威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國(guó)Beuren相繼報(bào)道該病，又稱(chēng)Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見(jiàn)，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國(guó)香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)暫無(wú)相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長(zhǎng)、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱(chēng)為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語(yǔ)言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過(guò)度友好、過(guò)度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問(wèn)題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見(jiàn)。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯(cuò)位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見(jiàn)，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見(jiàn)。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書(shū)寫(xiě)困難的表現(xiàn)。12.生長(zhǎng)發(fā)育患者有特定生長(zhǎng)曲線(xiàn)。70％的嬰兒體重增長(zhǎng)不佳。在兒童時(shí)期線(xiàn)性生長(zhǎng)不佳、青春期生長(zhǎng)加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見(jiàn)的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個(gè)基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動(dòng)脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見(jiàn)血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線(xiàn)檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖是明確WS合并的心血管畸形類(lèi)型的首選輔助檢查手段，可用于評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費(fèi)用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動(dòng)圖的必要補(bǔ)充檢查。5、心血管造影心血管造影可測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，通過(guò)近遠(yuǎn)端壓力評(píng)價(jià)狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見(jiàn)遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽(tīng)力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺(jué)醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見(jiàn)染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無(wú)特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對(duì)癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類(lèi)固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問(wèn)題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對(duì)癥治療。3手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時(shí)還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類(lèi)固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長(zhǎng)：兒科常見(jiàn)病，遺傳性疾病如溶酶體?。ㄕ扯嗵遣　⒏曛x病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、皮膚遺傳?。ㄏ忍煨贼~(yú)鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見(jiàn)遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷、治療、遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周一全天、周二全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專(zhuān)家特長(zhǎng)：高危兒隨訪、免疫接種咨詢(xún)及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測(cè)、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級(jí)及科技廳項(xiàng)目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛(ài)中心?發(fā)布罕見(jiàn)病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長(zhǎng)提供溝通、交流平臺(tái)。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項(xiàng)多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見(jiàn)父母?jìng)鬟f給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％，應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢(xún)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對(duì)疾病的控制具有重要意義，同時(shí)還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測(cè)血壓，觀察到有異常情況需要及時(shí)就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時(shí)細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對(duì)較好。

肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點(diǎn)為腦肌酸缺乏，故也稱(chēng)大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語(yǔ)言障礙，可伴多動(dòng)、癲癇、孤獨(dú)癥、行為問(wèn)題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問(wèn)題也是其常見(jiàn)臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類(lèi)型。1、GAMT缺陷癥狀因個(gè)體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運(yùn)動(dòng)障礙和基底節(jié)異常信號(hào)，也有臨床表現(xiàn)類(lèi)似Leigh樣綜合征和線(xiàn)粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運(yùn)動(dòng)障礙。2、AGAT缺陷2001年國(guó)外首次報(bào)道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語(yǔ)言發(fā)育延遲、孤獨(dú)癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過(guò)補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報(bào)道一個(gè)14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、重度語(yǔ)言障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥行為。