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張冰清主治醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 嗯，德巴金和拉莫三金，它倆都是廣譜的藥物，德巴金最大的副作用就是怎么說呢，小孩或者老年人對肝功能損害，它是經(jīng)過肝臟代謝的一個藥物，然后呢，對，就是有一些就是孕齡期婦女生懷孕哺乳期婦女肯定是不能吃的，因為她治胎兒畸形，還有一個副作用就是。 嗯，肥胖，肥胖的目的是因什么原因呢？是因為德巴金會增加我們的食欲，讓你吃的飯量比較多，如果你要是控制飯量的話，這個也可以相對忽略吧，還有就是一些就是我們說的那些，就是比較少見的胃腸道的反應(yīng)了，有人吃了會腹瀉或者是惡心，有一些，嗯，還有一還有部分患者就是。 會出現(xiàn)那個叫什么叫，就是凝血的問題，就是嗯叫我們叫它那個纖維蛋白原比較低，就是這個得巴金的一個吃口服德巴金的一個作用就是早成凝血不好一些，其他大部分沒有，就常見的那些頭暈痛都很罕見，都可以不用去考慮，然后拉莫三嗪最大的就是皮疹嘛，皮疹并且是屬于那種，如果嚴(yán)重的話，就是剝脫性皮炎，是非常嚴(yán)重的，其實兩個藥物的選擇主要是比如說。 全面性癲癇的話，失神，全面性大發(fā)作，這些肌攣發(fā)作首選的藥物還是得巴金，但是對于女性，尤其是青春期育齡期婦女的話，可能會跟考慮到她的致畸主要是致畸的原因哈，會選擇用拉姆2024年03月17日185
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秦兵主任醫(yī)師 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 癲癇中心 有關(guān)Panayiotopoulos綜合征（以下簡稱PS）的治療，需要記住以下幾點：1.在PS急性期：50%以上的發(fā)作時間短暫;約1/3的患者僅有一次發(fā)作;病程呈自限性;可暫時觀察，無需用藥。2.PS自主神經(jīng)癲癇持續(xù)狀態(tài)：屬于神經(jīng)系統(tǒng)急診，需要及時終止發(fā)作，靜脈注射或直腸內(nèi)給藥為首選治療，但應(yīng)警惕呼吸抑制和低血壓風(fēng)險。3.關(guān)于預(yù)防性用藥：即使是PS發(fā)作時間較長或發(fā)作超過2次的患兒，也不推薦使用AED預(yù)防性治療；循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)表明---“預(yù)防性用藥并不會增加后續(xù)發(fā)展為癲癇或神經(jīng)缺陷的風(fēng)險”；如果患兒多次復(fù)發(fā)，或在父母堅持用藥的情況下，可以考慮預(yù)防性給藥。4.抗癲癇藥物選擇：目前國際上仍缺乏PS前瞻性的隨機雙盲對照研究循證用藥或?qū)＜夜沧R；尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明各種不同藥物單藥治療的優(yōu)勢；大多數(shù)醫(yī)生更傾向使用卡馬西平或丙戊酸鈉治療PS；在新型AED中，左乙拉西坦對丙戊酸鈉耐藥的PS患者有效(Garcia＆Rubio，2005)（見圖1）。5.家庭支持性治療：包括有關(guān)PS的教育、心理支持和發(fā)作時緊急救治的具體指導(dǎo)(Valeta,2005;2010)(見圖2)。2024年01月26日128
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王曼營養(yǎng)師 上海德濟醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營養(yǎng)腸道微生態(tài)專科聯(lián)盟基地 本文來自于河北文文媽媽的撰寫，字字肺腑之言，希望有緣人可以看到，進而有所行動，并讓孩子獲益（2024年1月22日）后記：不要因為孩子得了癲癇感到羞恥，并不是孩子主動選擇了這個病，而是孩子替所有健康人承擔(dān)了風(fēng)險概率。生活充滿了意外，或者說，生活就是由一系列意外構(gòu)成的，意外的失敗、意外的艱難，也有意外的收獲、意外的饋贈。巨大的不幸落到我們身上，遠(yuǎn)處看起來是一座山，走過去發(fā)現(xiàn)其實也是條路，這路上有海嘯過后留下的一片狼藉，而我們還要在狼藉之上努力生活。一切都是最好的安排,如果事與愿違,請相信一定另有安排。我的孩子很幸運，也很堅強，我們一起走過了生酮的五年。時間倒回到2018年12月，生酮半年后，文文的腦電圖正常了，2019年6月，正常腦電，覺得文文真是太幸運了，如果腦電能持續(xù)正常，生酮兩年就可以恢復(fù)正常生活?，F(xiàn)實往往不盡人意，2019年12月之后都是異常腦電，不過醫(yī)生說雖然有放電，有癲癇波，但很少很少，這么少的量不會引起發(fā)作。控制后，沒有調(diào)過藥，生酮沒有調(diào)過比例，只加過大卡，從2018年到2021年，體重由17公斤漲到27公斤，相當(dāng)于變相減藥。2021年10月，控制三年，經(jīng)醫(yī)生同意，減第一個藥開普蘭，2022年8月，減第二個藥拉莫三嗪，藥減的比較慢，一個月減一次，每種藥減幾個月。2022年5月咨詢王醫(yī)生改為MCT飲食，孩子能吃的碳水更多了，酮值維持在2-2.5左右。2023年4月，控制發(fā)作已經(jīng)5年了，腦電仍有少量放電，內(nèi)科楊大夫說現(xiàn)在的癲癇波就像一片森林里有一點兒小火星，可能在這亮一下，在那亮一下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達不到引起發(fā)作的程度，可以考慮減生酮或者減最后一個藥。咨詢了王醫(yī)生后，開始減停生酮，5月、6月，停酮過渡期，食材不再稱，每餐十幾克MCT油，酮值1.7左右。2023年7月，不吃MCT油，開始慢慢加雜糧主食，現(xiàn)在基本過渡到正常飲食。文文五年一直是1.7的比例，酮值維持在2.5-3.5左右，一直很穩(wěn)定。酮餐也嚴(yán)格執(zhí)行，除了海苔其他入口的食物全都過稱，每天兩個雞蛋，肉類吃的雞腿肉、豬里脊肉、精瘦肉、牛肉、羊肉、鱸魚、大黃花魚、桂魚、海蝦，各種生酮粉能做餅干、蛋糕。現(xiàn)在酮娃能吃的食物太多了，除了淀粉含量較高的蔬菜和高糖水果其他蔬菜水果都能吃，各種肉類、海鮮，堅果、海苔、奶酪、生酮餅干。酮娃吃的食物全都是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、優(yōu)質(zhì)脂肪，加工工序也簡單，能充分保留食物中的營養(yǎng)成分。很多媽媽平時就會換著花樣做飯，做的酮餐顏值又高又美味又營養(yǎng)。剛開始生酮時，軟件用著不熟練，就把各種肉類稱好一餐的重量用保鮮膜包起來，上面貼上食譜的標(biāo)簽，凍到冰箱里，提前一晚上拿到冷藏室，第二天直接做。生酮的文文比吃普通食物的弟弟皮膚更透亮，更高更壯，新冠肺炎時文文的癥狀也比弟弟輕。因為家里有酮娃，零食從不買垃圾食品，只買些肉干、水果，從不買飲料，所以弟弟也養(yǎng)成了不愛吃零食的好習(xí)慣。做酮餐也讓我認(rèn)識了各種蔬菜，練就了雞腿剔骨、魚剔肉，挑蝦線剝蝦皮的本事。跟著王醫(yī)生也學(xué)到了很多營養(yǎng)學(xué)的知識，學(xué)會了看食物的營養(yǎng)成分表，知道了生病了不能只喝小米粥，也要補充蛋白質(zhì)，雞蛋怎么吃最有營養(yǎng)，為什么爆炒、油炸的食物不好，有茶油、亞麻籽油、葡萄籽油、核桃油這么多種油。在超市挑食物知道哪個黃油好，哪個飲料能量低，哪個食物有助于減肥。生酮時，文文身體素質(zhì)非常好，很少生病。有時著涼了，吃的又比較油膩，容易肚子疼發(fā)低燒，這時候餓一兩頓，貼個暖寶寶就好了。感冒了吃小兒豉翹，咳嗽加上肺熱咳喘口服液、易坦靜，特別嚴(yán)重就霧化吃點消炎藥，吃藥比較及時，基本在初期就抑制住。發(fā)燒基本兩天就不燒了，新冠肺炎和甲流都中招了，但是按王醫(yī)生的建議，吃幾天藥就好了，癥狀沒有那么嚴(yán)重。停酮后，9月份各種病毒開始流行，感冒咳嗽比較容易中招，抵抗力沒有生酮時好?？刂坪?，我特別希望文文的認(rèn)知能夠像腦電一樣自己恢復(fù)正常。但是，文文對于知識的接受能力很慢，而且很固執(zhí)，一個知識點要重復(fù)很多很多遍，學(xué)習(xí)以外的其他方面跟普通孩子沒有明顯區(qū)別。2018年9月到2021年上小學(xué)，每天在康復(fù)中心上語言和感統(tǒng)的康復(fù)課。2019年春天開始上幼兒園，用保溫飯盒帶生酮餐，帶點生酮餅干，海苔什么的，中午不回家，很少生病請假。幼兒園老師問我，你都怎么做的啊，聞著可香啦，這么多蝦，看著就好吃。