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林福清副主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 疼痛科 轉載：骨性關節(jié)炎（OA）是一種包括關節(jié)損害、愈合反應不充分、關節(jié)結構進行性惡化、通常影響膝關節(jié)和/或髖關節(jié)等特點的退行性疾病。這是一個重大的世界性公共衛(wèi)生問題，并且隨著人口老齡化和肥胖率的逐步上升將迅速惡化。自體血源性產(chǎn)品在組織修復和再生方面具有廣闊的應用前景，在炎癥反應、血管生成、細胞遷移和代謝等病理狀態(tài)中具有重要作用，包括OA。富血小板血漿（PRP）治療肌腱、韌帶和骨骼肌已經(jīng)在許多研究中展現(xiàn)不同的結果，然而PRP治療運動損傷的有效性尚無定論。在對OA膝關節(jié)使用PRP、透明質酸、其他關節(jié)腔內注射劑和安慰劑比較的各種研究中，與其他肌肉骨骼組織中相比，可觀察到更多一致陽性。然而，對方法學上的顧慮以及符合要求的PRP產(chǎn)品分類阻止了對這種治療的真正利用。因此，需要進一步研究白細胞含量、活化和血小板濃縮對治療效果的影響。另外，還需要確定最佳時機、劑量、容量、頻率和康復策略。對于膝關節(jié)OA的治療，這一具有前景的治療在廣泛實施之前，必須解決這些問題。引 言骨性關節(jié)炎（OA）是一種由關節(jié)軟骨退變、軟骨下骨增生、滑膜炎等引起的嚴重的退行性疾病，是老年人（>70歲）疼痛和殘疾的主要原因，常導致患者生活質量下降。OA改變了正常的關節(jié)代謝，使分解增加和合成減少。加上炎癥、血管病理性改變、細胞死亡、半月板改變、骨重塑和軟骨下硬化，形成關節(jié)進行性退變的惡性循環(huán)。同時，過度的機械應力和氧化損傷會加劇惡化。老年人中，還會由于代謝或細胞毒性應激，使自噬上調，進一步使穩(wěn)態(tài)失代償。軟骨細胞衰老和軟骨破壞是膝關節(jié)OA的主要特征。透明軟骨含水量增加，蛋白多糖濃度、長度和聚集度相應降低，導致軟骨剛度降低和軟骨表面纖顫。由此，軟骨開始受到侵蝕，可能形成深深的裂痕。同時軟骨下骨的形態(tài)發(fā)生改變。關節(jié)液浸潤使軟骨下骨囊腫形成。骨贅（骨突）是膝關節(jié)骨性關節(jié)炎非負重區(qū)的特征性改變，由高磨損區(qū)的應力使骨變平引起。許多相互作用的因素在提示膝關節(jié)OA進展方面發(fā)揮作用，年齡因素通常是最突出的。在過去的十年中，來自不同國家的初級保健數(shù)據(jù)庫顯示膝關節(jié)OA的發(fā)病率高于髖關節(jié)或手OA，并且初次被診斷為膝關節(jié)OA的病例大量增加，特別是在35-44歲的人群中。在7年的時間里，估計有13%的老年人（>50歲）被診斷為OA，這其中有25%的人患有膝關節(jié)OA。在政府和個人的醫(yī)療費用方面也有相應的社會經(jīng)濟負擔。這是世界范圍內的一個重大公共衛(wèi)生問題，并將隨著人口老齡化和肥胖率的上升而迅速增加。髖關節(jié)和膝關節(jié)OA被列為全球殘疾人第11位的致病因素。與膝關節(jié)OA相關的殘疾造成了巨大的經(jīng)濟負擔，包括與治療相關的直接費用，尤其是關節(jié)置換手術的費用以及與工作相關的間接費用，包括生產(chǎn)力的損失。膝關節(jié)OA影響6%到40%的普通人群，在退役的優(yōu)秀運動員中，流行率高達95%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的排名，膝關節(jié)OA的全球負擔與心律失常、肝硬化或IV期腎臟疾病的負擔相當。膝關節(jié)骨性關節(jié)炎發(fā)病情況及治療策略膝關節(jié)OA的治療策略包括改善功能、減少殘疾、減輕疼痛，從而提高生活質量。