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劉宗志副主任醫(yī)師 民航總醫(yī)院 心胸外科 在臨床上，胸腺瘤有哪些癥狀呢?下面，我們就來看看胸腺瘤有什么癥狀。 像任何縱隔腫瘤一樣，胸腺瘤的臨床癥狀產(chǎn)生于對(duì)周圍器官的壓迫和腫瘤本身特有的癥狀——合并綜合征。小的胸腺瘤多無臨床主訴，也不易被發(fā)現(xiàn)。腫瘤生長到一定體積時(shí)，常有的癥狀是胸痛、胸悶、咳嗽及前胸部不適。胸痛的性質(zhì)無特征性，程度不等，部位也不具體，一般講比較輕，常予對(duì)癥處理，未做進(jìn)一步檢查。癥狀遷延時(shí)久，部分病人行X線檢查，或某些病人在體查胸透或攝胸片時(shí)發(fā)現(xiàn)縱隔腫物陰影。被忽略診斷的胸腺瘤此時(shí)常生長到相當(dāng)大體積，壓迫無各靜脈或上腔靜脈梗阻綜合征的表現(xiàn)。劇烈胸痛，短期內(nèi)癥狀迅速加重，嚴(yán)重刺激性咳嗽，胸腔積液所致呼吸困難，心包積液引起心慌氣短，周身關(guān)切骨骼疼痛，均提示惡性胸腺瘤或胸腺癌的可能。 胸腺瘤特有的表現(xiàn)是合并某些綜合征，如重癥肌無力、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、低球蛋白血癥、腎炎腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、紅斑狼瘡、巨食管癥等。2019年10月26日
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2019年08月07日10335
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陳勇主治醫(yī)師 內(nèi)江市第二人民醫(yī)院 胸外科 胸腺瘤和胸腺癌的臨床表現(xiàn)和治療CardiothoracicSurgery5天前引言—胸腺是一個(gè)前縱隔器官，出生時(shí)重12-15g，青春期左右達(dá)到其最大重量40g，此后逐漸退化并持續(xù)一種萎縮狀態(tài)至老年。胸腺由外皮層構(gòu)成，主要包括上皮細(xì)胞、退化的角化上皮細(xì)胞(Hassall's小體)、肌樣細(xì)胞和胸腺淋巴細(xì)胞(“胸腺細(xì)胞”)，以及B淋巴細(xì)胞(形成罕見的生發(fā)中心)。胸腺主要參與淋巴細(xì)胞的加工與成熟，而一旦淋巴細(xì)胞釋放到循環(huán)中便成為T淋巴細(xì)胞。在成年人中，胸腺腫瘤是起源于胸腺的最常見腫瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。胸腺瘤在縱隔腫瘤中約占20%。大多數(shù)胸腺瘤患者為40-60歲，并且稍微以男性患者為主。盡管沒有已知的危險(xiǎn)因素，但胸腺腫瘤與重癥肌無力和其他副腫瘤綜合征有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。本專題將總結(jié)胸腺瘤和胸腺癌的臨床表現(xiàn)和治療。前縱隔腫塊患者的初始處理方法將單獨(dú)討論。病理學(xué)—根據(jù)胸腺腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)，現(xiàn)廣泛使用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行分類。胸腺瘤和胸腺癌的病理學(xué)將在別處詳細(xì)討論，并且其病理學(xué)與腫瘤的生物學(xué)行為以及預(yù)后有關(guān) 。原發(fā)性胸腺腫瘤的亞型，以及它們?cè)谝豁?xiàng)納入超過2100例原發(fā)性胸腺腫瘤病例的回顧性研究中的相對(duì)發(fā)生率可以總結(jié)如下：●A型(髓質(zhì)型胸腺瘤)由組織學(xué)上非惡性的梭形細(xì)胞和少量淋巴細(xì)胞組成(9%)?！馎B型(混合型胸腺瘤)由兩部分組成，一部分類似于A型胸腺瘤，另外一部分為圓形細(xì)胞并主要為淋巴細(xì)胞浸潤(24%)。●B1型(皮質(zhì)為主型胸腺瘤)由含空泡狀核和小核仁的上皮細(xì)胞及豐富的淋巴細(xì)胞群組成(13%)?！馚2型(皮質(zhì)型胸腺瘤)是一種淋巴細(xì)胞為主型胸腺瘤，其內(nèi)可見散在的有空泡狀核的圓形細(xì)胞(24%)●B3型(分化良好的胸腺癌)主要由輕微異型性的多邊形或圓形上皮細(xì)胞構(gòu)成(15%)?！馛型(胸腺癌)由高度異型性細(xì)胞組成，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征與胸腺器官不同，而與其他器官中所見的癌類似。盡管其基質(zhì)可見許多淋巴細(xì)胞，但它們是B細(xì)胞和成熟T細(xì)胞。胸腺癌缺乏胸腺瘤中存在的不成熟T淋巴細(xì)胞(15%)。組織學(xué)分類可能較為困難，尤其是根據(jù)量相對(duì)有限的活檢組織進(jìn)行分類時(shí)。此外，根據(jù)活檢無法確定胸腺瘤是否具有侵襲性。分期—胸腺腫瘤(包括胸腺瘤和胸腺癌)的分期依賴于原發(fā)腫瘤的范圍以及是否存在對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)的侵犯和/或播散。