有機(jī)酸代謝病又稱有機(jī)酸尿癥或有機(jī)酸血癥。該組疾病包括氨基酸代謝障礙，或糖、脂肪中間代謝異常，造成有機(jī)酸體內(nèi)蓄積，引發(fā)代謝性酸中毒。該組疾病臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，可以各個(gè)年齡階段發(fā)病，如不能及時(shí)診斷、合理治療，死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)致殘率較高。各類有機(jī)酸代謝病常表現(xiàn)為類似的發(fā)病形式，大致有以下幾種情況：1、新生兒、小嬰兒急性起?。罕容^多見。常見于生后2、3天起出現(xiàn)哺乳困難、反應(yīng)差、呼吸急促，重癥出現(xiàn)驚厥、嘔吐、意識(shí)障礙，甚至死亡。2、間歇性發(fā)作：疾病穩(wěn)定期一切正常。常因感染、腹瀉、饑餓等誘因急性發(fā)作，出現(xiàn)嘔吐，精神差，無(wú)力，驚厥，意識(shí)障啊，常被誤診為再發(fā)性嘔吐。3、嬰兒猝死：少數(shù)脂肪代謝障礙者，如脂肪酸β-氧化異常，在感染、腹瀉、饑餓、疲勞等狀態(tài)下，脂肪酸代謝亢進(jìn)，誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)驚厥、嘔吐、意識(shí)障礙，猝死。4、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害：部分有機(jī)酸代謝病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，常于嬰幼兒期起病，部分患者可于學(xué)齡期起病，表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙、癲癇、肌張力低下、震顫、共濟(jì)失調(diào)等異常，并進(jìn)行性加重。顱腦CT、MRI等影像學(xué)檢查可表現(xiàn)為腦萎縮或變性病樣病變。由于有機(jī)酸代謝病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀均為非特異性，臨床診斷困難，確診需依賴生化檢查。尿酮體、血糖、血氨、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、乳酸、丙酮酸、尿氨基酸過篩實(shí)驗(yàn)可作為一般篩查方法。運(yùn)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析（GC-MS）尿有機(jī)酸分析可診斷多數(shù)有機(jī)酸代謝病。

許多患友會(huì)提出這么一個(gè)疑問：家族里上下幾代人只有我1個(gè)病人，父母都健健康康的，為什么我的病會(huì)是遺傳?。?這主要涉及到人類的幾種遺傳方式。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X顯性遺傳、X隱性遺傳、線粒體遺傳等方式。況且，在實(shí)行了計(jì)劃生育幾十年的今天，許多家庭只有1個(gè)孩子，以散發(fā)形式出現(xiàn)的遺傳疾病更為常見。常染色體顯性遺傳與生男生女沒有關(guān)系。父母其中有一個(gè)是病人，子女得病的概率50% ，如果是大家族的話，基本上代代都有病人。 但是如果這個(gè)導(dǎo)致疾病的基因存在不完全外顯的情況，也就是說有的人攜帶了突變的基因但是不發(fā)病，比如PKD（發(fā)作性動(dòng)作誘發(fā)性肌張力障礙）就是一個(gè)典型的例子，此外，在DRD(多巴反應(yīng)性肌張力障礙)中也很常見。父母其中一個(gè)攜帶了突變但沒有發(fā)病，但是傳給了小孩，小孩卻發(fā)病了，表現(xiàn)為散發(fā)，或者部分兄妹有病。常染色體隱性遺傳與生男生女也沒有關(guān)系。但是，不同于顯性遺傳，雖然父母都是正常人，但父母兩個(gè)人各攜帶了1個(gè)基因突變，父母把這2個(gè)突變都一起傳給了小孩，那么這個(gè)小孩就會(huì)發(fā)病，如果只傳了1個(gè)突變，小孩則是不會(huì)得病。 在這種遺傳方式里面，要特別注意不能近親結(jié)婚。X連鎖的遺傳，則與性別有關(guān)系。其中X隱性遺傳的方式更常見，一般都是男孩子得病，女孩子不得病。 最常見的例子就是 DMD和BMD這兩種肌營(yíng)養(yǎng)不良。 家族中往往表現(xiàn)為外公或者舅舅有病，外孫或外甥有病。而孩子的媽媽和外婆正常的，父親也正常的。還有一種特殊的遺傳方式就是線粒體遺傳，這種遺傳方式是母系遺傳方式，不管男孩女孩，其線粒體基因均來自于母親（許多研究表明，小孩是否聰明要看母親是否聰明，從這一點(diǎn)上講是有一定道理的），但是最主要看有突變的線粒體占全部線粒體的比例，并不是說只要有突變的就會(huì)得病，而是要看突變數(shù)量有沒有達(dá)到致病的程度。另外還有一種情況就是，父母都是正常的，只是在懷孕的過程中，小孩的基因自己突變而來的，也就是新生的突變，但這種突變?nèi)绻麄鹘o再下一代，那么也會(huì)致病的。畢竟每種遺傳疾病都有第一個(gè)老祖宗，突變就是從他身上開始的，我們稱第一個(gè)產(chǎn)生突變的人稱為“建立者”，后代的突變都是他傳下來的。以上只是對(duì)遺傳的方式做個(gè)很簡(jiǎn)單的介紹。告訴大家，即使整個(gè)家族里面上上下下很多代人都是正常的，只有一個(gè)病人，他/她得的還是可能是某種遺傳疾病。對(duì)于優(yōu)生優(yōu)育，具體的可以咨詢醫(yī)生，每種疾病不一樣，什么樣情況下可以直接生小孩，而不用產(chǎn)前診斷，什么情況下必須產(chǎn)前診斷，以免把疾病傳給下一代！如果您有遺傳方面的問題，請(qǐng)聯(lián)系我們.郵箱：rjsn.sjyc@qq.com

抗合成酶抗體綜合征，近年國(guó)內(nèi)外對(duì)本病報(bào)道不多，表現(xiàn)為發(fā)熱、肌炎、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎、“技工手”、肺間質(zhì)病變、抗jo-1 抗體陽(yáng)性。其中關(guān)節(jié)炎為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，常累及腕、掌指關(guān)節(jié)、及近指關(guān)節(jié)，容易誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，本例患者最初即誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。技工手為手掌皮膚高度角化、干裂，酷似機(jī)械工人的手。本病肺活檢示肺間質(zhì)纖維化，還有報(bào)道本病肺活檢為閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎。肺間質(zhì)病變表現(xiàn)為進(jìn)行性胸悶、氣短、干咳，合并感染可有咳痰、發(fā)熱，還可引起成人呼吸窘迫綜合征，是本病的主要死亡原因，應(yīng)引起高度重視。早期積極用大劑量糖皮質(zhì)激素治療效果好，病情重及進(jìn)展型的肺間質(zhì)病變應(yīng)加用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制劑可防止復(fù)發(fā)，使疾病獲得長(zhǎng)期緩解?？购铣擅缚贵w綜合征可伴有嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變，早期治療有效，晚期治療效果差，死亡率高，因此對(duì)于本病應(yīng)早期聯(lián)合應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，改善預(yù)后。

楊楠 韓連書 葉軍 邱文娟 張惠文 龔珠文 張雅芬 王瑜 顧學(xué)范酪氨酸血癥I型(Tyrosinemia type 1， OMIM 276700)屬于常染色體隱性遺傳病，是由于肝、腎組織中酪氨酸代謝的終末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶（Fumarylacetoacetase，F(xiàn)AH)缺陷，導(dǎo)致酪氨酸代障礙所致的一種遺傳代謝病，又稱肝腎型酪氨酸血癥，本病患病率約為1/2 000至1/100 000[1]。多數(shù)患兒為急性型，起病于新生兒或嬰兒期，以肝臟受累顯著。少數(shù)為晚發(fā)型，患兒通常起病于1歲以后，以生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、進(jìn)行性肝硬化、腎小管功能受損、低磷性佝僂病等為主要表現(xiàn)[1]。延胡索酰乙酰乙酸水解酶由FAH基因編碼，F(xiàn)AH基因突變可引起延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性降低或喪失。迄今為止有關(guān)FAH基因突變的報(bào)道已有40余種，我國(guó)酪氨酸血癥I型的報(bào)道多為臨床病例 [2-3]，基因突變的研究尚未見報(bào)道。本研究對(duì)3例酪氨酸血癥I型患者進(jìn)行FAH基因突變分析，現(xiàn)報(bào)道如下。1 對(duì)象和方法1.1 對(duì)象 確診的酪氨酸血癥I型患者患兒3例，男2例，女1例，年齡分別為2個(gè)月、 6個(gè)月及1歲。所有檢查均獲得患兒家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人的知情同意。1.2 方法1.2.1 診斷：臨床診斷主要依據(jù)（1）肝腫大，伴或不伴黃疸，甲胎蛋白顯著增高；（2）串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)患兒血中酪氨酸(Tyrosine, Tyr)和酪氨酸與苯丙氨酸 (Phenylalanine, Phe)比值增高[2,4]；（3）串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)血或氣相質(zhì)譜檢測(cè)尿琥珀酰丙酮升高[5]。