心肌酶是存在于心肌中多種酶的總稱，心肌細(xì)胞受到損傷時(shí)會(huì)釋放出心肌內(nèi)的多種酶進(jìn)入血液。可以通過檢測(cè)血液中的心肌酶水平以反映是否出現(xiàn)心肌損傷，對(duì)診斷急性心肌梗死、心肌炎以及評(píng)價(jià)溶栓后效果有一定的價(jià)值。此外，心肌酶亦存在于骨骼肌、肝臟、腦組織等人體多種組織中，劇烈運(yùn)動(dòng)、肌病、某些藥物不良反應(yīng)（如他汀類藥物、免疫抑制劑等）、肝炎等也會(huì)引起心肌酶的升高。心肌酶檢查主要包括肌酸激酶（CK）及其同工酶、乳酸脫氫酶（LDH）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）以及α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）。

1心肌酶是什么？心肌酶就是心肌細(xì)胞中存在的酶類物質(zhì)。這些酶類在正常情況下存在于心肌細(xì)胞中，不會(huì)跑出細(xì)胞外面。但當(dāng)心肌細(xì)胞被炎癥破壞后，這些酶就會(huì)跑出心肌細(xì)胞外，從而在血液中的水平明顯升高。不過心肌酶可不只是在心肌里面才有，心肌酶包括肌鈣蛋白、血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）。LDH、α-HBDH和AST、CK-MB這幾種酶除了心肌細(xì)胞外，也同時(shí)存在于其他細(xì)胞如肌肉、肝臟、膽、胰腺、肺臟等部位。這些部位的細(xì)胞有損傷，這幾個(gè)酶也有可能增高。而且，兒童這些指標(biāo)的正常參考范圍稍高于成人，判讀結(jié)果時(shí)要注意根據(jù)年齡選擇正確的參考值。2哪些指標(biāo)對(duì)診斷心肌炎有意義？肌酸激酶同工酶（CK-MB）：CK-MB升高主要見于心肌梗死，但其對(duì)心肌細(xì)胞的損害并不很特異，易受其他非心臟因素的影響，如骨骼肌損傷、腎臟病變等。肌鈣蛋白I（cTnI）：在診斷心肌炎方面遠(yuǎn)較CK-MB敏感，早期增高較明顯，但有些心肌炎的cTnI并不增高，也是跟病理的進(jìn)展和自體的免疫反應(yīng)相關(guān)，如果cTnI增高并伴有動(dòng)態(tài)變化可算其中一個(gè)診斷依據(jù)。其他的心臟生物標(biāo)記物檢測(cè)，如B型利鈉肽（BNP），可間接反映心臟損傷，但不能用于確定心肌炎的診斷。值得注意的是，心肌酶水平的高低與心肌炎的嚴(yán)重程度并無明顯相關(guān)性。

心肌炎，顧名思義，就是心臟出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)。當(dāng)身體在缺血、缺氧、感染、中毒等情況下，炎癥反應(yīng)會(huì)造成彌漫或部分心臟組織水腫、壞死或退行性病變，造成不同程度的心功能障礙和其他系統(tǒng)損害，引發(fā)一系列臨床癥狀。感染、中毒、過敏、自身免疫病等病因都可以引起心肌炎，其中以病毒感染導(dǎo)致的心肌炎最為常見。這些病毒主要包括腸道病毒（如柯薩奇B病毒）、腺病毒、細(xì)小病毒B19、EB病毒、巨細(xì)胞病毒和人類皰疹病毒6型等。

心力衰竭（心衰）是一種臨床綜合征，評(píng)估目前或既往存在心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常（EF<50%，心臟擴(kuò)大，E/E’>15，中度/重度心室肥厚，中度/重度心臟瓣膜狹窄或反流）引起的心衰癥狀和體征，同時(shí)合并以下情況中的至少一項(xiàng)：利鈉肽水平升高；存在心源性肺循環(huán)或體循環(huán)淤血的客觀證據(jù)；影像學(xué)檢查（如胸片、超聲心動(dòng)圖等）、靜息或負(fù)荷（如運(yùn)動(dòng)）血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（如右心導(dǎo)管、肺動(dòng)脈導(dǎo)管）存在心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變、功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)異常等。腦鈉肽系統(tǒng)（BNP）,主要存在于左、右心房，其中右心房含量較多。利鈉肽是目前最具實(shí)用性、可行性、可靠性診斷心衰的客觀指標(biāo)，特異性和敏感性俱佳，具有良好的心衰診斷、判斷預(yù)后價(jià)值，而且排除其它非心衰疾病引起的呼吸困難、水腫等，為鑒別診斷提供可靠的依據(jù)。