2010年報(bào)道21歲和14歲的也門(mén)AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見(jiàn)的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動(dòng)障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過(guò)伸、運(yùn)動(dòng)障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量?jī)?chǔ)存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號(hào)明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測(cè)定可用于所有類(lèi)型CDS篩查。對(duì)SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗(yàn)和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗(yàn)和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對(duì)CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對(duì)于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項(xiàng)技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨(dú)應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫(kù)，提高異常的發(fā)育評(píng)分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無(wú)效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢?yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對(duì)癥支持治療后癥狀可暫時(shí)緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過(guò)早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥(niǎo)氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長(zhǎng):遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三全天時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長(zhǎng)：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾病；遺傳代謝病：智能發(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點(diǎn)：兒童內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周六上午、周一下午、周三上午時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項(xiàng)1、日常管理中在長(zhǎng)期服用肌酸的同時(shí)，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類(lèi)飲食，同時(shí)補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿(mǎn)足機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測(cè)，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開(kāi)始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

什么是尼曼匹克?。磕崧タ瞬。∟iemann-Pickdisease，NPD）屬于溶酶體貯積癥(LSD)也被稱(chēng)為鞘磷脂膽固醇脂沉積癥，它是一種常染色體隱性遺傳病，是由于神經(jīng)鞘磷脂酶缺乏，引起神經(jīng)鞘磷脂在細(xì)胞和組織中過(guò)量累積，而引起肝、腎、腦、骨髓等器官病變。該病由尼曼和匹克兩位學(xué)者分別于1914年和1922年報(bào)告、描述了該病，1934年明確為神經(jīng)磷沉積性疾?。?961年，Crocher等將其進(jìn)行分型為4型，分別是：A型（NPD-A型）、B型（NPD-B型）、C型（NPD-C型）、D型（PND-D型）。1966年Brady等發(fā)現(xiàn)A型與B型為酸性神經(jīng)鞘磷脂酶（acidsphingomyelase，ASM）的溶酶體酶缺乏，C型與D型為細(xì)胞內(nèi)膽固醇運(yùn)轉(zhuǎn)障礙引起，所以將此病分為：A型/B型類(lèi)與C型/D型類(lèi)。在亞洲人群NPD發(fā)病率低，以NPD-A型常見(jiàn)，其余類(lèi)型好發(fā)于中東、西歐、北美等地區(qū)，根據(jù)國(guó)外數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，NPD-A/B型總發(fā)病率約在0.5/10萬(wàn)~1/10萬(wàn)。我國(guó)罕見(jiàn)病診療指南中NPD-A/B型發(fā)病率1/25萬(wàn)～1/4.4萬(wàn)，NPD-C型發(fā)病率1/15萬(wàn)～1/10萬(wàn)，國(guó)內(nèi)發(fā)病率尚無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。尼曼匹克病病因?NPD-A/B的致病基因SMPD1，該基因已發(fā)現(xiàn)有180多種突變，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、缺失突變及剪接突變。SMPD1基因編碼酸性鞘磷脂酶，ASM缺乏導(dǎo)致其降解的底物鞘磷脂在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)及腦組織貯積。NPC1已知突變超過(guò)300種；NPC2已知的突變有30個(gè)。NPD-C型分為C1型（占95%）和C2型（占5%）。由NPC1或NPC2基因突變后，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)NPC1或NPC2蛋白功能缺陷引起細(xì)胞內(nèi)外源膽固醇酯化和運(yùn)輸障礙。NPD-D型也是由于NPC1基因突變所導(dǎo)致的，所占比例少。尼曼匹克病癥?NPD-A型典型的尼曼匹克病由于SMPD1基因突變。臨床上發(fā)病嬰幼兒，病情進(jìn)展迅速，3-6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)肝、脾增大和淋巴結(jié)腫大，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對(duì)于嬰幼兒的智力發(fā)育有很大的影響，會(huì)導(dǎo)致患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，并且肌張力下降，約半數(shù)患兒可見(jiàn)眼底黃斑部櫻桃斑，患者大約在3歲左右死亡。酶活性為正常的5～10%，最低＜1%。NPD-B型患者可以在各個(gè)年齡階段因肝脾大而被發(fā)現(xiàn)，與A型不同之處在于多數(shù)患者沒(méi)有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，所以通常智力沒(méi)有影響。此型病情進(jìn)展較緩慢，常見(jiàn)肝脾增大、反復(fù)肺部感染、骨質(zhì)疏松和高脂血癥表現(xiàn)。部分患者出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑。酶活性為正常的5～20%。NPD-C型臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在任何年齡段，從圍產(chǎn)期至成人期，甚至70歲。新生兒期最初表現(xiàn)為腹水，嚴(yán)重的肝臟病變，肺間質(zhì)病變可致呼吸功能衰竭；嬰兒期發(fā)病可以出現(xiàn)膽汁淤積性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌張力低下和運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲；兒童患者主要表現(xiàn)為肝脾大，脾大為主，緩慢進(jìn)展的共濟(jì)失調(diào)，肌張力障礙，構(gòu)音障礙，癡笑猝倒和驚厥等；青少和成年患者肝脾腫大不明顯，可出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知衰退、癡呆和精神疾病。此型還有一個(gè)明顯的臨床特征那就是患者多發(fā)垂直性核上性眼肌麻痹，對(duì)于絕大多數(shù)的青少年及成人期病患來(lái)說(shuō)，該種疾病都很常見(jiàn)，主要表現(xiàn)在閱讀和表達(dá)交流出現(xiàn)障礙。酶活性最高為正常的50%，接近正?；蛘?。NPD-D型稱(chēng)為Nova-scotia型，被認(rèn)為是一種具有加拿大NovaScotia血統(tǒng)的患者類(lèi)型，臨床進(jìn)展較緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)癥狀，多于12～24歲死亡。尼曼匹克檢查?