胸腺上皮來源惡性腫瘤免疫治療的探索與挑戰(zhàn)（最新綜述解讀）研究背景1） 與其他實體腫瘤開展免疫治療不一樣的是，胸腺上皮來源的惡性腫瘤中，大約近三分一直的胸腺瘤患者合并有自身免疫性疾病，而這里面最多的是重癥肌無力，還有就是純紅再障等更少見的情況。2） 理解胸腺上皮來源腫瘤合并的自身免疫性疾病，首先要有一個概念。自身免疫性疾病與伴癌綜合癥是不一樣的。不僅僅是概念不一樣，其病理生理以及臨床處理完全不一樣。自身免疫性疾病是胸腺正常功能的失調，因為胸腺負責中樞性的對自身組織的免疫耐受，通過對胸腺內不成熟的T細胞的陰性和陽性選擇。也就是說該耐受的沒有耐受，產生了自身抗體。與之相反，伴癌綜合癥往往來自于腫瘤細胞釋放的激素/細胞因子或者多肽，導致代謝異常?；蛘咭驗槟[瘤的新生抗原激發(fā)出來的自身抗體。往往在腫瘤切除術后會消失。常見的一個現象是Lambert-Eaton綜合癥，它是由針對突觸前膜的鈣離子同道的自身抗體所導致的肌無力。這個也是為什么臨床上有胸腺癌的病人合并有“肌無力”。3） PD-L1的表達在90%的正常胸腺上皮中都有被觀察到。在胸腺瘤與胸腺癌中，PD-L1的表達也是很高的。一些基礎研究也表明，腫瘤惡性程度的高低與PD-L1的表達水平密切相關。因此在胸腺瘤與胸腺癌的病人中應用免疫檢查點PD-1與PD-L1有了理論上的爭議，理由如下：a 正常胸腺上皮表達PD1和PD-L1 ； b 幾乎所有的研究標本來自于早期手術切除的胸腺瘤，而非轉移性或者晚期的胸腺腫瘤，而后者是免疫檢查點抑制劑主要的潛在對象； c 胸腺瘤周圍的大量的成熟與非成熟的T細胞更多的是一種結構性東西，并非抗腫瘤反應； d 化療，放療或者靶向治療等等有著潛在的免疫調節(jié)作用，影響PD-L1的表達研究現狀 臨床上20-30%的胸腺瘤和70-80%的胸腺癌在發(fā)現時就是一個不可切除的，復發(fā)的或者轉移性疾病。對這樣的病人，臨床上主要的治療選擇是細胞毒藥物的復合以及某些靶向藥物比如sunitinib，有效率與生存率都是很有限的。由于其它實體腫瘤的治療經驗，特別是在鱗癌方面的，PD-L1抑制劑在晚期或者轉移性胸腺上皮惡性腫瘤，特別是胸腺惡性腫瘤。這方面有一些有限的個例研究，也有4項臨床研究考察PD/PD-L1的抑制劑在進展期胸腺上皮惡性腫瘤的有效性與安全性。臨床研究 第一項臨床研究，2期臨床研究，pembrolizumab（PD1抑制劑）用于40例胸腺癌病人。Pembrolizumab給藥劑量時200mg每3周。在40個病人中，6個病人發(fā)生了嚴重的自身免疫性疾?。?例多發(fā)肌炎和心肌炎。1例胰腺炎，肝炎和1型糖尿病。這項研究表明有效率是23%，有1例完全緩解的病人，有8例病人部分緩解。21例病人病情無進展。無疾病進展時間和生存時間分別為4.2和24.9個月。PD-L1高表達的病例中，6/10例有效；而低表達的病例3/27例有效。 第二項臨床研究來自韓國，研究設計類似。入組的病人26個為胸腺癌，7個胸腺瘤。結果是胸腺瘤病人中2例部分有效，5例疾病無進展；中位的PFS時間為6.1個月；7個胸腺瘤病人中有5個病人，26個胸腺癌病人中有4個病人發(fā)生了嚴重的副作用，這里指的是3級以上的副作用。高表達的PD-L1的表達是有效的預測指標。 另外一項2期臨床研究，是日本學者用nivolumab來做胸腺癌病人的。第一期有15例病人入選，但沒有看到一例有效。因此研究得以總結，在其它研究中，入組的病人往往都接受過多線治療。只有2例病人有嚴重副作用，具體機制不清楚。 第4項臨床研究是1期的，使用的藥物是avelumab，一個完全人源的PD-L1的抑制劑。這項研究納入的8個病人，1個是胸腺癌，另外7個是胸腺瘤。2例胸腺瘤病人有部分緩解。而且有意思的3個病人在第一次給藥有就有反應。5例病人有治療相關的嚴重副反應，導致用藥被叫停。