心衰新定義推薦的利鈉肽水平?代償期：BNP≥35pg/ml，NT-proBNP≥125pg/ml；失代償期：BNP≥100pg/ml，NT-proBNP≥300pg/ml。在診斷時(shí)，需要注意其他疾病對(duì)利鈉肽水平的影響。?除了心衰，引起利鈉肽升高的其它疾病：急性冠脈綜合征（ACS）肺栓塞（PE）肥厚型心肌?。℉CM）肺動(dòng)脈高壓（PH）中重度心肌炎中重度瓣膜病擴(kuò)張性心肌病嚴(yán)重心律失常上述疾病在急性加重期，由于波及到容量負(fù)荷、腎素血管緊張素系統(tǒng)、左右心房容積壓力發(fā)生變化，從而造成腦鈉肽的分泌。非心源性疾病：高齡、腎功能不全、膿毒癥、卒中、嚴(yán)重貧血、肺部疾病等。無論有無心衰，房顫均可使利鈉肽水平增高引起利鈉肽降低的情況：肥胖某些心包疾病如果患者出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)，牽涉到容量系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，而這些病理變化不一定符合心衰診斷的通用定義，而這些改變可能與心衰的體征和癥狀有關(guān)，由于該病因不是心衰的主要原因，包括心血管原因，如急性心肌梗死或ACS、高血壓急癥、房顫伴快速心室反應(yīng)、長(zhǎng)期室性心律不齊、肺栓塞、心包疾病和急性瓣膜功能障礙，早期或代償期腦鈉肽可能輕度升高，但是一旦出現(xiàn)心功能不全，腦鈉肽會(huì)明顯上升。其他非心血管疾病，如腎功能衰竭、肝功能衰竭、伴外周水腫的病態(tài)肥胖和慢性呼衰低通氣綜合征等也存在容量超負(fù)荷及神經(jīng)內(nèi)分泌代償機(jī)制，因此也可出現(xiàn)類似心衰的癥狀和體征，甚至血流動(dòng)力學(xué)和生物標(biāo)志物特征也與心衰有重疊，且這類患者也確實(shí)可能合并心衰。這些事件可能被認(rèn)為是“伴有心衰”的事件，而不是原發(fā)性心衰事件中此類競(jìng)爭(zhēng)性疾病的診斷，即一旦潛在的原發(fā)疾病得到治療，心衰的癥狀和體征就可能消失。所以，腦鈉肽升高不能完全歸結(jié)于心力衰竭，某些心源性疾病和非心源性疾病都有可能使腦鈉肽升高，凡是影響左右心房壓，室壁張力變化的疾病都有可能使腦鈉肽分泌。對(duì)于心衰的診斷，腦鈉肽前體（NT-proBNP）的特異性、敏感性都好于BNP，明顯升高的BNP更有利于心衰的診斷。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為ICIs相關(guān)心肌炎治療的首選及核心方案，早期、足量的糖皮質(zhì)激素有助于改善心肌炎預(yù)后，現(xiàn)有資料未顯示激素治療ICIs相關(guān)免疫不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致ICIs抗腫瘤療效減弱。 對(duì)穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷（cTn保持相對(duì)穩(wěn)定），糖皮質(zhì)激素治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，推薦繼續(xù)監(jiān)測(cè)，部分患者可能并不發(fā)展為臨床心肌炎 對(duì)不穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷（cTn進(jìn)行性升高），推薦口服潑尼松 1～2 mg/kg/d，5～7 天后開始減量，首次減量25%～40%，以后每周減量一次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用 對(duì)輕癥型心肌炎推薦靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/kg/d，或視情況口服等效潑尼松5～7天（甲基強(qiáng)的松龍4 mg=潑尼松5 mg），病情改善后開始減量，每1～2周減量1次，減量過程不宜短于4～６周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用 對(duì)重癥型和危重型心肌炎患者推薦靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍（1 g/d）沖擊治療3～5天，病情改善后甲基強(qiáng)的松龍改為1～2 mg/kg/d（視情況緩慢過渡到口服等效潑尼松），待傳導(dǎo)阻滯及心功能恢復(fù)后開始減量，每1～2周減量1次，減量過程可能持續(xù)6～8周，甚至更長(zhǎng)，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用 在激素減量過程中，如心肌炎再次加重，可視情況選擇上調(diào)激素劑量或聯(lián)合嗎替麥考酚酯（mycophe?nolate mofetil，MMF）、他克莫司、英夫利昔單抗等其中1種藥物。