Masaoka分期系統(tǒng)被廣泛用于胸腺瘤和胸腺癌的分期：●Ⅰ期：肉眼觀察和鏡下觀察均包膜完整●ⅡA期：鏡下可見超出包膜侵襲●ⅡB期：肉眼可見侵犯周圍脂肪組織，或肉眼可見與縱隔胸膜或心包粘連但未侵穿這些結(jié)構(gòu)●ⅢA期：肉眼可見侵犯心包或肺，但無大血管侵犯●ⅢB期：肉眼可見侵犯心包或肺，并有大血管侵犯●ⅣA期：胸膜或心包播散●ⅣB期：淋巴源性或血源性轉(zhuǎn)移數(shù)項(xiàng)大型病例系列研究表明，使用Masaoka系統(tǒng)分期與生存率密切相關(guān)：●Ⅰ期5年總體生存率為94%-100%●Ⅱ期5年總體生存率為86%-95%●Ⅲ期5年總體生存率為56%-69%●Ⅳ期5年總體生存率為11%-50%臨床表現(xiàn)—胸腺瘤或胸腺癌通常以下列3種主要方式被發(fā)現(xiàn)：作為無癥狀患者行胸部影像學(xué)檢查的偶然發(fā)現(xiàn)，由于局部(胸部)癥狀及其后續(xù)評(píng)估，或在副腫瘤綜合征的評(píng)估期間。胸部表現(xiàn)—胸腺瘤通常局限于胸腺及其周圍器官。前縱隔腫塊引起的胸部癥狀與腫瘤大小以及其對(duì)鄰近器官的影響有關(guān)(如胸痛、呼吸急促、咳嗽、膈神經(jīng)麻痹)。一些患者可表現(xiàn)出上腔靜脈綜合征。胸膜腔積液或心包積液是播散性疾病最常見的表現(xiàn)，可引起胸部癥狀。極罕見的情況下，胸部胸腺惡性腫瘤可引起全身癥狀。胸腺癌往往比胸腺瘤更具侵襲性，大多數(shù)這類患者存在縱隔結(jié)構(gòu)侵襲的證據(jù)。許多這類患者表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、膈神經(jīng)麻痹或上腔靜脈綜合征。就診時(shí)，胸外轉(zhuǎn)移見于不到7%的患者，最常轉(zhuǎn)移的部位是腎臟、胸外淋巴結(jié)、肝臟、腦、腎上腺、甲狀腺和骨。放射影像學(xué)上，胸腺癌常常含壞死、囊性或鈣化區(qū)域。與胸腺瘤相比，腫瘤的輪廓往往不規(guī)則，而前者往往較光滑。也已有關(guān)于胸腺瘤和胸腺癌兩者在MRI信號(hào)模式及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography, PET)表現(xiàn)上存在明顯差異的描述。分化較好的胸腺瘤在PET掃描上常常為陰性，胸腺癌則為高度陽性。副腫瘤性疾病—胸腺瘤與多種副腫瘤性疾病有關(guān)，其中最常見的是重癥肌無力。重癥肌無力見于大約30%-40%的病例，而其他副腫瘤綜合征相對(duì)罕見。重癥肌無力—重癥肌無力是一種自身免疫干擾隨意肌的乙酰膽堿受體所致的神經(jīng)肌肉接頭疾病。癥狀可以包括復(fù)視、上瞼下垂、吞咽困難、無力和疲乏。重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制和臨床特征將在別處討論?？啥噙_(dá)一半的胸腺瘤患者有符合重癥肌無力的癥狀。重癥肌無力常見于各型胸腺瘤，但在胸腺癌患者中罕見。發(fā)病沒有男女偏好。合并重癥肌無力的胸腺瘤患者的疾病階段通常不如無重癥肌無力的胸腺瘤患者晚，可能是因?yàn)樯窠?jīng)肌肉癥狀可使得更早做出診斷。對(duì)于胸腺瘤合并重癥肌無力的患者，胸腺切除通常能減輕重癥肌無力，但部分癥狀在大多數(shù)患者中持續(xù)存在。其他神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征—胸腺瘤還與許多其他累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)或肌肉的副腫瘤綜合征相關(guān)。這些將在別處討論。純紅細(xì)胞再生障礙性貧血—純紅細(xì)胞再生障礙性貧血是由自身免疫介導(dǎo)的骨髓中紅細(xì)胞前體增殖力低下所致疾病。這種副腫瘤性疾病發(fā)生在5%-15%的胸腺瘤患者中，并且更常見于年齡較大的女性。純紅細(xì)胞再生障礙性貧血通常見于有梭形細(xì)胞形態(tài)的腫瘤。盡管較早期的報(bào)道表明胸腺切除術(shù)可以使多達(dá)40%的病例骨髓正?；?，但較近期的觀察結(jié)果提示，單純手術(shù)切除后骨髓緩解不常見。盡管如此，如果發(fā)現(xiàn)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，通常還是會(huì)手術(shù)切除胸腺瘤。免疫缺陷—低丙種球蛋白血癥和純白細(xì)胞再生障礙出現(xiàn)在不到5%的胸腺瘤患者中，最常見于年齡較大的女性。然而，多達(dá)10%的獲得性低丙種球蛋白血癥患者伴有胸腺瘤(Good綜合征)，通常為梭形細(xì)胞組織學(xué)?；颊咄ǔＳ蟹磸?fù)感染、腹瀉和淋巴結(jié)腫大。在一項(xiàng)納入51例病例的回顧性研究中，19例患者存在反復(fù)竇肺感染，12例假絲酵母菌病(包括1例假絲酵母菌菌血癥)，7例菌血癥(包括2例彎曲桿菌屬感染)，12例巨細(xì)胞病毒感染(只有5例存在臨床表現(xiàn))，6例腹瀉，以及各種其他感染(包括3例卡氏肺孢子菌肺炎)。胸腺切除術(shù)不能可靠地使免疫球蛋白水平恢復(fù)正常。胸腺瘤相關(guān)性多器官自身免疫綜合征—已有數(shù)項(xiàng)病例報(bào)告描述了一種與移植物抗宿主病類似的胸腺瘤相關(guān)性多器官自身免疫綜合征(thymoma-associated multiorgan autoimmunity, TAMA)。患者表現(xiàn)為麻疹樣皮疹、慢性腹瀉及肝酶異常等的不同組合。皮膚或腸黏膜的組織病理學(xué)與移植物抗宿主病中所見的類似。初始評(píng)估—疑似胸腺瘤患者的初始評(píng)估應(yīng)該包括胸部影像學(xué)檢查(CT和/或MRI)，這樣能確定有無前縱隔腫塊并初步判斷這類腫塊能否切除。鑒別診斷的關(guān)鍵部分包括胸骨后甲狀腺腫、淋巴瘤和縱隔生殖細(xì)胞腫瘤。因此，術(shù)前評(píng)估可能包括生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物(β-HCG和甲胎蛋白)、甲狀腺功能測(cè)定以及肺功能測(cè)定。有前縱隔腫塊的患者的評(píng)估將單獨(dú)討論。