一、概述戊二酸血癥(GA)分為兩型。第一型（GA-Ⅰ）是戊二酰輔酶A脫氫酶缺陷，導(dǎo)致賴氨酸、羥賴氨酸及色氨酸代謝異常，大量異常代謝產(chǎn)物戊二酸、3-羥基戊二酸在組織及血液內(nèi)堆積而致病，主要以神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)；是一種常染色體隱性遺傳病。第二型（GA-Ⅱ）是線粒體多種脫氫酶活性缺損，導(dǎo)致代謝異常疾病， 也稱復(fù)合型脂酰輔酶A脫氫酶缺陷?。∕ADD），是一種嚴(yán)重的代謝疾病，治療難度大。本文重點(diǎn)簡(jiǎn)述GA-Ⅰ。二、臨床表現(xiàn)在嬰兒期的晚期呈現(xiàn)出癥狀，包括神經(jīng)癥狀如運(yùn)動(dòng)困難、漸進(jìn)式的手足舞蹈癥、肌低張力到僵硬、麻痹、角弓反張(四肢向外翻轉(zhuǎn)，身體呈弓狀)等，也可能會(huì)有癲癇或昏睡昏迷的急性發(fā)作?；颊咴趦蓺q之前無(wú)明顯異正常。在第1次急性病時(shí)，常誤認(rèn)為癲癇，腦炎等。患兒可能遭受嚴(yán)重腦部損害卻被誤認(rèn)為腦性麻痹。在首次發(fā)病后,可能會(huì)不醒人事或昏睡好幾個(gè)小時(shí)?？捎薪乖瓴话?、無(wú)食欲，嗜睡和肌張力低，身體不適后，大腦可能很快地開始受到受傷。血液有機(jī)物異常，如血糖過低，中度到重度的酸中毒；晚期出現(xiàn)高血氨等機(jī)能嚴(yán)重失常。GA-Ⅰ目前無(wú)法治愈，仍以避免急性發(fā)作與癥狀控制為主?；純盒枰拗瀑嚢彼岷蜕彼岬臄z取，才不會(huì)導(dǎo)致中間毒性產(chǎn)物過量的累積。目前已有戊二酸血癥第一型專用的特殊奶粉。三、診斷主要是檢測(cè)患兒尿液或血液中有機(jī)酸的含量?；純耗蛞褐形於?、3-羥基戊二酸排泄量比一般人高。血液中戊二酸也會(huì)升高；可能有低血糖、高血氨、血液中轉(zhuǎn)氨生升高以及代謝性酸中毒。血液中的胺基酸正常。白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞戊二基輔A去氫活性為主。胎兒的診斷羊水中戊二酸量也可能提高。四、遺傳學(xué)診斷與咨詢（一）遺傳學(xué)診斷1. GA-Ⅰ屬于單基因病，是常染色體隱性遺傳。是由于戊二酰輔酶A脫氫酶編碼基因GCDH 突變，導(dǎo)致酶缺陷所致。2. GCDH 位于19號(hào)染色體（19p13.2）上，有15個(gè)外顯子；該基因有160余種突變類型，其中絕大部分為錯(cuò)義突變。GCDH突變有遺傳異質(zhì)性在不同的種族與地區(qū)有熱點(diǎn)突變。第10個(gè)內(nèi)含子的c.1244-2A>C剪切突變點(diǎn)可能是中國(guó)人群的熱點(diǎn)突變。3.本病的基因型與生化表型有相關(guān)性。純合型患者的酶活性相對(duì)最低，相應(yīng)生化改變也更明顯；復(fù)合雜合性酶活性中等降低。臨床表型、生化表型與基因型之間沒有明顯相關(guān)性。4.首選診斷是外周血基因組檢測(cè)。（二）遺傳學(xué)咨詢1.按常染色體隱性遺傳方式進(jìn)行遺傳咨詢，提供遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息。2.患者雙親一般不發(fā)病，均為基因攜帶者。 3.患者的同胞有1/4的發(fā)??；同胞中有3/4的表型正常，1/2的為基因攜帶者。戊二酸血癥II型介紹戊二酸血癥II型（GA Ⅱ）是線粒體多種脫氫酶活性缺損導(dǎo)致的代謝異常疾病，因此，GA Ⅱ又稱“復(fù)合型脂酰輔酶A脫氫酶缺陷?。∕ADD）”。病因是電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白（ETF）或電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫酶（ETF2DH）缺陷導(dǎo)致多種脂肪酸、支鏈氨基酸等代謝障礙。重型可導(dǎo)致新生兒或幼兒期死亡，輕型者（遲發(fā)型）可在任何年齡發(fā)病，以進(jìn)行性脂肪沉積于肌組織為主要表，用維生素B2治療預(yù)后良好。本病為常染色體隱性遺傳疾病。ETF有ETFα和ETFβ兩種亞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致本病的基因變異位點(diǎn)有3個(gè)；從臨床發(fā)病率和表現(xiàn)型來(lái)看，此3種變異并無(wú)顯著差別?；蛐畔⑷缦隆AⅡ的臨床癥狀臨床上，GAⅡ 主要分為“新生兒發(fā)病型”和“遲發(fā)型”兩大類。近來(lái)，年長(zhǎng)兒或成人后表現(xiàn)出肌肉異常等特征的病例逐漸增多。