每年過生日的時候都會帶他挑一個蛋糕，買回來給弟弟吃，然后給他做一個生酮蛋糕。2021年的生日，我?guī)奈奶袅艘粋€他喜歡的蛋糕，送到幼兒園跟小朋友們一起過，給他做了一個生酮蛋糕，孩子開心極了。文文非常懂事，我給他講的是你過敏，甜的東西和含淀粉的東西不能吃，每當(dāng)有沒嘗過的食物，文文都習(xí)慣問一句，“這個我吃了過敏嗎，這個含淀粉嗎，我能吃嗎？”我會回答，“這個你不能吃，我給你做你能吃的，比這個還有營養(yǎng)呢”。文文知道哪些食物能吃，哪些不能吃，哪些需要稱了才能吃。生酮初期的時候沒讓他吃過香蕉，老師獎勵他一根香蕉，他放到書包里帶回來給弟弟吃。老師獎勵的糖果也會帶回來給我吃，有一次別人給他瓜子，自己吃了幾顆，省著幾顆回來給我吃。對于酮娃，千萬不能慣著，要讓酮娃的生活學(xué)習(xí)接近正常孩子。家長要有原則，對一件事的態(tài)度不能反反復(fù)復(fù)，尤其對認(rèn)知不太好的小寶寶，今天酮餐沒吃完批評他了并且要求他吃完，明天又沒吃完但時間緊沒讓他吃完，那肯定還會有下次，多次吃不完就要考慮是量太大、不好吃還是孩子故意搗亂。糾正壞行為時一定要講究方法策略，要獎勵不能懲罰，并且獎勵要及時兌現(xiàn)。酮娃能獎勵的食物種類不是很多，但是能獎勵的行為還是很多的，小寶寶抱一抱，轉(zhuǎn)個圈，騎大馬，大孩子各種小游戲都能作為獎勵。大局要由家長來掌控，不能任由孩子支配家長。明知道孩子不能喝飲料，不能吃薯片什么的，就不要讓家人在孩子面前吃，不要讓孩子在家里找到。做好前事控制能避免解決棘手的矛盾。一個普通家庭的奶奶在上午十點的時候帶孩子買了生日蛋糕，回家后孩子要吃，但是爸爸媽媽都沒下班，奶奶說不行，孩子哭鬧，局面不好控制。但是如果買蛋糕的時候不帶孩子去，不讓孩子知道蛋糕的存在或者晚點再去買蛋糕就不會發(fā)生這種情況了。如果孩子發(fā)育落后，可以關(guān)注alsolife的公眾號，里面能給孩子做免費的能力評估，我也從中學(xué)到了很多行為管理的知識。家有酮娃，生活如亂麻。但是沒有酮娃的家庭，孩子沒有生病的家庭，就不是一地雞毛嗎？即便沒有這樣的孩子，以我們面對問題和解決問題的方式，真的能將家庭和工作中遇到的所有困難輕松解決嗎？不要因為孩子得病感到羞恥，并不是孩子主動選擇了這個病，而是孩子替所有健康人承擔(dān)了風(fēng)險概率。生活充滿了意外，或者說，生活就是由一系列意外構(gòu)成的，意外的失敗、意外的艱難，也有意外的收獲、意外的饋贈。巨大的不幸落到我們身上，遠(yuǎn)處看起來是一座山，走過去發(fā)現(xiàn)其實也是條路，這路上有海嘯過后留下的一片狼藉，而我們還要在狼藉之上努力生活。一旦嘗試幾種藥無法控制、被確診難治性癲癇，就不要在二線三線的醫(yī)院治療了，要找正規(guī)的權(quán)威的一線醫(yī)院，千萬不能去莆田系的醫(yī)院。路途遠(yuǎn)的可以好大夫問診，比較快，也省了路費和住宿費。治療癲癇的科學(xué)方法有內(nèi)科調(diào)藥、外科手術(shù)、生酮、迷走，我不反對嘗試各種可能的治療手段，但有的家長不去找醫(yī)生看，不嘗試其他科學(xué)方法，把錢全都花在江湖異士、神仙能人上，真的會耽誤孩子！想了解生酮的可以看看《癲癇生酮飲食療法》這本書和電影“不要傷害我的小孩”，王曼醫(yī)生的好大夫網(wǎng)站上有很多生酮知識和案例分享。如果選擇生酮還是去德濟醫(yī)院找王醫(yī)生住院啟動比較好，能讓醫(yī)生對孩子的情況有更深的了解，對癥下藥，家長在生酮學(xué)習(xí)的溝通方面也會效率更高，而且王醫(yī)生會給你很強的信心。如果你打算生酮，就一定把生酮做好，嚴(yán)格聽醫(yī)生的話，千萬不要縱容孩子吃生酮外的食物，不然，苦就白受了。每個人一天所攝取的食物種類和總量都是基本恒定的，誰也不是大胃王，食物種類肯定有所選擇。文文停酮后，對以前沒吃過的食物不再好奇，反而開始挑食。相比孩子的挑食，倒不如讓家長引導(dǎo)孩子吃健康的食物。如果一種比例不行，多跟王醫(yī)生溝通，在王醫(yī)生的指導(dǎo)下，各種比例都嘗試下，王醫(yī)生帶過這么多完全控制的孩子，要相信咱家的孩子也是能控制的。在吸引力法則下，相信醫(yī)生，相信孩子，有積極的心態(tài)，會吸引那些好事，離你越來越近。家長的心態(tài)很重要，媽媽不要對孩子有愧疚心理，孩子生病不是你的錯，這種世界性難題科學(xué)家都不能解釋原因。整個家庭對孩子生酮的觀念也要改變，不要覺得孩子不能吃普通食物就可憐。難治性癲癇，能夠生酮控制，不用做開顱手術(shù)是多么的幸運。相信生命的力量，還有無限可能。把好運氣傳染給你們，春天將不再遙遠(yuǎn)！2024年01月22日1148
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王曼營養(yǎng)師 上海德濟醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營養(yǎng)腸道微生態(tài)專科聯(lián)盟基地 癲癇營養(yǎng)治療專病門診用營養(yǎng)腸道微生態(tài)技術(shù)治療癲癇及共患病癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，約1/3的患者對藥物無法控制，被認(rèn)為是難治性癲癇（或耐藥性癲癇），患者大多需要長期甚至終身服藥，長期服藥帶來的副作用不容忽視。大量的動物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，菌群-腸-腦-軸的概念深入人心，使得干預(yù)腸道微生物來治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。近年來，癲癇的免疫病因得到人們越來越多的重視，人們發(fā)現(xiàn)：很多不明原因的癲癇都可能與免疫紊亂相關(guān)。而腸道是最大的免疫器官，傳統(tǒng)認(rèn)知腸道菌群起到消化，吸收、排泄的作用，近期研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群具有：神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫屏障的功能。2018年在韓國舉辦的國際生酮飲食會議，腸道菌群成為熱門研究，動物實驗研究，用抗生素消除小鼠的腸道菌群后，生酮飲食（KD）不再有抗癲癇的作用，單純使用AKK菌和糞副擬桿菌進行灌胃，也可以起到和生酮飲食一樣的抗癲癇效果。該研究證實，腸道菌群介導(dǎo)生酮飲食的抗癲癇作用,腸道微生物群是生酮飲食有效減少癲癇發(fā)作的必要條件，是防止急性電誘發(fā)癲癇發(fā)作和自發(fā)性強直陣攣發(fā)作所需的。癲癇發(fā)病的新機制：腸道菌群的紊亂腸道菌群：可以治療癲癇?國內(nèi)對生酮飲食治療難治性癲癇兒童腸道菌群影響的研究發(fā)現(xiàn)，與健康兒童相比，耐藥性癲癇兒童腸菌明顯不同，變形桿菌增加，擬桿菌減少，而采用生酮飲食治療后有效的病例發(fā)現(xiàn)變形桿菌減少，擬桿菌增加。XieG,LiaoJX,Ketogenicdietposesasignificanteffectonimbalancedgutmicrobiotaininfantswithrefractoryepilepsy.這提示我們補充擬桿菌有益于癲癇治療。擬桿菌是人腸道中主要的優(yōu)勢菌群，脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌，具有調(diào)節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營養(yǎng)配方，根據(jù)亞洲人體質(zhì)，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年成立廣州圖騰逸生，將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。2019年4-10月招募了47例難治性癲癇患者,平均用藥3.8+1.7，病程5.5+6.1年，月均發(fā)作頻率中位數(shù)18.6次。免疫性癲癇17例，不明原因癲癇20例（檢測到可能相關(guān)的基因突變7例），遺傳性癲癇5例（2例結(jié)節(jié)性硬化、1例Dravet綜合征，2例Rett綜合征），結(jié)構(gòu)性異常癲癇5例，在原來治療基礎(chǔ)上，口服脆弱擬桿菌839（圖騰益生粉劑），每次1包，每日1-2次，持續(xù)4月，隨訪12月。臨床觀察結(jié)果反饋：結(jié)果一：療效高于現(xiàn)有藥物?干預(yù)后1-4個月期間的反應(yīng)率（發(fā)作減少≥50患者比例）為61%?