然而，目前尚不存在能夠阻止OA進展或逆轉現(xiàn)有損傷的藥物?，F(xiàn)有的方法主要側重于通過開發(fā)出侵入性較小的手術或在發(fā)病早期應用干預措施來預防或延緩疾病的進展。非手術治療在膝關節(jié)OA的治療中發(fā)揮著重要作用，包括關節(jié)腔內注射透明質酸（HA）、類固醇激素、富血小板血漿（PRP）、非甾體抗炎藥（NSAID）、物理治療和免荷支具。富血小板血漿誘導再生PRP是一種由全血離心分離而成，由高濃度血小板、相關生長因子及其他生物活性成分組成的混合物，在骨科和運動醫(yī)學領域中被用于治療骨、肌腱和韌帶損傷。PRP釋放的生長因子已被文獻詳述，并被證明能促進細胞募集、增殖和血管生成，從而減少炎癥過程的關鍵調節(jié)因子和炎癥相關的酶的表達。PRP可能通過改善受損結構的代謝功能而誘導再生反應，并已被證明對軟骨形成和間充質干細胞增殖有積極作用。PRP的應用現(xiàn)狀PRP被認為是一種很有前景的生物治療方法，在運動醫(yī)學方面應用廣泛。但因損傷類型而異，例如對髕骨肌腱病的治療有幫助，但對跟腱病變或跟腱損傷效果欠佳。PRP臨床應用的研究表明，PRP對于踝關節(jié)、膝關節(jié)和髖關節(jié)的關節(jié)損傷具有良好的止痛和改善功能的作用。關于不同損傷類型的PRP治療效果的證據(jù)被評價為不一致和不確定。在一篇薈萃分析中，Grassi等人主張PRP治療是一種安全的治療方法，其不良影響可以忽略不計，而且由于PRP來源于自身，與其他外源性化合物相比，其反應性最低。然而，現(xiàn)在大范圍和不根據(jù)具體情況低使用PRP注射治療急性肌肉損傷在臨床實踐中是沒有根據(jù)的。因此，在膝關節(jié)OA的治療中應注意這些事項。在肌肉拉傷和肌腱損傷方面，PRP療效維持時間和再損傷率沒有統(tǒng)計學上或臨床上的顯著差異，從而得出PRP并不比安慰劑注射或強化康復更有效的結論；然而，其他研究指出，PRP治療能加快康復。在這些研究之間，研究質量的顯著差異是值得注意的，因而分析PRP治療在膝關節(jié)OA方面的療效時可以作為指導。在膝關節(jié)OA中，PRP注射的目的是刺激軟骨修復，并緩解其他骨性關節(jié)炎的癥狀，有推遲進行關節(jié)置換手術的可能。PRP注射已被證實可以影響整個關節(jié)環(huán)境，能短期改善臨床癥狀。與替代治療相比，PRP注射被認為是一種效果更好的、安全的治療方法。PRP制備簡單、快速，是一種相對方便使用的治療方法，而且只需簡易的關節(jié)腔內注射即可達到微創(chuàng)治療的目的。由于來自于患者自己的蛋白質，不良反應很大可能會減少，生物活性分子可以被濃縮至所需的劑量，同時消除潛在的藥物反應。由于沒有合成物，PRP在很大程度上不被認為是一種藥物，因此不需要滿足其他生物治療所需的監(jiān)管要求。膝關節(jié)OA中PRP的應用現(xiàn)狀近年來，PRP在治療退行性膝關節(jié)OA中的應用有所增加，因為它明顯具有安全性以及生產(chǎn)和管理的便利性。關于PRP注射與其他方法在治療膝關節(jié)OA方面的對比，以及PRP注射治療膝關節(jié)OA的療效已有不少研究結果。有研究表明，PRP在緩解疼痛和改善膝關節(jié)功能方面優(yōu)于透明質酸或安慰劑，并且在膝關節(jié)OA的所有階段（早期、中期和晚期）都有積極的結果。而且，PRP的療效似乎更持久，并比肌肉注射的方法更好。在治療輕、中度膝關節(jié)OA方面，關節(jié)腔內注射PRP與安慰劑和透明質酸的療效相比，PRP注射的患者臨床結果評分較高。同樣，使用Meta分析比較PRP注射與安慰劑或其他治療手段在治療膝關節(jié)OA的療效方面，PRP注射的疼痛減輕和功能改善效果更好。然而，這是以增加非特異性不良事件為代價的。PRP已被提倡作為一種治療方案應用于膝關節(jié)OA的所有階段。對活躍的膝關節(jié)OA患者使用關節(jié)腔內注射PRP，能明顯減輕疼痛、改善癥狀和提高生活質量。