因此遲發(fā)型又被分為“中間型”和“骨骼肌型”兩類。新生兒型 生后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)哺乳困難、呼吸急促、低血糖、高氨血癥的癥狀，多數(shù)患者治療無(wú)效死亡。此型患兒多有特殊樣貌，合并多發(fā)性腎囊腫等。中間型乳幼兒期后發(fā)病?；颊叱霈F(xiàn)間歇性發(fā)作的無(wú)力、呼吸急促、低血糖、酮癥酸中毒、高氨血癥等。發(fā)病后，多有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，猝死病例也有報(bào)道。骨骼肌型年長(zhǎng)兒或成人后發(fā)病，表現(xiàn)為全身疲倦、肌張力低下、肌痛等癥狀?；颊咭话阒橇φ＃委燁A(yù)后也較好。

一、概述甲基丙二酸血癥（MMA）也稱甲基丙二酸尿癥，是一種常染色體隱性遺傳病。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM,維生素B12無(wú)反應(yīng)型)或輔酶腺苷鈷銨缺乏(Cbl,維生素B12反應(yīng)型)，使L-甲基丙二酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁嵩谘行罘e所致。臨床上根據(jù)酶缺乏類型分為MCM缺陷型（Mut型）及維生素B12代謝障礙型（cbl型）兩大類。Mut型又根據(jù)MCM酶活性是否完整或部分缺失若干亞型。缺乏特異性臨床表現(xiàn)，個(gè)體差異大。臨床主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥候。早嬰期起病。我國(guó)的發(fā)病率為(1.2~3)/10萬(wàn)。MMA是我國(guó)有機(jī)酸血癥患者中最常見的類型，以合并型多見，約為60%~80%，其中cblC亞型占95%。二、臨床表現(xiàn)病兒對(duì)蛋白質(zhì)不能耐受，有陣發(fā)性的嚴(yán)重酮酸中毒出現(xiàn)，小兒有嚴(yán)重的嘔吐、脫水、呼吸深快、嗜睡，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷甚至死亡。慢性酸中毒小兒骨質(zhì)疏松，外傷后易發(fā)生骨折，發(fā)育落后、進(jìn)行性智力低下、驚厥和腦電圖異常。血中性粒細(xì)胞和血小板減少，低血糖，血和尿中甲基丙二酸含量增加。此外病兒常有肝腫大、抵抗力差、易患病及感染易誘發(fā)嚴(yán)重酸中毒。三、發(fā)病機(jī)制遺傳性甲基丙二酸血癥有多種生化缺陷。主要有一下幾種缺陷1.2種變位酶酶蛋白缺陷產(chǎn)生的完全性變位酶缺陷(mut0)和部分缺陷(mut-)。2.2種腺苷鈷胺素合成缺陷即線粒體鈷胺素還原酶(cblA)缺乏和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(cblB)缺乏。3.3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)?；颊邽檫z傳缺陷mut0、mut-、cblA和cblB時(shí)，僅有甲基丙二酸血癥，臨床表現(xiàn)相似。缺陷為cblC，cblD，cblF時(shí)，產(chǎn)生甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥。四、遺傳學(xué)診斷與咨詢（一）分子遺傳學(xué)診斷MMA為常染色體隱性遺傳。由于MCM自身缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素生成障礙所致，有Mut、cblA、cblC、cblD、cblD-2及cblF等亞型。1.Mut亞型致病基因是MUT ，該基因突變有240余種，以錯(cuò)義或無(wú)義突變最多。大多數(shù)家系有獨(dú)特的突變?；蛐团c臨床表型的相關(guān)性差異較大。2.cblC亞型致病基因是MMACHC。該基因突變導(dǎo)致維生素B12代謝受阻而致病。該基因突變有70余種，大多數(shù)為錯(cuò)義或無(wú)義突變，部分為缺失突變。（二）遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳方式咨詢，提供遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息，用高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)其具體的基因突變。1.患者父母均為基因攜帶者，不發(fā)病。2.患者的同胞中，1/4的發(fā)病，1/2的為致病基因攜帶者，3/4的表型正常。3.患者與正常人婚配，的子女均為基因攜帶者；若患者與基因攜帶者婚配，子女中1/2的會(huì)發(fā)病。