常規(guī)檢查①血常規(guī)：脾功能亢進(jìn)患者可出現(xiàn)血小板減少，甚至出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。②肝功能：大部分患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度至中度升高。③血脂：甘油三酯輕中度升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、低密度脂蛋白膽固醇升高。④酸性鞘磷脂酶活性檢測(cè)：外周血淋巴細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的30％可以確診NPD-A/B型。影像學(xué)檢查①肺部：肺高分辨率CT可以發(fā)現(xiàn)小葉間隔增厚、磨玻璃密度影和鈣化等。②頭顱：NPD-A型患者頭顱MRI可以正常，也可以表現(xiàn)為腦萎縮，部分患者可以出現(xiàn)白質(zhì)T2高信號(hào)。組織病理檢查活組織檢查發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞提示尼曼匹克病可能，但陰性并不能除外此病。基因分析檢出2個(gè)等位基因已知致病變異可以確診NPD-A/B型。診斷&鑒別根據(jù)患者臨床表現(xiàn)與檢查數(shù)據(jù)以及基因檢測(cè)結(jié)果，可以明確診斷，部分患者家族中可出現(xiàn)類(lèi)似患者。鑒別：NPD-A/B型主要與戈謝病、尼曼匹克病C型、血液病等相鑒別，鑒別診斷主要依檢測(cè)白細(xì)胞中的ASM活性。另外，由于尼曼匹克病患兒可以出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑，需與Tay-Sachs病鑒別。NPD-C型的新生兒及嬰兒患者需與下述疾病鑒別：膽道閉鎖，感染，α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥，酪氨酸血癥，惡性腫瘤，其他溶酶體貯積?。ㄈ绺曛x病、尼曼匹克病A/B型）。兒童患者需與下述疾病鑒別：腦腫瘤，腦積水，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病，線(xiàn)粒體病，楓糖尿病，注意力缺陷障礙，肌張力障礙，Wilson病，神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥，亞急性硬化性全腦炎及周期性癱瘓。青春期及成人患者需要與癡呆或精神類(lèi)疾病鑒別。尼曼匹克治療?一般治療以對(duì)癥治療為主，對(duì)于NPD-A/B型患者須積極控制肺部感染，緩解呼吸困難；脾功能亢進(jìn)貧血的患者需補(bǔ)充紅細(xì)胞。對(duì)于NPD-C型患者針對(duì)睡眠障礙和驚厥，可以考慮鎮(zhèn)靜和抗驚厥治療；針對(duì)運(yùn)動(dòng)功能減退，給予物理治療；吞咽困難導(dǎo)致進(jìn)食困難并因此常引起吸入性肺部感染，可以嘗試通過(guò)胃腸造瘺術(shù)給予胃腸營(yíng)養(yǎng)。底物減少療法美格魯特通過(guò)抑制鞘糖脂合成進(jìn)而阻止或延緩NPD-C型患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進(jìn)展，可用于4歲以上NPC1突變有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)的NPD-C型患者。異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是治療LSD的根本方法之一。由于NPD臨床癥狀的異質(zhì)性，allo-HSCT的療效個(gè)體差異較大。目前采用allo-HSCT著重于治療NPD-A型和NPD-B型，也有少量治療NPD-C型的報(bào)道。酶替代療法olipudasealfa一種人重組酸性神經(jīng)鞘磷脂酶替代療法，有望治療NPD-A型和NPD-B型，曾在NPD-A/B成人患者種進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02004691[3]）。該實(shí)驗(yàn)屬于賽諾菲，目前賽諾菲公司于2021年12月6日宣布，歐洲藥品管理局(EMA)已根據(jù)加速評(píng)估程序接受了研究性酶替代療法olipudasealfa的上市許可申請(qǐng)(MAA)進(jìn)行審查。骨髓移植NPD-A/B型患者可以在一定程度上縮小肝脾體積，延緩疾病進(jìn)展，但對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀效果不佳。相關(guān)藥物重組人酸性鞘磷脂酶、維生素C、維生素E、丁羥基二苯乙烯、Miglustat、洛伐他汀等部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院張惠文副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士?擅長(zhǎng)領(lǐng)域：小兒內(nèi)分泌遺傳代謝病，特別致力于溶酶體貯積病的臨床和研究工作。近3年重點(diǎn)放在溶酶體貯積病方面，所在科室成為全國(guó)第二個(gè)溶酶體貯積病診斷中心?！境鲈\時(shí)間】?jī)和瘍?nèi)分泌科：周二全天（出診時(shí)間變動(dòng)以當(dāng)日科室公布為準(zhǔn)）北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)組副組長(zhǎng)、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問(wèn);新生兒篩查學(xué)組副組長(zhǎng);中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床遺傳學(xué)分會(huì)委員。專(zhuān)業(yè)擅長(zhǎng)遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。【出診時(shí)間】小兒內(nèi)神經(jīng)科：周二下午、周四上午、周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以當(dāng)日科室公布為準(zhǔn)）相關(guān)病友組織尼曼匹克關(guān)愛(ài)中心成立于2009年10月，是目前國(guó)內(nèi)唯一服務(wù)于尼曼匹克病患者的NGO組織，致力為國(guó)內(nèi)尼曼匹克患者提供心理關(guān)懷，醫(yī)療支持,普及社會(huì)大眾對(duì)尼曼匹克疾病的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)國(guó)內(nèi)尼曼匹克疾病的醫(yī)學(xué)研究，倡導(dǎo)社會(huì)保障體系對(duì)尼曼匹克患者的關(guān)注和保障。聯(lián)系方式博客：中國(guó)尼曼匹克關(guān)愛(ài)中心電子郵件:chinanpd@sina.cn微信公眾號(hào)：NPD公益組織Niemann_Pick1、兒童患者應(yīng)定期評(píng)估身高和生長(zhǎng)情況、體重、營(yíng)養(yǎng)狀況、查體評(píng)估脾臟大小、神經(jīng)心理評(píng)估、發(fā)育認(rèn)知評(píng)估等功能評(píng)估。做相應(yīng)藥物調(diào)整。2、尼曼匹克病為常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％?；颊呒彝コ蓡T需要的做遺傳咨詢(xún)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前遺傳診斷。3、嬰幼兒患者禁喝可樂(lè)、雪碧等刺激性飲料。禁食高糖高纖維食物。少吃富含脂肪的食物，以免減慢食物的消化。4、成年患者戒酒限煙，飲食以質(zhì)軟、易消化、少渣、定時(shí)進(jìn)食、少量多餐為原則。避免損傷消化系統(tǒng)，引起疾病加重。

中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥，(MediumChainAcyl-CoADehydrogenaseDeficiency，MCADD)由于線(xiàn)粒體中的鏈脂肪酸β氧化缺陷導(dǎo)致能量代謝障礙引起的一種常染色體隱性遺傳疾病，此病的患者輕重程度、發(fā)病急緩也不相同。主要危害到患者的心臟、肝臟、骨骼和大腦，若是病情嚴(yán)重的話(huà)會(huì)直接導(dǎo)致猝死。該病多發(fā)于嬰幼兒時(shí)期。不同國(guó)家發(fā)病率差異很大，白種人的患病率比較高。英國(guó)約9.4/10萬(wàn)，美國(guó)約5.2/10萬(wàn)，德國(guó)約12.3/10萬(wàn)，加拿大約7.1/10萬(wàn)，澳大利亞約5.2/10萬(wàn)，荷蘭約21.1/10萬(wàn)，奧地利約4/10萬(wàn)，沙特阿拉伯約5.5/10萬(wàn)。亞洲患病率較低，日本新生兒患病率約1.9/10萬(wàn)。中國(guó)篩查780萬(wàn)例新生兒患病率約為0.66/10萬(wàn)。MCADD癥狀MCADD患者多數(shù)在出生后的3個(gè)月到3歲之間發(fā)病，有一少部分在新生兒期或成人期發(fā)病，也有無(wú)癥狀的患者。從無(wú)癥狀到猝死，急緩不同。臨床表現(xiàn)的個(gè)體差別比較大。1、早發(fā)幼兒癥狀早期發(fā)病的患兒，其首發(fā)癥狀以嗜睡和嘔吐常見(jiàn)，也可表現(xiàn)為抽搐、窒息等，常迅速進(jìn)展為昏迷或死亡。急性發(fā)病期常有典型的低血糖表現(xiàn)。50%的患兒伴有肝臟腫大，心臟損害表現(xiàn)較為罕見(jiàn)。2、成人期癥狀MCADD的患者臨床表現(xiàn)多樣?？墒苟喾N器官受到損傷。