1.2.2 PCR擴(kuò)增及DNA測(cè)序分析：取患兒及父母外周靜脈血，分離白細(xì)胞，提取DNA。根據(jù)參考文獻(xiàn)[6]設(shè)計(jì)引物，覆蓋FAH基因全部14個(gè)外顯子。測(cè)序結(jié)果結(jié)合Genomes(NM_000137) （http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）人類FAH基因序列來識(shí)別患兒中的突變。1.2.3 對(duì)未報(bào)道突變進(jìn)行直接測(cè)序鑒定分析，并對(duì)比100例正常對(duì)照者測(cè)序結(jié)果以排除多態(tài)性。2 結(jié)果2.1 患兒臨床資料及輔助檢查結(jié)果例1于1月內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為肝腫大、陰囊反復(fù)水腫、貧血，肝臟CT未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)。例2于5月內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為肝腫大、脾臟增大、腹瀉、喂養(yǎng)困難、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血時(shí)間：31.7s，部分凝血酶原時(shí)間：110.1s，腹部B超示肝腫大（肝硬化）。例3于1歲內(nèi)起病，主要表現(xiàn)為肝腫大、腹脹，肝臟B超提示肝硬化伴結(jié)節(jié)。3例患者肝功能、血串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果和尿氣相色譜-質(zhì)譜結(jié)果見表1。例2和例3使用尼替西農(nóng)聯(lián)用低酪氨酸飲食治療后，肝臟明顯縮小，AFP下降。表1 3例酪氨酸血癥-I型患者臨床表現(xiàn)、臨床檢測(cè)結(jié)果和基因檢測(cè)結(jié)果患者檢測(cè)指標(biāo)（參考值）P1P2P3肝腫大肋下3.5cm肋下3cm肋下4cm肝硬化無(wú)有有，伴結(jié)節(jié)水腫有無(wú)無(wú)貧血有無(wú)無(wú)酪氨酸(20～100mmol/L)324.57295.72297.44苯丙氨酸(20～120mmol/L)106.2056.4760.93Tyr/Phe(0.5～2.0)3.005.204.97琥珀酰丙酮(1～5.0mmol/L)10.709.5013.40甲胎蛋白(0~25ng/mL)>35350>121000408谷丙轉(zhuǎn)氨酶(10~42U/L)501537谷草轉(zhuǎn)氨酶(0~75U/L)723344堿性磷酸酶(34~114U/L)202012501875尿琥珀酰丙酮SUAC(0)a165.620.00110.10尿4-羥基苯乙酸(8～75)a354.42173.80192.70尿4-羥基苯乳酸(0～7.0)a1504.81881.002245.90尿4-羥基苯丙酮酸(0～1.0)a1275.02469.90176.40基因檢測(cè)結(jié)果突變1c.520C>T(R174X)c.455G>A(W152X)c.520C>T(R174X)突變2c.1100 G>A(W367X)c.1027G>A(G343R)c.974_976delCGAinsGC注：a結(jié)果為尿氣相質(zhì)譜檢測(cè)的離子強(qiáng)度分別與17烷酸離子強(qiáng)度的比值。2.2 FAH基因突變檢測(cè)結(jié)果 3例患兒各檢測(cè)到2個(gè)突變，共5種突變，其中P1患者檢測(cè)到c.520C>T(R174X)及c.1100 G>A(W367X)突變（見圖1），其母親檢測(cè)到c.520C>T(R174X)突變，其父檢測(cè)到c.1100 G>A(W367X)突變；P2患者檢測(cè)到c.455G>A(W152X)及c.1027 G>A(G343R) （見圖2），其父親檢測(cè)到c.455G>A(W152X)，其母親檢測(cè)到c.1027 G>A(G343R)；P3患者檢測(cè)到c.520C>T(R174X)及c.974-976delCGAinsGC突變（見圖3），其父親檢測(cè)到c.520C>T(R174X)，其母親檢測(cè)到c.974_976delCGAinsGC突變。這些突變經(jīng)反向測(cè)序得到同樣結(jié)果。c.520C>T(R174X)及c.1027 G>A(G343R)為已報(bào)道突變，c.455G>A(W152X)、c.974_976delCGAinsGC及c.1100 G>A(W367X)為新突變。1a 1b1c 1d圖1 P1患者FAH基因突變位點(diǎn)測(cè)序圖注：1a:P1患者FAH基因c.520C>T突變；1b：FAH基因cDNA序列520位點(diǎn)正常對(duì)照；1c：P1患者FAH基因c.1100 G>A；1d：FAH基因cDNA序列1100位點(diǎn)正常對(duì)照2a 2b2c 2d圖2 P2患者FAH基因突變位點(diǎn)測(cè)序圖注：2a：P2患者FAH基因c.455G>A突變；2b：FAH基因cDNA序列455位點(diǎn)正常對(duì)照；3c：P2患者FAH基因c.1027 G>A突變；3d：FAH基因cDNA序列1027位點(diǎn)正常對(duì)照3a 3b3c 3d圖3 P3患者FAH基因突變位點(diǎn)測(cè)序圖注： 3a: P3患者FAH基因c.520C>T突變；3b：FAH基因cDNA序列520位點(diǎn)正常對(duì)照；3c：P3患者FAH基因c.974-976delCGAinsGC；3d：FAH基因cDNA序列974-976位點(diǎn)正常對(duì)照2.3 基因型與臨床表型的關(guān)系 根據(jù)發(fā)病年齡，臨床將酪氨酸血癥I型分為急性型(發(fā)病年齡<6個(gè)月)、亞急性型(發(fā)病年齡6個(gè)月～2歲)及慢性型(發(fā)病年齡>2歲)[7]。急性型患者主要表現(xiàn)為：出生后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害、黃疸等，少數(shù)重癥病例死亡；亞急性型患者在嬰幼兒期發(fā)病，出現(xiàn)、肝大、肝功能不全喂養(yǎng)困難等；慢性型患者發(fā)病較晚，多在幼兒期發(fā)病，多以腎病癥狀為主要表現(xiàn)。本研究中，患兒P1和P2屬于急性型，主要臨床表現(xiàn)為肝脾腫大、腹瀉、水腫、貧血等，患兒P3屬于亞急性型，表現(xiàn)為肝腫大?；蛐团c臨床表型如表1所示。3 討論酪氨酸血癥I型以嬰幼兒早期肝功能損害為主要臨床表現(xiàn)，后期可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和佝僂病的表現(xiàn)。未治療的嬰幼兒可表現(xiàn)為神經(jīng)危象，急性型患者可死于肝功能衰竭。故早期診斷及治療，對(duì)本病的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。由于此病缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)如AFP顯著增高、肝功能異常、血酪氨酸增高等，與其他引起肝臟損害和血酪氨酸增高的疾病如半乳糖血癥、Citrin蛋白缺乏癥等較難鑒別[8]。近10余年隨著串聯(lián)質(zhì)譜和氣相質(zhì)譜的應(yīng)用，血或尿琥珀酰丙酮水平增高作為診斷酪氨酸血癥I型的關(guān)鍵指標(biāo)已經(jīng)逐步得到認(rèn)可。本研究室利用串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)11例酪氨酸血癥I型患兒血琥珀酰丙酮均升高，氣相質(zhì)譜檢測(cè)的7例患兒的尿琥珀酰丙酮，僅4例增高[9] 。Peters等[10]研究也證實(shí)酪氨酸血癥I型患者尿氣相質(zhì)譜檢測(cè)琥珀酰丙酮可陰性，說明串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)檢測(cè)血琥珀酰丙酮作為診斷酪氨酸血癥I型的指標(biāo)更可靠。酪氨酸血癥I型主要治療方法是控制天然蛋白質(zhì)攝入、給予不含苯丙氨酸、酪氨酸配方營(yíng)養(yǎng)粉飲食治療及尼替西農(nóng)（nitisinone）藥物治療。天然蛋白質(zhì)攝入量需控制在1～1.5g/Kg.d，不含苯丙氨酸、酪氨酸配方營(yíng)養(yǎng)粉用量為1.5～2.0/Kg.d。尼替西農(nóng)初始劑量為1mg/Kg.d，分2～3次口服。尼替西農(nóng)是一種4-羥基苯丙酮酸二氧化酶抑制劑，可抑制酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥苯丙酮酸，對(duì)此病引起的肝臟、腎臟及心臟功能損害均有顯著的效果[11,12]。本研究中3例患者，1例未進(jìn)行治療，目前生長(zhǎng)發(fā)育遲滯；另外2例患者經(jīng)過半年的配方營(yíng)養(yǎng)粉及尼替西龍聯(lián)合治療，肝臟分別由3.5cm和4cm縮小至2cm和3cm，膽汁酸、堿性磷酸酶、g－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及甲胎蛋白均顯著下降，血和尿琥珀酰丙酮降至正常，血酪氨酸水平輕度下降[13]。酪氨酸血癥I型是由于編碼延胡索酰乙酰乙酸水解酶的FAH基因突變所致，至今有關(guān)FAH基因突變已經(jīng)報(bào)道40余種，不同的種族存在不同的熱點(diǎn)突變。Elpeleg等[14]報(bào)道以色列Ashkenazi Jewish族患者3例均為P261L突變，Moslem-Palestinian族患者10例中8例為IVS8 –1G>C/IVS8 –1G>C突變。