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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 龐貝病(Pompedisease)，又稱為Ⅱ型糖原貯積癥。1932年荷蘭病理學(xué)家Pompe首次報(bào)道本病，故常稱為龐貝?。≒ompe?。?。是一種由于缺乏酸性α-葡糖苷酶GAA所引起的罕見常染色體隱性遺傳溶酶體貯積病，由于GAA基因突變導(dǎo)致酶活性降低或缺乏，糖原不能分解而貯積在各種組織的溶酶體內(nèi)，尤其以心肌、骨骼肌和平滑肌受累最為嚴(yán)重，引起肌肉病變、呼吸困難、肢體殘疾甚至死亡。神經(jīng)系統(tǒng)與心腦血管也會(huì)受累,引起擴(kuò)張性血管病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等。發(fā)病率約為1/5萬(wàn)～1/4萬(wàn)。龐貝病癥狀1、嬰兒型IOPD經(jīng)典的IOPD首先于1934發(fā)現(xiàn)，88％～100％的患者以肥厚性心肌病為特征，癥狀最早可在1.6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，包括心臟擴(kuò)大、充血性心力衰竭、呼吸抑制、肌張力下降、喂養(yǎng)困難等癥狀。疾病進(jìn)展迅速，92％患者于1歲前夭折。小部分IOPD患者為不典型嬰兒型，在1歲以內(nèi)出現(xiàn)癥狀，進(jìn)展緩慢，但心肌病癥狀較輕或不表現(xiàn)。2、遲發(fā)型LOPDLOPD以近端肌與呼吸肌無(wú)力為特征，通常不伴有心肌病，10～60歲均可發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，患者最終喪失步行能力，死于呼吸衰竭。并發(fā)癥包括骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)凸、脊柱強(qiáng)直綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、胃腸功能失調(diào)、疼痛和疲勞，延髓肌也會(huì)受累，造成發(fā)音困難、吞咽困難等。龐貝病病因龐貝病致病基因GAA位于17q25.3，含20個(gè)外顯子，基因突變可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細(xì)胞溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過(guò)565種。龐貝病檢查檢查1、血清肌酶測(cè)定：血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。2、心臟檢查：超聲心動(dòng)圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。3、肌電圖檢查：多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電、肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、波幅降低等。4、肌肉活檢病理檢查：肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。5、GAA活性測(cè)定?GAA活性具有方便、快速、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法。6、基因分析GAA基因檢測(cè)，檢出2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。龐貝病治療1.對(duì)癥治療①心血管系統(tǒng)疾病早期表現(xiàn)為左室流出道梗阻，應(yīng)避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負(fù)荷的藥物如ACE抑制劑；但在疾病后期出現(xiàn)左室功能不全時(shí)可適當(dāng)選用。②呼吸系統(tǒng)積極預(yù)防和控制呼吸道感染，出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時(shí)給予持續(xù)正壓通氣（CPAP）、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣（BiPAP）治療。出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸功能衰竭時(shí)給予侵入性機(jī)械通氣治療。[2-3]2.替代治療2006年ERT的面世具有里程碑式意義，許多患者因此得以存活。治療使用重組人α-葡萄糖苷酶能減小心臟體積，維持心臟正常泵血功能，增強(qiáng)肌肉功能和力量，并減少糖原的蓄積。嬰兒型患者要盡早使用ERT，可以明顯改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。晚發(fā)型患者出現(xiàn)癥狀前，應(yīng)每隔6個(gè)月評(píng)估肌力和肺功能，一旦出現(xiàn)肌無(wú)力和（或）呼吸功能減退或CK升高，應(yīng)盡早開始酶替代治療。3.基因治療腺病毒載體進(jìn)行肝臟靶向基因傳遞治療，肝臟誘導(dǎo)免疫豁免的特性有益于增加對(duì)GAA的免疫豁免。應(yīng)用該治療方法的GAA基因敲除鼠血液中已檢測(cè)出穩(wěn)定的GAA酶分泌量，類似的基因治療方法也已成功治療B型血友病犬。