治療—由于胸腺瘤和胸腺癌非常罕見，目前尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)提供關(guān)于這些腫瘤患者治療的明確指導(dǎo)意見。根據(jù)回顧性病例系列研究的數(shù)據(jù)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[5]和安大略癌癥處理項(xiàng)目已經(jīng)發(fā)布了治療指南。胸腺瘤或胸腺癌的確診需要組織診斷：●對(duì)于被認(rèn)為存在胸腺瘤且適合完全切除的患者，治療的第1步是手術(shù)切除，這樣能明確地建立診斷?！駥?duì)于被認(rèn)為腫瘤不適合完全切除的患者或由于年齡或共存疾病禁忌手術(shù)的腫瘤患者，治療前需要使用空芯針穿刺活檢或開放活檢進(jìn)行組織診斷。初始治療基于臨床評(píng)估。對(duì)于進(jìn)行了切除術(shù)的患者，需要對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查來明確分期和確定術(shù)后是否需要治療。對(duì)于疾病較晚期的患者，手術(shù)前可使用新輔助化療來增加完全手術(shù)切除的可能性。外科治療局限性病變—對(duì)于初始評(píng)估表明適合切除術(shù)的患者，嘗試完全切除是治療的第1步。手術(shù)前，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行重癥肌無力證據(jù)的評(píng)估，如果存在相關(guān)體征或癥狀，手術(shù)前患者應(yīng)接受相應(yīng)的內(nèi)科治療。外科治療應(yīng)該包括完全切除胸腺。目前標(biāo)準(zhǔn)治療方法是經(jīng)胸骨正中切口的開放性手術(shù)方法。微創(chuàng)(胸腔鏡或機(jī)器人)方法不推薦，除非是具有這些技術(shù)豐富經(jīng)驗(yàn)的專門的醫(yī)療中心。能否完全切除胸腺瘤或胸腺癌由腫瘤的范圍決定，包括腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)和/或與之粘連的程度。遠(yuǎn)期存活的可能性取決于手術(shù)切除的完整性。為了實(shí)現(xiàn)組織學(xué)切緣陰性的完全切除，有時(shí)需要切除心包以及伴隨的肺實(shí)質(zhì)。炎性纖維性反應(yīng)可以類似于腫瘤浸潤，腫瘤可能僅僅與鄰近結(jié)構(gòu)粘連而無侵犯。在這種情況下，外科醫(yī)生應(yīng)該在切除標(biāo)本上識(shí)別粘連的部位，以便病理科醫(yī)生能從相應(yīng)部位切片時(shí)謹(jǐn)慎處理。外科醫(yī)生常常面臨腫瘤沿一側(cè)或雙側(cè)膈神經(jīng)擴(kuò)展的困境，如果分離左、右側(cè)膈神經(jīng)會(huì)有損害呼吸功能的風(fēng)險(xiǎn)。所有患者都應(yīng)該在術(shù)前進(jìn)行肺功能檢查，以便估計(jì)分離膈神經(jīng)后呼吸功能損害的程度。如果可行，推薦切除一側(cè)受累的膈神經(jīng)，隨后將另一側(cè)膈神經(jīng)與周圍的腫瘤分離開，以此來減少術(shù)后呼吸功能受損。然而，如果患者有重癥肌無力，即使切除一側(cè)膈神經(jīng)都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸問題。日本一項(xiàng)納入1320例患者的多中心回顧性研究闡明了手術(shù)的結(jié)果?？傮w上，88%的患者接受了完全切除，依據(jù)分期情況可能聯(lián)合了放療(radiotherapy, RT)或化療。5年總生存率隨分期的增高逐漸下降(Ⅰ期：100%、Ⅱ期：95%、Ⅲ期：89%、ⅣA期：71%和ⅣB期：53%)。數(shù)項(xiàng)研究表明，如果手術(shù)完全切除能夠?qū)崿F(xiàn)鏡下切緣陰性(R0)，即使那些診斷時(shí)為Ⅲ期疾病的患者也能獲得接近更早期疾病患者的臨床結(jié)局，這強(qiáng)調(diào)了手術(shù)完全切除對(duì)胸腺惡性腫瘤治療至關(guān)重要。術(shù)后的治療基于切除標(biāo)本病理檢查后的分期。Ⅰ期—完全切除了無包膜浸潤的胸腺瘤的患者后續(xù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低。術(shù)后無需RT或化療來輔助治療。這類患者應(yīng)該每年進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查(CT/MRI)來隨訪以排除復(fù)發(fā)。Ⅱ期—Ⅱ期疾病定義為鏡下(ⅡA)或肉眼可見(ⅡB)侵穿腫瘤包膜。后續(xù)治療取決于切除的范圍和有無其他高危因素：●進(jìn)行了完全切除且切緣陰性(R0)的患者：根據(jù)存在ⅡB期疾病、切緣較窄、WHO分級(jí)為B型腫瘤或腫瘤與心包粘連而被認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，應(yīng)該考慮術(shù)后RT。ⅡA期疾病且無其他高危因素的患者通常不需要任何術(shù)后治療?！駥?duì)于手術(shù)切除標(biāo)本顯示鏡下(R1)或肉眼可見(R2)殘余病變證據(jù)的患者，需要術(shù)后輔助RT。對(duì)于胸腺癌患者，雖然證據(jù)較弱，但可能要在RT基礎(chǔ)上補(bǔ)充全身化療。可能可切除的疾病(Ⅲ期和ⅣA期)—腫瘤侵犯至心包或肺、伴或不伴大血管侵犯的患者存在Ⅲ期疾病。Ⅲ期疾病患者應(yīng)該考慮多學(xué)科治療，可能包括新輔助化療或輔助化療或術(shù)后放化療。新輔助化療前，有必要根據(jù)穿刺活檢做出組織診斷。