Poudrier等[15]報(bào)道法裔加拿大人群中，87.9%患者攜帶c.1062+5G>A突變，魁北克新生兒篩查發(fā)現(xiàn)此突變攜帶率高達(dá)1：66。Faiqa等[16]報(bào)道中東地區(qū)43例患者攜帶17種突變，其中R237X為熱點(diǎn)突變。韓國(guó)有1例大片段缺失(外顯12-14)的報(bào)道[17]。中國(guó)尚無(wú)此病的基因突變報(bào)道。本研究中在3例患者中發(fā)現(xiàn)5種突變，分別為：W152X、R174X、G343R、W367X和c.974_976delCGAinsGC?；純篜1基因型為c.520C>T/c.1100 G>A， 即攜帶R174X和W367X兩個(gè)無(wú)義突變，R174X于1996年報(bào)道[18]，發(fā)現(xiàn)1例波蘭患者攜帶該突變，臨床表型不詳。R174X和W367X均為無(wú)義突變，其編碼產(chǎn)物為截短蛋白，產(chǎn)物在體內(nèi)降解而嚴(yán)重影響酶活性。本研究中，患兒P1于1月齡內(nèi)發(fā)病，為急性型，主要表現(xiàn)為肝腫大、水腫、貧血?；純篜2基因型為c.455G>A/c.1027 G>A，即攜帶W152X和G343R突變，其中G343R于2011年報(bào)道[16]，見于3例中東地區(qū)患者。G343位點(diǎn)位于高度保守區(qū)，在酶活化位點(diǎn)附近，該位點(diǎn)G343R突變可顯著影響酶活性[19]。W152X為無(wú)義突變，其編碼產(chǎn)物為截短蛋白，產(chǎn)物在體內(nèi)降解而嚴(yán)重影響酶活性。患兒P2于5月齡內(nèi)發(fā)病，為急性型，主要表現(xiàn)為肝腫大、肝硬化、腹瀉、出血。患兒P3基因型為c.520C>T/ c.974_976delCGAinsGC，即攜帶R174X 和c.974_976delCGAinsGC突變。c.974_976delCGAinsGC引起讀碼框移，在其下游49個(gè)密碼子出現(xiàn)終止密碼子，導(dǎo)致翻譯提前終止，突變產(chǎn)物比正常蛋白少47個(gè)氨基酸，可影響酶活性?；純篜3于1歲內(nèi)發(fā)病，為亞急性型，主要表現(xiàn)為肝腫大、肝硬化。由于本研究病例數(shù)較少，尚不能明確基因型與臨床表型的關(guān)系。在Rootwelt報(bào)道基因型為IVS6-1G>T/IVS6-1G>T的8例患者，5例表現(xiàn)為亞急性型，3例為慢性型[20]；而在北歐和地中海國(guó)家報(bào)道的病例中，相同的基因型IVS6-1G>T/IVS6-1G>T患者8例，6例表現(xiàn)為急性型，2例表現(xiàn)為慢性型[21]；在Bergman報(bào)道的西班牙病例中，13例患者基因型為IVS6-1G>T/IVS6-1G>T，11例表現(xiàn)為急性型，1例表現(xiàn)為亞急性型，1例表現(xiàn)為慢性型[19]。由此可見，盡管患者有著相同的基因型，但是臨床表現(xiàn)并不盡相同，還有其他因素可以影響臨床表現(xiàn)。類似的情況再其他遺傳性代謝病中也有發(fā)現(xiàn)，如苯丙酮尿癥[22]。對(duì)基因型IVS6-1G>T/IVS6-1G>T的患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)腎鈣沉著癥的比例顯著低于其他基因型的患者，但是出現(xiàn)肝腫大的比例與其他基因型患者相同[23]。由于本研究病例數(shù)較少，尚不能明確基因型與臨床表型的關(guān)系，基因檢測(cè)可為患者家庭提供產(chǎn)前診斷，并為進(jìn)一步的相關(guān)研究提供依據(jù)。本科室已經(jīng)開展多種罕見病的基因產(chǎn)前診斷[24,25]。[1]基金項(xiàng)目：國(guó)家高新技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)（2007AA02Z447）；上海市衛(wèi)生局重大課題（2008ZD001）；上海市衛(wèi)生局科研課題(2009210); 上海市科委重大課題（11dz1950300）作者單位：200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院,上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所,內(nèi)分泌、遺傳代謝病研究室通訊作者：韓連書，Email:xhhanlianshu@yahoo.com.cn

【摘要】 目的探討原發(fā)性肉堿缺乏癥的診斷與治療。。方法 利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)27萬(wàn)例新生兒和1.2萬(wàn)例臨床遺傳代謝病疑似患兒進(jìn)行游離肉堿及酰基肉堿檢測(cè)，對(duì)游離肉堿降低的患兒進(jìn)行肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變檢測(cè)確診。對(duì)確診患兒給予左旋肉堿治療，100~300 mg/（kg·d），分3次靜滴或口服。隨訪時(shí)間3個(gè)月~3年。結(jié)果 共確診17例原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒，其中6例來自新生兒篩查，11例來自臨床患兒。17例患兒均檢測(cè)到基因突變?；純貉坞x肉堿水平[（2.85±1.87）mmol/L]低于參考值（10 mmol/L），伴不同種類的?；鈮A水平下降。治療隨訪14例，給予左旋肉堿治療1~3個(gè)月后，臨床癥狀消失，血游離肉堿升至正常，由(2.91±2.01)mmol/L升至(20.63±8.32)mmol/L，其他酰基肉堿也升至正常。結(jié)論采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)血游離肉堿、?；鈮A水平及肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因檢測(cè)診斷了17例原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒，其中14例患兒經(jīng)大劑量左旋肉堿治療獲得了較好的療效?！娟P(guān)鍵詞】 原發(fā)性肉堿缺乏；肉堿；串聯(lián)質(zhì)譜；治療17Patients with Primary Carnitine Deficiency: Diagnosis, Treatment and Follow up HANLian-shu, YE Jun, QIU Wen-juan, ZHANG Hui-wen, WANG Yu, JI Wen-jun, GAOXiao-lan, LI Xiao-yan, JIN Jing, GUXue-fan.Departmentof Pediatric Endocrinology and Genetic Metabolism, Shanghai Institute for PediatricResearch, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200092, China.Corresponding author：GUXue-fan (Email:gu_xf53@yahoo.com.cn）Abstract Objective Many children were found with the low freecarnitine level in blood by tandem massspectrometry technology. Some of cases are secondary to malnutrition, organicacademia and other fatty acid oxidation metabolic diseases, and some of casesare primary carnitine deficiency (PCD). In the present study, we discussed thediagnosis of PCD and evaluate the efficacy of carnitine in the treatment ofPCD. Methods We measured the free carnitine (C0) andacylcarnitine levels in the blood of 270,000 neonates from newborns screeningprogram and 12,000 children with suspected clinical inherited metabolicdiseases by tandem mass spectrometry. The mutations of carnitine transporterprotein were tested to the children with low C0 level and the diagnosis wasmade. The children with PCD were treated with 100~300mg/Kg of carnitine. ResultsSeventeen children were diagnosed with PCD, 6 from newborn screeningprogram and 11 from clinical patients. Mutations were found in all of them. Theaverage C0 level (2.9±2.0μmol/L) inpatients was lower than the reference value (10mmol/L), alongwith decreased level of different acylcarnitines. The clinical manifestationswere diverse. For the 6 patients form