一、概述MECP2（位于Xq28）重復(fù)綜合征是一種X連鎖隱性遺傳病。該基因編碼甲基化CPG結(jié)合蛋白2(MECP2)。當(dāng)MECP2功能異常時(shí)，則不能對(duì)相應(yīng)的下游靶基因產(chǎn)生抑制作用，使基因的表達(dá)異常，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。該基因的點(diǎn)突變、重復(fù)或缺失突變主要在腦內(nèi)表達(dá)，不僅與神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)，且與突觸的形成、分化有關(guān)，都會(huì)造成嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MECP2重復(fù)突變導(dǎo)致的疾病稱MECP2重復(fù)綜合征,該綜合征多發(fā)于男性,主要臨床表現(xiàn)包括智能發(fā)育遲滯、肌張力低下、語(yǔ)言發(fā)育落后、反復(fù)感染、癲癇發(fā)作、孤獨(dú)癥及孤獨(dú)癥樣表現(xiàn),并可有面部發(fā)育不良?；颊咧貜?fù)的MECP2多由攜帶此突變的母親遺傳而來(lái)。女性攜帶者無(wú)臨床表現(xiàn)的原因可能為X染色體非隨機(jī)失活。MECP2重復(fù)的分子機(jī)制可能是由復(fù)制叉停滯以及模板交換導(dǎo)致的基因重排，或微同源序列介導(dǎo)的斷裂點(diǎn)誘導(dǎo)復(fù)制所致。該疾病目前無(wú)有效的治療方法，對(duì)高危家庭提供產(chǎn)前咨詢及產(chǎn)前診斷非常必要。二、主要癥狀及原因1.主要癥狀重度或極重度智力低下，極有限或完全沒有語(yǔ)言能力；早發(fā)的肌張力低下及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；進(jìn)行性下肢癱瘓；75%患者有高度感染傾向，以呼吸道反復(fù)感染為主；50%的患兒有癲癇；輕度面部畸形、孤獨(dú)癥傾向及胃腸功能紊亂。在X連鎖智力低下的遺傳病中，脆性X綜合征與MECP2重復(fù)綜合征的可能性最高。2.智力低下的原因智力低下的原因很多。X染色體上的基因約占全基因組的4%，其中約50%的大腦中表達(dá)，意味著這些基因與重要的神經(jīng)功能相關(guān)。該病中，MECP2重復(fù)的最大區(qū)域可達(dá)8M,最小的重復(fù)僅有MECP2及IRAK1這2個(gè)基因，重復(fù)區(qū)間還有其他智力低下的相關(guān)基因。MECP2重復(fù)是男性患者癥狀更重的主要原因。三、遺傳學(xué)診斷與咨詢1.遺傳學(xué)診斷基因芯片檢測(cè)是最重要的檢測(cè)。該技術(shù)可以檢查到Xq28相應(yīng)片段的重復(fù)。用MLPA技術(shù)可以缺失患者家系的共分離狀態(tài)。正常男性該區(qū)域是單倍體，正常女性為二倍體，男患者是二倍體，患者母親為三倍體。該母親卵子發(fā)生時(shí)減數(shù)分裂，一個(gè)是單倍體，一個(gè)是二倍體。二倍體的遺傳給男孩，該區(qū)域重復(fù)而發(fā)病。2.遺傳咨詢?cè)摬閄連鎖隱性遺傳，女性為致病基因的攜帶者，后代中男孩50%的為患者，女孩中50%的致病基因攜帶者，不發(fā)病。一般都是遺傳而發(fā)病，罕見新生突變者。絕大多數(shù)女性攜帶者表型正常，重復(fù)區(qū)域基因表達(dá)正常；個(gè)別MECP2重復(fù)沒有完全失活者，可有與男性相似的極輕微癥狀。50%的患者可能因并發(fā)感染或神經(jīng)退化在25歲之前死亡。未見有患者生育的報(bào)道。

在臨床，看語(yǔ)言發(fā)育遲緩，和/或體格發(fā)育落后、智力發(fā)育遲緩的寶寶，醫(yī)生可能會(huì)讓寶寶做遺傳代謝病篩查，為什么要做這個(gè)檢查呢？遺傳代謝病是一種先天性的體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素利用和吸收 以及分解過程中的異常疾病，已經(jīng)報(bào)告有7000 余 種。常見的有：甲基丙二酸血癥、Citrin缺陷病、丙酸血癥 、多種羧化酶缺陷病 、尿素循環(huán)異常 、苯丙酮尿癥等。這類疾病的表現(xiàn)多種多樣，重者生后不久吃奶困難 、嘔吐、嗜睡、抽搐、腹瀉等不良表現(xiàn)。輕癥表現(xiàn)為發(fā)育落后、體重身高增長(zhǎng)不良、逐漸出現(xiàn)智力落 后和神經(jīng)精神發(fā)育遲緩現(xiàn)象。