胸腔內的熱灌注化療+外科減瘤手術用于胸腺瘤伴隨胸膜腔播散的治療胸腺瘤是個相對惰性腫瘤，幾乎沒有胸腔外轉移和淋巴結轉移。但有些情況也很難處理，影響到腫瘤的治療效果。胸膜腔的播散就是一個突出的問題。理論上胸腺瘤一旦突破了縱隔胸膜，也有發(fā)生胸膜腔播散的風險。臨床上我們也常遇見胸膜廣泛轉移的病人，有些病人經歷多次手術，有些病人經歷放化療，也有的嘗試靶向治療和中醫(yī)藥治療等等，但總體上治療效果差強人意。胸膜腔是個很大的空間，胸腺腫瘤可以種植在胸壁上，也可以種植在肺表面的臟層胸膜上，處理起來很棘手。外科只能切除肉眼可見的腫瘤結節(jié)，屬于減瘤手術。EPP手術創(chuàng)傷很大，只能適用于很少一部分病人。放療主要處理局部的孤立性病灶，即使是高技術如質子放療技術，也主要是處理胸壁上的結節(jié)，也有一定放療副作用的顧慮。近年來國際上開始出現的胸膜腔熱灌注化療結合外科減瘤手術有望成為解決這個問題的有效方法。重要的事情說三遍：熱灌注化療，熱灌注化療，熱灌注化療

臨床上經常碰到的，家屬最常問的問題之一，胸腺腫瘤術后是否還要做一些輔助治療？比如放療，化療，中醫(yī)中藥，胸腺肽？結合最新的NCCN指南，對胸腺腫瘤術后的輔助治療做一點解釋，供大家參考1. 對完全切除的臨床I期的胸腺瘤，術后的輔助治療是不必要的。對于不完全切除的胸腺瘤病例，建議給予術后的輔助放療。同時需要注意的是因為胸腺瘤幾乎沒有淋巴結轉移，因此擴大范圍的針對淋巴結放療是沒有必要的。臨床2期的胸腺瘤術后輔助治療，爭議很大。有文獻表明術后輔助放療不能給患者帶來生存獲益。臨床分期為3期的胸腺瘤（大體上可以看到腫瘤累及臨近器官）有很大的復發(fā)機會，推薦給予術后放療。放療前需要CT引導下的治療計劃規(guī)劃，如果有條件做三維的適形以減少對周圍組織的損傷尤為重要（比如對心臟，肺，食管和脊髓）。對于切緣陰性或者切緣離腫瘤很近的病例，作為輔助治療，45-50Gy的放療劑量比較合適；但對于鏡下切緣陽性的病例，推薦給予54Gy的放療。對于外科手術后大塊殘留的病例，總劑量到達60-70Gy。對于R0切除術后病理提示有囊壁侵犯的胸腺瘤，可以考慮術后輔助放療。一般來說，不考慮術后的輔助化療。2. 同樣道理，胸腺癌術后輔助治療，主要取決于外科手術切除的完整性。對早期的胸腺癌來說，也有文獻表明在根治性切除后，輔助治療沒有必要。對不能切除的或者轉移性胸腺癌，化療，（可以結合放療）是推薦的治療手段。對臨床1期接受了完整切除的的胸腺癌病例，不推薦輔助治療。有囊壁累及的胸腺癌病例，即使接受了完整外科手術，也可以考慮術后放療。請大家注意：胸腺瘤的病理類型并沒有被提及，因為臨床分期更重要，病理分型不決定術后是否需要放療外科手術切除的完整性是至關重要的，但這個主要和外科醫(yī)生的技術和理念有關。所有一定要和你的主刀醫(yī)生保持密切聯系。

這是一個76歲的老人，最近兩個月常常感覺胸痛。家人和他自己都懷疑得了冠心病，跑了好幾次醫(yī)院做各種心電圖的檢查，都沒發(fā)現異常。由于疼痛還在加重，所以醫(yī)生建議他做了胸部ct。結果發(fā)現前縱隔有一個10x8公分大小的腫瘤。因為老人年齡大，所以孩子來找我的時候反復問要不要手術？能不能做微創(chuàng)手術？首先我就很確定的告訴他，一定要做手術，因為胸腺瘤長在心臟大血管的前方，如果不做手術，腫瘤長大會壓迫心臟，并請侵犯周圍的大血管和肺臟。所以一旦發(fā)現就必須進行手術切除。另外，這種情況還是建議進行開刀手術。一是因為腫瘤比較大，二是因為腔鏡下分離這么大的腫瘤容易造成腫瘤的播散。腫瘤細胞會播散在胸膜腔，出現胸膜的種植轉移。如果開刀做，就可以在不騷擾腫瘤的情況下，把它完全切除。胸腺瘤是一種惰性生長的惡性腫瘤，不容易發(fā)生遠處轉移，如果完整切除沒有造成轉移和散播的情況下，生存時間會非常長，效果非常好。