newborn screening, 4 were asymptomatic, 1showed hypoglycaemia and 1 showed movement intolerance form 2 years old. Forthe 11 clinical patients, 8 showed hepatomegaly, 7 showed myasthenia, 5 showedmyocardiopathy, 1 showed chronic abdominal pain, and 1 showed restlessness andlearning difficulty. Among these patients, 14 cases were treated withcarnitine. Their clinical symptoms disappeared 1 to 3 months later. The C0level in the blood rose to normal, with the average from 4.0±2.7mmol/L to 20.6±8.3mmol/L (P<0.01).However, the level was still lower than the average level of healthy children（27.1±4.5mmol/L，P<0.01). Conclusion Seventeen patients were diagnosed with PCD bythe test levels of free carnitine and acylcainitines in blood with tandem massspectrometry, and gene mutation test. Large dose of carnitine had a good effect in treatment for the PCDpatients.Keywords: Primary carnitine deficiency ,Carnitine, Tandem mass spectrometry, Ttreatment原發(fā)性肉堿缺乏癥（Primarycarnitine deficiency，PCD，OMIM212140）是常染色體隱性遺傳的脂肪酸β氧化代謝病。該病主要由于SLC22A5基因突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCTN2功能缺陷所致。自1975年首例PCD患者報(bào)道以來，該病逐漸受到重視，尤其是近10余年串聯(lián)質(zhì)譜的應(yīng)用，越來越多的患者得到診斷及治療[1]。PCD可于任何年齡發(fā)病，主要表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病、肝腫大、肌無(wú)力等，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致死亡，故早期診斷、及時(shí)治療是改善該病患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]。目前我國(guó)有關(guān)此病的報(bào)道甚少。2003年1月至2011年9月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒內(nèi)分泌遺傳代謝病科利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)篩查新生兒及臨床遺傳代謝病疑似患兒進(jìn)行血游離肉堿及?；鈮A水平檢測(cè)，結(jié)合基因突變檢測(cè)進(jìn)行PCD診斷，對(duì)確診患者給予左旋肉堿治療，探討PCD的診斷與治療。對(duì)象與方法一、對(duì)象1.新生兒：為本科室常規(guī)篩查的在上海市出生的新生兒，共27萬(wàn)例，年齡出生后3天～7天，無(wú)臨床癥狀。2.臨床疑似遺傳代謝病的患兒：來自本院兒科門診及全國(guó)其他醫(yī)院的臨床患兒，共1.2萬(wàn)例。主要癥狀為發(fā)育落后、智力低下、易疲勞、運(yùn)功不耐受及反復(fù)嘔吐或腹痛；主要體征為肝腫大、心臟擴(kuò)大及肌無(wú)力；實(shí)驗(yàn)室檢查主要為：肝功能異常、肌酸激酶增高及低血糖等；影像學(xué)檢查表現(xiàn)為：肝大、心肌肥厚。3. 健康兒童25例作為對(duì)照組，8例為新生兒來自我科新生兒篩查樣品，男女各4例；17例來自我院兒?？企w檢兒童，男5例，女12例，年齡中位數(shù)1.2歲（5個(gè)月～5歲），通過血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)除外肉堿缺乏。所有檢查均獲得新生兒及患兒家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人的知情同意。二、檢測(cè)方法1.血游離肉堿及?；鈮A檢測(cè)：采用串聯(lián)質(zhì)譜干血濾紙片法檢測(cè)，檢測(cè)方法參考文獻(xiàn)[3]報(bào)道的方法。2.診斷方法：（1）血游離肉堿及多種?；鈮A降低，其中新生兒患兒排除母源性肉堿缺乏；（2）肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的編碼基因檢測(cè)到突變。三、治療與隨訪對(duì)確診病例采用左旋肉堿替代治療，具體劑量依據(jù)病情及治療效果進(jìn)行調(diào)整。急性期靜脈給藥，劑量為200～300 mg/(kg·d)，并同時(shí)對(duì)癥支持治療；穩(wěn)定期口服給藥，劑量為100～200 mg/(kg·d)，一般分3次給藥。治療初期2～3周門診隨訪1次，血游離肉堿正常且穩(wěn)定后1～3個(gè)月門診隨訪1次，治療期間定期相關(guān)檢查，及時(shí)調(diào)整治療。隨訪監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：體格檢查、血酰基肉堿譜、血糖、血氨、肝功能、肌酸激酶、心肌酶譜、血紅蛋白檢測(cè)等；影像學(xué)檢查包括腹部超聲、超聲心動(dòng)圖；以及評(píng)估生長(zhǎng)、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況。隨訪時(shí)間3個(gè)月～3年。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SSPS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前、治療后及對(duì)照組三組間比較采用“多個(gè)樣本比較的秩和檢驗(yàn)”，治療前后的比較采用“配對(duì)設(shè)計(jì)資料的符號(hào)秩和檢驗(yàn)”，治療前后分別與對(duì)照組的比較采用“兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)”，，以P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié) 果一、確診患兒特點(diǎn)共確診PCD的患兒17例，其中6例來自新生兒篩查，男女各3例，診斷時(shí)均無(wú)癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查提示肌酸激酶升高1例，低血糖1例，其尿氣相質(zhì)譜顯示輕度二羧酸尿。11例來自臨床患兒，女8例，男3例，年齡中位數(shù)為1歲（4個(gè)月～6歲），臨床主要癥狀包括易疲勞、肌力差7例，Reye綜合征樣發(fā)作3例，反復(fù)嘔吐2例，饑餓不耐受2例，長(zhǎng)期腹痛1例,多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難1例；體檢發(fā)現(xiàn)肝腫大8例、心臟擴(kuò)大6例；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高7例，肌酸激酶增高5例，低血糖5例，貧血4例，血氨升高3例，乳酸升高3例，甘油三酯增高1例。尿氣相質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果正常。影像學(xué)檢查提示肝大8例、擴(kuò)張型心肌病4例、肥厚型心肌病2例及脂肪肝1例。二、治療后患兒臨床表現(xiàn)變化新生兒篩查診斷的6例患兒，5例接受治療，在隨訪期間持續(xù)無(wú)癥狀；1例未治療的患兒2歲時(shí)表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)不耐受。11例出現(xiàn)臨床癥狀的患兒，有2例未來得及治療即死亡，分別為4個(gè)月女嬰和6個(gè)月男嬰，均死于心力衰竭；其余9例均接受治療，治療后3個(gè)月臨床癥狀得到完全緩解，生長(zhǎng)、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，對(duì)肉堿治療無(wú)明顯不良反應(yīng)。三、治療后患兒常規(guī)檢查結(jié)果變化治療前出現(xiàn)常規(guī)生化異?；純?，各項(xiàng)指標(biāo)在治療后2周～2月內(nèi)恢復(fù)正常，心功能不全者射血分?jǐn)?shù)及心臟收縮力好轉(zhuǎn)，脂肪肝情況改善。四、治療前后患兒血游離肉堿及?；鈮A變化17例PCD患兒治療前血游離肉堿水平[（2.85±1.87）μmol/L]，低于正常兒童下限值，與對(duì)照組[（27.09±4.49)μmol/L，P<0.01 ] 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他不同種類的酰基肉堿水平除辛酰肉堿及葵酰肉堿外，也低于正常兒童下限值。隨訪的14例患兒治療前后游離肉堿及其他?；鈮A水平變化見表1.1及表1.2。