包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等。其中嘔吐是最常見(jiàn)的癥狀，由于骨骼肌脂肪累積，約1/3的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，血清肌酸激酶顯著增高，并伴有肌紅蛋白尿。心肌脂肪變性會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚、心律失常、心功能不全，嚴(yán)重患者起病急驟，發(fā)生心源性猝死，部分患者有疲勞、肌痛和運(yùn)動(dòng)耐力減退等骨骼肌受損的癥狀。MCADD病因MCADD是由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶編碼基因ACADM突變導(dǎo)致。ACADM基因定位于1p31.1，包含12個(gè)外顯子，編碼中鏈?；o酶A脫氫酶，中鏈?；o酶A脫氫酶是?；o酶A脫氫酶家族成員之一，該酶特異性作用于含6～12個(gè)碳的中鏈長(zhǎng)度的?；o酶A，參與β氧化反應(yīng)第一步。中鏈?；o酶A脫氫酶功能缺陷導(dǎo)致中鏈脂肪酸代謝受阻，乙酰輔酶A生成減少，繼而導(dǎo)致ATP及酮體生成受阻，MCAD蓄積，能量缺乏等引發(fā)的一系列疾病。長(zhǎng)時(shí)間饑餓、并發(fā)感染性疾病等為常見(jiàn)誘發(fā)因素。MCADD檢查MCADD患兒無(wú)特異的臨床表現(xiàn)，當(dāng)有低血糖、嗜睡、肌無(wú)力、抽搐等表現(xiàn)時(shí)應(yīng)警惕MCADD，需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)一步明確診斷。1.生化檢測(cè)定量檢測(cè)血漿?；鈮A和尿液有機(jī)酸。MCADD表現(xiàn)為?；鈮A譜C6～C10升高，c8顯著升高為該病的特征性變化。2.尿氣相色譜分析在發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為二羧酸、己二酸、辛二酸、葵二酸等的升高，但發(fā)病間歇期正常。3.酶學(xué)檢查可通過(guò)檢測(cè)患兒白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞中的還原型異源二聚體電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白(ETF)以測(cè)定患者M(jìn)CAD的酶活性。4.基因檢測(cè)MCAD編碼基因ACADM位于常染色體lp31．1，包含12個(gè)外顯子，已報(bào)道基因突變超過(guò)100個(gè)。診斷：MCADD無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)。對(duì)于原因不明的肝腫大、肌無(wú)力、低酮性低血糖及運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育遲緩的患者需要懷疑脂肪酸氧化病的可能，結(jié)合血?；鈮A譜C8、C8/C10比值增高，是診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。ACADM基因突變檢測(cè)，可進(jìn)一步明確診斷。MCADD治療MCAD治療原則為避免長(zhǎng)期饑餓，急性發(fā)作對(duì)癥處理。急性期的治療主要是糾正低血糖治療和并發(fā)癥。1.飲食治療患者穩(wěn)定期飲食管理預(yù)防發(fā)病的主要方法是通過(guò)頻繁進(jìn)食預(yù)防低血糖，避免長(zhǎng)期饑餓。根據(jù)年齡控制進(jìn)食時(shí)間，6～12個(gè)月不超過(guò)8小時(shí)，1～2歲期間不超過(guò)10小時(shí)，2歲后不超過(guò)12小時(shí)。幼兒夜間可接受玉米淀粉補(bǔ)充葡萄糖供應(yīng)。2.藥物治療患者出現(xiàn)低血糖癥狀的時(shí)候，在醫(yī)生的指導(dǎo)下可以進(jìn)行輸入葡萄糖溶液來(lái)緩解病情。并補(bǔ)充適量電解質(zhì)，直到患者在適當(dāng)?shù)目诜z入量下恢復(fù)到正常水平。3.對(duì)癥治療出現(xiàn)合并繼發(fā)性肉堿缺乏癥的患者，可以通過(guò)補(bǔ)充左卡尼汀，幫助患者血液維持血液中的游離肉堿水平在正常范圍內(nèi)。相關(guān)藥物左卡尼汀、葡萄糖?；颊呓M織：暫無(wú)部分診療機(jī)構(gòu)上海新華醫(yī)院兒童罕見(jiàn)病診治中心邱文娟主任醫(yī)師，教授，小兒內(nèi)分泌科（周二：下午、周三：上午特）擅長(zhǎng)小兒遺傳代謝病：糖原累積病、智力發(fā)育落后、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長(zhǎng)鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥)溶酶體?。ㄕ扯嗵遣?、尼曼匹克病和腦白質(zhì)病），遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅教授，博士生導(dǎo)師，兒科（周二全天、周三下午、周五全天）擅長(zhǎng)：兒童疑難病的診治，包括風(fēng)濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病。

楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡(jiǎn)稱(chēng)MSUD)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱(chēng)槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國(guó)為1/18萬(wàn)，澳大利亞為1/25萬(wàn)，德國(guó)為1/17.8萬(wàn)，日本為1/50萬(wàn)，中國(guó)臺(tái)灣為1/10萬(wàn)，中國(guó)大陸為1/13.9萬(wàn)。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導(dǎo)致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長(zhǎng)發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類(lèi)型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應(yīng)型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類(lèi)型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴(yán)重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時(shí)正常，發(fā)病早癥狀嚴(yán)重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時(shí)后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時(shí)在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時(shí)治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴(yán)重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應(yīng)激情況下可以出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長(zhǎng)發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應(yīng)激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴(yán)重者可引起死亡。4.?硫胺反應(yīng)型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類(lèi)似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無(wú)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類(lèi)似于中間型。但往往會(huì)伴有嚴(yán)重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長(zhǎng)發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實(shí)驗(yàn)室檢查，比如生化檢測(cè)、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測(cè)定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學(xué)診斷方法，對(duì)疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)可以為后續(xù)的治療提供指導(dǎo)。1、新生兒篩查通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測(cè)對(duì)于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽(yáng)性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測(cè)血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。