胸腺鱗癌是一種縱膈惡性腫瘤來源于胸腺上皮細胞，是一種比較少見的腫瘤科疾病。胸腺鱗癌在臨床上的主要表現為胸部不適，胸痛，部分患者還可能出現體型消瘦、咳嗽、盜汗乏力、呼吸困難等癥狀，這種疾病是比較難治的，因為這種疾病在臨床上是很少見的，缺乏明確的治療方式 胸腺鱗癌是一種比較少見的腫瘤科疾病，是一種縱膈惡性腫瘤，它來源于胸腺上皮細胞，其中最常見的組織類型是鱗狀細胞癌以及未分化癌。這種疾病一般在成年男性人群當中發(fā)病率較高，患者平均年齡一般在五十歲左右，不過其中部分類型也會在兒童和中老年女性人群當中發(fā)生。 胸腺鱗癌在臨床上的主要表現為胸部不適，胸痛，部分患者還可能出現體型消瘦、咳嗽、盜汗乏力、呼吸困難等癥狀，如果腫瘤長得比較大，還可能出現上腔靜脈阻塞的種種表現。胸腺鱗癌一般不容易被發(fā)現，很多患者在發(fā)現疾病的時候就已經發(fā)生了癌細胞外侵或者轉移的現象，侵犯到很多器官。 胸腺鱗癌在臨床上是相對比較少見的，目前在醫(yī)學界也還沒有建立起標準的治療模式，而對于影響生存的預后因素的研究也比較少。胸腺鱗癌的治療要依據病情的發(fā)展采取不同的治療方式，對于還沒有發(fā)生廣泛轉移或者遠處侵移的病例，最好進行手術切除，如果已經侵犯到無名靜脈可以進行血管重建。對于難以完整地切除掉的病例，要選擇姑息性切除。發(fā)生廣泛轉移的可以開胸或通過電視胸腔鏡活檢來化療等。 胸腺鱗癌是比較難治的，因為這種疾病在臨床上是很少見的，而術前的放療和術后的放療對于胸腺鱗癌的作用尚且不是很清楚，但是一般認為淋巴細胞上皮癌對于放療比較敏感，術后的輔助化療能否有明確的效果也不很確定。另外由于這種疾病不容易被發(fā)現，一旦發(fā)現往往已經產生轉移，所以如果懷疑為胸腺鱗癌，最好及時進行相關的檢查，及時進行治療，控制病情。

胸腺癌是來源于胸腺上皮的縱隔惡性腫瘤，其病理組織學上表現為不同于胸腺瘤的惡性生物學表現，也有別于非胸腺上皮來源的腫瘤。 胸腺癌從臨床癥狀表現來看，較常見癥狀包括前胸部隱痛、胸悶、咳嗽、氣短、頭面部腫脹、聲音嘶啞等。但是，1/4的患者無任何癥狀。偶爾體檢發(fā)現。一般認為，胸腺瘤常合并重癥肌無力，偶爾見伴有重癥肌無力的胸腺癌。類癌患者有時可伴有類癌綜合征。 診斷的患者平均年齡為50歲，通常在30~60歲之間。男性好發(fā)，男女比例為1.5：1。 胸腺位于前縱隔或前上縱隔區(qū)域，所以胸腺癌也是位于前縱隔。40%的腫瘤密度不均勻，往往里面有壞死或血供豐富的區(qū)域，病例無明顯鈣化。 與胸腺瘤相比，胸腺癌通常在出現時更大，并且具有更高的侵襲性，腫瘤壞死，淋巴腺病變和遠處轉移的可能性。在適當的分期后，最好的治療方法是完全切除和術后放療，伴或不伴化療。偶爾進行放射和化療而無手術切除，則預后不佳。胸腺癌患者的5年和10年總生存率分別約為38％和28％。