給予左旋肉堿治療后，患兒血游離肉堿水平均升至正常范圍，但仍低于對(duì)照組兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01< font="">）。其他酰基肉堿治療后均升至正常，其中乙酰肉堿、己酰肉堿及肉豆蔻酰肉堿水平治療后與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他?；鈮A仍低于對(duì)照組兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05< font="">）。另外，1例患兒在治療過程中左旋肉堿大幅減量后，2例患兒停藥后，出現(xiàn)游離肉堿及多種?；鈮A迅速降低，再次增加劑量后，血漿肉堿水平恢復(fù)至正常。表1.1原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒治療前后游離肉堿及不同種類?；鈮A水平變化[M(最低值～最高值),mmol/L]組別 例數(shù) C0 C2 C3 C4 C5 C6 治療前 14 2.05 (0.62～6.39) 2.12 (1.20～6.73 ) 0.13 (0.03～0.62 ) 0.04 (0.01～0.16 ) 0.02 (0.01～0.05 ) 0.03 (0.00～0.05 ) 治療后 14 18.16 (12.25～43.21) 14.81 (8.75～31.54) 1.00 (0.74～1.53) 0.12 (0.03～0.27) 0.05 (0.01～0.09) 0.05 (0.03～0.09) 對(duì)照組 25 27.6 3(18.06～40.33) 13.58 (9.19～29.23) 1.48 (0.55～3.01) 0.22 (0.10～0.39) 0.10 (0.05～0.18) 0.05 (0.03～0.08) H 35.486 30.357 32.868 31.634 37.379 23.637 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注：C0：游離肉堿；C2：乙酰肉堿；C3：丙酰肉堿；C4：丁酰肉堿；C5：異戊酰肉堿；C6：己酰肉堿表1.2 原發(fā)性肉堿缺乏癥患兒治療前后游離肉堿及不同種類酰基肉堿水平變化[M(最低值～最高值),mmol/L] 組別 例數(shù) C8 C10 C12 C14 C16 C18 治療前 14 0.02 (0.01～0.12) 0.02 (0.01～0.14) 0.02 (0.00～0.09) 0.02 (0.01～0.08) 0.09 (0.03～0.51) 0.04 (0.02～0.19) 治療后 14 0.03 (0.02～0.07) 0.05 (0.02～0.29) 0.03 (0.01～0.06) 0.07 (0.03～0.21) 0.52 (0.30～0.94) 0.29 (0.11～0.58) 對(duì)照組 25 0.08 (0.03～0.13) 0.10 (0.04～0.19 ) 0.06 (0.02～0.09) 0.09 (0.04～0.22) 0.74 (0.29～1.50) 0.43 (0.13～0.78) H 28.357 25.258 21.656 24.386 31.242 31.846 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注： C8：辛酰肉堿；C10：葵酰肉堿；C12：月桂酰肉堿；C14：肉豆蔻酰肉堿；C16：棕櫚酰肉堿；C18：十八碳酰肉堿 討 論肉堿的主要功能是協(xié)助脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化代謝，為機(jī)體提供能量 [4，5]。體內(nèi)肉堿主要來自肉類食物，少部分由肝臟及腎臟合成。肉堿需要由細(xì)胞膜上的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液和細(xì)胞內(nèi)利用。其編碼基因SLC22A5突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降[6]，食物中的肉堿不能由胃腸道吸收入血液，導(dǎo)致血漿及細(xì)胞內(nèi)肉堿及?；鈮A水平降低。肉堿缺乏導(dǎo)致脂肪酸氧化代謝障礙，能量及酮體生成減少，糖異生減少，對(duì)機(jī)體造成損傷。不同國(guó)家或地區(qū)的PCD的患病率從1:40 000到1:120000不等，人群中雜合子的發(fā)生率為0.5%～1%[7]。本篩查中心新生兒篩查出6例患兒，患病率為1:45 000。該病的臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)在肝臟、心臟、及肌肉異常。不同患者表現(xiàn)類型不同。以肝臟受累為主者，主要表現(xiàn)為：肝腫大、脂肪肝、肝功能異常等；以心臟受累為主者，常表現(xiàn)為：心律失常、心腔擴(kuò)大、心室壁肥厚、心功能降低等；以肌肉受累為主者，主要表現(xiàn)為：肌無(wú)力、肌張力減退、肌痛、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌肉型肌酸激酶升高、肌纖維內(nèi)脂質(zhì)沉積等。另外，反復(fù)腹痛、嘔吐、胃食管反流等消化道癥狀，貧血以及反復(fù)感染等表現(xiàn)也有報(bào)道。心肌病和骨骼肌病發(fā)病較為隱匿，以年長(zhǎng)患兒多見[2]。部分患兒診斷時(shí)僅以擴(kuò)張型心肌病為唯一表現(xiàn)[8]，本研究中6例表現(xiàn)為心肌病，其中4例為擴(kuò)張型心肌病。肝損患兒可表現(xiàn)為抽搐、進(jìn)行性意識(shí)障礙，常被誤診為Reye綜合征發(fā)作，本研究中8例患兒肝腫大，其中3例有Reye綜合征表現(xiàn)。PCD是潛在的致死性疾病，猝死患兒死因多為急性能量代謝障礙危象或急性心衰。本研究中2例患兒急性起病猝死。PCD一般不引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但當(dāng)機(jī)體能量供應(yīng)嚴(yán)重不足而未得到及時(shí)糾正時(shí)，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，影響患兒智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育。PCD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、全血或血漿游離肉堿水平降低及基因突變分析。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)僅用一滴血即可檢測(cè)全血中的游離肉堿及不同種類的酰基肉堿水平，可用于檢測(cè)PCD及其他多種脂肪酸b氧化代謝病[9]。Lund等[10]用串聯(lián)質(zhì)譜回顧性研究10名已確診的PCD患兒，發(fā)現(xiàn)以游離肉堿為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷準(zhǔn)確率為100%，證實(shí)串聯(lián)質(zhì)譜適用于PCD的診斷。本研究中患兒游離肉堿均值只有2.9mmol/L,遠(yuǎn)低于正常下限值10.0mmol/L。但也有報(bào)道該病的新生兒篩查可能出現(xiàn)漏診，Lee等[11]通過臨床分析推測(cè)新生兒篩查的漏診率高達(dá)50%?？赡芘c游離肉堿能通過胎盤從母體轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒有關(guān)，導(dǎo)致篩查時(shí)出現(xiàn)假陰性。另外，若母親是PCD患者或因其他原因?qū)е伦陨砣鈮A缺乏，則胎兒在宮內(nèi)的肉堿供應(yīng)不足及母乳中肉堿缺乏，嬰兒生后出現(xiàn)母源性肉堿缺乏，造成假陽(yáng)性。有許多PCD成年女性患者是通過篩查其孩子時(shí)被發(fā)現(xiàn)的[11-13]。本科室也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3例母源性肉堿缺乏。不同種類?；鈮A是不同種類的?；o酶A與游離肉堿結(jié)合而成。血游離肉堿降低到一定程度，血?；鈮A也會(huì)降低，故檢測(cè)游離肉堿水平的同時(shí)檢測(cè)不同種類的酰基肉堿更有助于肉堿缺乏癥的診斷，并可根據(jù)治療前后酰基肉堿的變化，進(jìn)一步判斷左旋肉堿治療的效果，有助于調(diào)整左旋肉堿的劑量。另外，診斷PCD需除外繼發(fā)性肉堿缺乏，常見原因：（1）早產(chǎn)兒，由于腎小管功能未完全成熟導(dǎo)致肉堿丟失；（2）有機(jī)酸血癥及脂肪酸氧化代謝病，由于這類疾病發(fā)作時(shí)喂養(yǎng)困難，肉堿攝入減少，體內(nèi)有機(jī)酸增加導(dǎo)致肉堿消耗增加；（3）腎臟透析患者，肉堿丟失增加；（4）肉堿攝入不足，如營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期素食或短腸綜合征患者等。故PCD的診斷依賴于SLC22A5基因突變分析，以便排除繼發(fā)性肉堿缺乏癥[14]。本研究17例患兒均經(jīng)過基因突變證實(shí)。PCD的治療主要藥物為左旋肉堿。已有研究及長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，患者對(duì)其治療效果較好，可完全恢復(fù)健康[15,16]。對(duì)于無(wú)癥狀的PCD患者，也需要補(bǔ)充左旋肉堿，可有效預(yù)防發(fā)病或猝死。左旋肉堿的治療劑量需根據(jù)病情、血游離肉堿和?；鈮A水平的變化進(jìn)行調(diào)整。急性期靜脈給藥，劑量為100～400 mg/(kg·d)，穩(wěn)定期口服給藥，劑量為100～300 mg/(kg·d)，一般分次給藥，以維持體內(nèi)血漿肉堿水平的穩(wěn)定[16]。當(dāng)患者在感染、手術(shù)、禁食等能量需求增大時(shí)，應(yīng)酌情增加左旋肉堿的口服劑量，必要時(shí)可考慮靜脈給藥。