中位降低百分比53%結(jié)果二：從第2月開始起效第3個月明顯起效，其中重度發(fā)作減少最明顯（減輕發(fā)作程度）干預(yù)后1-4個月期間的反應(yīng)率（發(fā)作減少≥50患者比例）為61%中位降低百分比53%結(jié)果三：無嚴(yán)重副作用，可改善共患病?副作用：4.3%腹瀉（2/47），其中1例在減量后好轉(zhuǎn)，2周后自行緩解，1例選擇I類退出。4.3%便秘（2/47），其中1例多飲水后好轉(zhuǎn)，1例不嚴(yán)重，未處理。?共患?。?8.9%（23/47）患者報告共患病好轉(zhuǎn)。其中認(rèn)知改善21.2%(10/47)，食欲好轉(zhuǎn)、體重增加6.3%(3/47)，情緒改善6.3%(3/47)（包括抑郁癥1例和躁狂癥2例），4.3%睡眠改善(2/47)，2.1%(1/47)月經(jīng)恢復(fù)正常，8.5%減少入院次數(shù)(4/47)。副作用：腸菌治療無嚴(yán)重和長期副作用4.3%腹瀉(2/47)，4.3%便秘(2/47)，還可能早期發(fā)作一過性增加(1-2月內(nèi))但不嚴(yán)重，大多可在一月后自然緩解。原因:郝氏反應(yīng)(所有的益生菌類產(chǎn)品均可出現(xiàn))，大多發(fā)生在在第一個月內(nèi)，此后可耐受緩解，過于嚴(yán)重，可減半量嘗試總結(jié)：BF839治療癲癇的作用機理：一是，修復(fù)腸粘膜屏障的作用；二是.突出的免疫調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn)：對于3種藥物無效的難治性癲癇，該療法的有效率(減少50%的發(fā)作)為60%,對于6種藥物無效的難治性癲癇，有效率為30%。對于新診斷的考慮為自身免疫相關(guān)性癲癇的患者，1年無發(fā)作率為75%；非藥物治療沒有嚴(yán)重和長期的副作用；還可改善患者的其它共患病，如自閉癥、抽動癥、多動癥、認(rèn)知下降、學(xué)習(xí)困難、焦慮、抑郁、睡眠障礙、以及便秘腹痛等胃腸功能障礙等。該療法的適應(yīng)癥為：1.藥物治療效果不佳的癲癇患者2.希望采用非藥物治療的癲癇患者3.癲癇合并其它共患病的患者4.存在胃腸道疾病的患者（便秘，腹瀉，身高體重增長緩慢）歡迎患者就診!開診時間：周一至周五（需好大夫網(wǎng)上提前掛號預(yù)約）地點：上海德濟醫(yī)院三樓癲癇中心361辦公室相關(guān)參考文獻：1.OlsonCA,TheGutMicrobiotaMediates?theAnti-SeizureEffectsoftheKetogenicDiet.2.XieG,LiaoJX,Ketogenicdietposesasignificanteffectonimbalancedgutmicrobiotaininfantswithrefractoryepilepsy.3.肖波等,TheMicrobiota-Gut-BrainAxisandEpilepsy.CellMolNeurobiol.20224.GutMicrobiota:AnAlternativeTherapeuticTargetforEpilepsy?2024年01月04日425
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王曼營養(yǎng)師 上海德濟醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營養(yǎng)腸道微生態(tài)?？坡?lián)盟基地 2018年11月28日來院行生酮飲食治療2023年12月14日家屬撰寫的心路歷程感恩有你每當(dāng)回憶過去，是痛苦的，無助的，崩潰的，但為了能讓還處于痛苦中、無助中、迷茫的、沒有方向的，為了孩子找不到希望之路的家人們，看到希望之光，健康之路，愿為大家去回憶分享孩子治療的這一切。????孩子出生一切正常，在月子里的時候，有時吃奶會抗拒，哭鬧，婆婆就給孩子喝紅糖水，因為婆婆之前在城里給人家?guī)Ш⒆?，還以為學(xué)習(xí)到了什么新式的方法，結(jié)果孩子滿月了還不如出生時的體重重，這就為以后的生長發(fā)育，以及后來出現(xiàn)的這個難治性癲癇埋下了禍根。在孩子2歲多左右，一次在喝奶時，不經(jīng)意的歪倒，還以為是孩子沒站好，就去把他扶了起來沒有發(fā)現(xiàn)一點的不對勁，到中午時孩子開始出現(xiàn)抽搐，也不知道是怎么回事害怕極了，把孩子送到了縣醫(yī)院向醫(yī)生反應(yīng)情況醫(yī)生也沒說什么就給開了3天的藥，吃上就沒事了，等藥吃完后又開始有抽搐，斜眼情況比上次更嚴(yán)重了，就去了北京給做了一系列的檢查后，醫(yī)生給開了治療癲癇的藥，說孩子是得了癲癇，那是我第一次聽說這種病，在醫(yī)院呆了幾天就出院了，回家后孩子還有發(fā)作期間來來回回去醫(yī)院又加了藥，沒有抽搐情況了。孩子又開始轉(zhuǎn)為點頭愣神發(fā)作，于是北京的醫(yī)生又給加了藥，孩子已經(jīng)吃到3種藥了，德巴金，拉莫三嗪，氯硝西泮，加加減減中間有換過其它藥物但是發(fā)作還是沒有得到控制，孩子痛苦大人受累，智力一切能受到影響，孩子的智能水平直線下降，讓人心力交瘁，倍感痛苦，不知該怎么辦感到了無助害怕。再最無助時，一位老鄉(xiāng)浩浩媽媽說到了生酮飲食，他家孩子目前恢復(fù)的挺好，建議我們?nèi)ピ囋嚒Ｋ托挠譄嵝牡母抑v生酮飲食對孩子的好處治療的益處，當(dāng)時感覺真神奇忽然覺得在黑暗中看到了一束光，又給我們說要去的路線要找的醫(yī)生，說的清清楚楚，這是浩浩媽媽這位病友給予到的溫暖。我沒有猶豫就去選擇了生酮飲食這條道路，因為讓我們看到了希望。趕緊買票，從河南到上海，我們買臥鋪，睡一晚上，第二天一大早到醫(yī)院，正好能看到醫(yī)生。接著就按照她說的地址來到了醫(yī)院，找到了王曼醫(yī)生。第一次見她就覺得是那么的溫暖，給人一種踏實的感覺，我們當(dāng)天就踏實的住到了醫(yī)院開始了生酮飲食。孩子本身就挑食，偏食，喜愛吃面食，平時肉類吃的很少，營養(yǎng)不良，身高體重都不達標(biāo)，做這個生酮餐，孩子開始吃的很痛苦，我們看著也很心疼，心想這是最后的希望再難也要堅持，慢慢的在王曼醫(yī)生和丹丹的幫助下我學(xué)會了給孩子做他愛吃的配餐，就這樣孩子開始接受了生酮飲食。隨之而來的就是發(fā)作的減少，從開啟生酮前，一天頻繁的無數(shù)次的點頭發(fā)作，到血酮上升后，發(fā)作有減輕，這神奇的生酮飲食，讓我們真切的看到了神奇的效果?？粗⒆右惶焯斓暮棉D(zhuǎn)既開心又覺得神奇，孩子配合不偷吃，很聽話，這么乖巧，生這個病這么可憐，感覺是我們沒有照顧好孩子，孩子得了這種病。但慶幸的是我們找對了醫(yī)生，讓我們的生活看到了希望，我想等待那一天完全控制了，在這個治療路上所遭受的所有，這一切付出值得的。?????我們白天，晚上都有點頭愣神情況，自從生酮后王醫(yī)生一直幫我們精心細(xì)致的調(diào)整，即使回到家隨時找王醫(yī)生她都不厭其煩的耐心為我們調(diào)整，每天每晚觀察孩子，看著孩子是否出現(xiàn)發(fā)作，發(fā)作幾次，每天吃的什么配餐，孩子平時有什么變化，我都用我的小本本記錄下來。記錄這些，早已成為我的習(xí)慣，就這樣我們堅持著直到現(xiàn)在我們白天基本上沒有發(fā)現(xiàn)點頭發(fā)作的情況。晚上偶爾出現(xiàn)，從孩子一天無數(shù)次的發(fā)作直到現(xiàn)在的偶爾發(fā)作，相信到以后的沒有發(fā)作想想都開心，孩子治療有好轉(zhuǎn)，心就不累了，一日制作生酮餐這些勞累真的不算啥，希望就在前方。???生酮飲食治療后隨著孩子的發(fā)作得到不斷的好轉(zhuǎn)和改善，孩子的自身也得到了很大的進步，一切都在向好的方向發(fā)展，對于孩子的健康未來充滿了希望，未來可期，當(dāng)然也要感謝我們善良的王醫(yī)生，我的老鄉(xiāng)浩浩媽媽，生酮飲食，一路走來幫助過我們的病友，還有我的家人你們是我堅強的后盾沒有你們就沒有孩子的現(xiàn)在未來，我們家辛福美好生活，感謝你們的幫助支持辛苦付出和不離不棄，感恩有你們！謝謝!后記：來自于王曼主任?????非常樸實的河南農(nóng)村的一家人，每次來院檢查我都印象深刻。每次來醫(yī)院都是一大早就在醫(yī)院的走廊里等我給他開住院證。坐了一夜的火車，大包小裹的，還帶著鍋碗瓢盆等制作生酮餐的工具。這個媽媽和外婆個子高高的，媽媽說話慢條斯理，她有一個小筆記本，使用鉛筆記錄，每次都寫的滿滿的一本子，她自己說我學(xué)習(xí)慢，生怕學(xué)不會，影響孩子的效果，你們醫(yī)生說什么，我都記下來，回去我慢慢的消化。孩子很可愛，很稚嫩，也很靦腆，來醫(yī)院的次數(shù)多了，就和我熟悉了，每次來醫(yī)院，喜歡坐在我辦公室不回去，就這樣看著我坐在電腦前工作。有一次他跑到我面前說，王醫(yī)生我很喜歡你，我想和你一起拍照。2023年12月22日466