此后激素減量過程中縮小相鄰兩次激素劑量梯度，延長(zhǎng)相鄰兩次減量時(shí)間間隔。糖皮質(zhì)激素治療期間需監(jiān)測(cè)血糖水平，并采取適當(dāng)措施預(yù)防深靜脈血栓、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)細(xì)菌、真菌、肺孢子蟲肺炎等機(jī)會(huì)性感染；如需預(yù)防消化性潰瘍，可使用H2受體拮抗劑和胃黏膜保護(hù)劑，除非患者存在急性胃黏膜病變、消化性潰瘍等治療性適應(yīng)證，否則慎用質(zhì)子泵抑制劑，因后者可能縮短患者生存期

小佳佳，女，9個(gè)月，呼吸道感染就診時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌酶多項(xiàng)升高，其中代表心肌的CKMB 34U/L，正常范圍是0~25。其他心臟檢查完全正常。媽媽非常慶幸，幸虧這個(gè)敏感的心肌酶CKMB發(fā)現(xiàn)了輕微的心肌損傷，可以早期積極治療。 然而隨著營(yíng)養(yǎng)心肌治療，復(fù)查心肌酶CKMB卻波動(dòng)非常大，從30-50-28，反正就是沒有到正常范圍。然而這個(gè)指標(biāo)的數(shù)值變化直接決定了佳佳媽媽的心情。后來意外得知CKMB還有另外一種檢查方法，單位是ng/mL，究竟該用哪種方法檢測(cè)？媽媽用了四個(gè)字來形容心肌酶—撲朔迷離，又用了四個(gè)字來形容她的心情—一言難盡。今日簡(jiǎn)單科普一下心肌酶。 （1） 心肌酶是什么？心肌酶就是心肌細(xì)胞中存在的酶類物質(zhì)。這些酶類在正常情況下存在于心肌細(xì)胞中，不會(huì)跑出細(xì)胞外面。但當(dāng)心肌細(xì)胞被炎癥破壞后，這些酶就會(huì)跑出心肌細(xì)胞外，從而在血液中的水平明顯升高。所以需要化驗(yàn)心肌酶看是否心肌有損傷。 （2） 哪些指標(biāo)對(duì)心肌炎/心肌損傷有意義？肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和B型利鈉肽（BNP）可以直接或間接反應(yīng)心肌的損傷。但值得注意的是，這些指標(biāo)的值與心肌損傷的嚴(yán)重程度不一定成正比。 （3） 肌酸激酶同工酶（CK-MB）兩種方法哪種更準(zhǔn)確？一種為容積法，測(cè)量單位為U/L，正常范圍為0~25；另一種為質(zhì)量法，測(cè)量單位為ng/mL，正常范圍為0.5~5。相比較而言，質(zhì)量法更特異一些，更能反應(yīng)心肌炎/心肌損傷。 （4） 肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高一定就是心肌炎/心肌損傷嗎？CK-MB易受其他非心臟因素的影響，如骨骼肌損傷、肝臟、腎臟病變等。兒童這些指標(biāo)的正常參考范圍稍高于成人，判讀結(jié)果時(shí)要注意根據(jù)年齡選擇正確的參考值。此外，還需要綜合臨床癥狀、心電圖、心臟彩超、24小時(shí)心電圖等檢查明確是否存在心肌炎/心肌損傷。 終于在媽媽焦慮3個(gè)月后，小佳佳在我院化驗(yàn)CK-MB 2.07ng/mL（正常范圍0.5~5），并綜合各項(xiàng)檢查排除了心肌損傷，今后能和所有健康孩子一樣跑跳、玩耍。

