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2022年02月03日
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江河主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬首都兒童醫(yī)學中心 心血管內科 小佳佳，女，9個月，呼吸道感染就診時發(fā)現(xiàn)心肌酶多項升高，其中代表心肌的CKMB 34U/L，正常范圍是0~25。其他心臟檢查完全正常。媽媽非常慶幸，幸虧這個敏感的心肌酶CKMB發(fā)現(xiàn)了輕微的心肌損傷，可以早期積極治療。 然而隨著營養(yǎng)心肌治療，復查心肌酶CKMB卻波動非常大，從30-50-28，反正就是沒有到正常范圍。然而這個指標的數(shù)值變化直接決定了佳佳媽媽的心情。后來意外得知CKMB還有另外一種檢查方法，單位是ng/mL，究竟該用哪種方法檢測？媽媽用了四個字來形容心肌酶—撲朔迷離，又用了四個字來形容她的心情—一言難盡。今日簡單科普一下心肌酶。 （1） 心肌酶是什么？心肌酶就是心肌細胞中存在的酶類物質。這些酶類在正常情況下存在于心肌細胞中，不會跑出細胞外面。但當心肌細胞被炎癥破壞后，這些酶就會跑出心肌細胞外，從而在血液中的水平明顯升高。所以需要化驗心肌酶看是否心肌有損傷。 （2） 哪些指標對心肌炎/心肌損傷有意義？肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和B型利鈉肽（BNP）可以直接或間接反應心肌的損傷。但值得注意的是，這些指標的值與心肌損傷的嚴重程度不一定成正比。 （3） 肌酸激酶同工酶（CK-MB）兩種方法哪種更準確？一種為容積法，測量單位為U/L，正常范圍為0~25；另一種為質量法，測量單位為ng/mL，正常范圍為0.5~5。相比較而言，質量法更特異一些，更能反應心肌炎/心肌損傷。 （4） 肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高一定就是心肌炎/心肌損傷嗎？CK-MB易受其他非心臟因素的影響，如骨骼肌損傷、肝臟、腎臟病變等。兒童這些指標的正常參考范圍稍高于成人，判讀結果時要注意根據(jù)年齡選擇正確的參考值。此外，還需要綜合臨床癥狀、心電圖、心臟彩超、24小時心電圖等檢查明確是否存在心肌炎/心肌損傷。 終于在媽媽焦慮3個月后，小佳佳在我院化驗CK-MB 2.07ng/mL（正常范圍0.5~5），并綜合各項檢查排除了心肌損傷，今后能和所有健康孩子一樣跑跳、玩耍。2021年10月20日2732
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江立生副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 心內科 然后有一個。 呃，心肌炎。 呃，這位朋友說心炎是什么？這個問題呢，問的是，呃，我跟大家科普一下，心肌炎就是由心臟遭受病毒，主要是病毒感染引起的一個病毒侵犯心肌引起的病毒直接損害，包括還有免疫損害引起的心臟損傷，那么急性期的一個爆發(fā)性心肌炎，有非致死率比較高，這種情況下需要住院，甚至需要呃，積極的這種這種呃措施包括艾科貓啊，呃，要磨肺這種情況下來來處理，如果說慢性前引性肌炎，平常注意勞累，避免感冒，還有呢，對輕性的就是說新年后遺癥的話呢，比可能還并發(fā)的早搏啊，這些情況呢，可能要長期的用藥治療好不好？ 啊，沒了，是一個問題結束了。2021年10月14日1464
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 近日北京清華長庚醫(yī)院免疫不良反應多學科團隊成功救治1例免疫性心肌炎患者，接下我們回顧患者所經歷的動魄驚心的一幕。風云突起患者男性，55歲，肝癌，既往無心臟病史，于2021-02-10開始行PD-1抑制劑（200毫克每3周一次）+侖伐替尼(3粒每天一次)+替吉奧（40毫克每天2次）抗腫瘤治療。當PD-1抑制劑第3次輸液后患者出現(xiàn)四肢肌肉酸痛，逐漸蔓延至全身，隨后出現(xiàn)全身乏力，當時查心肌酶均無異常，那患者出現(xiàn)上述癥狀是什么原因？疑難重重兩周后患者又出現(xiàn)畏光、視物重影、右眼瞼下垂癥狀，隧來北京清華長庚醫(yī)院免疫抑制劑不良反應團隊，患者來院后立查肌酸激酶、肌酸激酶-同工酶、 肌鈣蛋白T均大幅度升高，但是心電圖（圖A）、心臟彩超（圖B）均正常，即使心電圖，心臟彩超正常，根據(jù)經驗，專家團隊仍然懷疑為“免疫治療相關心肌炎伴肌炎”心電圖為竇性心律，電軸無偏移，超聲心動圖：左房增大，左室射血分數(shù)正常。