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孫朝暉副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 正??文????Dravet綜合征（Dravetsyndrome，DS）（OMIM：607208）為嬰兒期起病的難治性癲癇綜合征，由法國醫(yī)生CharlotteDravet在1978年首次報道，既往又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇（Severemyoclonicepilepsyininfancy，SMEI）。DS臨床特點為2～15月齡起病，開始常為熱性驚厥，隨后逐漸出現(xiàn)多種發(fā)作類型的無熱發(fā)作；發(fā)作具有熱敏感的特點；病程中容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)（Statusepilepticus，SE）；抗癲癇發(fā)作藥物（Anti-seizuremedications，ASMs）療效欠佳；有不同程度的發(fā)育遲緩/智力障礙；嚴(yán)重影響患者及其家人的生活質(zhì)量。DS于2018年5月被納入中國第一批罕見病目錄（編號：105號）。近10年來國外針對DS的診斷、治療及管理的共識陸續(xù)發(fā)布。國內(nèi)目前尚缺乏DS診療相關(guān)專家共識或指南。因此，由中國抗癲癇協(xié)會創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會牽頭，聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會罕見病學(xué)組及神經(jīng)學(xué)組，共同組織相關(guān)專家組，根據(jù)近年來國內(nèi)外DS臨床實踐及相關(guān)文獻，共同制定本共識，旨在提高中國DS的規(guī)范化診療水平。１?共識制定方法在共識形成過程中，以“Dravet綜合征/Dravetsyndrome/Severemyoclonicepilepsyininfancy/SMEI/DS”、“丙戊酸/valproicacid/valproate”、“托吡酯/topiramate”、“氯巴占/clobazam”、“司替戊醇/stiripentol”、“左乙拉西坦/leveti-racetam”、“氯硝西泮/clonazepam”、“唑尼沙胺/zonisamide”、“大麻二酚/cannabidiol”、“芬氟拉明/fenfluramine”、“吡侖帕奈/perampanel”、“迷走神經(jīng)刺激術(shù)/vagalnervestimulation/vagusnervestimulation”、“生酮飲食/ketogenicdiet/KD”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Embase、Cochranelibrary、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫中相關(guān)中英文文獻（截至2023年4月28日）。同時參考國際抗癲癇聯(lián)盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）、中國抗癲癇協(xié)會（ChinaAssociationAgainstEpilepsy，CAAE）、美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（AmericanAcademyofNeurology，AAN）/美國癲癇協(xié)會（AmericanEpilepsySociety，AES）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）、蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)（ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork，SIGN）等國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)編著的癲癇指南的推薦意見以及臨床實踐。本共識參照AAN/AES癲癇指南的補充材料所述證據(jù)等級（表1）和推薦意見類別（表2）對研究證據(jù)和推薦意見進行分類。２概述2.1??流行病學(xué)中國目前尚缺乏針對DS流行病學(xué)的大規(guī)模調(diào)查研究。根據(jù)國外文獻報道DS患病率為1/40900～?1/15700[14-16]。2.2??臨床表現(xiàn)2.2.1??臨床特點 本病起病年齡在2～15月齡，通常在3～9月齡起病，高峰年齡為6月齡，根據(jù)DS患者不同年齡臨床特點可將其病程分為3個階段[17]：①第一階段：發(fā)病至1歲以內(nèi)，此階段為熱敏感期，絕大多數(shù)患兒發(fā)熱或環(huán)境溫度升高（如洗熱水澡）后誘發(fā)全面強直陣攣發(fā)作或半側(cè)陣攣發(fā)作，易出現(xiàn)長時間的發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)，發(fā)熱期間易反復(fù)發(fā)作；②第二階段：1～5歲，為發(fā)作加重期，多數(shù)患兒在此階段出現(xiàn)無熱發(fā)作，發(fā)作類型多樣，可有全面強直陣攣、半側(cè)陣攣、局灶性、肌陣攣及不典型失神發(fā)作，強直發(fā)作及失張力發(fā)作少見。半側(cè)陣攣發(fā)作可累及不同側(cè)別的肢體，為DS較為特征性的發(fā)作表現(xiàn)。此階段發(fā)作較頻繁，易出現(xiàn)SE，發(fā)作仍有熱敏感特點，約1/3的患兒發(fā)作有光敏感特點；③第三階段：5歲以后，此階段部分患兒發(fā)作可呈減少趨勢，故又稱之為“發(fā)作穩(wěn)定期”，多數(shù)患兒發(fā)作類型以全面強直陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作為主。隨著年齡增長，不典型失神及肌陣攣發(fā)作逐漸減少或消失，SE次數(shù)減少，熱敏感會逐漸下降，光敏感也逐漸消失，部分患者以睡眠期發(fā)作為主，并有一定簇集性。2.2.2??癲癇持續(xù)狀態(tài)DS患兒在病程中易出現(xiàn)SE，發(fā)熱時更易誘發(fā)，發(fā)作類型主要為全面強直陣攣持續(xù)狀態(tài)及半側(cè)陣攣繼發(fā)全面強直陣攣持續(xù)狀態(tài)，少數(shù)可出現(xiàn)不典型失神持續(xù)狀態(tài)及肌陣攣持續(xù)狀態(tài)。在發(fā)生SE的患兒中，絕大多數(shù)患兒經(jīng)及時止驚及對癥治療后可恢復(fù)到發(fā)生SE前的發(fā)育狀態(tài)，少數(shù)患兒可出現(xiàn)急性腦?。╝cuteencephalopathy），常見于感染或SE后，此類患者死亡率高，存活者常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。DS患兒發(fā)生急性腦病的危險因素包括高熱、臨床表型較重、攜帶SCN1A基因致病變異。其中臨床表型較重表現(xiàn)為起病年齡早、病程中出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、發(fā)作頻繁、既往多次出現(xiàn)SE。2.2.3??共患病 DS患者發(fā)病前以及發(fā)病初期發(fā)育正常，后逐漸出現(xiàn)發(fā)育遲緩甚至倒退。多數(shù)患兒到青少年時期出現(xiàn)不同程度智力障礙、行為異常、睡眠障礙（75%，如入睡困難、呼吸暫停，夜驚和不寧腿綜合征、嗜睡等）以及精神心理問題（如注意力缺陷多動障礙、孤獨癥譜系障礙（22%～46%）和抑郁焦慮等）。少數(shù)成年患者還可出現(xiàn)錯覺及幻覺。運動受累程度可輕可重，可出現(xiàn)共濟失調(diào)（59%），錐體束征陽性（22%）；部分年長兒及成年人可能會出現(xiàn)蹲伏步態(tài)（crouchgait），表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)屈曲內(nèi)收，脛骨外旋，足外翻（圖1）[27]，脊柱后凸/側(cè)后凸，可導(dǎo)致扁平足等足部畸形；還可出現(xiàn)頸部肌張力障礙（antecollis），表現(xiàn)為頭頸部彎曲，嚴(yán)重者下頜貼胸，年長者還可出現(xiàn)軀干前屈（camptocormia），姿勢異常。