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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 19年有這么一則新聞，在湖北有位嬰兒出生第2天就因超低血糖導(dǎo)致無力“吃奶”，當?shù)蒯t(yī)院采用高糖持續(xù)靜脈輸注治療，但還是持續(xù)低血糖并且出現(xiàn)驚厥、呼吸暫停。轉(zhuǎn)至其他專科醫(yī)院治療，針對性的采用多種國內(nèi)外已知的藥物超量使用仍無法維持正常的生活，最終在復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科診斷確認了嬰兒是患有先天性高胰島素性低血糖血癥。先天性高胰島素性低血糖血癥(congenitalhyperinsulinemichypoglycemia，CHI)是一種罕見的遺傳性內(nèi)分泌疾病。胰島素分泌過量或不受血糖調(diào)控反復(fù)發(fā)作的嚴重的低血糖，是新生兒期、嬰兒早期常見的癥狀，需要及時治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。CHI發(fā)病率約為1/5萬~1/3萬，在近親婚配的群體中發(fā)生率較高，約為1/2500。01CHI病因CHI發(fā)病機制目前尚未完全清楚。目前共報道12種致病基因可引起CHI：ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1和PMM2，其中，ABCC8和KCNJ11基因突變是最常見的，占CHI病因的40%~50%，這兩種基因失活突變，會導(dǎo)致KATP通道持續(xù)關(guān)閉，β細胞膜持續(xù)去極化，最終導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)。其他基因突變占CHI的5%-10%，其中最常見的是谷氨酸脫氫酶（GLUD1）基因突變，會導(dǎo)致氨酸脫氫酶活性增強，使由谷氨酸生成的α酮戊二酸增多，ATP/ADP增高，胰島素過度釋放，進食蛋白質(zhì)后誘發(fā)的餐后低血糖是最常見的的臨床表現(xiàn)。其余致病原因不明確的約占50%。02CHI病癥CHI從出生至成年早期均可發(fā)病，不同時期發(fā)病的癥狀也不同，一般分為新生兒CHI與遲發(fā)性CHI。新生兒CHI新生兒起病是CHI最常見的，通常會出現(xiàn)巨大兒（出生體重≥4kg）、不耐受饑餓、攝食不良、以及低血糖的癥狀，低血糖發(fā)作時會表現(xiàn)出嗜睡、易怒、肌張力低下。還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，危及生命，如呼吸暫停、昏迷、癲癇發(fā)作等。遲發(fā)性CHI遲發(fā)性CHI患者通常表現(xiàn)為低血糖反應(yīng)，如出汗、面色蒼白、心悸等癥狀。03CHI檢查診斷實驗室檢查：對于CHI患者通常采用的實驗室檢查有血糖測定和血胰島素測定。進行血糖測定患者血糖低于2.8mmol/L，嚴重者低于1mmol/L。通過檢測患者的血胰島素水平，如果患者出現(xiàn)低血糖，血胰島素水平＞2μU/ml；伴有胰島β細胞瘤時，血清胰島素與C肽濃度均升高；當出現(xiàn)反復(fù)低血糖伴有尿酮陰性時，需及時進行血胰島素含量測定以明確診斷。影像學檢查：使用影像技術(shù)的超聲檢查或者正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）檢查也是比較常見的檢查方式。超聲檢查常規(guī)腹部影像學檢查胰腺無異常發(fā)現(xiàn)。F-左旋多巴-PET/SCAN顯像技術(shù)的應(yīng)用可用于鑒別彌漫性或局灶性病變，為術(shù)前確認其胰腺組織學類型、選擇手術(shù)方式提供了有效的依據(jù)。遺傳學檢查：基因檢測發(fā)現(xiàn)致病基因突變可以明確診斷，還有助于對鉀離子通道相關(guān)基因突變、谷氨酸脫氫酶基因突變及葡萄糖激酶基因突變等類型進行鑒別，為臨床診斷和治療提供重要依據(jù)。病理學：CHI從組織病理學上可分為彌漫型和局灶型。在外科手術(shù)前鑒別彌漫型和局灶型具有重要意義。彌漫型表現(xiàn)為胰腺彌漫分布的細胞核明顯增大的β細胞，局灶型表現(xiàn)為胰腺內(nèi)局灶性的結(jié)節(jié)或腺瘤樣增生肥大的β細胞。其中彌漫型占CHI患者的40％～50％，可見致病12種基因的純合突變或復(fù)合雜合突變。局灶型約占50％，目前認為其病因為遺傳自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突變、同時發(fā)生該區(qū)域的母源性等位基因丟失。