左旋肉堿治療副作用少，大劑量可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，減少劑量可緩解。本研究14例患兒應(yīng)用左旋肉堿后，臨床癥狀及血生化異常均在2周～2月得到改善，1～3個(gè)月血游離肉堿升至正常范圍，無(wú)急性發(fā)病和猝死病例，患兒智力、運(yùn)動(dòng)及生長(zhǎng)發(fā)育與正常同齡兒童相當(dāng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，表明左旋肉堿療對(duì)PCD有較好的療效。除左旋肉堿治療外，我們還給予部分患兒乙酰肉堿治療，50～100 mg/(kg·d),口服給藥，證實(shí)有助于患兒病情的恢復(fù)。目前認(rèn)為，PCD患者需規(guī)律且終身服用左旋肉堿，以免病情發(fā)作[11]，也有擅自停藥患者反復(fù)低血糖、甚至猝死的報(bào)道[17]。本組隨訪治療的14例患兒中，有1例在藥物大幅減量后，2例停藥后，出現(xiàn)游離肉堿及種?；鈮A迅速降低，增加劑量后，血漿肉堿水平重恢復(fù)至正常，證實(shí)長(zhǎng)期補(bǔ)充左旋肉堿對(duì)于維持血漿肉堿穩(wěn)定的重要性。除應(yīng)用左旋肉堿對(duì)因治療外，急性發(fā)作期需要對(duì)癥治療，尤其急性能量代謝危象時(shí)，應(yīng)立即靜脈給予足量葡萄糖，并積極糾正酸中毒，可避免致殘、致死，改善患兒預(yù)后。另外，在左旋肉堿的長(zhǎng)期治療中，應(yīng)注意避免饑餓、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)等，可有效提高療效，預(yù)防急性發(fā)作及猝死。一般無(wú)特殊飲食要求，但有學(xué)者通過PCD的動(dòng)物模型研究指出，低脂飲食，尤其是限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，有助于改善心肌肥厚[18]。綜上所述，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)適用于PCD的新生兒篩查和臨床疑似病例的診斷，對(duì)于檢測(cè)陽(yáng)性患兒需要基因檢測(cè)進(jìn)行確診。左旋肉堿是治療PCD的首選藥物，效果肯定，但需終身服用。

患者： 現(xiàn)無(wú)發(fā)現(xiàn)發(fā)病情況. 無(wú) 想知道蠶豆病有沒有的根治,需要做那些治療較好.山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科王小軍：1.蠶豆病是遺傳性疾病。原則上確定是蠶豆病患者禁食蠶豆。2.禁止使用的日用品 樟腦，臭丸，冬青油，顏料，曼秀雷敦薄荷膏，無(wú)比膏，平安膏，跌打酒有牛黃，藍(lán)汞水，紫藥水（龍膽紫），莊生之Cooling bath沖涼液（有金銀花成份），白花油，萬(wàn)金油或紅花油等（均含有水楊酸），有些殺蟲劑的噴霧則肯定可以使血液溶解！3.禁用藥物 乙酰苯胺，美藍(lán)，硝咪唑，呋喃旦叮，呋喃唑酮，呋喃西林，苯肼，伯氨喹啉，撲瘧母星，戊胺喹,磺胺，乙酰磺胺，磺胺吡啶，噻唑酮，甲苯胺藍(lán)，SMZ,TNT等.4. 建議定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和尿潛血，0~3歲次/半年，≥4歲次/年.5. 一旦患病，最好上醫(yī)院看病，并向醫(yī)生說明患有蠶豆病.6. 鍛煉好身體，增強(qiáng)免疫力.平時(shí)多喝水，多曬溫和的陽(yáng)光，呼吸新鮮的空氣，有條件的話帶他去愛嬰坊等地方游泳也不錯(cuò).7.蠶豆病本身是一種遺傳病，沒有癥狀的情況下無(wú)需治療。但是感染以及某些藥物的使用容易誘發(fā)發(fā)病，必須建議你注意飲食及起居即可。

遺傳性代謝病是由于遺傳性代謝途徑的缺陷，引起異常代謝物的蓄積或重要生理活性物質(zhì)的缺乏，而導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀的疾病。它涉及氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、金屬維生素等多種物質(zhì)的代謝異常，可導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)受損。該類疾病種類繁多，目前已發(fā)現(xiàn)500余種，是人類疾病中病種最多的一類疾病。雖然每種遺傳性代謝疾病均屬少見、罕見病，很多人從來就沒有聽說過這些疾病，但這類疾病危害很大，綜合患病率高，可達(dá)到四千至五千分之一。遺傳性疾病“與生俱來”，發(fā)生在受精卵的階段，由于疾病類型、缺陷程度、生活環(huán)境的差異，患者臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡早至胎兒，晚至成年。嚴(yán)重患者可能在胚胎時(shí)期流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸形，新生兒時(shí)期一些患者表現(xiàn)類似“敗血癥、缺血缺氧性腦病”。兒童時(shí)期主要表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、孤獨(dú)癥、精神病、肝損害、骨骼破壞、畸形等多臟器損害，嚴(yán)重時(shí)致死。輕型患者晚至成人發(fā)病，智力運(yùn)動(dòng)倒退，導(dǎo)致癡呆、癲癇、癱瘓、抑郁癥、精神病、多臟器損害，喪失勞動(dòng)能力及生活自理能力，甚至死亡 。

根據(jù)臨床情況和既往檢查、化驗(yàn)資料，高度懷疑某種基因缺陷性疾病（遺傳性疾?。?，如Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良，下一步需基因檢測(cè)確診。但由于各種原因，需要檢測(cè)的患者或家屬無(wú)法親自到醫(yī)院取血時(shí)，可考慮攜帶血樣送檢，具體流程如下：1、在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院用EDTA抗凝管（也就是常說的血常規(guī)管、紫帽管，是最常用的取血管，任何醫(yī)院只要是查血的，都有這種取血管，見下圖）取血5mL（1管或2管），取血后上下顛倒8至10次。2、放在家用保溫桶中保存，在桶中放入醫(yī)用冷卻劑或其他冷卻劑（其特點(diǎn)是不會(huì)融化成水，如果直接放冰塊，融化成水后可能污染血樣），將取血管用塑料袋包好后，豎直放在保溫桶中。3、盡快送到醫(yī)院檢測(cè)，最遲不能晚于取血后72小時(shí)。請(qǐng)注意一般周一至周五可送血樣，否則檢測(cè)室不上班會(huì)耽誤時(shí)間。也需要注意接診醫(yī)師的出診時(shí)間，否則不出診時(shí)無(wú)法開出檢測(cè)單。注意：1、不要盲目送血樣，需要與醫(yī)師提前溝通，根據(jù)已有的檢查結(jié)果結(jié)合臨床情況，高度懷疑某種疾病，需要行相關(guān)基因檢測(cè)，再送檢。否則給本人和醫(yī)生造成不必要的麻煩及經(jīng)濟(jì)損失。2、目前無(wú)法接收快遞的血樣。（很多快遞公司也明確規(guī)定不運(yùn)送血樣）

隨著疾病譜的變化，遺傳代謝病在兒科醫(yī)學(xué)中越來越受重視。遺傳代謝病常導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，可于胎兒～成人各個(gè)時(shí)期起病，很多患者于新生兒期起病。遺傳代謝病是氨基酸、有機(jī)酸、糖、脂肪、激素等數(shù)百種先天性代謝缺陷的總稱，雖然每種疾患均屬少見病，但因病種繁多，累積患病率相當(dāng)可觀，危害極大。近幾十年來，隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，各類疾患的診斷、治療與預(yù)防方面均取得了很大的進(jìn)步。遺傳代謝病多為單基因遺傳性疾病，其中以常染色體隱性遺傳最多見，少數(shù)為常染色體顯性遺傳、伴x隱性或顯性遺傳?；蛲蛔?cè)斐上嚓P(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能異常，引起酶缺陷或細(xì)胞膜功能異常，導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂，前身物質(zhì)蓄積、旁路代謝物生成、生理活性物質(zhì)生成減少。遺傳性代謝病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，以下臨床表現(xiàn)往往提示遺傳性代謝病可能：⊙智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，或停滯、甚至倒退。⊙頑固性驚厥、癲癇?！丫癜l(fā)育異常（如孤獨(dú)癥）?！褵o(wú)明顯原因的反復(fù)嘔吐者?！堰M(jìn)食某些食品（如肉、蛋、奶）后病情加重?！褘雰焊窝拙C合征。⊙有“頑固性濕疹”、“紅皮病”、“膿皮病”、“牛皮癬”樣皮膚表現(xiàn)；⊙尿液有異常顏色、氣味（鼠尿味，雄貓臭味，爛白菜味，汗腳味，臭魚味，燒焦的楓糖味等等）?！逊磸?fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重代謝性酸中毒、陰離子間隙增大?！讶然F實(shí)驗(yàn)、2，4~二硝基苯肼實(shí)驗(yàn)或血氨基酸檢查等提示IEM；⊙母親有多次不良妊娠、生育史。