雖然上述兩項檢查基本正常，但是根據(jù)臨床表現(xiàn)和肌鈣蛋白大幅度升高，肌鈣蛋白T高敏值為0.824ng/ml,正常值為0.014ng/ml，比正常值高了59倍，所以考慮“免疫性心肌炎伴肌炎”。免疫性心肌炎多表現(xiàn)為乏力，胸悶憋氣，往往出現(xiàn)在注射PD-1/PD-L1抗體的30天左右。 免疫性肌炎可以表現(xiàn)為肌肉酸痛，乏力，眼瞼下垂，并且肌酸激酶，肌酸激酶同工酶升高。免疫性肌炎癥可以同時合并免疫性心肌炎，由于此患者同時肌鈣蛋白T明顯升高，因此初步判斷此患者為免疫性心肌炎同時伴有免疫性肌炎癥。免疫性心肌炎的致死率接近50%，因此處理要及時，果斷，大劑量激素沖擊是首選方案。險象迭生經我們團隊的心內科，全科醫(yī)學，放療，肝移植等專家協(xié)商后給予甲潑尼龍1000毫克/天靜脈輸注，連續(xù)沖擊治療三天，在此期間心肌酶明顯下降，患者自述癥狀也有所好轉；隨后將甲潑尼龍減為120mg/天。此時又給患者進行了心臟磁共振灌注+心肌活性的檢查，核磁報告：左房增大，左室射血分數(shù)正常，這個報告意味著心肌沒有損傷，但是團隊中的心內科專家還是發(fā)現(xiàn)了心內膜下增強，認為心內膜下增強就是心肌損傷的典型表現(xiàn)，因此多學科團隊協(xié)作此時就顯得非常重要，更加確定患者為免疫性心肌炎。就在大家欣喜之余，患者肌鈣蛋白、CK-MB再次升高，為控制病情，隨即將激素重新上調為500毫克/天，與此同時患者又突然出現(xiàn)大小便失禁、肛門脫垂的癥狀，我們考慮是盆底肌肉炎癥進一步加重，肌肉松弛導致，出現(xiàn)了重癥肌無力的表現(xiàn)，雖然加用了溴吡斯的明，但是癥狀無改善。隨后加用丙球20毫克并做了兩次血漿置換，癥狀出現(xiàn)好轉，但是患者命運多舛、多災多難，患者此時又出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，考慮是大劑量激素后免疫力下降導致顱內感染，隨后細菌培養(yǎng)證實為菌血癥，應用萬古霉素+美平抗感染，而后根據(jù)血培養(yǎng)的結果改用青霉素鈉抗感染，隨后感染逐漸被控制。在后續(xù)激素逐步減量的過程中，患者第二次出現(xiàn)大小便失禁，且觀察到肌鈣蛋白、CK-MB、血小板與第一次發(fā)生大小便失禁時走勢相同（升高），專家們決定再次加用丙球。撥云見日經過專家堅持不懈的努力和患者對抗病魔的毅力，各項指標均趨于正常，并在住院35天后順利出院。知己知彼，百戰(zhàn)不殆ICI的問世，給腫瘤患者帶來了新的希望，但同時也可能導致免疫相關的不良事件，如免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性甲功異常、皮膚毒性等。大多數(shù)不良事件都比較好控制，情況嚴重的致死率一般也不高；但免疫性心肌炎除外，雖然發(fā)生率僅有0.39%，但致死率接近50%，位列免疫治療不良反應致死率之首，讓人聞風喪膽。免疫相關心肌炎的臨床癥狀不具特異性，發(fā)生較為隱匿，且進展比較迅速，難以鑒別，就診患者多數(shù)都較為嚴重；據(jù)報道免疫相關心肌炎大多發(fā)生在用藥后3個月內，甚至部分患者僅接受1-2次ICI治療就出現(xiàn)嚴重心肌炎，所以建議患者在基線期和用藥期間要進行心肌酶譜（肌鈣蛋白I或T、CK、CK-MB、利鈉肽）、心電圖定期監(jiān)測；尤其是心肌炎高危人群，一定要密切注意（圖3）。圖4：常規(guī)檢測極高危人群免疫性心肌炎多伴有肌炎、重癥肌無力免疫損傷，所以如果患者無誘因出現(xiàn)眼瞼下垂、四肢乏力、下肢浮腫等“心臟”外表現(xiàn)，或出現(xiàn)心慌不適、心前區(qū)疼痛等心臟表現(xiàn)，都需及早向醫(yī)生反映。診斷為心肌炎患者應立刻終止免疫治療，并盡早接受大劑量糖皮質激素治療，除糖皮質激素外，其他可供選擇的免疫調節(jié)藥物分為化學藥物（嗎替麥考酚酯、他克莫司）、生物制劑（英夫利西單抗、阿侖單抗、阿巴西普）和免疫球蛋白等3類；而非用藥手段包括血漿置換、淋巴細胞清除及生命支持療法。實踐出真知1.免疫性心肌炎雖然發(fā)生率不高，但是致死率高，使用PD-1/PD-L1抗體患者在前4個月中，每次輸液前都應該檢查肌鈣蛋白T，可以及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷。2.AHA 2020年共識對于激素治療的建議最積極，在等待確診過程中建議應用激素1000毫克沖擊治療。免疫性相關心肌炎引起致命性心律失常需要引起高度重視，需要加強心電監(jiān)測。3.肌鈣蛋白T>1.5ng/ml的患者死亡率明顯升高，需要每天監(jiān)測心肌損傷標志物。