只要可能，都應(yīng)對(duì)Ⅲ期疾病患者考慮手術(shù)，在最初時(shí)或新輔助治療后。手術(shù)的目標(biāo)是完全切除腫瘤且切緣陰性。由于存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，完全切除后應(yīng)進(jìn)行輔助RT。如果手術(shù)時(shí)(最初或新輔助化療后)無法實(shí)現(xiàn)完全切除，應(yīng)該最大程度地減瘤然后行術(shù)后RT。由于可能損傷呼吸功能，應(yīng)該避免雙側(cè)膈神經(jīng)切除。新輔助化療常用于提高完全切除的機(jī)率。尚不確定新輔助化療的最佳時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間及藥物。新輔助化療后患者應(yīng)該再次接受評(píng)估以確定其病變是否應(yīng)答充分被認(rèn)為可切除。如果病變可切除，患者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)，可能要聯(lián)合術(shù)后RT。如果仍認(rèn)為病變不可切除，可考慮RT和附加化療。復(fù)發(fā)性疾病—胸腺瘤復(fù)發(fā)可能延遲至初始治療后許多年才出現(xiàn)。因此初次治療后至少需要隨訪10年。例如，在一項(xiàng)納入126例接受了胸腺瘤完全切除的患者的病例系列研究中，最終有24例復(fù)發(fā)。至復(fù)發(fā)的時(shí)間為4-175個(gè)月(平均68個(gè)月)。復(fù)發(fā)的初始部位是胸膜、局部或遠(yuǎn)處，分別有22例、6例和5例。對(duì)于經(jīng)仔細(xì)挑選的局限性病變(特別是胸膜“點(diǎn)狀”轉(zhuǎn)移)患者，手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶可延長生存期。一項(xiàng)納入395例患者的病例系列研究闡明了手術(shù)治療復(fù)發(fā)的可能作用，其中有67例患者腫瘤復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者中有22例(33%)進(jìn)行了再次切除手術(shù)。二次手術(shù)后的生存率存在差異，取決于原發(fā)腫瘤的組織學(xué)，WHO分型為B1型、B2型和B3型的5年生存率分別為100%、56%和60%。疾病不能手術(shù)的患者—對(duì)于因年齡或共存疾病而不適合手術(shù)的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期患者，如果患者總體狀況允許，可考慮RT或RT聯(lián)合化療。不可切除的病變(Ⅲ期和Ⅳ期)—對(duì)于有極廣泛胸膜和/或心包轉(zhuǎn)移的患者及技術(shù)上無法切除病灶的患者，全身化療可能有益。放療—RT用于胸腺瘤或胸腺癌患者作為手術(shù)切除后的輔助治療，并且對(duì)于不適合手術(shù)的患者可用作確定性治療。除了可能對(duì)長期疾病控制有作用外，RT還能提供重要的癥狀緩解。術(shù)后RT—雖然一些報(bào)道表明在完全切除侵襲性胸腺瘤的患者中行術(shù)后RT存在獲益，但現(xiàn)有的來自回顧性病例系列研究的證據(jù)表明，輔助RT對(duì)于完全切除了病灶的Ⅰ期和Ⅱ期患者并不能提高生存率。對(duì)于完全切除病灶的Ⅲ期患者，RT的作用尚不確定，小型病例系列研究提示能降低復(fù)發(fā)率。由于這種情況下的資料有限，ⅡB期患者或有其他高危特征的患者應(yīng)該就診于放射腫瘤科醫(yī)師處討論治療選擇。用于輔助治療的放射劑量存在差異?？偟膩碚f，對(duì)于作為輔助治療或因切緣較窄而接受RT的患者，在總共5周內(nèi)給予瘤床和鄰近的縱隔45-50Gy，每日1.8-2.0Gy。如果部分切除后存在鏡下或肉眼可見的殘余病變，可能需要稍微更高的照射劑量。潛在的RT相關(guān)毒性包括食管炎、肺炎和肺纖維化、心包炎，以及非常罕見的情況下出現(xiàn)放射性脊髓炎。遲發(fā)的RT后遺癥包括肺部高劑量照射區(qū)的放射性肺纖維化；如果放射野涵蓋了大量心臟組織，有較小的縮窄性心包炎風(fēng)險(xiǎn)；加速冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展并增加心臟事件(如心肌梗死)；以及可能增加放射野第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在年輕患者和胸腺腫瘤治療后預(yù)期有幾十年生存期的患者中，尤其要注意后兩種后遺癥。利用現(xiàn)代的三維治療計(jì)劃，部分這些毒性可被最小化；根據(jù)需要照射的范圍，部分毒性無法避免。隨著照射計(jì)劃和照射輸送方式的進(jìn)步，安全給予更高的劑量成為可能。不可切除的病變—一些患者的腫瘤局部侵犯并被認(rèn)為不可切除，所以不適合最初手術(shù)。對(duì)這些患者可能會(huì)考慮新輔助化療或可能考慮新輔助放化療。更罕見的情況下，患者由于存在腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或其總體健康狀況無法接受切除，將不適合手術(shù)。對(duì)于肉眼可見殘余病變的患者及接受不可切除性病變治療的患者，通常給予總劑量60Gy或以上。對(duì)于這兩類患者，可考慮單獨(dú)化療、單獨(dú)放療或兩者聯(lián)合，以期控制病情(因?yàn)樾叵倭瞿軌驅(qū)煞N治療都反應(yīng)良好)和緩解癥狀(如果存在癥狀)。如果胸膜是胸腺瘤的唯一轉(zhuǎn)移部位，積極的多學(xué)科治療仍然可行并且可能實(shí)現(xiàn)疾病的長期控制。