這可能歸功于生長因子的迅速釋放和在很長一段時間內的持續(xù)釋放，有助于促進愈合，從而帶來持久的臨床效果。有研究表明，PRP注射對早期膝關節(jié)退行性改變的患者有更大的益處，癥狀緩解能持續(xù)長達12個月。通過每月注射三次，能及大地改善功能、減少疼痛，并能在短期內產(chǎn)生更好的效果。有文獻報道，在OA分級更低的患者中治療效果更好，3個月后疼痛明顯改善。在中度膝關節(jié)OA中，注射兩次以上就能改善膝關節(jié)功能狀態(tài)和疼痛。在晚期膝關節(jié)OA，可能只需要一次PRP注射就能有效緩解疼痛，從而改善日常活動和生活質量。對PRP療效的研究集中在比較關節(jié)腔內注射PRP與其他注射療法的效果。在許多研究中，與透明質酸和安慰劑相比，PRP注射在改善功能、減輕癥狀以及提高生活質量方面更有效。Kon等人對分別接受PRP注射、低分子量透明質酸注射和高分子量透明質酸注射治療的三組同質患者進行研究發(fā)現(xiàn)，使用自身的PRP注射相比透明質酸注射，療效更持久，關節(jié)功能更好。結果顯示，PRP組患者6個月時療效良好，較年輕和較活躍的患者效果更好，軟骨退變的級別較低。然而，PRP引起的急性炎癥反應顯著增加以及滑膜細胞的死亡增加，并誘導比透明質酸更多的瞬變反應。Spaková等人在一項120名患者的隨機對照試驗（RCT）中，對三次PRP注射和三次透明質酸注射進行了比較，發(fā)現(xiàn)PRP組的西安大略大學和麥克馬斯特大學關節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分和數(shù)字評定量表（NRS）比透明質酸組更好。在另一個有120名患者的RCT中，Cerza等人比較了四次間隔1周的PRP注射與低分子量透明質酸注射治療，他們發(fā)現(xiàn)PRP組在24周時WOMAC評分改善更多。兩項研究均未發(fā)現(xiàn)結果與OA分級的關系。另外，Sánchez等人在一項RCT中研究了126名患有不同程度OA的患者，并比較了三次間隔1周的PRP注射與透明質酸注射的效果，他們發(fā)現(xiàn)，PRP注射組在24周時WOMAC評分更好。同樣的，在一項研究中，PRP注射與透明質酸注射相比，6個月時的療效更好。Patel等人將生理鹽水注射與PRP注射進行了比較，結果表明，與安慰劑組相比，PRP在6個月后顯著改善了WOMAC評分，患者最快在18天就開始受益。在后續(xù)的一項研究中，Patel和Dhillon假設，PRP介導的抗炎效應和軟骨重塑可能是臨床療效改善的原因。局限與展望盡管在膝關節(jié)OA治療方面PRP顯示出明顯的積極作用，但對研究之間方法學的顧慮和研究結果的巨大差異是顯而易見的。需要大型隨機對照試驗來進一步評估PRP治療膝關節(jié)OA的療效和療效維持時間。在計劃進行PRP治療或研究PRP治療時，注射的頻率和次數(shù)、激活的方法（尤其是抗凝PRP）、儲存方法、從血漿隔離出來的時間和伴隨治療都需要考慮清楚，這是因為這些問題在不同研究組之間有很大的差異。目前對PRP使用限制最大的因素是缺乏標準化，這就需要將來的研究弄清楚白細胞雜質、激活方法和血小板濃度是如何影響治療效果的。Dohan Ehrenfest等人、Lana等人、Alves和Grimalt已對進一步的分類系統(tǒng)進行了深入的探討。PRP的成本效益、最可能受益的患者人群和最好的PRP方案都必須進一步研究。為此，仍然需要對時間、劑量、用量、頻率、成分和治療后康復等方面進行優(yōu)化，通過協(xié)商將分類方法統(tǒng)一，才能將這一富有前景的治療方法廣泛推廣。本文僅代表作者個人觀點，不代表骨今中外官方立場。希望大家理性判斷，有針對性地應用。2020年01月13日
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