大家聽到心肌炎應(yīng)該很害怕，其實(shí)沒有必要。第一即使出現(xiàn)心肌炎，大多數(shù)都是一過性的或者輕癥的，不用做什么治療，休息休息，自己就能恢復(fù)；第二，好多孩子感染后，心肌多少都會(huì)受點(diǎn)損傷，比如心肌酶高點(diǎn)，但達(dá)不到心肌炎的程度，更不用擔(dān)心了。 那為什么會(huì)導(dǎo)致心肌炎呢，和肺炎支原體直接擴(kuò)散到心臟部位，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)有關(guān)；另外，因?yàn)榉窝字гw攜帶的抗原和心肌上的抗原相似，那身體產(chǎn)生的殺滅肺炎支原體的抗體，也會(huì)攻擊心肌導(dǎo)致的。 同樣的原因，還可能導(dǎo)致心包炎、心包積液、肝炎、腎炎、腦炎等問題，不過發(fā)病率不是很高，大家不要焦慮。 那什么情況提示有可能出現(xiàn)明顯心肌炎或者腦炎了呢？ 如果孩子有非常疲勞、氣短、心慌胸痛，或者有特別煩躁、老想睡覺、驚厥、昏迷、偏癱、感覺異常，精神行為異常，那肯定有問題了，立即去醫(yī)院，別耽擱。

近日北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院免疫不良反應(yīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)成功救治1例免疫性心肌炎患者，接下我們回顧患者所經(jīng)歷的動(dòng)魄驚心的一幕。風(fēng)云突起患者男性，55歲，肝癌，既往無心臟病史，于2021-02-10開始行PD-1抑制劑（200毫克每3周一次）+侖伐替尼(3粒每天一次)+替吉奧（40毫克每天2次）抗腫瘤治療。當(dāng)PD-1抑制劑第3次輸液后患者出現(xiàn)四肢肌肉酸痛，逐漸蔓延至全身，隨后出現(xiàn)全身乏力，當(dāng)時(shí)查心肌酶均無異常，那患者出現(xiàn)上述癥狀是什么原因？疑難重重兩周后患者又出現(xiàn)畏光、視物重影、右眼瞼下垂癥狀，隧來北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院免疫抑制劑不良反應(yīng)團(tuán)隊(duì)，患者來院后立查肌酸激酶、肌酸激酶-同工酶、 肌鈣蛋白T均大幅度升高，但是心電圖（圖A）、心臟彩超（圖B）均正常，即使心電圖，心臟彩超正常，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，專家團(tuán)隊(duì)仍然懷疑為“免疫治療相關(guān)心肌炎伴肌炎”心電圖為竇性心律，電軸無偏移，超聲心動(dòng)圖：左房增大，左室射血分?jǐn)?shù)正常。雖然上述兩項(xiàng)檢查基本正常，但是根據(jù)臨床表現(xiàn)和肌鈣蛋白大幅度升高，肌鈣蛋白T高敏值為0.824ng/ml,正常值為0.014ng/ml，比正常值高了59倍，所以考慮“免疫性心肌炎伴肌炎”。免疫性心肌炎多表現(xiàn)為乏力，胸悶憋氣，往往出現(xiàn)在注射PD-1/PD-L1抗體的30天左右。 免疫性肌炎可以表現(xiàn)為肌肉酸痛，乏力，眼瞼下垂，并且肌酸激酶，肌酸激酶同工酶升高。免疫性肌炎癥可以同時(shí)合并免疫性心肌炎，由于此患者同時(shí)肌鈣蛋白T明顯升高，因此初步判斷此患者為免疫性心肌炎同時(shí)伴有免疫性肌炎癥。免疫性心肌炎的致死率接近50%，因此處理要及時(shí)，果斷，大劑量激素沖擊是首選方案。險(xiǎn)象迭生經(jīng)我們團(tuán)隊(duì)的心內(nèi)科，全科醫(yī)學(xué)，放療，肝移植等專家協(xié)商后給予甲潑尼龍1000毫克/天靜脈輸注，連續(xù)沖擊治療三天，在此期間心肌酶明顯下降，患者自述癥狀也有所好轉(zhuǎn)；隨后將甲潑尼龍減為120mg/天。此時(shí)又給患者進(jìn)行了心臟磁共振灌注+心肌活性的檢查，核磁報(bào)告：左房增大，左室射血分?jǐn)?shù)正常，這個(gè)報(bào)告意味著心肌沒有損傷，但是團(tuán)隊(duì)中的心內(nèi)科專家還是發(fā)現(xiàn)了心內(nèi)膜下增強(qiáng)，認(rèn)為心內(nèi)膜下增強(qiáng)就是心肌損傷的典型表現(xiàn)，因此多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作此時(shí)就顯得非常重要，更加確定患者為免疫性心肌炎。就在大家欣喜之余，患者肌鈣蛋白、CK-MB再次升高，為控制病情，隨即將激素重新上調(diào)為500毫克/天，與此同時(shí)患者又突然出現(xiàn)大小便失禁、肛門脫垂的癥狀，我們考慮是盆底肌肉炎癥進(jìn)一步加重，肌肉松弛導(dǎo)致，出現(xiàn)了重癥肌無力的表現(xiàn)，雖然加用了溴吡斯的明，但是癥狀無改善。