3、尿支鏈α-酮酸測(cè)定一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行尿有機(jī)酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體酶活性測(cè)定可采用外周血白細(xì)胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛細(xì)胞等進(jìn)行酶活性測(cè)定，方法繁瑣，臨床上很少開(kāi)展。5、基因檢測(cè)對(duì)楓糖尿癥的致病基因進(jìn)行Sanger或二代基因測(cè)序進(jìn)行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結(jié)果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實(shí)驗(yàn)室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過(guò)鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來(lái)確認(rèn)。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導(dǎo)致分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質(zhì)平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時(shí)采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關(guān)鍵，需長(zhǎng)期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測(cè)血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長(zhǎng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿(mǎn)足能量需求。3.肝移植及肝細(xì)胞移植肝移植后幾小時(shí)患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點(diǎn)是肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來(lái)源稀缺，不利于廣泛開(kāi)展。肝細(xì)胞移植技術(shù)也已經(jīng)取得較大進(jìn)展。相關(guān)藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關(guān)診療機(jī)構(gòu)武漢同濟(jì)醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng):先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結(jié)語(yǔ)糖友應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時(shí),應(yīng)盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應(yīng)以補(bǔ)充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過(guò)程中還需定期監(jiān)測(cè)血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進(jìn)行產(chǎn)前咨詢(xún)。

曾有這么一則新聞，有一人家生了個(gè)胖小子，但這個(gè)胖小子在出生后半個(gè)多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來(lái)越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過(guò)醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問(wèn)題。檢查結(jié)果顯示孩子X(jué)染色體的NROB1基因有變異的情況，不過(guò)因?yàn)樵\斷與治療的及時(shí)，孩子才暫時(shí)脫離生命危險(xiǎn)，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導(dǎo)致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會(huì)發(fā)病。通?；颊叱錾缶涂沙霈F(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬(wàn)，我國(guó)目前缺乏流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細(xì)胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、卵泡膜和顆粒層細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵的作用。而DAX-1基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙，類(lèi)固醇激素合成缺陷。還可能導(dǎo)致下丘腦GnRH細(xì)胞和垂體促性腺激素細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質(zhì)功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對(duì)感染、外傷等各種應(yīng)激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴(yán)重脫水、血壓降低、心律快、脈細(xì)弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時(shí)記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導(dǎo)致生育問(wèn)題，先天性腎上腺發(fā)育不全導(dǎo)致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實(shí)驗(yàn)室檢查ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測(cè)符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線(xiàn)水平偏低或正常，GnRH興奮試驗(yàn)可呈低平曲線(xiàn)，也可表現(xiàn)為升高的曲線(xiàn)，其峰值可達(dá)到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2、影像學(xué)檢查CT可見(jiàn)腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺缺失。部分患者可見(jiàn)雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無(wú)明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類(lèi)型包括無(wú)義突變、移碼突變、錯(cuò)義突變。無(wú)義突變可發(fā)生于整個(gè)基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個(gè)基因區(qū)域，對(duì)基因和蛋白功能影響大；錯(cuò)義突變集中在DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個(gè)氨基酸為熱點(diǎn)突變位點(diǎn)。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過(guò)基因檢測(cè)等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗綜合征等疾病進(jìn)行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時(shí)接受治療，包括心肺復(fù)蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測(cè)血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應(yīng)激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補(bǔ)充氫化可的松，大部分患者需同時(shí)聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對(duì)于男性患者，睪酮替代療法能夠促進(jìn)第二性征的發(fā)育。對(duì)于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類(lèi)患者誘導(dǎo)精子產(chǎn)生成功率低，可能是因?yàn)镈AX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報(bào)道過(guò)DAX-1基因突變的患者通過(guò)輔助生殖技術(shù)應(yīng)用睪丸精子提取物進(jìn)行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應(yīng)積極搶救。