同樣，對(duì)于初始手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的病例，采取包括手術(shù)在內(nèi)的多學(xué)科治療即可行又值得這樣做，尤其是對(duì)于惡性胸腺瘤。對(duì)于腫瘤局部區(qū)域擴(kuò)展的病例，積極的手術(shù)治療選擇從胸膜切除術(shù)到胸膜外全肺切除術(shù)不等。這種積極的方法能否使胸腺癌患者的無病生存期延長存在更多的爭(zhēng)議，部分取決于初始治療后無病間期的長短。需要進(jìn)一步研究來確定該方法是否有價(jià)值。國際胸腺腫瘤協(xié)作組(International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG)和其他組織正在進(jìn)行國際努力來標(biāo)準(zhǔn)化胸腺腫瘤的治療定義和報(bào)告指南，以便能更多的了解各種治療(包括RT的不同劑量和形式)的作用。全身性治療—胸腺瘤是對(duì)化療敏感的惡性腫瘤?；熞延糜谛螺o助治療情況下以及用于晚期疾病的姑息治療。新輔助化療—對(duì)于有腫瘤局部侵犯或者有巨大腫塊的患者，立即手術(shù)切除在技術(shù)上可能行不通。聯(lián)合化療之后行根治性切除加或不加術(shù)后輔助RT或化療能為延長無病生存期提供最好的機(jī)會(huì)。胸腺瘤是對(duì)化療敏感的惡性腫瘤。已有多種化療方案用于新輔助治療，其中大多數(shù)都以順鉑為基礎(chǔ)。報(bào)道的新輔助化療帶來的應(yīng)答率為70%-100%，誘導(dǎo)化療后的可切除率為36%-69%不等。新輔助化療后行手術(shù)的潛在價(jià)值在兩項(xiàng)單機(jī)構(gòu)病例系列研究中有所闡明：●一項(xiàng)報(bào)告納入了23例具有局部進(jìn)展的不可切除性疾病的患者，他們接受了3個(gè)療程的順鉑、多柔比星加環(huán)磷酰胺(PAC)和潑尼松化療，客觀緩解率為77%(3例完全緩解，14例部分緩解)。在嘗試切除的21例患者中，4例獲得了病理學(xué)完全緩解或手術(shù)標(biāo)本中腫瘤壞死超過80%。切除后給予術(shù)后RT(50-60gy)和輔助化療(3個(gè)周期的相同化療)，19例患者完成了整個(gè)治療過程。7年無病生存率和總生存率分別是77%和79%?！裨诹硪豁?xiàng)納入了18例Masaoka分期為ⅣA期胸腺瘤患者的單機(jī)構(gòu)病例系列研究中，新輔助化療(大多數(shù)病例使用PAC方案)后進(jìn)行了手術(shù)。12例(67%)可行完全切除。4例患者由于廣泛的胸膜受累需要胸膜外全肺切除術(shù)和術(shù)后RT。中位隨訪32個(gè)月時(shí)，8例患者無病，7例帶病存活，3例因病死亡。診斷后，4例患者存活了9年或更久。至少一項(xiàng)病例系列研究表明誘導(dǎo)化療后行RT可在不行手術(shù)切除的情況下提供類似的長期獲益。在美國的一項(xiàng)協(xié)作組試驗(yàn)中，26例不可切除的局部進(jìn)展期疾病患者接受了2-4個(gè)周期的PAC化療，隨后對(duì)病情穩(wěn)定或化療取得客觀緩解的患者進(jìn)行了原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的RT(54Gy)。治療耐受良好，70%的患者經(jīng)誘導(dǎo)化療獲得客觀緩解。距離治療失敗的中位時(shí)間和中位生存期都是93個(gè)月，并且5年時(shí)有53%的患者仍存活。雖然這些結(jié)果與新輔助化療之后切除加或不加術(shù)后RT獲得的結(jié)果相當(dāng)，但仍然需要進(jìn)一步證實(shí)。姑息性化療—化療是不可切除性或轉(zhuǎn)移性胸腺瘤或胸腺癌患者的首要姑息治療方式。胸腺瘤轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在胸腔內(nèi)(胸膜、肺、心包)，而胸腺癌轉(zhuǎn)移則可能發(fā)生在遠(yuǎn)處(肝臟、骨、腦部、腹部)以及胸腔。因?yàn)樵摬『币?，尚未進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)來指導(dǎo)治療的選擇。以下為目前已發(fā)表結(jié)果的代表：●在美國的一項(xiàng)協(xié)作組研究中，29例轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性胸腺瘤患者接受了CAP方案(順鉑、多柔比星加環(huán)磷酰胺)化療。總體緩解率和完全緩解率分別為50%和10%，中位生存期為38個(gè)月?！駳W洲癌癥研究和治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)的一項(xiàng)研究中，16例晚期胸腺瘤患者接受了每3周一次的依托泊苷加順鉑化療。總體緩解率和完全緩解率分別是56%和31%，中位無進(jìn)展生存期和總體生存期分別是2.2年和4.3年。●在另一項(xiàng)病例系列研究中，37例晚期疾病患者接受了ADOC(順鉑、多柔比星、長春新堿加環(huán)磷酰胺)方案化療。總體緩解率和完全緩解率分別是92%和43%，中位生存期是15個(gè)月?