隨后加用丙球20毫克并做了兩次血漿置換，癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但是患者命運(yùn)多舛、多災(zāi)多難，患者此時(shí)又出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，考慮是大劑量激素后免疫力下降導(dǎo)致顱內(nèi)感染，隨后細(xì)菌培養(yǎng)證實(shí)為菌血癥，應(yīng)用萬古霉素+美平抗感染，而后根據(jù)血培養(yǎng)的結(jié)果改用青霉素鈉抗感染，隨后感染逐漸被控制。在后續(xù)激素逐步減量的過程中，患者第二次出現(xiàn)大小便失禁，且觀察到肌鈣蛋白、CK-MB、血小板與第一次發(fā)生大小便失禁時(shí)走勢(shì)相同（升高），專家們決定再次加用丙球。撥云見日經(jīng)過專家堅(jiān)持不懈的努力和患者對(duì)抗病魔的毅力，各項(xiàng)指標(biāo)均趨于正常，并在住院35天后順利出院。知己知彼，百戰(zhàn)不殆ICI的問世，給腫瘤患者帶來了新的希望，但同時(shí)也可能導(dǎo)致免疫相關(guān)的不良事件，如免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性甲功異常、皮膚毒性等。大多數(shù)不良事件都比較好控制，情況嚴(yán)重的致死率一般也不高；但免疫性心肌炎除外，雖然發(fā)生率僅有0.39%，但致死率接近50%，位列免疫治療不良反應(yīng)致死率之首，讓人聞風(fēng)喪膽。免疫相關(guān)心肌炎的臨床癥狀不具特異性，發(fā)生較為隱匿，且進(jìn)展比較迅速，難以鑒別，就診患者多數(shù)都較為嚴(yán)重；據(jù)報(bào)道免疫相關(guān)心肌炎大多發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)，甚至部分患者僅接受1-2次ICI治療就出現(xiàn)嚴(yán)重心肌炎，所以建議患者在基線期和用藥期間要進(jìn)行心肌酶譜（肌鈣蛋白I或T、CK、CK-MB、利鈉肽）、心電圖定期監(jiān)測(cè)；尤其是心肌炎高危人群，一定要密切注意（圖3）。圖4：常規(guī)檢測(cè)極高危人群免疫性心肌炎多伴有肌炎、重癥肌無力免疫損傷，所以如果患者無誘因出現(xiàn)眼瞼下垂、四肢乏力、下肢浮腫等“心臟”外表現(xiàn)，或出現(xiàn)心慌不適、心前區(qū)疼痛等心臟表現(xiàn)，都需及早向醫(yī)生反映。診斷為心肌炎患者應(yīng)立刻終止免疫治療，并盡早接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療，除糖皮質(zhì)激素外，其他可供選擇的免疫調(diào)節(jié)藥物分為化學(xué)藥物（嗎替麥考酚酯、他克莫司）、生物制劑（英夫利西單抗、阿侖單抗、阿巴西普）和免疫球蛋白等3類；而非用藥手段包括血漿置換、淋巴細(xì)胞清除及生命支持療法。實(shí)踐出真知1.免疫性心肌炎雖然發(fā)生率不高，但是致死率高，使用PD-1/PD-L1抗體患者在前4個(gè)月中，每次輸液前都應(yīng)該檢查肌鈣蛋白T，可以及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷。2.AHA 2020年共識(shí)對(duì)于激素治療的建議最積極，在等待確診過程中建議應(yīng)用激素1000毫克沖擊治療。免疫性相關(guān)心肌炎引起致命性心律失常需要引起高度重視，需要加強(qiáng)心電監(jiān)測(cè)。3.肌鈣蛋白T>1.5ng/ml的患者死亡率明顯升高，需要每天監(jiān)測(cè)心肌損傷標(biāo)志物。4.免疫性心肌炎患者的治療需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作。參考文獻(xiàn)：1.Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol. 2018 Dec1;4(12):1721-1728.2.Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study[J]. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1579-1589.3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測(cè)與管理中國(guó)專家共識(shí)（2020版）[J].中國(guó)腫瘤臨床, 2021, 02:92.