4.免疫性心肌炎患者的治療需要多學科團隊合作。參考文獻：1.Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Oncol. 2018 Dec1;4(12):1721-1728.2.Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study[J]. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1579-1589.3.免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識（2020版）[J].中國腫瘤臨床, 2021, 02:92.2021年07月08日11077
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劉曉利副主任醫(yī)師 上海市同濟醫(yī)院 老年醫(yī)學科 暴發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）是一種少見的綜合征，特點是突然、嚴重的彌漫心臟炎癥，常因心源性休克、室性心律失?；蚨嗥鞴傧到y(tǒng)衰竭而導致死亡。開始，F(xiàn)M幾乎均通過尸檢診斷。從定義來說，所有FM患者均需要某種正性肌力藥或機械循環(huán)支持來維持終末器官灌注，直至心臟移植或者恢復。對于特殊的FM亞型除了指南的治療方案以外可能免疫調節(jié)治療有效。盡管循環(huán)支持、原位心臟移植和疾病特異治療在發(fā)展，但是由于診斷和啟動循環(huán)支持的延誤以及缺乏受訓練的專家，所以FM患者的并發(fā)癥率和死亡率仍然非常高。對于最可能首診FM的一線工作者的教育對于患者能及時進入有合理資源的醫(yī)療機構、預防多器官系統(tǒng)衰竭以及盡快應用疾病特異的治療來說至關重要。 “暴發(fā)”提示FM發(fā)病突然而且嚴重，由于心源性休克、致命性室性心律失?；蚓徛孕穆墒С６鴮е滤劳鲲L險很高。然而，這種歷史上幾乎無一幸存的疾病在今天能夠充分支持患者循環(huán)（和氧合/通氣），早期識別FM和實施循環(huán)支持并維持終末器官功能（特別是神經系統(tǒng)缺氧受損）預后明顯改善。對于某些亞型來說，適當?shù)拿庖咭种浦委熆梢跃徑饧膊?。對于其他患者，如果循環(huán)得到支持，不需要針對炎癥治療疾病也可能自愈。FM的工作定義是突然、嚴重后果的心肌炎癥導致心肌細胞壞死、水腫和心源性休克。區(qū)分FM和其他類型的急性循環(huán)衰竭很重要，其中最常見的是急性冠脈綜合征（ACS）。起病表現(xiàn)（癥狀和體征） 臨床表現(xiàn)多樣，可伴有或不伴有感染或炎癥性疾病的全身表現(xiàn)。多數(shù)表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、心律失常（心房顫動、室性心律失?；蛐呐K阻滯）?？梢员憩F(xiàn)為猝死，尤其對于競技運動員猝死是重要的診斷考慮。常在就診后迅速出現(xiàn)心源性休克或者心源性和分布性的混合型休克。如果患者能夠在急性血流動力學崩潰中幸存下來，患者反而可以完全恢復。暴發(fā)表現(xiàn)可能標志著免疫/炎癥反應更強從而更有效清除病毒導致心肌完全恢復，至少對于感染性心肌炎應該如此。兒童和女性更多見?？珊喜⒗钳徍腿槊訛a等，這些疾病本身或者和病毒感染一起導致心肌炎癥。心肌炎的實驗室檢查 FM的心電圖可表現(xiàn)為QRS波低電壓，原因是心肌水腫；偶爾也有左室肥厚表現(xiàn)。心電圖出現(xiàn)相鄰導聯(lián)ST段抬高的節(jié)段性損傷性電流表現(xiàn)不少見，心電圖可類似冠脈阻塞表現(xiàn)。常見非血管分布的ST段抬高表現(xiàn)，但不應該推遲血管造影評估冠脈解剖?？珊喜⑿陌椎腜R段壓低表現(xiàn)。頻發(fā)早搏、室性心律失常和傳導異常常見。 絕大多數(shù)患者肌鈣蛋白升高，但仍應該檢查冠脈造影，因為生物標志物升高最常見的原因是ACS。肌鈣蛋白正常并不能排除心肌炎。心臟生物標志物升高幅度可以與心肌梗死無差異。巨細胞心肌炎肌鈣蛋白升高水平差別很大，而且與預后無關。利鈉肽水平常升高，可能與預后有關。歐洲心臟病學會建議檢查血清肌鈣蛋白、血沉和C反應蛋白輔助心肌炎診斷。但是血沉和C反應蛋白正常并不能排除心肌炎。不推薦常規(guī)檢查病毒血清學，因為與活檢的心內膜心肌組織檢查的病毒PCR相比缺乏敏感性和特異性。