；煼桨浮韵率菑V泛用于治療胸腺惡性腫瘤的一線化療方案舉例[5]：●CAP(順鉑、多柔比星加環(huán)磷酰胺)：第1日靜脈給予順鉑50mg/m2、多柔比星50mg/m2及環(huán)磷酰胺500mg/m2，每3周重復(fù)一次●CAP加潑尼松：順鉑(第1-3日靜脈給予30mg/m2)，多柔比星[第1-3日持續(xù)輸注20mg/(m2·d)]，環(huán)磷酰胺(第1日靜脈給予500mg/m2)，以及在第1-5日給予潑尼松100mg/d，每3周一次●ADOC：順鉑(第1日靜脈給予50mg/m2)，多柔比星(第1日靜脈給予40mg/m2)，長春新堿(第3日靜脈給予0.6mg/m2)，以及環(huán)磷酰胺(第4日靜脈給予700mg/m2)，每3周重復(fù)一次●PE：順鉑(第1日靜脈給予60mg/m2)及依托泊苷(第1-3日靜脈給予120mg/m2)，每3周重復(fù)一次●VIP：依托泊苷(第1-4日靜脈給予75mg/m2)，異環(huán)磷酰胺(第1-4日靜脈給予1.2g/m2)，以及順鉑(第1-4日靜脈給予20mg/m2)，每3周重復(fù)一次●卡鉑(AUC 6)及紫杉醇(225mg/m2，靜脈給予)每3周一次一般而言，胸腺癌的緩解率要低于胸腺瘤，已發(fā)表的病例系列研究僅納入了很少的胸腺癌患者。用于二線治療的藥物有很多種，包括：依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、奧曲肽、5-氟尿嘧啶加亞葉酸、吉西他濱和紫杉醇。舒尼替尼—至少有3項(xiàng)報(bào)告最初表明舒尼替尼對(duì)晚期胸腺癌患者有活性?；谶@些報(bào)告，已進(jìn)行了一項(xiàng)納入24例胸腺癌患者和16例胸腺瘤患者的多中心Ⅱ期研究。在接受了至少一次以鉑類為基礎(chǔ)的化療后，所有患者疾病進(jìn)展。在23例可評(píng)估的胸腺癌患者中，有6例(26%)部分緩解，15例(65%)病情穩(wěn)定。中位無進(jìn)展生存期為7個(gè)月，中位總體生存期為16個(gè)月，對(duì)晚期胸腺瘤患者的治療活性并不那么明顯，16例患者中有1例(6%)部分緩解。哺乳動(dòng)物雷帕毒素靶蛋白(mTOR)抑制劑—已表明在經(jīng)含鉑類藥物的全身化療后疾病進(jìn)展的部分患者中，免疫抑制劑他克莫司和西羅莫司存在活性。對(duì)使用以鉑類為基礎(chǔ)的方案治療后疾病進(jìn)展的患者使用依維莫司的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02049047)。預(yù)后—胸腺瘤通常生長緩慢，存在侵犯是一種重要的不良預(yù)后標(biāo)志。胸腺癌更具有侵襲性并且預(yù)后更差。影響預(yù)后的兩項(xiàng)主要因素為疾病分期和腫瘤是否能完全切除。腫瘤組織學(xué)的預(yù)后價(jià)值更具爭(zhēng)議性，主要是因?yàn)閃HO腫瘤組織學(xué)分型的可重復(fù)性存在困難。一般而言，包膜完整的腫瘤(WHO分型A型和AB型)對(duì)應(yīng)于Ⅰ期或Ⅱ期疾病。相比之下，WHO分型為B1、B2和B3的腫瘤及胸腺癌(C型)更常侵犯鄰近器官或?yàn)椴ド⑿约膊?Ⅲ和Ⅳ期)。疾病分期與腫瘤組織學(xué)之間的關(guān)系，以及它們共同對(duì)預(yù)后的影響在一項(xiàng)納入228例患者的德國病例系列研究中有所闡述[16]。該研究中的患者人群包括：●WHO分型為A型和AB型—93%的患者為Ⅰ期或Ⅱ期疾病，其中有88%的患者僅接受了手術(shù)治療?！馱HO分型B1型—僅納入了13例患者，他們?nèi)繛棰衿诨颌蚱诩膊。?例之外其余均僅接受了手術(shù)治療?！馱HO分型B2型–B2型胸腺瘤患者中，48%存在Ⅲ期或Ⅳ期疾病，91%采用了手術(shù)加RT和/或化療。●WHO分型為B3型-該組患者中，50%存在Ⅲ期或Ⅳ期疾病，只有7例(25%)僅接受了手術(shù)治療。●11例被診斷為胸腺癌(C型胸腺瘤)，其中7例為Ⅲ期或Ⅳ期疾病。治療后中位隨訪5年，該病例系列研究中的患者結(jié)局受到初始切除范圍的顯著影響：●Ⅰ期(包膜完整無包膜侵犯)和Ⅱ期(鏡下侵犯包膜或周圍組織)疾病患者的總體預(yù)后非常好。在接受完整手術(shù)切除的110例患者中觀察到3例(3%)復(fù)發(fā)，雖然Ⅱ期疾病患者的預(yù)后很好，但在部分患者中觀察到手術(shù)10年后有腫瘤相關(guān)死亡?！?2例Ⅲ期疾病(肉眼可見侵犯其他縱隔器官)患者完全切除后預(yù)后較差，并且有6例患者(27%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)于只有不完全手術(shù)切除可行的患者，37例中有23例(62%)發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā)?！駥?duì)于Ⅲ期疾病患者，5年后生存率似乎達(dá)到平臺(tái)期，10年生存率為83%。而Ⅳ期疾病患者死亡持續(xù)增加，10年生存率為47%?！馎型、AB型或B1型患者中無腫瘤相關(guān)死亡?！裨贐2型、B3型或胸腺癌患者中，腫瘤引起的死亡率分別為9%、19%和17%。類似的結(jié)果見于其他大型病例系列研究。例如，一項(xiàng)納入了178例在1988-2000年間接受治療的患者的意大利病例系列研究中，A型、AB型、B1型、B2型和B3型胸腺瘤的10年無病生存率分別為95%、90%、85%、71%和40%。第二原發(fā)癌—胸腺瘤患者具有發(fā)生第二惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)在17%-28%的胸腺切除術(shù)后的患者中有所報(bào)道。一項(xiàng)病例系列研究納入了849例經(jīng)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫識(shí)別的胸腺瘤病例，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、胃腸道癌癥和軟組織肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(SIR分別為4.7、1.8和11.1，與一般人群中預(yù)期病例數(shù)量相比)。