CHI需與患糖尿病母親的新生兒或圍生期應(yīng)激導(dǎo)致的短暫性高胰島素血癥、外源性胰島素或磺酰脲類藥物、胰島素瘤、糖原累積癥和Beckwith-Wiedemann綜合征等相鑒別。04CHI治療方式包括對癥治療、藥物治療、手術(shù)治療、以及飲食調(diào)整，治療目標是將血糖維持在3.5mmol/L以上。對癥治療病情初期，多數(shù)患者通過高速率葡萄糖持續(xù)輸注以維持血糖穩(wěn)定，必要時可加用胰高血糖素或生長抑素類似物治療。目前治療先天性高胰島素性低血糖血癥的藥物主要有二氮嗪、生長抑素類似物、胰高血糖素以及KATP通道的低分子校正劑等。外科治療手術(shù)可用于藥物治療依從性較差或無效的患者。由于手術(shù)容易造成胰腺分泌功能障礙，所以應(yīng)嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)癥。飲食調(diào)整保證各類營養(yǎng)素均衡搭配，比例適當。對于餐后高胰島素血癥性低血糖病例，必須在調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上實施藥物治療。05治療藥物1、二氮嗪：為首選用藥，起始劑量5～20mg/（kg·d），分3次使用，漸減至血達標的最低劑量，常與氫氯噻嗪[0.25～2.50mg/（kg·d）]配合使用。二氮嗪治療的有效標準為正常飲食患者過夜后或停止靜脈補液至少5天后，仍能維持空腹和餐后血糖＞3.0mmol/L。二氮嗪的不良反應(yīng)包括多毛、水鈉潴留、低血壓等；氫氯噻嗪則具有減少二氮嗪引起的水鈉潴留作用。2、生長抑素類似物：奧曲肽可與生長抑素受體結(jié)合，從而抑制胰腺內(nèi)、外分泌功能，故可用于治療CHI。但由于易快速耐藥，長期應(yīng)用受限制；一般劑量為5～25μg/（kg·d），多用于二氮嗪治療無效的患者。有效標準與二氮嗪相同。嚴重不良反應(yīng)包括肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎和長QT綜合征；常見的不良反應(yīng)包括嘔吐、腹瀉、膽石癥等。此外，長效的生長抑素類似物如蘭瑞肽等也已應(yīng)用于CHI的治療，并取得了一定效果。3、胰高血糖素：胰高血糖素具有促進肝糖原分解作用，可有效拮抗胰島素作用而升高血糖。但胰高血糖素作用時間短、需每日多次皮下注射，且藥物極易形成結(jié)晶，存在皮膚壞死性紅斑風險，無法長期應(yīng)用；目前多用作低血糖時的短期用藥，常用劑量為1～20μg/（kg·h）。4、KATP通道的低分子校正劑：磺脲類藥物及卡馬西平等可誘導(dǎo)KATP通道在β細胞膜上的表達，可用來治療因ATP敏感K離子通道數(shù)量減少而引起的CHI。相關(guān)診療機構(gòu)?首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科吳迪主任醫(yī)師、醫(yī)學博士碩士、研究生導(dǎo)師、中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組委員等從事兒科臨床工作25年，對兒科內(nèi)分泌疾病診治經(jīng)驗豐富，尤其擅長矮小癥、性早熟、兒童糖尿病、低血糖、腎上腺疾病、性發(fā)育異常、Silver-Russell綜合征等疾病的診治。復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院內(nèi)分泌與遺傳代謝科羅飛宏主任醫(yī)師、副教授、博士生導(dǎo)師、醫(yī)學博士、中華醫(yī)學會兒科分會兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學組副組長等主要從事兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病的臨床診治和發(fā)病機制研究，對兒童糖尿病、矮小癥、性早熟和有機酸血癥等內(nèi)分泌遺傳代謝疾病的診斷和處理有較系統(tǒng)的臨床診治經(jīng)驗，對一些新型方法如干細胞移植等有一定的經(jīng)驗積累。先天性高胰島素性低血糖血癥是一種遺傳性疾病，是由于基因突變，使患者持續(xù)出現(xiàn)嚴重的低血糖癥狀，需要及早發(fā)現(xiàn)及時治療。對于出現(xiàn)患者的家族，一定要做好相關(guān)的遺傳咨詢，生育之前最好產(chǎn)前基因篩查，這樣才能夠減少患上先天性高胰島素性低血糖血癥的風險。