①補(bǔ)充液體：典型的危象患者液體損失量約達(dá)細(xì)胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應(yīng)迅速補(bǔ)充生理鹽水。對(duì)于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴(yán)重者補(bǔ)充鹽水量適當(dāng)減少。應(yīng)補(bǔ)充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過(guò)渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關(guān)治療藥物根據(jù)患者情況補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素。1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素。2、鹽皮質(zhì)激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學(xué)上可用的鹽皮質(zhì)激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質(zhì)激素需求增加，所有服用替代糖皮質(zhì)激素的人都需要在疾病，手術(shù)，嚴(yán)重受傷或嚴(yán)重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱(chēng)睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類(lèi)固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強(qiáng)度及質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度及強(qiáng)度、提神及提升體能等作用。對(duì)低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開(kāi)始，需終身進(jìn)行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡(jiǎn)稱(chēng)促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領(lǐng)域適用，有報(bào)道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關(guān)診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學(xué)焱??醫(yī)學(xué)博士、教授、博士研究生導(dǎo)師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人專(zhuān)注于生長(zhǎng)發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎(chǔ)和臨床研究；擅長(zhǎng)各類(lèi)內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長(zhǎng)糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長(zhǎng)代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見(jiàn)病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測(cè)。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個(gè)規(guī)律生活習(xí)慣，良好的飲食和適量的運(yùn)動(dòng)，可以幫助患者恢復(fù)到健康的身體。

精氨酸酶缺乏癥(Arginasedeficiency)，又稱(chēng)精氨酸血癥(Argininemia),是一種常染色體隱性遺傳的代謝疾病，是先天性尿素循環(huán)障礙中比較少見(jiàn)的類(lèi)型。1969年由Terheggen等首次報(bào)道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有兩種同工酶，I型存在于肝臟，為精氨酸酶的主要類(lèi)型；II型存在于肝外組織，含量較少。精氨酸酶缺乏導(dǎo)致精氨酸不能順利轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸濃度增高，尿素生成障礙，引起神經(jīng)、肝臟等多臟器損害。國(guó)內(nèi)外關(guān)于精氨酸酶缺乏癥發(fā)病率的研究資料較少，在美國(guó)的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。在日本該病的發(fā)生率大約是1/350000。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多的是散發(fā)的病例報(bào)告。隨著液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用與普及，精氨酸酶缺乏癥患者的檢出率明顯增加。精氨酸酶缺乏癥的癥狀1.癥狀：精氨酸酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，因人而異。典型的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性痙攣和癱瘓(肌肉僵硬，肌張力增加，反射能力增強(qiáng))，認(rèn)知功能下降，體型縮小。高氨血癥很少或通常很輕微，通常很少發(fā)生在新生兒身上。大多數(shù)患者從3個(gè)月到4歲開(kāi)始出現(xiàn)精神活動(dòng)惡化的癥狀。2.特征性癥狀：高血氨癥，由于應(yīng)激，如高蛋白飲食或感染，或禁食，嬰兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高氨血癥，導(dǎo)致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困難、嘔吐，甚至昏迷。兒童可出現(xiàn)惡心、吞咽困難、笨拙、易摔倒等癥狀。3.進(jìn)行性神經(jīng)損傷：在嚴(yán)重的情況下，這種疾病可能發(fā)生在新生兒早期，出生后幾天可能會(huì)發(fā)生驚厥，導(dǎo)致高死亡率。智力低下、痙攣性麻木和共濟(jì)失調(diào)是兒童從嬰兒期到學(xué)齡的主要表現(xiàn)。4.癲癇：半數(shù)以上的兒童有癲癇發(fā)作，常為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，但也可能有單純局灶性癲癇、復(fù)雜局灶性癲癇、全身強(qiáng)直、精神障礙甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。5.其他：神經(jīng)外科病變罕見(jiàn)，主要影響肝臟。肝損傷可表現(xiàn)為輕度肝細(xì)胞損傷，甚至凝血障礙和急性肝衰竭。在新生兒期，肝內(nèi)膽汁淤積引起黃疸、肝腫大、肝纖維化等；肌肉痙攣會(huì)導(dǎo)致脊柱側(cè)凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏癥如何診斷1.血氨測(cè)定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸檢測(cè)精氨酸增高，精氨酸與鳥(niǎo)氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有機(jī)酸檢測(cè)急性發(fā)作期尿液乳清酸濃度升高，但病情穩(wěn)定或低蛋白飲食狀態(tài)下尿液乳清酸呈正常狀態(tài)。4.精氨酸酶活性測(cè)定肝組織或紅細(xì)胞精氨酸酶活性降低。5.基因檢測(cè)ARG1基因分析是確診精氨酸酶缺乏癥的主要技術(shù)，發(fā)現(xiàn)致病突變有助于指導(dǎo)遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷。關(guān)于精氨酸酶缺乏癥的治療方案可以通過(guò)飲食干預(yù)、藥物及肝移植治療，可減低血氨濃度，緩解病情。1.飲食：限制天然蛋白質(zhì)，低精氨酸飲食，飲食以高碳水化合物和脂肪為主，注意補(bǔ)充其他必需氨基酸和營(yíng)養(yǎng)素。2.藥物治療：苯甲酸鈉或苯丁酸鈉可促進(jìn)氨的排泄，控制高氨血癥。3.酶替代治療：采用重組人精氨酸酶可降低體內(nèi)精氨酸水平。4.紅細(xì)胞替換療法：靜脈滴注紅細(xì)胞懸液可改善重癥精氨酸酶缺乏癥患者的生化代謝狀況，緩解癥狀。5.肝移植：可以顯著提高患者精氨酸酶水平，是確切有效的治療方法。6.對(duì)癥治療：針對(duì)合并癥對(duì)癥治療，如抗癲癇藥物、物理治療等。治療精氨酸酶缺乏癥的藥物對(duì)精氨酸酶缺乏癥的嬰兒(個(gè)體)的治療包括藥物：1、苯甲酸鈉(Sodiumbenzoate):苯甲酸鈉是天然防腐劑，也是一種廣泛使用的食品防腐劑，和藥用輔料。在許多食品中，苯甲酸鈉與苯甲酸及其酯類(lèi)一起天然存在。2、苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸鈉(又名苯基丁酸鈉）該化合物用于治療尿素循環(huán)障礙，因?yàn)槠浯x物提供了尿素循環(huán)的替代途徑，以允許排出過(guò)量的氮。苯基丁酸鈉代謝物可使腎臟排出過(guò)量的氮?dú)獯婺蛩?，加上透析，氨基酸補(bǔ)充劑和蛋白質(zhì)限制飲食，出生時(shí)尿素循環(huán)障礙的兒童通?？梢源婊畛^(guò)12個(gè)月?；颊呖赡芤簧夹枰邮苤委?。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療及慢性高氨血癥的維持治療。