治療后監(jiān)測(cè)—雖然沒有臨床試驗(yàn)提供監(jiān)測(cè)的獲益證據(jù)，但鑒于早期干預(yù)可能更有效或至少更可行，需要每年進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查來監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。尚不清楚采用CT掃描還是胸部X線來監(jiān)測(cè)更好-CT能檢出更小的病灶，特別是在縱隔或胸膜，但具有輻射暴露更大的風(fēng)險(xiǎn)。這需要與患者討論，包括使用這些方法使患者遭受輻射暴露的潛在遠(yuǎn)期效應(yīng)。最初可使用CT掃描，隨后過渡至胸部X線攝影?？偨Y(jié)與推薦●胸腺瘤和胸腺癌是起自前縱隔的罕見腫瘤。胸腺瘤可能是在胸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的偶然診斷，患者可能由于胸部腫塊的存在或由于副腫瘤現(xiàn)象(如重癥肌無力)而出現(xiàn)癥狀。●胸腺瘤或胸腺癌患者的預(yù)后取決于疾病的分期、腫瘤能否完全切除及組織學(xué)類型?！裰灰夹g(shù)層面可行，完全手術(shù)切除是所有胸腺瘤患者最初分期及治療的方法。對(duì)于Masaoka分期為Ⅰ期(包膜完整)的胸腺瘤患者，鑒于其良好的預(yù)后及輔助治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，我們推薦不予以術(shù)后放療(RT)或輔助化療(Grade 1B)。對(duì)于已進(jìn)行了病灶完全切除的Masaoka Ⅱ期胸腺瘤患者，我們推薦對(duì)沒有高危病理特征的患者不予以輔助放療(RT)(Grade 1B)。ⅡB期患者或有其他高危特征的患者應(yīng)該至放射腫瘤醫(yī)師處討論治療的選擇?！駥?duì)于已進(jìn)行不完全切除或切緣陽性的Ⅱ期或Ⅲ期胸腺瘤患者，我們推薦術(shù)后放療(RT)治療殘余病變(Grade 1B)?！駥?duì)于完全切除了腫瘤的Masaoka Ⅲ期胸腺瘤患者，我們推薦術(shù)后輔助放療(RT)以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(Grade 1B)?！駥?duì)于最初腫瘤無法切除(Masaoka Ⅲ期或ⅣA期)的患者，我們推薦新輔助化療作為初始治療(Grade 1B)。如果化療的反應(yīng)足以允許手術(shù)并且患者的總體狀況允許，我們建議手術(shù)切除后進(jìn)行輔助放療(RT)(Grade 2B)。對(duì)于手術(shù)在技術(shù)層面行不通或是禁忌的患者，放療(RT)或RT聯(lián)合化療是一種選擇?！駥?duì)于通過手術(shù)或聯(lián)合療法獲得完全緩解的患者，需要長期隨訪，因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)晚期復(fù)發(fā)。在無播散性疾病的情況下，我們推薦孤立性復(fù)發(fā)應(yīng)采取以治愈為目的治療方法(如手術(shù)切除加或不加術(shù)后輔助治療)而不是單獨(dú)進(jìn)行全身治療(Grade 1B)?！駥?duì)于疾病復(fù)發(fā)無法手術(shù)或存在播散性轉(zhuǎn)移的患者，我們建議以順鉑為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行全身化療(Grade 2B)。只要可能，都應(yīng)鼓勵(lì)患者參與正式的臨床試驗(yàn)。2018年10月15日5116
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于濤主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 胸外科 在日常的工作中，我經(jīng)常會(huì)遇到患者或家屬詢問一些有關(guān)胸腺瘤的問題，他們的困惑有很多相同的地方，我把它們加以整理，寫出來，希望能給患者帶來幫助。問：胸腺瘤是什么？答：簡單講就是胸腺上長了一個(gè)腫物，醫(yī)學(xué)上我們叫它瘤。多見于成年人。問：胸腺在身體什么部位？有什么作用？答：胸腺位于人體正中胸骨的后方，大家自己用手摸自己的頸部，在正中間脖子的最下面會(huì)摸到一個(gè)骨性的半圓弧狀的邊緣，它就是胸骨的上緣，胸腺就在這個(gè)上緣下邊胸骨的后方。胸腺是人體的免疫器官，但在18歲左右它就會(huì)逐漸退化萎縮，完成了它的光榮使命，變成了沒有功能的脂肪組織。問：我為什么長了這個(gè)腫瘤？它是怎么形成的？答：經(jīng)常有病人很無辜的問，為什么別人沒得，而我就得了這個(gè)病了呢？很遺憾，實(shí)際情況是目前胸腺瘤的病因是不清楚的，形成的機(jī)制也是不清楚的，我覺得既然得了這個(gè)病，您也不必糾結(jié)原因了，需要做的就是和醫(yī)生一起正視它，配合醫(yī)生用最好的方法治愈它。問：胸腺瘤有什么癥狀呢？答：主要分三大類1.胸腺瘤相當(dāng)多的病人是沒有癥狀的，很多人是查體或因其他疾病做檢查時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)的。2.還有一部分病人有重癥肌無力的癥狀，這組癥狀表現(xiàn)較多，有四肢無力、咬東西無力、眼皮下垂、看東西雙影、呼吸困難等等，具體如想了解，可以看一下我網(wǎng)站上的相關(guān)文章，有詳細(xì)的描述。3.腫瘤較大引起的壓迫癥狀，簡單講就是腫瘤擠壓了它附近的正常組織或器官引起的不適，如面部及上肢的浮腫、咳嗽、胸悶、呼吸困難、聲音嘶啞、咳血等。問：胸腺瘤和重癥肌無力是什么關(guān)系？