既然是先天性疾病，是不是查出來(lái)也沒有辦法了？多數(shù)遺傳代謝病一旦發(fā)現(xiàn)和診斷，可以通過飲食調(diào)整或藥物調(diào)整來(lái)改善病情，保證正常的生長(zhǎng)發(fā)育，達(dá)成不發(fā)病或有病不殘之療效。所以新生兒早期篩查和原因不明發(fā)育落后兒童篩查遺傳代謝病是非常有意義的。也有少數(shù)疾病尚無(wú)好的治療方法，但是可以通過診斷來(lái)遺傳咨詢，對(duì)于有再次生育意愿的家長(zhǎng)有指導(dǎo)意義。這個(gè)檢查怎么做，是不是很麻煩，是不是要抽寶寶的血？目前通過一滴血尿篩查可以一次性檢測(cè)150余種先天性代謝病。寶寶只需要空腹三個(gè)小時(shí)，取手指血，留一杯尿就可以了。檢驗(yàn)室接到尿樣和血樣后3-5天出結(jié)果，家長(zhǎng)1周就可以拿到檢查報(bào)告了。檢查的結(jié)果可靠嗎？目前北京地區(qū)提供遺傳代謝病檢查的是日本MILS實(shí)驗(yàn)室，集國(guó)際最先進(jìn)的遺傳代謝病氣質(zhì)聯(lián)用（GC/MS）、串聯(lián)質(zhì)譜（MSMS）、 高壓液相（HPLC）等代謝組學(xué)研究技術(shù)，結(jié)合基因?qū)W（DNA）和酶學(xué) （Enzyme）分析檢驗(yàn)診斷技術(shù)，最大限度的完善代謝疾病的診斷。擁有近40余年世界各國(guó)代謝病患者上萬(wàn)例100余種疾病的數(shù)據(jù)資料庫(kù)，據(jù)行業(yè)第一。同時(shí)實(shí)驗(yàn)室擁有中外世界著名遺傳代謝病診斷治療專家團(tuán)隊(duì)，對(duì)疾病的診斷和治療提供最完善的指導(dǎo)。擁有遺傳代謝病研究專家團(tuán)隊(duì)，對(duì)患者及家屬提供最確切的遺傳咨詢服務(wù)。遺傳代謝病如果未得到早期診斷和早期干預(yù)會(huì)怎么樣呢？多數(shù)孩子因反復(fù)發(fā)病得不到及時(shí)治療在1-3歲內(nèi)夭折，存活的孩子都有不同程度的發(fā)育落后。遺傳代謝病示例：甲基丙二酸血癥病因：先天性的對(duì)食物中含有的幾種氨基酸分解利用能力缺陷，產(chǎn) 生大量的甲基丙二酸，導(dǎo)致喂奶后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、呼吸困難、抽搐甚至昏睡等一系列臨床癥狀。 診斷方法：遺傳代謝病尿篩查 治療方法：特殊奶粉喂養(yǎng)或服用維生素B12。 預(yù)后： 80%的病例僅僅用維生素B12可以緩解癥狀，維持正常的生 長(zhǎng)發(fā)育。作者簡(jiǎn)介：張春花 醫(yī)學(xué)博士，日本金澤醫(yī)科大學(xué)研究員，遺傳代謝與質(zhì)譜分析專家，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)質(zhì)譜認(rèn)證士

生物素酶缺乏癥生物素，也稱為維生素B7，是一種重要的水溶性維生素，有助于脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝。生物素酶缺乏癥（Biotinidase deficiency, BTD）是一種常染色體隱性遺傳性代謝障礙，由BTD基因突變致病，其與全羧化酶合成酶缺乏癥同屬于多種羧化酶缺乏癥，由于生物素在消化過程中不能從飲食中的蛋白質(zhì)或者細(xì)胞中的正常蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)中釋放，所導(dǎo)致生物素缺乏引起一系列臨床特點(diǎn)。遺傳方式本病以常染色體隱性遺傳方式遺傳。發(fā)病機(jī)制通過上圖我們可以看出生物素酶活性下降或完全失活，使生物胞素及食物中蛋白結(jié)合生物素裂解成游離生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素體內(nèi)循環(huán)及腸道吸收。進(jìn)一步影響生物素依賴的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶活性，使支鏈氨基酸分解代謝、糖原異生及脂肪酸合成代謝障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致一系列臨床癥狀。疾病分型該病可在各個(gè)年齡段發(fā)病，多于嬰幼兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)。根據(jù)生物素酶活性缺陷程度分為完全型生物素酶缺乏癥（生物素酶活性＜正常生物素酶活性的10%）和部分型生物素酶缺乏癥（生物素酶活性：正常生物素酶活性的10%-30%）。