門急診的評估和早期處理 診斷：年輕人出現(xiàn)明顯的心血管疾病；沒有典型心血管危險因素而有近期病毒性上呼吸道感染或腸道病毒感染的年輕人出現(xiàn)心血管癥狀；病人出現(xiàn)休克、電不穩(wěn)定或快速進展的傳導異常（QRS波增寬或PR間期延長）；警惕典型右心衰的癥狀體征，如右上腹痛、肝酶異常、黃疸、頸靜脈壓力升高、外周水腫、肝大，與原發(fā)性肝膽疾?。ㄈ缒懝苎祝╄b別。 轉運：早期識別循環(huán)衰竭，如脈壓減小、竇性心動過速、肢體冰冷或呈花斑狀、乳酸升高?；颊呖赡苡捎趪乐氐难装Y而出現(xiàn)發(fā)熱。盡管這些情況更常見于感染和感染性休克，但是也可能是嚴重的心肌炎。早期鑒別可能會很困難。 初始治療：避免應用減慢心率的藥物（特別是負性肌力作用的，如美托洛爾、地爾硫卓或維拉帕米）治療竇性心動過速。對于收縮功能不全的患者，急性受累的心臟沒有擴大，搏出量增加有限，此時心排血量可能嚴重依賴代償性心率增加。避免應用NSAIDs，因為它們可增加Na潴留，導致心肌損害以及加重腎臟低灌注。FM住院期間的診斷問題超聲心動圖 超聲心動圖由于快速便攜，是多數(shù)FM病例的首選檢查?？梢栽缙趨f(xié)助診斷及判斷心血管衰竭的嚴重程度。心臟磁共振（CMR） 釓對比劑增強的CMR除了形態(tài)和功能特點（如左心室和右心室的大小和功能，心包積液）外，還可以觀察心肌炎組織水平的病理學特點，如心肌水腫和纖維化。Lake Louise標準：三條CMR組織特點至少兩條考慮心肌炎（診斷準確性79%）：（1）水腫，（2）疤痕或急性炎癥，（3）心肌充血證據(jù)。臨床表現(xiàn)越嚴重，診斷敏感性越高。 小型研究提示晚期釓增強（LGE）的部位可提示特異病毒（側壁LGE提示微小病毒B19，間隔LGE提示人皰疹病毒-6）。不同區(qū)域心肌更廣泛的LGE提示巨細胞心肌炎可能，但缺乏特異性。一般情況下由于病人不穩(wěn)定，早期一般不考慮CMR檢查。心臟CT 對比劑增強的心臟CT常用于評估冠心病。有些研究顯示延遲CT成像可類似CMR。輻射是重要的限制（尤其對于近期冠脈造影患者）。核醫(yī)學顯像心內膜心肌活檢，冠脈造影和有創(chuàng)血流動力學 對于心源性休克，右心導管和冠脈造影來指導治療是基本手段。是否在檢查右心或左心導管時行心內膜心肌活檢（EMB）取決于臨床懷疑心肌炎的可能性、操作者經驗以及是否用過抗凝、抗血小板和溶栓治療。根據(jù)2007年AHA、ACC和ESC的聯(lián)合聲明，有兩種情況應該行EMB（I類推薦）。第一個是不能解釋的新發(fā)心衰，病程<2周，伴血流動力學障礙，第二個是不能解釋的新發(fā)心衰，病程在2周-3個月之間，伴有左心室擴張和新發(fā)心律失常（Mobitz II或完全性心臟阻滯）、新發(fā)實性心律失?；蛟\斷1-2周內標準治療無效。 2013年ESC心肌和心包疾病工作組推薦所有臨床懷疑心肌炎患者應檢查冠脈造影和EMB。2016年AHA科學聲明擴展了2007年的聯(lián)合聲明，稱如果心衰快速進展高度懷疑病因可通過心肌組織學確診時可以考慮行EMB。而且，對于其診斷存在有效的治療方法。EMB受取樣誤差所限，可以通過影像學指導活檢部位。有的醫(yī)生推薦篩查CMR看有無心肌水腫、浸潤或疤痕證據(jù)，僅在MRI異常時進行EMB。如果無法進行MRI（如休克或體內有金屬裝置）可以考慮直接行EMB。多數(shù)FM患者有EMB指征。當組織學不能明確診斷時，可以應用病毒基因組分析、免疫組化或轉錄組學生物標志物等進一步分析。FM患者的早期初始治療和穩(wěn)定 FH患者開始常表現(xiàn)為心源性休克。懷疑心肌炎者18%伴有心律失常，包括房性和室性心律失常、緩慢性心律失常。緩慢性心律失常較快速性心律失常少見，除非為結節(jié)病、Chagas病或系統(tǒng)性自身免疫病所致的心肌炎。運動可以誘發(fā)心律失常；因此推薦急性心肌炎患者在炎癥持續(xù)期禁止參加競技運動。心律失?？赡苁且驗樗[或疤痕，研究提示LGE患者更可能出現(xiàn)室性心律失常。 患者常臨床情況不穩(wěn)定，由急救人員送來或其他醫(yī)療機構轉運來。對于心臟驟?；驘o脈性心律失?；颊撸鶕?jù)AHA高級生命支持指南，首先關注循環(huán)、氣道和呼吸（CAB）。近來的指南著重于高質量心臟按壓。對于無能力處置重癥心衰和心肌炎治療專家的機構，盡快轉運至三級醫(yī)院。開始的穩(wěn)定手段包括血流動力學支持（還可能需要呼吸支持）來維持足夠的組織灌注和終末器官氧輸送。這可能需要機械循環(huán)支持或體外生命支持。開始的輔助檢查包括心電圖，胸片，血常規(guī)包括分類，基本代謝指標，CPK、CK-MB、cTn，利鈉肽，ABG或VBG、乳酸，肝功能，血培養(yǎng)（發(fā)熱時）。 急診醫(yī)生應了解醫(yī)院資源，如果存在循環(huán)衰竭的早期征象要考慮轉至能夠高級循環(huán)支持（和心臟移植）的三級醫(yī)院。