基因靶向治療克服了ERT治療期長(zhǎng)、頻繁注射的缺點(diǎn)，能夠有效增加酶含量，增強(qiáng)肌肉力量?；蛑委煼矫娴幕A(chǔ)研究百花齊放，基因靶向治療是時(shí)下熱點(diǎn)，這對(duì)人類早日攻克龐貝病有著重大的意義。相關(guān)藥物Nexviazyme、Myozyme?部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院?袁云主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：周圍神經(jīng)病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、肌炎、代謝性肌肉病、遺傳性腦血管病?；虻闹虏⌒苑治觯蛟\斷。出診科室：神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間:周一上午，周二上午，周四下午時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院邱正慶主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：遺傳代謝性肝病(糖原累積癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘?的診治和產(chǎn)前診斷，畸形綜合癥的診斷和咨詢，兒科疑難病的診斷和咨詢。出診地點(diǎn)：兒科出診時(shí)間：周一全天、周二上午、周三全天時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)相關(guān)組織?龐貝氏罕見病關(guān)愛中心成立于2011年7月，由龐貝病患者及其家屬等自發(fā)成立，是一個(gè)從事公益性、非盈利性社會(huì)工作的民間公益組織。日常注意事項(xiàng)1、本病麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。2、營(yíng)養(yǎng)支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。3、遺傳咨詢?cè)摬槌Ｈ旧w隱性遺傳病?；颊吒改冈俅紊侔l(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 糖原累積病是在2018年5月11日，被國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)納為第一批的罕見疾病主要是由于患者本身相關(guān)的酶出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致患者患上此病。根據(jù)相關(guān)缺陷，在臨床疾病上可分為十二型，其中Ⅰ型和Ⅱ型最為常見。糖原累積?、裥秃廷蛐?GlycogenStorageDiseaseTypel，TypeⅡ，簡(jiǎn)稱GSD1，GSD2)也被叫做糖原貯積癥Ⅰ型和Ⅱ型，是因不同基因缺陷引起的一組糖原代謝障礙性疾病，均為常染色體隱性遺傳病。糖原累積?、裥蜑楦翁窃练e病也叫做vonGierke病，主要包括Ⅰa和Ⅰb兩種亞型。Ⅱ型為心肌糖原沉積病也叫做pompe病，主要分為嬰兒型和晚發(fā)型。在國(guó)外，不同人種之間，Ⅰ型總發(fā)病率約為1/10萬(wàn)～1/2萬(wàn)，Ⅰa型占80％；Ⅱ型發(fā)病率1/10萬(wàn)～1/1.4萬(wàn)。中國(guó)臺(tái)灣約1/5萬(wàn)，國(guó)內(nèi)暫無(wú)大流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01病因Ⅰa型是由于G6PC突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長(zhǎng)發(fā)育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。Ⅰb型是由于SLC37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏所致?；颊叱擞孝馻型表現(xiàn)之外，還可有粒細(xì)胞減少和功能缺陷的表現(xiàn)。Ⅱ型是由GAA突變導(dǎo)致α-1,4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質(zhì)中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官、嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展情況可分為嬰兒型和晚發(fā)型。02病癥糖原累積病1型和2型相關(guān)病癥有所不同。1、糖原累積病Ⅰa型糖原累積?、裥鸵寓馻型更常見。①嚴(yán)重的低血糖、喂養(yǎng)困難、嗜睡、嘴唇發(fā)紫、指尖發(fā)紫以及反應(yīng)低下等是新生兒期主要表現(xiàn)。②兒童期主要表現(xiàn)為腹部膨隆、生長(zhǎng)遲緩、反復(fù)鼻出血、低血糖抽搐、腹瀉和嘔吐等。③從未確診及治療的成年患者可多發(fā)肝腺瘤、慢性腎衰、嚴(yán)重痛風(fēng)伴多發(fā)痛風(fēng)石、骨質(zhì)疏松等就診。其他少見表現(xiàn)包括肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、腦血管病和肝腺瘤癌變等。痛風(fēng)石是谷氨酸鈉尿酸鹽在皮下聚集形成的結(jié)晶。2、糖原累積病Ⅰb型糖原累積?