黃倬（綜述）韓連書（審校）[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肉堿缺乏癥；發(fā)病機(jī)制；基因突變Keywords: Primary carnitine deficiency；Pathogenesis；Gene mutation原發(fā)性肉堿缺乏癥（primary carnitine deficiency，PCD，OMIM212140）是肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN2功能缺陷所致的脂肪酸氧化代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病。肉堿缺乏導(dǎo)致長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體參與β氧化，使乙酰CoA生成減少，當(dāng)機(jī)體需要脂肪動(dòng)員供能時(shí)，組織不能得到足夠能量，且細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，繼而出現(xiàn)一系列生化異常及臟器損害，如低酮型低血糖、擴(kuò)張型心肌病、肝腫大、肌無(wú)力等。PCD于1975年被首次報(bào)道，13年后有研究提出PCD是由于細(xì)胞膜肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙所致，1998年P(guān)CD的基因被定位，此后，PCD的報(bào)道日益增多。隨著串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用，新生兒篩查和臨床高危的診斷率顯著提高[1，2]；左旋肉堿替代治療的介入，使越來越多PCD患者的預(yù)后得到了改善。同時(shí)，PCD發(fā)病機(jī)制和基因突變的研究也在不斷地深入。1 發(fā)病機(jī)制自然界中的肉堿（即3-羥-4-三甲胺基丁酸）具有左旋和右旋兩種形式，其中左旋肉堿具有生理活性。人體內(nèi)的肉堿約75%來自食物，25%由肝臟和腎臟合成，正常情況下，左旋肉堿通過細(xì)胞膜上的高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN2的作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（肝細(xì)胞除外），在心肌和骨骼肌含量最高。體內(nèi)脂肪酸的b氧化代謝是在線粒體中進(jìn)行的，細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)鏈脂肪酸不能直接進(jìn)入線粒體，其活化形式長(zhǎng)鏈脂酰CoA在線粒體外膜的肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅰ的催化下與肉堿結(jié)合生成脂酰肉堿，后者在線粒體內(nèi)膜的肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶的作用下進(jìn)入線粒體基質(zhì)，隨后在線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶Ⅱ的作用下分解為長(zhǎng)鏈脂酰CoA及游離肉堿，長(zhǎng)鏈脂酰CoA進(jìn)一步參與β氧化，釋出的肉堿則在肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶的作用下被轉(zhuǎn)運(yùn)出，循環(huán)再利用，如圖1所示。中、短鏈脂肪酸可直接進(jìn)入線粒體。另外，肉堿可降低乙酰CoA/CoA比例，提高丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性，促進(jìn)葡萄糖的氧化利用；還能提高線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體的活性，加速ATP的產(chǎn)生[3]。此外，肉堿還具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡、維持線粒體超微結(jié)構(gòu)及膜穩(wěn)定等生理作用。OCTN2是Na+依賴性有機(jī)陽(yáng)離子/肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體，由557個(gè)氨基酸組成，包含12個(gè)跨膜區(qū)，存在于心肌、骨骼肌、小腸、腎小管、皮膚成纖維細(xì)胞及胎盤等組織細(xì)胞膜上。有學(xué)者對(duì)其功能域進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[4，5]：跨膜區(qū)在肉堿的識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵性作用；N-末端（氨基酸序列1-193）可能存在Na+的結(jié)合位點(diǎn)；C-末端（氨基酸序列342-557）與Na+-肉堿復(fù)合物的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，其中位于跨膜區(qū)10與跨膜區(qū)11之間細(xì)胞內(nèi)環(huán)路是偶聯(lián)Na+電化學(xué)梯度和Na+-肉堿復(fù)合物穿過細(xì)胞膜的重要場(chǎng)所，該環(huán)路中的酪氨酸殘基起重要作用。其相關(guān)基因突變導(dǎo)致OCTN2轉(zhuǎn)運(yùn)肉堿的功能缺陷，肉堿不能進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，通過腸道吸收的肉堿減少，體液中游離肉堿相應(yīng)減少。同時(shí)腎小管肉堿重吸收障礙致尿液肉堿排泄增加、血漿肉堿水平降低，細(xì)胞內(nèi)肉堿更加缺乏，導(dǎo)致長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化，乙酰CoA生成減少，致使機(jī)體在需要脂肪動(dòng)員供能的情況下能量供應(yīng)不足，而脂質(zhì)等在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積；另外，肉堿缺乏還間接影響葡萄糖等代謝途徑。最終引起機(jī)體損傷，尤其在禁食或應(yīng)激時(shí)，損害更甚。1.1 心臟損傷機(jī)制患兒常見的心肌損害有心室擴(kuò)大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。其發(fā)病機(jī)制主要與能量缺乏和脂肪酸等的毒性作用有關(guān)。正常心肌能量供應(yīng)的60%～90%來自脂肪代謝[6]，肉堿缺乏導(dǎo)致細(xì)胞能量不足，引起心肌收縮力降低，促進(jìn)心肌重構(gòu)，而脂肪酸的堆積加速了心肌不可逆的損傷過程。且游離脂肪酸可改變心肌細(xì)胞電活動(dòng)導(dǎo)致心律失常[7]。心肌脂肪酸代謝障礙導(dǎo)致主要能量來源由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變[6]，尤其在心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，能量代謝以無(wú)氧酵解為主，心肌細(xì)胞內(nèi)ATP和磷酸肌酸生成更少，H+增多，加重心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損害。Allard等明確指出，肉堿缺乏是擴(kuò)張型心肌病發(fā)病的根本原因之一[8]。1.2 骨骼肌損傷機(jī)制骨骼肌受累的患兒常表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌張力減退、運(yùn)動(dòng)不耐受或肌痛等，血中肌肉型肌酸激酶升高，肌肉活檢顯示肌纖維內(nèi)大量脂滴沉積, 主要見于Ⅰ型纖維，而Ⅱ型纖維多出現(xiàn)萎縮[9]。其損害機(jī)制同樣涉及供能不足及脂質(zhì)沉積。對(duì)于持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的低到中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)鏈脂肪酸是能量的主要來源[10]。骨骼肌細(xì)胞內(nèi)肉堿缺乏導(dǎo)致線粒體脂肪酸氧化障礙，不能提供機(jī)體運(yùn)動(dòng)所需的能量，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和耐力下降，抗疲勞能力減退。而肌痛可能與脂肪酸及代謝中間產(chǎn)物蓄積有關(guān)。Ohkuma等通過病理學(xué)分析從形態(tài)學(xué)角度揭示了脂質(zhì)沉積對(duì)肌纖維及線粒體的損害作用[11]：肌纖維間大量脂肪顆粒充填，密集區(qū)相應(yīng)的肌纖維呈破碎樣改變；線粒體數(shù)目增加但結(jié)構(gòu)松散、嵴不清晰，脂滴緊靠線粒體排列，使其受壓變形。1.3 肝臟損傷機(jī)制肝臟不同于其他組織，肝細(xì)胞具有單獨(dú)的低親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體[7]，故損傷較心臟及骨骼肌少見?；純褐饕憩F(xiàn)為肝腫大、肝酶升高。其機(jī)制與肝臟脂肪變性有關(guān)。當(dāng)血漿肉堿極度缺乏，影響到被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞的肉堿量時(shí)，肝臟脂肪酸代謝障礙，蓄積的游離脂肪酸在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的甘油三酯增多，血脂升高的同時(shí)，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，這在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)[12]。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)過多的脂肪酸的毒性作用直接介導(dǎo)肝臟損害的進(jìn)展，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，下調(diào)其增殖能力，并增加對(duì)內(nèi)毒素的易感性[13]。