在有多學科休克治療組的醫(yī)療機構，應在多系統(tǒng)器官衰竭出現(xiàn)或加重前啟動小組來確定最佳支持措施并盡快實施。 對于循環(huán)和氧合/通氣不穩(wěn)定的病人，體外生命支持常是最快的完全支持方法。根據(jù)定義，幾乎所有FM患者都需要血管活性藥物支持或臨時性機械循環(huán)支持直至自身循環(huán)恢復或者以更持久的支持終末器官功能的方案取代。很多中心可在床邊經皮置入體外生命支持導管并立即啟動支持。目前越來越多應用經皮雙心室輔助裝置而不需要體外氧合，減少了一些體外生命支持的風險。而且這些經皮雙心室輔助裝置降低雙心室負荷，從而降低了心肌壁應力并降低了發(fā)炎的心臟進一步受損的可能性。暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎，隨著時間心臟?？勺杂?，而其他免疫介導的FM亞型，予以合適的免疫調節(jié)治療心臟可以恢復。如果不恢復，臨時性機械循環(huán)支持可以帶來短期穩(wěn)定，可以支持患者其他器官等待心臟移植。 一旦穩(wěn)定，無論發(fā)病機理，所有FM且收縮功能不全的患者會在神經激素拮抗劑治療中獲益。神經激素拮抗劑和利尿劑使心力衰竭治療的基礎?？赡軐е翭M的特異疾病淋巴細胞性心肌炎 淋巴細胞性心肌炎指存在單個核細胞浸潤和左心室功能不全。需要與其他細胞（如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞）浸潤導致的心臟炎癥性疾病鑒別。臨床可表現(xiàn)為亞臨床、亞急性、急性和暴發(fā)性。早期診斷對于治療非常關鍵，其預后和恢復可能性優(yōu)于非特異組織發(fā)現(xiàn)或巨細胞心肌炎。 臨床表現(xiàn)多樣，可從非特異癥狀（如氣短）到猝死。 治療主要針對心肌的炎癥損傷。很多報道在機械循環(huán)支持后左心室功能不全自愈。 臨床常應用皮質激素，很大程度上是醫(yī)生的想法和經驗。然而在僅有的兩項隨機前瞻性對照臨床研究中，并沒有見到臨床獲益。 兒科淋巴細胞性心肌炎常應用靜脈丙種球蛋白（0.5 g/kg），但成人經驗有限。靜脈丙種球蛋白聯(lián)合免疫吸附可以改善左心室射血分數(shù)而單用則無改善。他汀治療可能有獲益。一項小型的阿托伐他汀研究中，經6個月治療患者的左心室射血分數(shù)和紐約心臟聯(lián)合會心功能分級優(yōu)于安慰劑。近來的系統(tǒng)回顧和薈萃分析免疫治療對于活檢證實的心肌炎且LVEF <45%的患者沒有帶來LVEF的獲益。巨細胞性心肌炎 巨細胞性心肌炎（GCM）是一種少見的致死性FM，主要累及年輕人和中年人。最常見的表現(xiàn)是急性心衰伴室性心律失常和進行性血流動力學惡化。高達25%的GCM患者有其他自身免疫病病史。在實驗模型和臨床研究中，GCM對環(huán)孢菌素為基礎的免疫抑制治療有效，提示大多數(shù)病例是自身免疫而非急性感染所致。如果不進行免疫抑制治療和指南指導的藥物治療，最常見的預后是一年內死亡或心臟移植。移植后，20%-25%會復發(fā)。 診斷延遲是影響治療的主要問題。對于提示GCM典型表現(xiàn)的患者，例如，暴發(fā)性心衰伴室性心律失常應用指南指導的藥物治療無效，應行心內膜心肌活檢。GCM患者的病情一般不允許檢查CMR。組織學診斷不確定是影響治療的第二大問題。因為特征性的巨細胞出現(xiàn)于1-2周之后，發(fā)病前幾天取材的活檢標本可能表現(xiàn)為壞死性嗜酸粒細胞性心肌炎，沒有巨細胞。GCM可能類似于心臟結節(jié)病但沒有非干酪樣肉芽腫或明顯纖維化。嗜酸性粒細胞浸潤程度不一，但一般比心臟結節(jié)病明顯。 GCM的病理學診斷標準是彌漫性或多灶性炎癥浸潤包含淋巴細胞和多核巨細胞伴心肌細胞壞死。巨細胞通常在炎癥病變的邊緣，常伴有完整和脫顆粒的嗜酸粒細胞。 偶爾，GCM表現(xiàn)為特發(fā)性完全性心臟阻滯。一項芬蘭的研究顯示，<55歲臨床表現(xiàn)為特發(fā)性心臟阻滯的患者中25%心臟活檢顯示為GCM或心臟結節(jié)病。GCM還可以表現(xiàn)為一段時間的穩(wěn)定期，持續(xù)可達1年或更長，之后臨床進展。而對于孤立性心房GCM表現(xiàn)為房性心律失常而非室性心律失常且不伴有心衰預后良好。 除了指南推薦的藥物治療，免疫抑制方案對于活檢確診的急性GCM若在癥狀發(fā)作后的12周內應用可以改善生存率。 GCM應使用機械循環(huán)支持直至心臟移植或病情緩解?？墒褂枚唐跈C械循環(huán)支持設備橋接至緩解或者更持久的機械循環(huán)支持設備。GCM行心臟移植后排異率高，但是移植后存活率和其他心肌病患者相似。 