、馼型除以上表現(xiàn)外，還可有反復(fù)感染伴中性粒細(xì)胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關(guān)節(jié)炎和脾大等。3、糖原累積?、蛐蛬雰盒蛬雰涸绨l(fā)型可根據(jù)預(yù)后分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。①經(jīng)典型大多在第1個(gè)月即可出現(xiàn)癥狀，如肌肉松軟、無(wú)力、喂養(yǎng)困難、運(yùn)動(dòng)能力落后于同齡人等。多在1年之內(nèi)死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。②非經(jīng)典型在出生后1年內(nèi)出現(xiàn)肌肉無(wú)力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，大多在幼兒時(shí)期死于呼吸衰竭。4、糖原累積?、蛐屯戆l(fā)型晚發(fā)型于1歲后至60歲發(fā)病。大多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性近端肌力下降和呼吸功能不全，易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無(wú)力，少見心臟受累以及少數(shù)突發(fā)呼吸衰竭。03檢查糖原累積病1型和2型相關(guān)檢查。1、糖原累積?、裥廷傺簷z查糖原累積?、馻型患者通常表現(xiàn)為空腹低血糖、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高尿酸血癥以及高脂血癥。糖原累積?、馼型患者除以上改變外，還有反復(fù)或持續(xù)外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少。②腹部超聲/CT顯示肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變?？煽吹絾伟l(fā)或多發(fā)性肝腺瘤，為形態(tài)規(guī)則的低回聲或中高回聲，可伴有鈣化灶。腎臟體積增大，可伴彌漫性病變、回聲增強(qiáng)、皮髓質(zhì)分界不清和腎或輸尿管結(jié)石。③心臟超聲少數(shù)患者可顯示心臟超聲異常，包括左房增大，左室后壁輕度增厚，二尖瓣前葉增厚伴關(guān)閉不全，合并房間隔缺損和肺動(dòng)脈高壓等。④頭部MRA極少數(shù)患者出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和基底節(jié)動(dòng)脈等狹窄，伴廣泛側(cè)支循環(huán)形成時(shí)即為moyamoya腦血管病變。⑤基因分析G6PC或SLC37A4基因檢測(cè)，檢測(cè)方法包括Sanger測(cè)序、糖原累積癥基因二代測(cè)序和全外顯子分析等。2、糖原累積?、蛐廷傺寮∶笢y(cè)定血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高。②心臟檢查嬰兒型患者大多有心臟受累，晚發(fā)型患者心臟無(wú)明顯受累。胸部X線檢查可見心臟擴(kuò)大，心電圖提示PR間期縮短，QRS波群高電壓。超聲心動(dòng)圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病。③肌電圖檢查多為肌源性損害，可出現(xiàn)纖顫電位、復(fù)合性重復(fù)放電、肌強(qiáng)直放電，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限縮短、波幅降低等。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)正常。④肌肉活檢病理檢查可見胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強(qiáng)陽(yáng)性。肌肉活檢常用于晚發(fā)型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規(guī)進(jìn)行。⑤GAA活性測(cè)定外周血白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織培養(yǎng)行GAA活性測(cè)定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質(zhì)譜方法測(cè)定干血濾紙片GAA活性具有方便、快速、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可用作篩查和一線診斷方法。⑥基因分析GAA基因檢測(cè)，檢出2個(gè)等位基因致病突變有確診意義。04診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測(cè)綜合判斷。1、糖原累積病Ⅰ型對(duì)于有身高增長(zhǎng)緩慢且肝臟明顯增大的患者可初步懷疑糖原累積?、裥?。發(fā)現(xiàn)低血糖、高血脂癥、高乳酸血癥、高尿酸血癥等，Ⅰb型患者還有反復(fù)或持續(xù)性白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少有確診意義。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)G6PC或SLC37A4基因2個(gè)等位基因致病突變可確診2、糖原累積病Ⅱ型對(duì)于1歲前起病、肌無(wú)力、心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，應(yīng)懷疑嬰兒型糖原累積病Ⅱ型可能。