怎么有人得了重癥肌無力就沒有胸腺瘤呢？答：重癥肌無力和胸腺瘤是伴隨的疾病，但又不總是一起出現(xiàn)，胸腺瘤的患者大約有30%-70%伴有重癥肌無力，而重癥肌無力的患者中大約有10%-30%伴有胸腺瘤，它們是你中有我，我中有你的關(guān)系。每個(gè)人的情況是不一樣的，但往往是有重癥肌無力的病人因有癥狀而較早發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。問：胸腺瘤是良性的還是惡性的，是癌嗎？答：用醫(yī)學(xué)描述，胸腺瘤是良性的，但有相當(dāng)一部分有潛在的惡性，具有惡性腫瘤的生物學(xué)特征，但又和癌不完全相同。這么講恐怕您不太明白，通俗地說，胸腺瘤雖然是良性的，但有一部分病人在治療后是可以復(fù)發(fā)的，但治愈的幾率比癌要高很多，復(fù)發(fā)的幾率比癌要低很多。可能您還是不太明白，那您可以這么簡單理解，胸腺瘤是介于良性和癌之間的一種疾病，惡性度要比癌低很多。問：發(fā)現(xiàn)胸腺瘤后需要做什么檢查？答：胸部CT多數(shù)情況下能夠幫助診斷，最好做增強(qiáng)CT，如有肌無力的癥狀，還需做肌電圖、新斯的明試驗(yàn)等檢查，當(dāng)然，如準(zhǔn)備做手術(shù)還需做術(shù)前的相關(guān)檢查。有一少部分病人，腫瘤較大，與淋巴瘤難以鑒別，這時(shí)就需要做穿刺或胸腔鏡的活檢。問：胸腺瘤如何治療？是必須手術(shù)嗎？可以用藥物治療嗎？答：胸腺瘤原則上一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，都需要手術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)病理的結(jié)果，一部分患者還需要做預(yù)防復(fù)發(fā)的放療。化療目前作用不是很明確，大多數(shù)病人是不需要的。同時(shí)如患者有重癥肌無力的癥狀，還需同時(shí)進(jìn)行溴吡斯的明等的藥物治療，在這里需要提醒患者注意的是，如果有肌無力的癥狀，即使手術(shù)切除胸腺瘤后，也一定在神經(jīng)內(nèi)科大夫指導(dǎo)下，堅(jiān)持長期的治療，切不可在手術(shù)后，自行停藥。問：我發(fā)現(xiàn)了胸腺瘤，但瘤子不大，我也沒有任何癥狀，是否可以不管它呢？答：當(dāng)然、絕對(duì)不可以。因?yàn)槟[瘤一定是在生長的，隨著瘤體的增大，各種癥狀或早或晚都要出現(xiàn)，包括肌無力的癥狀。既然發(fā)現(xiàn)了它，千萬不要存在僥幸心理，晚做不如早做，疾病一定不是躲好的，是治療好的。問：手術(shù)如何做？可以微創(chuàng)手術(shù)嗎？費(fèi)用是多少？答：我科胸腺瘤患者，除極少數(shù)惡性胸腺瘤侵及大血管外，均已采用微創(chuàng)胸腔鏡的方法進(jìn)行手術(shù)，在患者側(cè)胸壁打2-3個(gè)1-1.5厘米的小孔進(jìn)行包括胸腺瘤的胸腺切除加縱膈脂肪清掃。費(fèi)用要看患者是否伴有重癥肌無力及癥狀的輕重，看病不像咱們平常買東西費(fèi)用是可以很清楚的，針對(duì)每個(gè)病人的費(fèi)用可能會(huì)有很大的不同，我只能說大概3-5萬，您能理解吧。問：手術(shù)有風(fēng)險(xiǎn)嗎？術(shù)后病人恢復(fù)的快嗎？有后遺癥嗎？答：任何手術(shù)均有風(fēng)險(xiǎn)，但微創(chuàng)手術(shù)給患者帶來巨大的利益，使手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降到最低。手術(shù)時(shí)間1-2小時(shí)，術(shù)后一旦拔管，病人就可下地活動(dòng)及正常飲食。術(shù)后5-7天就可以出院。但這里我還是建議患者去有經(jīng)驗(yàn)的大醫(yī)院接受治療，因?yàn)楹芏噌t(yī)院這種手術(shù)并不成熟，只能做開胸手術(shù)，有些醫(yī)院能夠做胸腔鏡，但這種手術(shù)的關(guān)鍵，不但要切除腫瘤，還要做全胸腺的切除及徹底的清除縱膈（就是胸腺附近）的脂肪組織，才能最大限度的保證胸腺瘤不復(fù)發(fā)。問：我聽說微創(chuàng)手術(shù)切不干凈，只有開放能做干凈，是這樣嗎？答：目前的微創(chuàng)技術(shù)已十分成熟，一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的胸外科醫(yī)生通過胸腔鏡完全可以做到徹底地切除，包括胸腺及脂肪的清掃，目前在胸外科專業(yè)領(lǐng)域已經(jīng)公認(rèn)是首選術(shù)式。當(dāng)然開放手術(shù)也可以做到，但要做胸部正中切口，把胸骨切開，損傷相對(duì)要大的多。問：如何就診呢？答：同仁醫(yī)院為三甲綜合醫(yī)院，針對(duì)各型重癥肌無力及胸腺瘤，由胸外科、神經(jīng)內(nèi)科、眼科、檢驗(yàn)科、放射科組成完善的團(tuán)隊(duì)醫(yī)療，有大量的患者來我院就診，使我們具有了極為先進(jìn)的治療技術(shù)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，胸外科胸腺手術(shù)的手術(shù)量在北京據(jù)第一位。我每周二全天門診，可以直接到我院掛號(hào)就診；如號(hào)不好掛，也可在好大夫網(wǎng)站上預(yù)約我的門診；或通過網(wǎng)站和我溝通聯(lián)系后，直接到門診找我加號(hào)；如為外地患者，一定把已經(jīng)做好的檢查帶來，以免延長就診時(shí)間。2016年12月13日31009
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