【診間日記】 胸腺瘤首選局部治療。 局部治療方法里，首選手術。 手術的目標是完全切除。 但胸腺瘤由于其多生長在心臟大血管間隙，加上侵襲性生長的特性，一部分患者確診時腫瘤已經侵犯大血管或心臟，已經無法完全切除。 對于這部分患者，以往的經驗顯示，在保證手術安全、保證術后生活質量的前提下最大限度切除腫瘤、術后加上局部輔助治療（放療）及全身輔助治療（化療），仍可以取得最佳的治療效果（帶瘤生存）。 昨天專家門診會診兩個外地的胸腺瘤患者，兩個人都是70歲高齡的無癥狀患者。都是體檢時發(fā)現前縱隔腫瘤。 第一個患者發(fā)現有胸腺腫瘤的同時、發(fā)現下縱隔還有一個結節(jié)（附圖1-3）。依據形態(tài)，考慮是胸腺瘤局部轉移縱隔胸膜轉移，建議其首選手術治療，哪怕是局限性切除。然后再輔助放療，最后化學治療。 另一個患者住院到了北京某腫瘤?？漆t(yī)院，穿刺活檢病理（“B3胸腺瘤可能性大”）。腫瘤科大夫認為腫瘤無法切除，建議其化療兩個周期。選擇的化療方案是順鉑＋紫杉醇（附圖4）。 結果兩個月過去了，腫瘤沒有任何變化。家屬感覺心里發(fā)慌，慕名而來會診。 仔細看其自帶的ct上，腫瘤主體大部分與左側胸壁關系密切（無重要結構），僅上極部分與左無名靜脈關系密切（如下圖4，手術時可以血管成型或必要時一并切除，爭取能完整切除）。所以建議其停止化療，待體質恢復過后盡早采取手術治療，然后再依據大體病理結果選擇敏感藥物化療+放療，預防復發(fā)轉移，從而延長生存期獲得滿意的治療效果。 此例患者化療效果不好，與腫瘤內部缺乏血供，部分已經囊性變有關（CT上顯示腫瘤瘤體內部密度不均，部分呈囊性變；增強掃描時強化不明顯，說明血供不豐富）。

胸腺瘤(包括良性、惡性和交界性腫瘤);縱隔囊腫(如心包囊腫,甲狀旁腺囊腫,胸腺囊腫,淋巴囊腫等);胸骨后甲狀腺腫;畸胎瘤(包括良、惡性);神經源性腫瘤(多見于后縱膈,如神經鞘瘤,神經母細胞瘤,神經纖維瘤,神經節(jié)細胞瘤等);脂肪瘤;縱膈結核等等。

既往對胸腺瘤認識不深刻。 有人說A，AB型胸腺瘤是良性，術后不會復發(fā)轉移；但越來越多的例子顯示，A型、AB型胸腺瘤均可以發(fā)生轉移。 還有人認為B1型胸腺瘤術后不需要輔助放療，下面的一例B1型胸腺瘤術后6年局部復發(fā)，說明需要改變這種觀點。 【病例】今天，2019/12/2號，會診一例 南陽來的B1型胸腺瘤，手術切除后六年復發(fā)。 患者非常年輕，第一次手術切除后，其一直“認為”自己是良性腫瘤，所以沒有做任何輔助治療。 最近感覺胸內不適，到醫(yī)院復查，發(fā)現已經局部多灶復發(fā)。（見附圖CT） 建議其盡快進行輔助放、化療，控制局部病灶并預防復發(fā)。

1、注意膳食平衡：膳食平衡是維持機體免疫力的基礎，普通食物是機體營養(yǎng)素的最好倆員，對于存在營養(yǎng)不良等臨床情況的患者應進行個體化的營養(yǎng)治療。要保證攝取均衡全面的營養(yǎng)，每日食物多樣化是必需的。2、多選擇具有抗癌功效的食物：蔬果類(如蘆筍、胡蘿卜、菠菜、西紅柿、西蘭花、薯類、獼猴桃、柑橘)、大豆及其制品類、食用菌、堅果、海藻類、薏米仁、牛奶、雞蛋等。3、易消化的食物：少量大餐、吃清淡易消化的食物，對于放化療及手術后的病人由于消化功能減弱，增加進餐次數可以達到減輕消化道負擔，同時增加食物攝入量的目的。4、多吃維生素：營養(yǎng)素中維生素C，維生素B6，胡蘿卜素和維生素E與免疫力關系密切。平時須補充維生素C，以增強免疫力;青辣椒和橙汁都富含維生素C;富含維生素B6的食物有雞肉，魚，肝，馬鈴薯，鱷梨和葵花子。5、保持良好的心態(tài)非常重要，保持心情舒暢，有樂觀、豁達的精神、堅強戰(zhàn)勝疾病的信心，要堅持運動，增強自身免疫力。