如果是緩慢進(jìn)展的肌無(wú)力患者應(yīng)考慮晚發(fā)型糖原累積?、蛐汀＜∪饣顧z病例檢查發(fā)現(xiàn)胞漿內(nèi)大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)GAA酶活性明顯降低有確診意義。發(fā)現(xiàn)GAA基因2個(gè)等位基因致病突變可確診。鑒別診斷：糖原累積病Ⅰ型需要與肝臟增大伴有低血糖的疾病相鑒別(如糖原累積?、笮?、Ⅵ型、Ⅸ型、Fanconi-Bickel綜合征等)。糖原累積?、蛐蛬雰盒托枰⒁馀c糖原累積?、笮?、Ⅳ型、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、先天性甲狀腺功能減低癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、脊髓性肌萎縮Ⅰ型等鑒別。晚發(fā)型患者應(yīng)注意與糖原累積?、笮汀ⅱ粜?、Ⅴ型、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、線粒體肌病、Danon病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良等鑒別。需要與其他表現(xiàn)相同的疾病相鑒別05治療糖原累積?、裥椭饕委熢瓌t是將血糖維持在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延緩嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。1、飲食治療和營(yíng)養(yǎng)管理生玉米淀粉是飲食治療和營(yíng)養(yǎng)管理的核心。1歲左右開始添加，按照1.6～2.5g/kg標(biāo)準(zhǔn)，1份淀粉2份涼白開水的比例混合，每3～6小時(shí)一次。營(yíng)養(yǎng)來(lái)源60％～70％為糖類，10％～15％為蛋白質(zhì)。限量進(jìn)食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。2、血糖管理將血糖控制為餐前或空腹3～4小時(shí)血糖3.9～5.6mmol/L。3、對(duì)癥治療①高脂血癥，可選擇以麥芽糊精為主要糖類、不含乳糖的乳類。②高尿酸血癥，根據(jù)尿酸水平，可使用別嘌醇抑制尿酸合成。③高乳酸血癥，嬰幼兒選擇無(wú)乳糖奶粉，年長(zhǎng)兒服用碳酸氫鈉。④肝腺瘤者，可以進(jìn)行隨診觀察、手術(shù)切除、肝臟移植等治療。⑤肝臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、腎小管和腎功能損害等。監(jiān)測(cè)主要針對(duì)以上改變而進(jìn)行。建議在腎臟?？漆t(yī)生指導(dǎo)下治療。⑥可用粒細(xì)胞刺激因子治療與粒細(xì)胞缺陷相關(guān)的嚴(yán)重感染、骨關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等。⑦其他并發(fā)癥需要在相關(guān)?？漆t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。糖原累積?、蛐椭饕悦柑娲委?、對(duì)癥治療和飲食治療。1、酶替代治療目前最有針對(duì)性的治療方法是使用重組人酸性α-葡糖苷酶進(jìn)行酶替代治療。2、對(duì)癥治療①呼吸困難或呼吸衰竭者，可使用呼吸機(jī)輔助呼吸，②若累及心臟，可以根據(jù)情況選擇合適的藥物治療。③若有感染，可以選擇合適的抗生素控制感染。④運(yùn)動(dòng)和康復(fù)治療一定程度上可以改善肌力。3、飲食治療平時(shí)食用高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院熊暉主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士，教授、博士生導(dǎo)師、兒科副主任擅長(zhǎng)小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉病、神經(jīng)遺傳病。從事小兒神經(jīng)、遺傳、罕見病專業(yè)的臨床、教學(xué)和科研工作。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心黃永蘭主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士導(dǎo)師擅長(zhǎng)兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病、血液系統(tǒng)疾病、矮小癥、性早熟、肥胖、糖尿病。結(jié)語(yǔ)：糖原累積?、裥团cⅡ型患者的預(yù)后質(zhì)量取決于能否早期診治。Ⅰ型早期診治的患者有明顯生活質(zhì)量改善，可以正常上學(xué)、工作、結(jié)婚和生育。Ⅱ型嬰兒型患者常在1歲前死亡，早期診治可顯著改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間；晚發(fā)型同樣可以明顯延長(zhǎng)帶病生存期。此外，糖原累積?、裥团cⅡ型是常染色體隱性遺傳病，患者父母的再生育發(fā)生遺傳風(fēng)險(xiǎn)為1/4，因此，應(yīng)當(dāng)做好產(chǎn)前診斷和新生兒篩查以及相關(guān)的遺傳咨詢。2022年07月14日1043
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