少數(shù)患者還可出現(xiàn)震顫、行動遲緩、肌張力增高等帕金森病樣的癥狀[20,28-32]。DS整體預(yù)后不良，發(fā)作控制可相對穩(wěn)定，但智力障礙等共患病可持續(xù)存在。圖1???DS患者蹲伏步態(tài)示意圖[27]2.2.4??死亡率 DS患者死亡率可高達10%～15%，死亡高峰年齡為3～7歲。死因可為SE后多臟器功能衰竭、癲癇猝死（Suddenunexpecteddeathof?epilepsy，SUDEP）或意外死亡等[24,33]。2.3??輔助檢查2.3.1??腦電圖DS患者發(fā)病初期腦電圖可完全正常，隨著病情的進展逐漸出現(xiàn)背景活動減慢，發(fā)作間期可有局灶性、多灶性和/或廣泛性癇樣放電。發(fā)作間期放電與臨床發(fā)作輕重?zé)o明顯關(guān)系，疾病早期臨床可有頻繁發(fā)作，發(fā)作間期腦電圖可正常。少數(shù)光敏感患兒閃光刺激可誘發(fā)異常放電和/或臨床發(fā)作（15%～25%），極少數(shù)患兒看到特定圖像后誘發(fā)臨床發(fā)作[22,34,35]。DS患者需定期復(fù)查腦電圖，尤其當(dāng)突然出現(xiàn)不明原因反應(yīng)減低、行為遲緩、情緒異常等，或出現(xiàn)一些異常表現(xiàn)不易分辨是否為發(fā)作時，可復(fù)查長程視頻腦電圖協(xié)助診斷有無不典型失神發(fā)作、非驚厥持續(xù)狀態(tài)或發(fā)作形式改變。2.3.2??頭顱影像學(xué) DS患者早期頭顱磁共振（Magneticresonanceimaging，MRI）正常，隨年齡增長可出現(xiàn)腦萎縮，側(cè)腦室增寬等非特異性改變，少數(shù)患者可出現(xiàn)海馬硬化，在發(fā)作控制欠佳及反復(fù)SE患者中更為常見。半側(cè)陣攣持續(xù)狀態(tài)患兒恢復(fù)期可遺留半側(cè)腦萎縮。在多數(shù)SE后發(fā)生急性腦病的患者中，急性期可出現(xiàn)廣泛皮層腫脹，甚至腦疝可能[24-26,36]，后期出現(xiàn)腦萎縮。因為DS患者頭顱影像學(xué)改變不特異，因此常規(guī)復(fù)診時通常不需要復(fù)查頭顱影像學(xué)。如發(fā)熱時出現(xiàn)長時間的發(fā)作或反復(fù)發(fā)作，發(fā)作間期持續(xù)意識障礙需進一步完善頭顱影像學(xué)檢查（含DWI序列）協(xié)助診斷有無急性腦病等。2.3.3??遺傳學(xué)檢查DS為遺傳性癲癇，主要致病基因為SCN1A基因（編碼電壓門控鈉離子通道α1亞單位），其變異檢出率為80%～85%，少數(shù)患兒或其父母一方可攜帶SCN1A嵌合變異。其中新生變異占90%～95%，遺傳性變異（包括變異嵌合體遺傳）占5%～10%，攜帶遺傳性變異的父母一方表型可為熱性驚厥（Febrileseizures，F(xiàn)S）、熱性驚厥附加癥（Febrileseizuresplus，F(xiàn)S+）或正常；變異類型可為錯義變異、無義變異、移碼變異、剪切位點變異，大片段缺失或重復(fù)，未發(fā)現(xiàn)熱點變異。文獻報道2q24.3微缺失（包含SCN1A基因）可導(dǎo)致DS表型。其他少見的致病基因包括PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN1B、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、STXBP1、HCN1、KCNA2和CHD2等[38-41]。建議對疑診DS患者可進行SCN1A基因檢測，未發(fā)現(xiàn)變異者進一步行全外顯子組測序，必要時進行拷貝數(shù)變異（Copynumbervariant，CNV）測序。另外在DS患者中，約10%通過外周血DNA檢測為SCN1A“新生變異”者最終證實其父母一方為變異嵌合體（文獻報道變異嵌合比例為1.7%～38.8%）[40]。如果DS先證者被判定為攜帶SCN1A“新生變異”的家系中有其他同胞患癲癇并攜帶相同SCN1A變異，則高度懷疑父母一方為變異嵌合體，可對父母進一步行多組織樣本SCN1A變異嵌合體定量檢測。DS基因型與表型相關(guān)性目前尚未完全清楚。需要注意的是，SCN1A基因變異存在顯著的表型異質(zhì)性，從無癥狀攜帶者、熱性驚厥、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作、肌陣攣失張力癲癇到DS等。因此，僅基因檢出SCN1A變異不能確定是DS，需要根據(jù)臨床表現(xiàn)，包括起病年齡、發(fā)作類型、是否具有熱敏感、癲癇持續(xù)狀態(tài)、藥物治療效果、智力運動發(fā)育情況等綜合判定SCN1A變異相關(guān)表型。３診斷3.1??DS的臨床診斷要點①2～15月齡起?。ǜ叻迥挲g為生后6月齡），表現(xiàn)為發(fā)熱或環(huán)境溫度升高（如熱水浴等）誘發(fā)的全面強直陣攣發(fā)作或半側(cè)陣攣發(fā)作；②病程中逐漸出現(xiàn)多種形式的無熱發(fā)作，包括全面強直陣攣發(fā)作、半側(cè)陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型失神等；③發(fā)作具有熱敏感的特點，部分具有光敏感性；④病程中容易出現(xiàn)長時間（10min以上）的發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)；⑤發(fā)病前智力運動發(fā)育正常，發(fā)病后逐漸出現(xiàn)不同程度的智力運動發(fā)育落后或倒退，可有共濟失調(diào)和錐體束征；⑥腦電圖在病程早期多正常，隨病程進展可出現(xiàn)背景節(jié)律減慢，全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電；⑦ASMs通常療效不佳，鈉離子通道阻滯劑可能會加重發(fā)作（圖2）[1,18,20,22]。圖2???Dravet綜合征的診治流程圖如發(fā)現(xiàn)DS相關(guān)致病基因變異可進一步支持診斷。如基因檢測未發(fā)現(xiàn)致病基因亦不能排除DS診斷，可根據(jù)DS相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進一步確定是否?診斷DS。3.2??DS的早期識別要點既往發(fā)育正常的2～15月齡嬰幼兒，出現(xiàn)發(fā)熱（尤其低熱）、環(huán)境溫度升高（如熱水浴等）或接種疫苗后抽搐，具有以下2條特點以上時應(yīng)警惕DS，盡早完善基因檢查[42]。①表現(xiàn)為局灶性陣攣發(fā)作（尤其半側(cè)陣攣發(fā)作）；②持續(xù)時間>15min；?③24h內(nèi)發(fā)作≥2次。3.3??DS診斷的排除性警示如病程中無長時間的癲癇發(fā)作（發(fā)作持續(xù)時間>10min），癲癇發(fā)作缺乏熱敏感性，起病年齡在1～2月齡或15～20月齡，起病時即存在發(fā)育遲緩，或發(fā)現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)異常，2歲后腦電圖沒有發(fā)作間期異常放電，應(yīng)用奧卡西平、卡馬西平或拉莫三嗪等鈉離子通道阻滯劑效果良好，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷DS[22]。如發(fā)現(xiàn)局部致癇灶或出現(xiàn)痙攣發(fā)作，應(yīng)排除DS。如未在兒童早期明確診斷的DS患者，隨年齡增長其臨床特點發(fā)生演變可能更難識別，基因檢測可協(xié)助鑒別診斷。進行癲癇術(shù)前評估的年長兒或成年難治性癲癇患者，如果臨床上具有熱敏感、局灶性發(fā)作、反復(fù)長時間發(fā)作、鈉離子通道阻滯劑加重發(fā)作、起病年齡小等特點，應(yīng)警惕DS，需進一步完善基因檢查協(xié)診。4鑒別診斷DS需要與SCN1A基因變異相關(guān)的非DS癲癇表型進行鑒別，如早發(fā)性嬰兒發(fā)育性癲癇性腦?。‥arly-infantiledevelopmentalandepilepticencephalopathy，EIDEE），后者起病年齡早（3月齡以內(nèi)），癲癇發(fā)作前即存在發(fā)育落后和/或運動障礙。