完全型生物素酶缺乏癥病情較重，多于生后數(shù)月發(fā)病，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、肌張力低下、嗜睡、呼吸困難和發(fā)育遲緩等。如不及時(shí)治療，可導(dǎo)致聽力喪失，眼睛異常和視力喪失、共濟(jì)失調(diào)、皮疹、脫發(fā)及真菌感染。使用生物素立即治療和終身管理可以預(yù)防許多并發(fā)癥。部分生物素酶缺乏癥病情較輕，可于幼兒至成年期各個(gè)年齡段發(fā)病，受累者可表現(xiàn)為肌無(wú)力、輕度痙攣性癱瘓、視力下降、聽力損害及發(fā)育遲緩等，一旦出現(xiàn)視力問題，聽力損害和發(fā)育遲緩，即使使用生物素治療，通常也是不可逆轉(zhuǎn)的。這些表現(xiàn)可能僅在疾病、感染或身體其他應(yīng)激事件時(shí)出現(xiàn)。部分可表現(xiàn)為肌張力減退，皮疹和脫發(fā)，特別是在應(yīng)激期間。診斷與鑒別診斷根據(jù)病史，臨床特點(diǎn)，查體，頭顱MRI：腦萎縮、皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)減少、腦室擴(kuò)大、基底節(jié)病變，尤其丘腦內(nèi)側(cè)、腦干背側(cè)對(duì)稱性異?；蚣顾璁惓?，血氨基酸及酯酰肉堿譜分析羥異戊酰肉堿（C50H）增高，伴或不伴丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）增高，以及尿有機(jī)酸分析提示尿3-羥基異戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸增高，伴或不伴丙酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸增高，臨床高度疑診本病，血清/漿生物素及生物素酶活性降低為重要診斷依據(jù)（亦為與全羧化酶合成酶缺乏癥鑒別診斷的重要依據(jù)），通過BTD基因檢測(cè)可確診。既然BTD臨床表型復(fù)雜多樣，嚴(yán)重程度各異，我們?nèi)绾文軓难虼x報(bào)告做出準(zhǔn)確的判斷，進(jìn)而進(jìn)行確診呢？那么我們就從實(shí)際病例看一下BTD患者血尿代謝檢查結(jié)果會(huì)存在哪些顯著特點(diǎn)。BTD患者血代謝報(bào)告在該患者的血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查分析中我們可以看出：羥異戊酰肉堿（C50H）顯著增高，伴丙酰肉堿（C3）增高。考慮BTD或全羧化酶合成酶缺乏癥可能。那么我們?cè)倏匆幌略摶颊叩哪虼x結(jié)果。BTD患者尿代謝報(bào)告在該患者的尿代謝有機(jī)酸分析中我們可以看出，尿3-羥基異戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高，提示患者生物素代謝路途徑存在異常。進(jìn)一步進(jìn)行生物素/生物素酶活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)生物酶活性為正常的10%。可以臨床確診為生物素酶缺乏癥。進(jìn)一步基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，該患者在BTD基因存在兩個(gè)錯(cuò)義變異位點(diǎn)，分別遺傳自父母，為復(fù)合雜合突變。因此，綜合患者的臨床表型、血尿代謝分析及基因檢測(cè)報(bào)告最終做出疾病的診斷。治 療生物素，終身治療，一般生物素治療5-20mg/d，部分1-5mg/d則有效，若合并代謝性酸中毒，則需糾酸，限制蛋白質(zhì)（0.5-1.0g/kgd），補(bǔ)充大量葡萄糖，左旋肉堿100-200mg/kgd。飲食上：避免食用生雞蛋。預(yù)后生物素酶缺乏癥為可治療遺傳代謝病，早期治療，效果好。本病多數(shù)預(yù)后較好，極少數(shù)死亡的報(bào)道。生物素治療起效快，約4-5天后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，抽搐可在應(yīng)用生物素治療后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)停止，酸中毒糾正，血氨、乳酸恢復(fù)正常，1-2周后皮疹、糜爛等明顯好轉(zhuǎn)或消失，尿代謝異常指標(biāo)降至正常，血代謝羥異戊酰肉堿（C5OH）濃度在治療3-6個(gè)月后降至正常；2個(gè)月后腦白質(zhì)異常、腦萎縮、基底節(jié)損害可明顯改善。