此外，肝臟受損使其合成肉堿的能力減退，進(jìn)一步造成機(jī)體肉堿缺乏，而肝細(xì)胞再生所需能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致?lián)p傷更加惡化。另外，肝臟受損使酮體生成及糖異生減少，長(zhǎng)期饑餓或糖供應(yīng)不足時(shí)，葡萄糖耗盡后不能得到內(nèi)源性補(bǔ)充，導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖，大腦缺乏葡萄糖及酮體的能量供應(yīng)，使功能受損，出現(xiàn)意識(shí)障礙。1.4 其他損傷機(jī)制部分患兒有腹痛、腹瀉、胃食管反流等消化道癥狀，機(jī)制可能與胃腸道粘膜脂質(zhì)沉積有關(guān)，且胃腸道高度依賴脂肪酸β-氧化供能。幼年內(nèi)臟脂肪變性老鼠模型揭示肉堿對(duì)于維持腸道的正常結(jié)構(gòu)和形態(tài)必不可少，此外，OCTN2基因啟動(dòng)子區(qū)域的突變有導(dǎo)致克羅恩病的傾向，但肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷與克羅恩病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究[14]。高氨血癥可能由于脂酰CoA蓄積造成尿素循環(huán)的酶表達(dá)受到抑制所致[15]。部分PCD患者貧血，可能因?yàn)槿鈮A參與紅細(xì)胞的代謝，有穩(wěn)定紅細(xì)胞膜、增加滲透阻力的作用[16]。2 基因突變2.1 基因突變的特點(diǎn)肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN2的編碼基因?yàn)镾LC22A5，定位于常染色體5q31，由10個(gè)外顯子組成。已報(bào)道的突變位點(diǎn)涉及外顯子1-9及內(nèi)含子3、7和8。有研究發(fā)現(xiàn)突變最頻繁的編碼區(qū)為外顯子1 [17]。大多數(shù)突變影響OCTN2的跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)環(huán)路[18，19]。目前已發(fā)現(xiàn)80余種突變類型，多為錯(cuò)義突變，無(wú)義突變及移碼突變次之，剪接位點(diǎn)突變最少見。大多數(shù)家族具有獨(dú)特的突變類型，但也有無(wú)血緣關(guān)系的患者或雜合子攜帶相同突變的報(bào)道，如N32S突變已分別在法羅群島、日本以及其他地區(qū)的患兒中發(fā)現(xiàn)[20]。突變譜在不同種族人群中存在差異，R282X常見于高加索人群，R169W在意大利患者中多見，Y211C在西非人群中多次被觀察到；S467C和W132X在日本秋田市人群中頻發(fā)，檢出率分別為4/9和3/9；我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群中R254X最常見，約占臨床病例中總等位基因突變的50%[21]。通過共軛顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A5錯(cuò)義突變導(dǎo)致OCTN2缺陷有如下三種情況[19]：（1）使轉(zhuǎn)運(yùn)體不能在細(xì)胞膜上成熟定植，幾乎全部滯留在高爾基體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，如R83L；（2）導(dǎo)致大部分在細(xì)胞質(zhì)中滯留，分布較為擴(kuò)散，少數(shù)可到達(dá)細(xì)胞膜，如G242V；（3）不影響轉(zhuǎn)運(yùn)體在細(xì)胞膜上的定植，但使其功能區(qū)不同程度受損，如R169W。2.2 純合子的臨床表型PCD純合子患者通常具有以下特點(diǎn)：OCTN2轉(zhuǎn)運(yùn)肉堿的能力嚴(yán)重?fù)p壞或完全破壞，尿液肉堿排泄量增多，血漿及組織細(xì)胞內(nèi)肉堿水平極低?；颊呖杀憩F(xiàn)出不同程度的臨床癥狀和體征，但也有部分患者被診斷時(shí)未出現(xiàn)任何相關(guān)癥狀且心功能評(píng)估正常[22，23]。PCD患者無(wú)明顯性別差異，可于任何年齡發(fā)病，臨床表型及首發(fā)癥狀各異，病情輕重及進(jìn)展速度不一；也有患者終身不發(fā)病但存在急性發(fā)作及猝死的風(fēng)險(xiǎn)。部分患者于2歲以前發(fā)病，多表現(xiàn)為禁食誘發(fā)的低酮型低血糖急性發(fā)作，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷或死亡?；颊咧谐Ｒ姷男募〔〖肮趋兰〔?，通常發(fā)病較為隱匿，出現(xiàn)顯著癥狀和體征較遲。目前PCD基因型與臨床表型的關(guān)系尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，有些突變的OCTN2殘存少量轉(zhuǎn)運(yùn)活性，如S467C約保留11%的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，其復(fù)合雜合突變的患者沒有臨床癥狀，僅個(gè)別患者經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病；有些突變的OCTN2其轉(zhuǎn)運(yùn)活性幾乎不可測(cè)得，如R254X，攜帶該突變的患者臨床表現(xiàn)典型，多以心肌病為主[21]。Rose等指出，在無(wú)癥狀患者中，至今未發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶兩個(gè)無(wú)效等位基因的患者，可能解釋無(wú)癥狀患者的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)活性均值高于有癥狀患者；同時(shí)指出，P46S主要見于無(wú)癥狀患者基因中。Filippo等有類似發(fā)現(xiàn)[18，24]。另一些學(xué)者認(rèn)為基因型與臨床表型相關(guān)性很難確立。許多研究顯示，相同的突變可致不同的臨床表型。Spiekerkoetter等報(bào)道的1個(gè)土耳其家系，父親和2個(gè)兒子均為R471H的純合子（該突變的OCTN2肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)活性為正常對(duì)照組的1.5%），然而僅其中1個(gè)兒子在嬰兒期出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，表現(xiàn)為Reye綜合征樣發(fā)作，其28歲的父親和5歲的哥哥均無(wú)癥狀[25]。Lund等報(bào)道的病例中，無(wú)血緣關(guān)系的2例N32S純合突變患者（該突變的OCTN2肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)活性無(wú)法測(cè)得），1例于4月時(shí)發(fā)病，表現(xiàn)為低血糖、肝腫大、肌張力減退；1例19歲時(shí)因陽(yáng)性家族史被篩查出，僅訴易疲勞[20]。另外，文獻(xiàn)中許多不同的突變可呈現(xiàn)相似的臨床表型。如R254X、V295X、Y211C等純合突變的PCD患者大多以心肌病為主要臨床表型；F17L/R471C復(fù)合雜合突變與G234R/R254X復(fù)合雜合突變的患者首發(fā)癥狀相同，均表現(xiàn)為高血氨、低血糖、Reye綜合征樣發(fā)作；R254X/S467C復(fù)合雜合突變與N32S純合突變的患者僅有體力下降的表現(xiàn)[20-22，26]。因此認(rèn)為，不能通過基因型預(yù)測(cè)PCD患者的臨床表型，也不能通過表型推測(cè)其基因型。2.3 雜合子的臨床表型PCD雜合子血漿及組織細(xì)胞內(nèi)肉堿濃度低于正常對(duì)照組均值，其尿液肉堿排泄量約正常的2～3倍，成纖維細(xì)胞肉堿吸收率為正常對(duì)照組的一半或以下，但通常無(wú)臨床表現(xiàn)，可能與肉堿水平尚能滿足機(jī)體正常代謝所需有關(guān)[7]。有學(xué)者認(rèn)為，PCD雜合子在禁食、長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)、疾病等狀態(tài)下，可能出現(xiàn)癥狀[27]。目前關(guān)于PCD雜合子的研究甚少，持續(xù)低水平的肉堿濃度對(duì)其造成的影響（表型特點(diǎn)、生化參數(shù)、臨床過程等）還不十分明確。Sarafoglou等報(bào)道2例老年P(guān)CD雜合子存在心功能異常[27]。日本學(xué)者通過超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)現(xiàn)PCD雜合子隨年齡增加，易患遲發(fā)型心肌肥厚，但心功能正常。PCD動(dòng)物模型的相關(guān)研究顯示：與正常小鼠相比，雜合子老鼠的左室肌細(xì)胞直徑隨年齡增長(zhǎng)而增加；當(dāng)壓力負(fù)荷過重時(shí)，血漿及心肌內(nèi)肉堿濃度處于相對(duì)低水平的雜合子老鼠，其病理性心肌肥厚和心功能衰竭的易患性增加[28]。還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PCD雜合子小鼠血漿、肝臟、心肌及骨骼肌內(nèi)的甘油三脂含量多于正常對(duì)照組。另外，有PCD雜合子新生兒出現(xiàn)嘔吐、食欲下降等胃腸道癥狀的報(bào)道。因此， PCD雜合子可能出現(xiàn)某種程度的心功能不全、腸功能紊亂或血脂異常。