GCM的治療取決于進展的分期，可能需要快速啟動雙心室機械循環(huán)支持來穩(wěn)定患者的終末器官功能和維持血流動力學穩(wěn)定。如果在心內膜心肌活檢時刺激心室導致持續(xù)性室性心律失?；蚴翌?，機械循環(huán)支持還可以起到額外獲益。在進行心臟導管、冠脈造影和活檢時，如果血流動力學指標提示嚴重雙心室衰竭，應高度考慮植入雙心室機械支持。早期雙心室支持的其他指征有持續(xù)不穩(wěn)定的室性心律失?；蚋叨冉Y下阻滯。體外生命支持是另一種效果明確的治療選擇，因為對于訓練有素的外科醫(yī)生或者介入心臟病專家在手術室，在心臟導管室或床邊可迅速置入。GCM與暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎不同，它很少能在一段時間的機械循環(huán)支持后自行緩解。這強調了組織學診斷的重要性；這兩種FM表現(xiàn)類似但預后差別很大。 如果高度可以免疫介導的FM，常在活檢或其他診斷性檢查前緊急應用琥珀酸甲潑尼龍1 g。如果診斷為GCM，需要加其他免疫抑制劑以增加療效。激素對于暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎（或急性淋巴細胞性心肌炎）的療效不明確。2016年AHA科學聲明不推薦經驗性應用免疫調節(jié)劑。 如上所述，GCM缺乏有效的藥物治療手段，在機械循環(huán)支持手段出現(xiàn)和原位心臟移植技術提高前GCM難以生存。隨著對于GCM基礎病生理和自然史的了解，藥物治療主要針對抑制免疫系統(tǒng)。 早期的免疫抑制治療，特別是激素和其他藥物（如環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤或muromonab-CD3）的聯(lián)合方案將生存期從3.0個月延長至12.4個月。muromonab-CD3的不良反應（如細胞因子釋放綜合征）限制了其應用，目前更常用的方案是皮質激素、環(huán)孢菌素（目標血藥濃度150-300 ng/mL）和硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯的三聯(lián)免疫抑制方案。 GCM長期維持緩解的免疫抑制劑劑量和療程缺乏資料。有報道應用甲潑尼龍1 g沖擊治療至少3天，繼之以口服潑尼松60 mg/d，每周減量10 mg，直至5-7.5 mg/d的維持劑量，但減量方案不一。也有報道激素緩慢減量的（同時維持小劑量calcineurin抑制劑和嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤）。有些病人應用小劑量calcineuron抑制劑作為長期維持方案。行原位心臟移植的GCM患者由于復發(fā)率高，一般終生維持小劑量皮質激素?？雌饋硇枰L期維持小劑量免疫抑制劑，可能要終生。也有中心報道了緩慢減量至無激素方案。完全停用免疫抑制劑可以導致GCM復發(fā)，甚至可以在8年后。 必須牢記GCM的一個鑒別診斷是罕見的暴發(fā)表現(xiàn)的心臟結節(jié)病。心臟結節(jié)病一般是慢性病。然而，它很罕見地可表現(xiàn)為類似GCM的臨床、影像和病理表現(xiàn)。盡管心臟結節(jié)病是FM的少見原因，當患者表現(xiàn)為新發(fā)心衰伴傳導異常、室性心律失常和血流動力學障礙時應作為鑒別診斷。心臟結節(jié)病患者和GCM患者一樣可以從激素沖擊治療和第二種免疫抑制劑（如甲氨蝶呤或腫瘤壞死因子alpha）治療中獲益。急性壞死性嗜酸粒細胞性心肌炎 急性壞死性嗜酸粒細胞性心肌炎（necrotizing eosinophilic myocarditis, NEM）是一種罕見類型的嗜酸粒細胞性心肌炎，主要累及成人和16歲以上青少年。臨床表現(xiàn)是暴發(fā)性心力衰竭或心源性猝死，死亡或移植率達50%，平均癥狀持續(xù)4天。心室血栓形成和動脈栓塞常見，提示可能需要預防性抗凝。 最常見的綜合征表現(xiàn)是新發(fā)雙心室心衰，快速血流動力學惡化，需要使用正性肌力藥或機械性循環(huán)支持。有報道表現(xiàn)為ST段抬高的心肌梗死樣綜合征伴快速惡化的臨床病程。少數(shù)病例，皮疹提示存在藥物相關皮膚反應。與某一種新加藥物的密切關聯(lián)可能提示過敏反應。這些藥物包括adalimumab、阿莫西林、卡馬西平、garcinia cambogia、別嘌醇、clozipine、硫唑嘌呤、ibrutinib、異煙肼、氫氯噻嗪、螺內酯、acetazolamide、四環(huán)素、磺胺類、硫脲類、吲哚美辛、兩性霉素B。急性嗜酸性炎癥后的纖維化常導致充盈壓的慢性升高和限制性生理改變。 