伴有發(fā)育落后、神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等眼部損害者，則不可逆轉(zhuǎn)。歡迎關(guān)注下期《血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【九】——糖原累積病》！血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【七】-- 異戊酸血癥血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【六】——丙酸血癥血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【五】——戊二酸尿癥2型血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【四】——走進(jìn)戊二酸尿癥1型血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【三】——苯丙酮尿癥知多少血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【二】——甲基丙二酸尿癥的那些事兒血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【一】——概論

一類出生后摸不得、碰不得、嚇不得的驚跳、屏氣、硬如木棍的孩子幾乎所有正常人都經(jīng)歷過被不經(jīng)意的聲音或碰觸“嚇一跳”，這是一種正常反應(yīng)。但是有一種在新生兒一出生就起病的過度驚嚇反應(yīng)癥（hyperekplexia），也稱為遺傳性驚嚇?。╤ereditary startle disease）必須引起注意。本病的典型臨床表現(xiàn)為出生后不久即出現(xiàn)對(duì)聲音（開門時(shí)、說話聲、敲擊聲、爆破聲等）或碰觸（輕觸如喂奶或換尿布、換衣服等日常操作）刺激產(chǎn)生過度驚嚇，如眨眼、肢體或全身驚跳一下，嚴(yán)重時(shí)驚跳后哭鬧、屏氣并緊隨全身僵硬似木棍狀，有時(shí)伴震顫（常被誤認(rèn)為抽搐）。誘發(fā)因素常不在于強(qiáng)度的大小，而在于其突然性。點(diǎn)鼻反射可以作為本病較為特征性的一種診斷性檢查方法，具體操作為叩擊患兒鼻尖或上唇，當(dāng)誘發(fā)出快速的面部肌肉收縮同時(shí)伴有頭后仰或身體僵硬反應(yīng)即為陽(yáng)性。此病是一種由基因突變所導(dǎo)致的常染色體顯性或隱性遺傳病，目前主要由GLRA1、SLC6A5及GLRB三個(gè)基因之一致病。家族中有類似患兒對(duì)診斷有很大的幫助，但遺傳性疾病并不等于家族性疾病，即并不代表家族中一定有相同疾病的患兒。本病如果不能及時(shí)診斷和采取有效治療，常因驚嚇后全身僵硬導(dǎo)致反復(fù)窒息、反復(fù)肺炎或遷延性肺炎，更有甚者會(huì)嚴(yán)重窒息和嬰兒猝死綜合征威脅到生命。由于臨床醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，極易因發(fā)作性癥狀而誤診為癲癇。腦電圖監(jiān)測(cè)到驚跳反應(yīng)或身體僵硬時(shí)，往往記錄到大量肌電偽差而遮蓋正常腦波，并易將偽差誤判為癲癇樣放電。本病還需與以下情況鑒別：①正常的驚嚇反應(yīng)：為新生兒期普遍存在的一個(gè)現(xiàn)象，因新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，大腦皮層發(fā)育不成熟，中樞神經(jīng)系細(xì)胞興奮性較高，受外界刺激后容易引起驚嚇反應(yīng)。家長(zhǎng)切勿對(duì)正常反應(yīng)過度關(guān)注而誤認(rèn)為異常。②睡眠期肌陣攣：是一種正常的生理現(xiàn)象，所有人都會(huì)有，新生兒會(huì)更明顯，多出現(xiàn)在剛?cè)胨蚯宄靠煨褧r(shí)，表現(xiàn)為身體或某一限局的部位快速的抖動(dòng)，動(dòng)作幅度大小不等，重者表現(xiàn)為全身抖動(dòng)一下甚至可被驚醒。一些家長(zhǎng)因種種原因孩子來(lái)之不易，或孕產(chǎn)期有過“不良刺激”，會(huì)對(duì)孩子過分關(guān)注，常因此生理性現(xiàn)象到處求醫(yī)并做各種檢查，且一但檢查有些“瑕疵”，會(huì)更加“堅(jiān)信”孩子有問題而自身焦慮不已，對(duì)整個(gè)家庭帶來(lái)不必要的煩惱。