一部分早發(fā)性SCN1A基因相關(guān)的EIDEE患者所攜帶變異位點，如Thr226Met，為功能獲得性變異，因此鈉離子通道阻滯劑治療可能有效?？筛鶕?jù)臨床表現(xiàn)，包括起病年齡、發(fā)作類型、是否具有熱敏感、癲癇持續(xù)狀態(tài)、藥物治療效果、智力運動發(fā)育情況等綜合判定SCN1A變異所致癲癇表型[22]。DS患兒在病程第一階段即熱敏感期要注意與熱性驚厥附加癥鑒別，多數(shù)DS患兒1歲前表現(xiàn)為復(fù)雜型熱性驚厥的特點，即表現(xiàn)為半側(cè)陣攣發(fā)作或局灶性發(fā)作、發(fā)作持續(xù)時間大于15分鐘、24小時內(nèi)出現(xiàn)2次以上發(fā)作。當(dāng)同一患兒出現(xiàn)2條復(fù)雜型熱性驚厥的特點時要高度警惕DS[42]。DS患兒在病程第二階段即發(fā)作加重期，出現(xiàn)多種形式的無熱發(fā)作后，要注意與肌陣攣失張力癲癇（Epilepsywithmyoclonic-atonicseizures，MAE，既往又稱Doose綜合征）和Lennox?Gastaut綜合征（Lennox?Gastautsyndrome，LGS）鑒別[18]?？筛鶕?jù)發(fā)作起病年齡、是否有熱敏感、發(fā)作類型、腦電圖特點及藥物治療反應(yīng)進行鑒別。DS還需要與結(jié)構(gòu)性局灶性癲癇及線粒體病鑒別，均可以發(fā)熱誘發(fā)的長時間局灶性發(fā)作起病，DS的局灶性陣攣發(fā)作（半側(cè)陣攣發(fā)作）通常交替累及雙側(cè)，結(jié)構(gòu)性局灶性癲癇發(fā)作通常累及同側(cè)或同一肢體，肌陣攣和不典型失神發(fā)作不常見，頭顱MRI通常顯示局灶性致癇性病灶。線粒體病通常有多系統(tǒng)受累，血乳酸升高，頭顱影像學(xué)具有特異性改變等進行鑒別。5治療DS為難治性癲癇綜合征，ASMs治療效果欠佳，很難達到發(fā)作完全控制，治療的主要目標(biāo)是減少發(fā)作頻率及減少SE的發(fā)生，并盡可能降低ASMs的不良反應(yīng)[18]，促進智力運動發(fā)育，提高生存質(zhì)量。推薦治療目標(biāo)：發(fā)熱時無反復(fù)發(fā)作及長時間發(fā)作（持續(xù)時間超過10min），無熱發(fā)作不超過數(shù)月一次，發(fā)作程度輕，持續(xù)時間短（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）。5.1??藥物治療2022年發(fā)布的DS診斷和管理國際共識中，丙戊酸作為一線藥物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作為二線治療，藥用級大麻二酚、托吡酯作為可選擇的治療[8]。根據(jù)國內(nèi)ASMs的具體情況，2023年中國癲癇診療指南推薦丙戊酸、氯巴占、托吡酯為治療DS的一線藥物，司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮和藥用級大麻二酚為可以添加的藥物[12]?，F(xiàn)將治療DS的ASMs治療總結(jié)如下。5.1.1??丙戊酸（Valproicacid，VPA）該藥是一種廣譜ASMs，通過增強GABA抑制神經(jīng)元的功能，抑制神經(jīng)元的T型鈣離子通道等發(fā)揮作用。對全面強直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作等均有效。關(guān)于丙戊酸治療DS的回顧性觀察性研究顯示其有效率（發(fā)作頻率減少50%以上）為22.2%～52%（Ⅳ級證據(jù)）。VPA已獲得2023年中國癲癇診療指南、2022年NICE指南和2021年SIGN指南[6]的一線推薦，多篇關(guān)于DS的治療綜述也一致認(rèn)為，VPA應(yīng)該是兒童DS的一線治療選擇。專家推薦：VPA是DS的一線治療藥物。?5.1.2??氯巴占（Clobazam，CLB） 該藥為一種新型苯二氮?類藥物，作用于GABAA受體的氯離子通道，增加氯離子內(nèi)流，引起神經(jīng)元的超級化，終止異常放電。一項回顧性研究顯示，司替戊醇+丙戊酸+氯巴占組可降低62.5%DS患者的癲癇發(fā)作頻率，其有效率高于司替戊醇+丙戊酸組（57.1%）和司替戊醇組（33.3%），提示CLB作為添加藥物治療DS是有效的（Ⅳ級證據(jù)）。CLB添加治療DS的相關(guān)回顧性觀察性研究顯示其有效率為27.6%～89%（IV級證據(jù)）。CLB在2017年北美關(guān)于優(yōu)化DS診治的共識[4]、2021年歐洲一項關(guān)于嬰兒及成人DS的照護指南、2023年中國癲癇診療指南、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推薦作為DS的一線添加藥物。專家推薦：CLB是DS的一線添加治療藥物。5.1.3??司替戊醇（Stiripentol，STP） 該藥又名二氧苯庚醇，是GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，該藥作用機制復(fù)雜，包括直接作用于GABAA受體，抑制細(xì)胞色素P450的活性，提高其他ASMs的血藥濃度，并具有神經(jīng)保護作用。對于驚厥性癲癇發(fā)作、伴意識障礙的局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作及長時間發(fā)作均有效[46]。2022年7月美國食品及藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)司替戊醇用于6個月及以上、體質(zhì)量7kg及以上同時應(yīng)用CLB的DS患者的添加治療。在≥3歲DS患者中開展的2項Ⅲ期、雙盲、安慰劑、隨機對照試驗顯示，與安慰劑+VPA+CLB相比，司替戊醇+VPA+CLB治療2個月后應(yīng)答率顯著提高［STICLO-法國研究：71%vs.5%（P<0.0001），STICLO-意大利研究：67%vs.9%（P=0.0094）］，癲癇無發(fā)作率也顯著提高［STICLO-法國研究：43%vs.0%（P=0.0013）］，75%在隨訪期間耐受性良好[47-48]。（Ⅰ級證據(jù)）。其他相關(guān)觀察性研究顯示STP作為VPA和CLB的添加藥物，有效率在61%～89%[43,47-49]。STP在2023年中國癲癇診療指南[12]、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推薦作為DS的一線添加藥物。推薦起始劑量15～20mg/kg/d，每1～2周增加10mg/kg/d，目標(biāo)劑量30～50mg/kg/d，兒童最大劑量可用至50mg/kg/d，成人建議劑量20～30mg/kg/d，最大每日不超過3000mg，需要與食物同服，每日2次或3次（體重10kg以內(nèi)患者每天不超過2次）。最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、食欲減退、煩躁不安、共濟失調(diào)、體重減輕、肌張力低下、惡心、震顫、構(gòu)音障礙和失眠。因該藥明顯抑制細(xì)胞色素P450活性，可提高CLB、VPA和芬氟拉明等藥物的血藥濃度，因此聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)注意調(diào)整受影響藥物的劑量。與VPA聯(lián)用時部分患者可出現(xiàn)血氨升高或高血氨相關(guān)腦病，可通過補充左旋肉堿治療。A級推薦：STP可作為DS的一線添加治療。5.1.4??芬氟拉明（Fenfluramine，F(xiàn)FA） 該藥又名氟苯丙胺，為5-羥色胺拮抗劑和再攝取抑制劑，可能調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）介導(dǎo)的興奮作用，兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明FFA聯(lián)合司替戊醇等ASMs可顯著降低DS患兒及成年患者的驚厥性癲癇發(fā)生[50-51]（Ⅰ級證據(jù)），同時研究顯示低劑量FFA（0.2mg/kg/天）即可有效減少發(fā)作[52]，STP作為添加治療在DS中的有效率為54%～78%[51-53]，未發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓及心臟瓣膜損傷，說明該藥在DS患者中治療效果好，耐受性可。