2022年07月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 血糖篩查計劃取決于臨床情況，具體如下： ●只要發(fā)生符合低血糖的癥狀，就應(yīng)測定血糖濃度。 ●對于有低血糖風險的嬰兒，應(yīng)在出生后1小時內(nèi)進行首次喂養(yǎng)，然后進行血糖篩查。如果首次喂養(yǎng)延遲，推薦在出生后90-120分鐘內(nèi)測定血糖濃度。嬰兒在出生后24-48小時中應(yīng)持續(xù)監(jiān)測，每3-6小時測1次喂食前血糖濃度，因為許多有風險新生兒在這一時期會首次出現(xiàn)明確的低血糖。 ●對于接受全胃腸外營養(yǎng)(TPN)的嬰兒，以及從胃腸外營養(yǎng)過渡至腸內(nèi)營養(yǎng)的嬰兒，還應(yīng)該進行至少一周1次的血糖濃度監(jiān)測。2021年09月23日2938
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 嗯，那么呃，剛生出來我們是這么處理啊，后面怎么監(jiān)測呢啊，如果說你的血糖特別低啊，那么肯定就是扎的會勤一些，半個小時一扎或者一個小時一扎側(cè)，如果說血糖還可以后面都恢復(fù)到2.5以上了，那么我們就三個小時一扎至少也得扎個兩三次確定你沒事兒啊，如果說后面啊。 持續(xù)的一直的那么兒科呀啊，這個內(nèi)分泌科都來會診，這孩子怎么一直的啊，是不是有這個。 就是這個特殊的內(nèi)分泌的腫瘤，或者說其他的原因，他為什么一直的啊，對吧，呃，就會回去看看，找找原因啊，如果說后面沒問題了，那就沒問題了，嗯，所以一直要監(jiān)測好，如果說你發(fā)現(xiàn)你的孩子突然啊，就是滿頭大汗，然后啊吃奶的時候，也就是或者說蔫兒了，那有可能是低血糖，這個時候趕緊叫護士測一個反正后面你也得監(jiān)測有這個風險，一般24小時過去就好了。2019年05月10日1958
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桑艷梅主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝中心 目前對先天性高胰島素血癥患兒進行致病基因測序分析，大概花費是多少？這是許多家長都會關(guān)心的問題。 隨著分子生物學的發(fā)展和二代測序技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)使相關(guān)致病基因的檢測成本大大下降。 目前應(yīng)用二代測序技術(shù)對先天性高胰島素血癥患兒進行相關(guān)致病基因的檢測，每人花費約5000元左右。 如果患兒發(fā)現(xiàn)了某個致病基因的突變，再對父母進行相關(guān)突變點的測序分析（每人花費約300元左右），以協(xié)助判斷患兒致病基因的遺傳方式。 從留取家系血標本到拿到最終的測序結(jié)果，約需時1-3個月左右。 本文系桑艷梅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2015年11月25日1720
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桑艷梅主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝中心 先天性高胰島素血癥的診斷基于患兒的臨床表現(xiàn)和低血糖發(fā)作時的生化標志。主要包括3個方面：非酮癥性低血糖，與低血糖不相適應(yīng)的胰島素過多分泌，需增加葡萄糖的用量以阻止低血糖的發(fā)生等。針對患兒危象時的血液檢查，制訂CHI具體診斷指標如下：(1)高胰島素血癥(血漿胰島素：＞2mU／I。)；值得注意的是，沒有高胰島素血癥并不能排除先天性高胰島素血癥的診斷。(2)低脂肪酸血癥(血漿游離脂肪酸＜1．5mmol／l)。(3)低酮血癥(血漿-羥丁酸＜2．0mmol／l)。(4)lmg靜脈胰高血糖素的反應(yīng)：血糖變化＞30mg／dl。必要時可行饑餓實驗誘發(fā)低血糖以助確診。患兒如果有過低血糖發(fā)作需要診斷是否是先天性高胰島素血癥需要做以上的檢查，已經(jīng)做過相關(guān)檢查的家長可以將檢查報告發(fā)給我，預(yù)約與我電話咨詢?yōu)槟庾x檢查報告。針對特殊類型的CHI進行額外的檢查主要包括：(1)GDH—HI：血氨水平測定，以血氨升高和亮氨酸敏感性低血糖為特征；(2)SCHADHI：血漿?；舛緣A濃度分布，血漿3一羥丁酸一肉毒堿增高；尿有機酸3一羥戊二酸增高。2012年11月13日7659
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