③驚嚇性癲癇發(fā)作：是由突然不能預(yù)期的聲音或觸覺刺激誘發(fā)的癲癇發(fā)作，包括多種癲癇發(fā)作類型，如強(qiáng)直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等等，病因?qū)W存在較大變異性，常見為癥狀性癲癇，腦電圖發(fā)作間期常見癲癇樣放電，發(fā)作期腦電圖常見明顯的發(fā)作性放電，也可為彌漫性電壓衰減圖形（有時(shí)難以與過度驚嚇反應(yīng)癥的圖形鑒別，應(yīng)綜合分析而定）。④因本病具有明顯的刺激敏感，尤以聲音刺激突出，還應(yīng)與其他具有聲音刺激敏感的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別，如嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病，該病為3~6個(gè)月起病，常有智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、肌張力低下及其他異常，確診可依據(jù)β-半乳糖苷酶活性測(cè)定和/或GLB1基因突變分析。本病是一種可治療的遺傳性疾病，氯硝西泮是治療本病最有效的藥物，常常1/16或1/8既能達(dá)到較為理想的治療效果。其他抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥等對(duì)本病的癥狀也可有一定的作用，但療效尚有爭(zhēng)議，所以當(dāng)臨床上誤診為癲癇并給予抗癲癇藥治療時(shí)，會(huì)因?yàn)橛^察到有些療效而進(jìn)一步延誤診斷。除藥物治療外，Vigevano動(dòng)作（使患兒保持頭及四肢向軀干屈曲的姿勢(shì)）可應(yīng)用于嚴(yán)重病例，此項(xiàng)操作有助于緩解全身僵硬導(dǎo)致的新生兒青紫。本病及時(shí)診斷并給予恰當(dāng)?shù)闹委熀箢A(yù)后一般較好，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育往往正?；蜉p度落后，多數(shù)發(fā)育落后的患兒可隨年齡增長(zhǎng)而逐步恢復(fù)到正常水平，學(xué)習(xí)、生活可與正常兒童無(wú)明顯差異。筆者除在專業(yè)門診中診斷過本病外，在日常從事的腦電圖監(jiān)測(cè)工作中，發(fā)現(xiàn)數(shù)例患兒腦電圖監(jiān)測(cè)時(shí)受到周圍環(huán)境中聲音的刺激（同病房孩子的哭聲、開門聲、監(jiān)測(cè)人員的觸摸等）誘發(fā)了驚跳和全身僵硬，依據(jù)患兒發(fā)作表現(xiàn)及同步腦電圖上強(qiáng)直性肌電偽差，考慮到本病，并最終通過基因檢測(cè)使這些患兒得到了確診及恰當(dāng)?shù)闹委?。遺憾的是，在診斷的病例中有來(lái)自兩個(gè)家庭的一對(duì)同卵雙胞胎姐妹及同胞兄妹，在確診前兩個(gè)家庭中均已有1例死亡，而確診后得到正確治療的患兒目前發(fā)育基本同正常同齡兒。患病相同而結(jié)局不同，再次提醒本病及時(shí)診斷和恰當(dāng)治療的重要性。

Dr 李 兒童神經(jīng)遺傳代謝病Dr李 今天異戊酸血癥(IVA)異戊酸血癥（Isovaleric acidemia, IVA），又叫異戊酸尿癥，是一種由于支鏈氨基酸-亮氨酸代謝過程中異戊酰輔酶脫氫酶缺陷所致的有機(jī)酸尿癥，也是最早明確診斷的有機(jī)酸尿癥。該病常為常染色體隱性遺傳，由IVD基因突變致病。IVD基因編碼的異戊酰輔酶A脫氫酶在亮氨酸的分解代謝過程中起重要作用。亮氨酸是許多蛋白質(zhì)的組成部分，如果IVD基因突變使得異戊酰輔酶脫氫酶活性降低或完全失活，則身體不能正確地代謝亮氨酸。從而使異戊酸及相關(guān)化合物在體內(nèi)蓄積，損傷大腦及神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。通過上圖可以看出異戊酰輔酶A脫氫酶的異?？梢詫?dǎo)致異戊酰輔酶A不能代謝成3-甲基巴豆酰輔酶A，從而引起旁路代謝生成大量的異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸、異戊酰肉堿，毒性代謝產(chǎn)物（異戊酸、3-羥基異戊酸）在體內(nèi)蓄積而致病。診斷異戊酸血癥臨床表型復(fù)雜，輕者可無(wú)臨床癥狀，嚴(yán)重者可致死。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度，該病分為急性新生兒型、慢性間歇型和無(wú)癥狀型。