2020年美國和歐盟先后批準(zhǔn)FFA作為DS治療的添加藥物。推薦起始劑量0.2mg/kg/d，每周加量，根據(jù)發(fā)作及耐受情況，最大劑量0.7mg/kg/d（不與司替戊醇合用，最大量26mg/d）或0.4mg/kg/d（與司替戊醇合用，最大量17mg/d），每6個月監(jiān)測心臟超聲。不良反應(yīng)包括心臟瓣膜病和肺動脈高壓、乏力、昏睡、嗜睡、腹瀉、食欲不振、發(fā)熱和體重減輕。A級推薦：FFA可作為DS的一線添加治療。?5.1.5??藥用級大麻二酚（Cannabidiol，CBD） 該藥是一種來自大麻植物的非精神類成分，不含四氫大麻酚，因此無欣快等副作用。該藥具體抗癲癇機制不明，可能通過G蛋白偶聯(lián)受體55和瞬時受體電位香草素1調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，并通過平衡型核苷轉(zhuǎn)運體1抑制細(xì)胞腺苷攝取發(fā)揮作用。該藥在美國和歐盟分別于2018、2019年獲批作為DS的添加治療。兩項Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照RCT研究GWP-CARE1［CBD20mg/kg/天］和GWPCARE2［CBD10和20mg/kg/天］）評估了CBD在治療DS方面的有效性和安全性。在高度難治性患者（既往服用ASMs的中位數(shù)為4，聯(lián)用的ASMs為3）中，有效率顯著高于安慰劑（42.6%～49.3%vs26.2%～27.1%），在聯(lián)用CLB的患者亞組中有效率更高（47.5%～62.5%vs.23.7%～36.6%）[54-55]（Ⅰ級證據(jù)）。推薦作為DS的添加用藥，與CLB聯(lián)用效果更佳，同時注意監(jiān)測不良反應(yīng)。推薦起始劑量5mg/kg/d，一周后可調(diào)整至目標(biāo)劑量10mg/kg/d，根據(jù)發(fā)作及耐受情況最大劑量為20～25mg/kg/d，最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、食欲減退、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、乏力、不適、失眠。A級推薦：CBD可作為DS的一線添加治療。5.1.6??托吡酯（Topiramate，TPM） 該藥為廣譜ASMs，通過阻斷電壓依賴的鈉離子通道，抑制谷氨酸AMPA受體，增強GABA受體及碳酸酐酶抑制劑的作用等發(fā)揮作用?；仡櫺杂^察性研究顯示，TPM聯(lián)合其他ASMs對DS的有效率為35%～78%[45,56-58]（Ⅳ級證據(jù)），2023年中國癲癇診療指南[12]和2021年SIGN指南[6]推薦TPM作為DS的添加治療，其他治療綜述及共識推薦TPM作為DS的添加治療（Ⅳ級證據(jù)）。專家推薦：TPM為DS的添加藥物。5.1.7??氯硝西泮（Clonazepam，CZP）或硝西泮（Nitrazepam，NZP） CZP、NZP為經(jīng)典的苯二氮?類藥物，CZP及NZP治療DS無相關(guān)臨床研究僅在數(shù)篇文章中提及[45,59-60]，根據(jù)國內(nèi)可獲取ASMs的特點，2015年中國癲癇診療指南[61]及2023年中國癲癇診療指南[12]推薦CZP、NZP為治療DS的添加藥物。專家推薦：CZP或NZP可作為DS的添加治療。5.1.8??左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV） 該藥為廣譜ASMs，是一種吡咯烷酮衍生物，通過突觸囊泡蛋白（Synapticvesicleprotein2A，SV2A）發(fā)揮作用，協(xié)助囊泡的融合或釋放。對全面性和局灶性癲癇均有效，相關(guān)回顧性觀察性研究顯示LEV對DS患兒的有效率30%～75%[45,62]（Ⅳ級證據(jù)）。專家推薦：LEV可作為DS的添加治療。5.1.9??唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS） 該藥是一種新型磺胺類ASMs，作用機制為抑制電壓依賴性的鈉離子通道，抑制神經(jīng)元的T型鈣離子通道，增強GABA神經(jīng)元的功能以及有較弱的碳酸酐酶抑制作用。相關(guān)觀察性研究顯示ZNS對DS患兒的有效率為13.5%～45.5%[43,45,50,63]（Ⅳ級證據(jù)）。專家推薦：ZNS可作為DS的添加治療。5.1.10??吡侖帕奈（Perampanel，PER） 該藥為選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-acid，AMPA）受體拮抗劑，與突觸后膜上的AMPA受體非競爭性結(jié)合，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性，避免神經(jīng)元過度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用。對局灶性發(fā)作，全面強直陣攣發(fā)作，肌陣攣發(fā)作，失神發(fā)作等多種發(fā)作類型均有一定療效[64]。目前吡侖帕奈用于DS治療的樣本量較少，有效率為50%～80%[66-72]（Ⅳ級證據(jù)）。專家推薦：PER可作為DS的添加治療。5.1.11??避免使用的藥物 卡馬西平，奧卡西平，苯妥英，拉莫三嗪，拉考沙胺，氨己烯酸，普瑞巴林，加巴噴丁，噻加賓，醋酸艾司利卡西平等藥物，可能加重SCN1A變異相關(guān)DS患者的癲癇發(fā)作[46]。5.2??生酮飲食（Ketogenicdiet，KD）KD是一種高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)素的配方飲食，改變體內(nèi)代謝環(huán)境發(fā)揮作用。既往相關(guān)回顧性研究及前瞻性研究顯示生酮飲食在DS患兒中有明確效果，有效率在38.4%～85%[73-76]。2020年一項關(guān)于KD治療167例DS患者的薈萃分析顯示，KD治療3、6、12個月有效率分別為63%，60%和43%。無發(fā)作率（發(fā)作控制1年以上）為5%～37.5%。5篇文獻提及認(rèn)知及行為發(fā)育得到改善[74]（Ⅳ級證據(jù)）。2023年一項中國回顧性、多中心隊列研究納入114例DS患者，KD治療1、3、6和12個月有效率分別為57.9%、76.3%、59.6%和43%，副作用發(fā)生率低，表明KD治療DS安全有效，耐受性較好[76]（Ⅳ級證據(jù)）。若DS患者應(yīng)用三種以上ASMs發(fā)作仍控制欠佳，可嘗試應(yīng)用生酮飲食。經(jīng)典的生酮飲食要求嚴(yán)格控制飲食，年長兒依從性較差，對于嬰幼兒DS患者，結(jié)合家長意愿，可盡早嘗試生酮飲食治療（不用必須應(yīng)用三種以上ASMs后才考慮），青少年和成人患者可采用改良的阿特金斯飲食。該方法的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、高脂血癥和腎結(jié)石等。專家推薦：KD可作為DS的添加治療。5.3??外科治療迷走神經(jīng)刺激術(shù)（Vagusnervestimulation，VNS）是治療藥物難治性癲癇的神經(jīng)調(diào)控方法之一，在少部分DS患者中有效[8,45]。一項針對13項研究（68例DS患者）的薈萃分析顯示VNS對52.9%的患者有效，但不同研究有效性差異較大[77]（Ⅳ級證據(jù)）。一項針對216例遺傳性藥物難治性癲癇患者（DS患者92例）VNS療效的薈萃分析顯示，VNS可減少DS患者發(fā)作持續(xù)時間，對整體發(fā)作頻率改善有限[78]（Ⅳ級證據(jù)）。因此在選擇VNS治療前應(yīng)先嘗試ASMs和生酮飲食治療，如效果不佳可嘗試應(yīng)用VNS。不推薦對DS患者進行胼胝體切開術(shù)及局部腦葉切除術(shù)等外科治療。5.4??癲癇發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療驚厥性癲癇發(fā)作時建議盡早使用苯二氮?類藥物終止發(fā)作，有效的院前治療可明顯縮短SE的持續(xù)時間，建議家庭備用發(fā)作急救藥品（咪達唑侖口頰粘膜溶液、地西泮鼻噴霧劑、地西泮直腸凝膠及水合氯醛灌腸劑等），如全面強直陣攣發(fā)作持續(xù)3～5min不緩解可啟動院前急救，應(yīng)用家庭備用發(fā)作急救藥品，如近期有過長時間的驚厥性發(fā)作，則發(fā)作一開始就應(yīng)啟用發(fā)作急救藥品。