卡谷氨酸片劑可變構(gòu)活化性線(xiàn)粒體內(nèi)的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下將氨轉(zhuǎn)化化為尿素排出體外，給藥24小時(shí)內(nèi)能有效降低體內(nèi)氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治療某些先天性尿素循環(huán)障礙的藥物。該藥物通過(guò)防止體內(nèi)氨的有害累積起作用。它是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的處方藥。適用于2個(gè)月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一種酶替代療法，用增強(qiáng)型人體精氨酸酶，促進(jìn)體內(nèi)精氨酸代謝，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相對(duì)于安慰劑治療24周的療效和安全性，主要終點(diǎn)是血漿精氨酸相對(duì)基線(xiàn)水平的降低。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國(guó)兒童遺傳代謝病研究中心2014年11月21日，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院與中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)合作建立的“中國(guó)兒童遺傳代謝病研究中心”成立暨揭牌儀式在北京兒童醫(yī)院舉行。中心將在兒童遺傳代謝病的篩查、診斷、治療、干預(yù)、救助以及宣傳、培訓(xùn)和研究等方面全方位開(kāi)展工作，努力減少我國(guó)出生缺陷，提高人口素質(zhì)。全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)、農(nóng)工黨中央主席陳竺出席儀式并指出，這是貫徹落實(shí)11月19日李克強(qiáng)總理主持召開(kāi)的國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議精神的重大舉措，是社會(huì)公益組織和醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展合作，關(guān)注我國(guó)兒童健康事業(yè)發(fā)展，預(yù)防和控制兒童罕見(jiàn)病的創(chuàng)新之舉。北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科楊艷玲研究員、教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。1984年獲得北京醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)士學(xué)位。1996年獲得日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)醫(yī)學(xué)部?jī)嚎茖W(xué)博士學(xué)位。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)組副組長(zhǎng)、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問(wèn);中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)出生缺陷預(yù)防與控制專(zhuān)委會(huì)常委、殘疾預(yù)防與控制專(zhuān)委會(huì)常委、新生兒篩查學(xué)組副組長(zhǎng);中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床遺傳學(xué)分會(huì)委員、青春期醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)臨床生化學(xué)組副組長(zhǎng)、兒科分會(huì)神經(jīng)修復(fù)學(xué)組副組長(zhǎng)、檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)線(xiàn)粒體疾病檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員;北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)遺傳代謝病學(xué)組組長(zhǎng)、兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長(zhǎng);亞洲遺傳代謝病學(xué)會(huì)理事?！吨腥A兒科雜志》、《中華實(shí)用兒科臨床雜志》、《中國(guó)當(dāng)代兒科雜志》、《臨床兒科雜志》編委，北京醫(yī)學(xué)會(huì)鑒定專(zhuān)家。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呂擁芬中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期醫(yī)學(xué)青年工作委員會(huì)委員，上海市罕見(jiàn)病防治基金會(huì)專(zhuān)家。主持、參與多項(xiàng)市局級(jí)、國(guó)家級(jí)科研課題。主要研究方向?yàn)樾栽缡?、矮小癥、甲狀腺疾病、性發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、兒童低血糖癥等小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸氧化代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積病等在內(nèi)的遺傳代謝性疾病的篩查、診治及隨訪。2015年赴澳大利亞Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide進(jìn)修。目前，精氨酸酶缺乏癥雖然可治療緩解，但是費(fèi)用比較高，希望未來(lái)都可以用的起這些治療藥物，還有展望一下基因治罕見(jiàn)病療方面的進(jìn)展。

同型半胱胺酸血癥（homocysteinemia,HCY）是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代謝過(guò)程中由于某種酶缺乏導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸（Hcy）濃度增高，而Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化，急性心肌梗死、腦卒中、冠狀動(dòng)脈病變以及與外周血管病變等發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。該病屬于常染色體隱性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為晶狀體脫落、血管病變、骨骼異常和智力低下。同型胱氨酸血癥可因胱硫醚β合成酶（cystathioninebeta-synthase,CBS）缺乏（MIM236200）、甲鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷導(dǎo)致甲硫氨酸合酶（methioninesynthase,MS）缺乏（MIM250940）（包括甲基丙二酸血癥合并同型胱氨酸尿癥）及亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）(MIM236250)缺乏所致，前兩者較多見(jiàn)。?什么是同型半胱氨酸同型半胱氨酸，即Hcy，它是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物，而蛋氨酸廣泛存在于我們?nèi)粘z入的蛋白質(zhì)（如肉類(lèi)、蛋類(lèi)等）中。在理想狀態(tài)下，血液中同型半胱氨酸的含量很低，對(duì)人體并沒(méi)有什么害處，而且人體可以通過(guò)一定途徑把它轉(zhuǎn)化為對(duì)人體有益的谷胱甘肽（抗氧化劑）和S-腺苷蛋氨酸（有益于大腦和身體）。但是，在基因遺傳缺陷、營(yíng)養(yǎng)素缺乏（尤其是葉酸、維生素B6、B12的缺乏）、增齡、飲食不當(dāng)、吸煙酗酒、疾?。I衰竭、甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬、腸內(nèi)炎癥等）和藥物等因素的影響下，往往會(huì)使身體無(wú)法處于最佳營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，這樣引發(fā)的后果就是血液中的同型半胱氨酸將會(huì)蓄積，進(jìn)而上升到危險(xiǎn)的水平，產(chǎn)生毒性，增加冠心病、中風(fēng)、某些癌癥、糖尿病、抑郁質(zhì)、早老性癡呆等50多種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。?血同型半胱氨酸相關(guān)參考指標(biāo)●正常范圍：5-15μmol/L●相對(duì)安全范圍：6.3-10μmol/L●目標(biāo)安全范圍<6.3μmol/L●高同型半胱氨酸血癥：＞15μmol/L●輕度高同型半胱氨酸血癥：15-30μmol/●中度高同型半胱氨酸血癥：30-100μmol/L●重度高同型半胱氨酸血癥：＞100μmol/L。?同型半胱氨酸升高對(duì)人的危害有多大？?