急性NEM最常見的原因是藥物過敏。很多病例與高嗜酸粒細胞綜合征、肉芽腫病伴多血管炎以及其他系統(tǒng)性嗜酸粒細胞增多癥的病因有關。嗜酸粒細胞顆粒含有蛋白，在脫顆粒后沉積于心肌組織，存進炎癥、心肌壞死和微血管血栓。 心肌病伴發(fā)的高嗜酸粒細胞綜合征的臨床表現(xiàn)往往不顯著，心律失常少。高嗜酸粒細胞綜合征典型表現(xiàn)為幾周內進展，出現(xiàn)胸痛、呼吸困難和心功能惡化表現(xiàn)。薈萃分析顯示嗜酸粒細胞心肌炎患者的平均年齡41歲（10%小于16歲），男女發(fā)病率相當，發(fā)病時中位LVEF 35%。17%需要正性肌力藥支持，住院死亡率22%。 心肌損傷和室壁應力增加的生物標志物常升高。外周血嗜酸粒細胞增多是重要的實驗室檢查，但是也可以不升高。開始超聲心動圖可能顯示限制性生理表現(xiàn)，室壁增厚水腫收縮活動減弱。如果嗜酸粒細胞炎癥累及心內膜可出現(xiàn)附壁血栓。這種情況下應將Loeffler心內膜病作為鑒別診斷。NEM循環(huán)衰竭的機械原因包括乳頭肌壞死和游離壁破裂。 活檢是診斷的金標準，表現(xiàn)為嗜酸粒細胞在血管周圍間質炎性浸潤，以及明顯的彌漫的心肌細胞壞死。小血管的壞死性血管炎是特征性病理表現(xiàn)，而心外膜下動脈不受累。偶爾可見巨細胞，但是不同與GCM。CMR有助于診斷和監(jiān)測治療反應。 與GCM相比，NEM常大劑量皮質激素有效。有時，需要在指南指導的藥物治療基礎上加用第二種藥物，如嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。 可能需要正性肌力藥無或者機械循環(huán)支持。恢復后的持久性有疑問，因為有報道復發(fā)，表現(xiàn)為cTn升高，心功能受損。激素治療的理想療程、復發(fā)風險和抗凝策略均不明。新型抗腫瘤藥物導致的心肌炎 近20年出現(xiàn)了有效抗腫瘤藥物的井噴，導致某些腫瘤劶的改善。然而，傳統(tǒng)和新型腫瘤治療藥物都有心血管毒性，包括心肌炎。實際上，早期觀察到的蒽環(huán)類心臟毒性包括心肌炎-心包炎綜合征。然而，近來隨著腫瘤免疫治療的出現(xiàn)，心肌炎已經成為心臟腫瘤學的一個重要考慮。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）導致某些癌癥類型明顯和持久的緩解。ICI是以激活免疫系統(tǒng)的免疫檢查點為靶點的抗體。2019年初，至少7中ICI被批準，還有更多的在做試驗或在研發(fā)。然而，ICIs也可以導致免疫相關的不良反應，包括結腸炎、皮炎、肺炎、內分泌病和其他免疫相關的不良反應。 2016年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了2例ICI治療后的暴發(fā)性和致死性心肌炎。2例患者表現(xiàn)為難治性電生理紊亂和肌炎，病理證實心肌中T細胞和巨噬細胞浸潤。此后，開始報道其他心肌炎病例，估計發(fā)病率0.3%->1%。最大的一組報道有101例ICI相關性心肌炎；這些患者早期發(fā)作癥狀（平均在應用ICI 27天后），死亡率高（46%），2017年病例報道急劇增加。病例報道的增加可能是因為對于這種新的臨床綜合征的認識增加以及ICI的應用越來越多。早期資料顯示ICI相關性心肌炎有類效應，并不局限于某一治療；然而，當ICIs聯(lián)用時，風險增加。 近來認識到ICIs還導致其他心血管并發(fā)癥，包括心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常。診斷需要聯(lián)合生物標志物（特別是cTn），心臟影像學和活檢。早期資料提示很多ICI相關性心肌病患者超聲心動圖檢查射血分數(shù)正常。診斷可能需要其他心臟影像學計數(shù)（如CMR）和心內膜心肌活檢。另外由于ICI相關性心肌炎患者常合并肌炎，可疑患者應行肌炎的檢查，包括肌酸激酶和骨骼肌活檢。 對于ICI相關性心肌炎的治療仍然是經驗性的，缺乏前瞻性研究。應停用ICI。治療策略參考ICIs通過免疫抑制導致的其他免疫相關不良事件的處理。早期靜脈應用皮質激素降低進展為暴發(fā)性的風險。有報道應用了甲潑尼龍1000 mg/d至少3天，但治療的理想劑量不詳。近來美國臨床腫瘤學會指南建議應用大劑量皮質激素（1-2 mg/kg/d）。盡管對于其他免疫相關的不良反應infliximab可以作為輔助治療，但是它可導致心衰所以要避免應用。對于皮質激素無效的不穩(wěn)定患者，可以考慮抗胸腺細胞球蛋白或靜脈丙種球蛋白。對于皮質激素無效的穩(wěn)定患者，可以考慮加用他克莫司或嗎替麥考酚酯進一步免疫抑制（根據(jù)它們治療心臟移植排異的效果）。