5min后如發(fā)作仍不緩解需盡快就近醫(yī)院就診，家庭急救時不建議交替應(yīng)用不同種類急救藥品，到達醫(yī)院后如發(fā)作仍不緩解盡快啟動SE院內(nèi)治療流程（無靜脈通路可選擇咪達唑侖肌肉注射或口頰粘膜給藥，水合氯醛灌腸劑灌腸等，盡快建立靜脈通路后應(yīng)用苯二氮?類藥物，如苯二氮?類藥物無效，可選用靜脈注射VPA或LEV等）。盡管苯巴比妥/苯妥英為鈉離子通道阻滯劑，不推薦用作DS的維持期治療，但在SE下，使用苯巴比妥、苯妥英或磷苯妥英作為急救治療并不是禁忌癥[8,57]。注意監(jiān)測生命體征，管理氣道等，合并發(fā)熱時應(yīng)重視積極降溫，盡量避免長時間的發(fā)作導(dǎo)致急性腦病的發(fā)生。5.5??共患病的治療盡管DS患者的共患病對其生活質(zhì)量有嚴(yán)重的負(fù)面影響，但臨床醫(yī)生對其的診斷和治療可能都不足。調(diào)查發(fā)現(xiàn)監(jiān)護人對共患病的反饋普遍比醫(yī)生要高。因此需要神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科、保健中心和/或精神心理科對DS患者進行長期隨訪，定期評估，并進行專業(yè)指導(dǎo)，改善DS患者的整體生活質(zhì)量[8]。針對認(rèn)知障礙、語言障礙、孤獨癥譜系疾病及注意缺陷多動障礙，進行專業(yè)評估后早期進行認(rèn)知、行為及語言干預(yù)，必要時添加藥物治療，生酮飲食治療可在一定程度上改善認(rèn)知和行為；針對運動障礙，可進行適當(dāng)?shù)倪\動干預(yù)訓(xùn)練、穿戴矯正鞋墊/鞋等延緩進展；針對帕金森樣癥狀可嘗試卡比多巴-左旋多巴治療；如出現(xiàn)睡眠障礙可進行長程腦電圖、睡眠監(jiān)測等相關(guān)檢查后酌情治療，入睡困難者可嘗試褪黑素治療；如年長兒或成年患者出現(xiàn)抑郁焦慮等情緒障礙，需及時到精神心理科尋求專業(yè)幫助；可通過積極調(diào)整ASMs或其他治療方法控制發(fā)作，增加夜間監(jiān)測設(shè)備等方法預(yù)防SUDEP的發(fā)生。如果多種ASMs聯(lián)合應(yīng)用需注意除外藥物副作用可能。5.6??DS患者發(fā)熱期間的藥物調(diào)整DS患者發(fā)作具有熱敏感性，低熱即容易誘發(fā)發(fā)作，并且在高熱時容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，因此對體溫的控制尤其重要，同時洗澡時要避免水溫過熱或在較悶熱的環(huán)境中洗澡時間過長。目前根據(jù)臨床經(jīng)驗建議DS患者在發(fā)熱期間應(yīng)積極口服或使用直腸退熱劑控制體溫，既往有SE者，若同時應(yīng)用苯二氮?類藥物者可進行適當(dāng)加量，根據(jù)體溫情況酌情恢復(fù)至原有劑量，如未添加苯二氮?類藥物，可加用地西泮片進行預(yù)防，根據(jù)體溫情況酌情停用。???【治療推薦意見】：丙戊酸是治療DS的一線治療藥物（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）。氯巴占（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）、司替戊醇/芬氟拉明/藥用級大麻二酚（Ⅰ級證據(jù)，A級推薦）為一線添加藥物。托吡酯/氯硝西泮/硝西泮/左乙拉西坦/唑尼沙胺/吡侖帕奈為二線添加藥物（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）。ASMs治療效果不佳者，考慮應(yīng)用生酮飲食治療，嬰幼兒患者可盡早開展（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）。ASMs和生酮飲食治療效果不佳可應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）。不建議進行胼胝體切開術(shù)及局部腦葉切除術(shù)等外科治療（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）。針對SCN1A基因變異患者應(yīng)避免使用奧卡西平、拉考沙胺、卡馬西平和拉莫三嗪等鈉離子通道阻滯劑?（Ⅳ級證據(jù)，專家推薦）。6健康管理6.1??日常管理DS患兒注意盡量避免誘發(fā)因素，有發(fā)熱時及時退熱，預(yù)防高熱；盡量減少熱水浴，天熱時避免過度活動；光敏感者注意避免電子產(chǎn)品畫面變化及室內(nèi)外光線突然變化。備用家庭自救止驚藥物（咪達唑侖口頰粘膜溶液、地西泮鼻噴霧劑、地西泮直腸凝膠及水合氯醛灌腸劑等），發(fā)作時及時止驚。部分患兒容易夜間睡眠期發(fā)作，因此監(jiān)護人應(yīng)注意可能存在夜間發(fā)作后嘔吐窒息以及SUDEP的危險。學(xué)習(xí)DS相關(guān)知識及發(fā)作時的應(yīng)對措施，規(guī)律用藥，定期復(fù)診。了解高熱時癲癇持續(xù)狀態(tài)可能會導(dǎo)致急性腦病相關(guān)知識。根據(jù)患兒情況酌情康復(fù)干預(yù)。提高對共患病的認(rèn)識及診治意識，同時注意患兒及監(jiān)護人的心理輔導(dǎo)[8,79-80]。6.2??疫苗接種DS為熱敏感相關(guān)難治性癲癇，盡管疫苗接種后出現(xiàn)反應(yīng)性發(fā)熱可能會誘發(fā)發(fā)作，但不會改變病程和預(yù)后，目前無充分證據(jù)表明DS患兒應(yīng)調(diào)整或停止疫苗接種。發(fā)作控制欠佳并非為疫苗接種的絕對禁忌（尤其是破傷風(fēng)疫苗和狂犬病疫苗），文獻報道表明疫苗接種后出現(xiàn)相應(yīng)病原感染時急性腦病發(fā)生率較低，疫苗接種總體獲益大于風(fēng)險[8,81-83]。在家屬知情理解情況下，建議DS患者接受所有常規(guī)疫苗接種，可在疾病相對穩(wěn)定期且無其他疫苗接種禁忌（如感染狀態(tài)、過敏等）時進行正常疫苗接種（如流感疫苗、新型冠狀病毒疫苗等），通常在接種時或接種后24h預(yù)防性使用退熱劑和苯二氮?類藥物，但暫缺乏明確的證據(jù)支持其有效性。可到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疫苗評估門診進行規(guī)范化咨詢。?6.3??成年后管理成年期患者發(fā)作類型以全面強直陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作為主。SE次數(shù)減少，熱敏感程度降低，部分患者以睡眠期發(fā)作為主，夜間發(fā)作后嘔吐窒息風(fēng)險風(fēng)險增加；成年患者日間發(fā)作時因缺少照護更容易發(fā)生危險，同時服藥依從性降低；另外睡眠障礙及情緒障礙等共患病發(fā)生率增高。醫(yī)護人員及照護人員應(yīng)針對成年患者特點進行重點關(guān)注及干預(yù)管理，青少年患兒應(yīng)提前做好過渡準(zhǔn)備，兒童神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)向成人神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師詳細(xì)交接患者病情及病歷資料，做好轉(zhuǎn)診工作，幫助患者順利過渡，同時教育家庭進行漸進式護理過渡。?6.4??遺傳咨詢DS為遺傳性癲癇，有再生育計劃時應(yīng)到有資質(zhì)的專業(yè)機構(gòu)進行遺傳咨詢。7總結(jié)與展望DS為嬰兒期起病的難治性癲癇綜合征，通過調(diào)整ASMs和生酮飲食等治療，盡量減少發(fā)作頻率及SE的發(fā)生，提高生存質(zhì)量。目前治療證據(jù)充分的藥物有司替戊醇、FFA、大麻二酚等，更多的新藥如Soticlestat（TAK-935）正在臨床試驗階段及研發(fā)中。包括反義寡核苷酸及腺相關(guān)病毒等相關(guān)的基因治療方法也正在臨床前或臨床試驗階段。各診療單元應(yīng)熟練掌握該病診療原則及SE治療流程。神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科、保健中心、精神心理科和患者組織等多部門協(xié)作，共同提高DS患者及其家庭的生活質(zhì)量。本共識結(jié)合了國內(nèi)外最新診治研究進展和相關(guān)指南共識，提出了具體推薦的規(guī)范化診治方案，以期促進我國DS診治水平的提升。2023年12月17日286
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