1、急性新生兒型 約占50%，通常于生后數(shù)天（多數(shù)3-6天）急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)類似于甲基丙二酸尿癥和丙酸尿癥，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、呼吸急促、嗜睡、驚厥等。急性發(fā)作期有特殊的汗腳味兒。實(shí)驗(yàn)室檢查可有陰離子間隙增高的酮癥酸中毒、高氨血癥、低血糖或高血糖、低鈣血癥、及全血細(xì)胞減少。若不及時(shí)處理，可因腦水腫和出血導(dǎo)致昏迷和死亡。約半數(shù)患兒于新生兒期死亡，如果患兒能夠度過新生兒期急性發(fā)作，將進(jìn)展為慢性間歇型，可遺留不同程度腦損傷。2、慢性間歇型 一般于新生兒期后診斷，臨床表現(xiàn)為慢性間歇發(fā)作，表現(xiàn)為非特異性發(fā)育落后。發(fā)作常由感染或高蛋白飲食誘發(fā)，反復(fù)發(fā)生嘔吐、嗜睡，進(jìn)展為昏迷、酸中毒、酮尿，急性發(fā)作期可出現(xiàn)汗腳味兒，間歇期可有輕度汗腳味兒或無(wú)特殊氣味。另外，急性胰腺炎、骨髓抑制、范可尼癥和心律失常均被報(bào)道過。嬰兒期急性發(fā)作頻率最高，隨著年齡增長(zhǎng)，急性發(fā)作減少。多數(shù)患者厭食高蛋白食物。3、無(wú)癥狀型另外，隨著質(zhì)譜技術(shù)在新生兒篩查領(lǐng)域的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)一些血尿代謝指標(biāo)異常而無(wú)臨床癥狀的患者。異戊酸血癥臨床表型復(fù)雜多樣，嚴(yán)重程度各異，那么如何能從血尿代謝報(bào)告做出準(zhǔn)確的判斷，進(jìn)而進(jìn)行基因確診呢？下面就從實(shí)際病例看一下異戊酸血癥患者血尿代謝檢查結(jié)果會(huì)存在哪些顯著特點(diǎn)，及其發(fā)生異常的主要原因。IVA患者尿代寫報(bào)告在該患者的尿代謝有機(jī)酸分析中我們可以看出，尿異戊酰甘氨酸顯著增高。接下來(lái)再看一下該患者的血氨基酸和肉堿譜變化。IVA患者血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查報(bào)告在該患者的血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查分析中我們可以看出：血異戊酰肉堿（C5）及異戊酰肉堿/乙酰肉堿比值（C5/C2）顯著增高，結(jié)合患者尿代謝檢查結(jié)果，應(yīng)考慮異戊酸尿癥。進(jìn)一步行IVD基因測(cè)序可基因確診。綜合患者的臨床表型、血尿代謝分析及基因檢測(cè)報(bào)告可最終做出了異戊酸尿癥的診斷。對(duì)于基因確診者，下一胎可進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。治 療該病的治療主要分為急性期治療和長(zhǎng)期治療急性期治療攝入糖類，供給充足熱量，限制亮氨酸攝入，24小時(shí)內(nèi)亮氨酸攝入減少至日常攝入量的一半，可給予不含亮氨酸的特殊氨基酸粉或蛋白粉，24小時(shí)后恢復(fù)亮氨酸正常攝入量。左卡尼汀100-200 mg /（kg·d），甘氨酸250-600mg /（kg·d），必要時(shí)透析治療。長(zhǎng)期治療（1） 飲食治療：給予保證正常生長(zhǎng)發(fā)育的總蛋白及熱量攝入，以減少來(lái)自亮氨酸的異戊酰輔酶A代謝產(chǎn)物。（2） 藥物治療：左卡尼汀50-100 mg /（kg·d），甘氨酸150-250mg /（kg·d）。預(yù) 后該病的預(yù)后取決于疾病分型、開始治療的時(shí)間及長(zhǎng)期治療的合理性。歡迎關(guān)注下期《血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【八】——生物素酶缺乏癥》！血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【一】——概論血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【二】——甲基丙二酸尿癥的那些事兒血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【三】——苯丙酮尿癥知多少血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【四】——走進(jìn)戊二酸尿癥1型血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【五】——戊二酸尿癥2型血尿代謝報(bào)告一點(diǎn)通【六】——丙酸血癥為健康而挑食——遺傳代謝病寶寶的“另類食譜”