免疫抑制治療作用的持久性不詳，持續(xù)至癥狀緩解、LVEF恢復或傳導異?；謴褪呛侠淼?。由于ICI相關心肌炎的心律失常（包括傳導?。╋L險，應考慮起搏器支持治療。結論和未來研究方向 FM是一種多種原因導致的綜合征，臨床診斷不足，發(fā)病機理特異的免疫調節(jié)治療可能有效。由于炎癥導致的室性心律失常風險，恢復的患者禁止競技性運動至少3-6個月。目前ESC的科學聲明推薦癥狀出現(xiàn)后至少6個月才能恢復運動。AHA科學聲明推薦3-6個月后運動耐力檢查正常、超聲心動圖正常、Holter正?？梢曰謴透偧歼\動。主要表現(xiàn)是快速進展的心衰和心源性休克以及電不穩(wěn)定，包括猝死。早期檢查和處理對于鑒別FM和其他類型的急性循環(huán)衰竭（包括缺血性心臟病、壓力誘發(fā)的心肌病、急性心包填塞、妊娠心肌病等）很重要。根據(jù)心內膜心肌活檢的個體化治療會帶來最大的恢復機會。 然而，診斷要快速，才能盡快實施充分的循環(huán)支持以防止多器官系統(tǒng)衰竭。FM患者并不像門急診常見的危重病人。他們常更年輕更健康（因此有更強的免疫系統(tǒng)），常心肌缺血和器官系統(tǒng)衰竭表現(xiàn)不典型，并且常因為他們健康狀況較好而就診晚或發(fā)現(xiàn)晚（直至他們用盡了集體儲備）。最大的機會在于：早期診斷，及時右心導管或心內膜心肌活檢，及時轉運至恰當?shù)男菘酥行?，一線醫(yī)生對于血流動力學障礙或循環(huán)衰竭早期表現(xiàn)的識別能力。 目前正在進行以心電圖和實時CMR指導心內膜心肌活檢的臨床試驗，觀察是否可以降低取材誤差。歐洲越來越廣泛應用病毒基因組學分析和免疫組化標志物來指導FM治療。目前提倡進行特異抗病毒藥物和免疫表型標定的免疫調節(jié)治療（對于病毒基因陰性的患者）的臨床試驗。心內膜心肌活檢取材更小以增加安全性。這些臨床試驗和技術進展肯定會影響FM的治療，希望能夠改善病人的預后。 盡管很幸運FM很罕見，但是其罕見性也導致難以進行標準的隨機前瞻安慰劑對照臨床試驗。大多數(shù)治療證據(jù)來源于注冊研究、病例系列和病例報道，基于對于其免疫學和病理學的基礎科學水平的理解。FM逐漸根據(jù)HE染色的光鏡和電鏡組織學表現(xiàn)分型。暴發(fā)性淋巴細胞性心肌炎 HE表現(xiàn)：廣泛密集的淋巴細胞浸潤伴肌壞死。偶有孤立的多核巨細胞或嗜酸性粒細胞。 臨床表現(xiàn)：急性心衰快速進展為心源性休克、傳導異常或室性心律失常/心源性猝死。胸痛。 治療：主要是支持治療；按需循環(huán)支持以預防MOSF。有些證據(jù)表明在PCR病毒基因陰性時，激素可能有效。GCM HE表現(xiàn)：廣泛的混合炎性浸潤，特征是存在一些多核巨細胞（常在1-2周后出現(xiàn)），嗜酸性粒細胞，單核細胞和巨噬細胞，沒有非干酪樣肉芽腫。常有水腫廣泛肌壞死。 臨床表現(xiàn)：收縮功能不全，心肌受限，或兩者共同導致急性心衰。傳導異常（包括完全性房室傳導阻滯和電機械分離），室性心律失常（包括VT/VF）和心源性猝死?？珊喜⑵渌陨砻庖卟 ?治療：治療需要組織學診斷明確。通常聯(lián)合應用大劑量激素、calcineurin抑制劑（如環(huán)孢菌素）和一種抗代謝藥物（如硫唑嘌呤）。有報道抗細胞治療（抗人胸腺細胞的純化兔多克隆IgG）用于治療危及生命的GCM。急性NEM HE表現(xiàn)：心肌廣泛的單個核細胞和嗜酸性粒細胞的廣泛炎癥性浸潤。伴肌壞死或纖維化。電鏡可能見到嗜酸性粒細胞脫顆粒和蛋白沉積。 臨床表現(xiàn)：急性心衰/心源性休克。可表現(xiàn)為限制性心肌病。心內易栓狀態(tài)。伴或不伴外周血嗜酸粒細胞增多。近期病毒感染或者新加藥物。 治療：識別可能的誘因，特別是如果存在藥物過敏。大劑量激素。抗凝。常存在ST段抬高和胸痛而類似于ST段抬高心肌梗死?？焖傩泄诿}造影，心內膜心肌活檢，循環(huán)支持，應用大劑量靜脈皮質激素可能挽救生命。ICI心肌炎 HE表現(xiàn)：加用新型化學治療藥物后新發(fā)的淋巴細胞性心肌炎，釋放了受抑制的抗腫瘤T細胞，浸潤和攻擊心肌。組織學符合淋巴細胞浸潤和心肌壞死。 臨床表現(xiàn)：啟動ICI治療后急性心衰，心源性休克和心房顫動，一般ICI聯(lián)合治療時更嚴重。典型發(fā)生于治療早期，暴發(fā)起病。 治療：包括立刻停止ICI治療，大劑量皮質激素（琥珀酸甲潑尼龍1 g/d靜脈3天，然后2mg/kg/d潑尼松，然后緩慢減量）并應用血管緊張素受體阻斷劑或沙庫巴曲/纈沙坦?？赡荛_始需要機械循環(huán)支持。2020年02月12日4263
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