同型半胱氨酸可通過(guò)多種途徑引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，尤其是患者合并高血壓時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受損，同時(shí)還會(huì)破壞血管壁彈力層和膠原纖維、促進(jìn)氧化低密度脂蛋白形成和血小板聚集等，進(jìn)而促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的發(fā)生，是引起冠心病、腦卒中、心肌梗死以及高血壓并發(fā)癥等心腦血管事件的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)臨床研究統(tǒng)計(jì)，高同型半胱氨酸血癥的人群患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較一般人增加了87%，腦卒中復(fù)發(fā)率增加31%。此外，據(jù)近些年來(lái)的研究結(jié)果表明，血液中同型半胱氨酸濃度升高還可與心腦血管病以外的多種疾病存在密切關(guān)系，比如骨質(zhì)疏松、骨折、糖尿病、某些癌癥、早老性老年癡呆、抑郁癥、妊娠期高血壓整合征等50多種疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，同型半胱氨酸水平每升高5個(gè)單位，將會(huì)使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加49%，死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加50%，死于癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加26%，死于非癌癥或心臟病等其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加104%。因此，同型半胱氨酸是對(duì)人體非常重要的健康指標(biāo)，而延長(zhǎng)健康壽命的最佳方法之一是降低同型半胱氨酸的水平。?降低高血壓患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)大量研究表明，血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與發(fā)生心腦血管疾病呈正相關(guān)，Hcy每升高5個(gè)單位，腦卒中增加59%，而Hcy每降低3個(gè)單位，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%。對(duì)于高血壓患者來(lái)說(shuō)，如果Hcy升高猶如“火上澆油”，在導(dǎo)致腦卒中發(fā)生上有協(xié)同作用，兩者同時(shí)存在可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增至近12倍！可見(jiàn)降低Hcy的重要性是不言而喻的。不僅如此，眾多引起高血壓的因素中，血液黏稠度高是其中之一，而同型半胱氨酸水平過(guò)高本身就會(huì)增加血黏度。更為不利的是它還與纖維蛋白原有著密切聯(lián)系，往往會(huì)使血漿中纖維蛋白原含量上升，從而導(dǎo)致血小板和紅細(xì)胞聚集，引起血黏度升高。難怪有的高血壓患者，當(dāng)同型半胱氨酸水平下降時(shí)會(huì)使血壓也隨之下降。把患心臟病的可能性降低75%《美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》刊載了戴維·沃德主持研究的大型研究報(bào)告。研究發(fā)現(xiàn)，血液中同型半胱氨酸水平每增加5個(gè)單位，HTNFR基因變異的人患心臟病的可能性就上升42%，患中風(fēng)的可能性就上升65%，MTHFR基因正常的人，患心臟病的可能性上升32%，患中風(fēng)的可能性上升59%。研究者的結(jié)論是，“高度顯著性的結(jié)果表明，體內(nèi)同型半胱氨酸水平與患心血管疾病的可能性之間呈因果關(guān)系?！币簿褪钦f(shuō)，同型半胱氨酸水平較高不只是和患心臟病有關(guān)聯(lián)，而且它還是誘發(fā)心臟病的原因之一。由此可見(jiàn)，如果降低體內(nèi)同型半胱氨酸水平，也就去除了心臟病的誘因，從而降低了患病風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，如果把同型半胱氨酸水平從16個(gè)單位降到6個(gè)單位，就可以把患病風(fēng)險(xiǎn)降低75%！這種方法不僅比控制膽固醇降低患病的方法更有效，而且更可行，因?yàn)椴恍璺幹委?，僅需補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素。有效降低患糖尿病的可能性肥胖可使患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加77倍！糖尿病患者常存在同型半胱氨酸水平過(guò)高的危險(xiǎn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)糖尿病患者體內(nèi)胰島素會(huì)反常地升高，這使得人體無(wú)法控制和保持健康的同型半胱氨酸水平。采用降低同型半胱氨酸的飲食，并服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，可降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于糖尿病患者，這種措施也能幫助你控制病情，并降低并發(fā)癥出現(xiàn)的可能性。把患癌癥的可能性降低1/3癌癥是DNA受損引發(fā)的，而同型半胱氨酸水平高易使DNA極大受損，且一旦受損就很難修復(fù)。一些癌癥與同型半胱氨酸水平的相關(guān)性很明顯，如皮膚癌、結(jié)腸癌、血癌和乳腺癌。降低同型半胱氨酸水平可以把患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低1/3。如果在降低同型半胱氨酸的同時(shí)對(duì)飲食做出相應(yīng)的調(diào)整，并補(bǔ)充必要的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(如硒、維生素A、維生素E和維生素C等抗氧化劑組合)，可以把患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低一半以上。將早老性癡呆癥患病風(fēng)險(xiǎn)降低50%《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇研究報(bào)告稱(chēng)，血液中同型半胱氨酸高的老人（以14個(gè)單位為界）患早老性癡呆癥的可能性幾乎加倍。之前，日本東北大學(xué)的松俊文博士等為153位老人做了腦掃描，并檢測(cè)了他們的同型半胱氨酸水平，結(jié)果十分明顯，同型半胱氨酸水平越高，腦損傷越嚴(yán)重。為出生一個(gè)健康寶寶保駕護(hù)航現(xiàn)今社會(huì)的育齡青年處于亞健康狀況者不在少數(shù)，這部分人群往往在分娩過(guò)程中會(huì)遇到許多困擾。在小寶寶出生前，準(zhǔn)媽媽們總是懷著一顆忐忑不安的心，生怕流產(chǎn)甚至生出個(gè)有缺陷的嬰兒。然而，醫(yī)院所做的唐氏篩查對(duì)準(zhǔn)媽媽們也起不了多少安慰作用，因?yàn)楹Y查報(bào)告后面明白的寫(xiě)著“即使篩查結(jié)果陰性，也不能保證杜絕出生缺陷的可能”。其實(shí)，流產(chǎn)、早產(chǎn)和出生缺陷的影響因素是很多的，諸如缺鋅和黃體酮不足（通常是雌激素過(guò)高）都會(huì)造成流產(chǎn)。而缺乏葉酸會(huì)使胎兒神經(jīng)管發(fā)育不良，產(chǎn)生脊柱裂，但問(wèn)題不止于此，還有一個(gè)更重要的原因，那就是你體內(nèi)過(guò)高的同型半胱氨酸水平。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，近6000名婦女中，同型半胱氨酸水平較高的人，更有可能遇到妊娠期問(wèn)題，或生育有先天缺陷的孩子。為什么會(huì)這樣？道理很簡(jiǎn)單，因?yàn)閵吺窃谠杏粋€(gè)新的生命，在這個(gè)過(guò)程中少不了DNA的復(fù)制、編碼，需要大量的甲基化反應(yīng)。而衡量你身體甲基化反應(yīng)是否正常的唯一標(biāo)準(zhǔn)就是同型半胱氨酸水平，這個(gè)水平越低，你體內(nèi)的甲基化反應(yīng)越活躍。如果你妳發(fā)現(xiàn)自己的這項(xiàng)指標(biāo)過(guò)高，應(yīng)該爭(zhēng)取在妊娠3個(gè)月以前補(bǔ)充葉酸、維生素B12、維生素B6以及TMG（三甲基甘氨酸）等營(yíng)養(yǎng)素，力爭(zhēng)將同型半胱氨酸降至6個(gè)單位以下，為出生一個(gè)健康的寶寶保駕護(hù)航。延緩衰老益壽延年衰老不僅取決于氧化對(duì)細(xì)胞的破壞，還取決于體內(nèi)甲基化反應(yīng)的狀況。甲基化反應(yīng)對(duì)于修復(fù)細(xì)胞中DNA有著重要的作用，你的同型半胱氨酸水平能最好的反應(yīng)出你身體的甲基化狀況，而這也是決定你壽命長(zhǎng)短的重要因素之一。2001年來(lái)自挪威卑爾根大學(xué)的一份研究報(bào)告表明，從對(duì)4766名年齡在65～67歲老人血液中同型半胱氨酸水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平和所有因素引起的死亡都有很強(qiáng)的相關(guān)性。換句話(huà)說(shuō)，不管什么原因的死亡，同型半胱氨酸水平都是死亡的一個(gè)準(zhǔn)確預(yù)兆。在這些老人當(dāng)中，每增加5個(gè)單位的同型半胱氨酸，他們的死亡率就增加50%！這就極明確的反應(yīng)出，同型半胱氨酸和甲基化反應(yīng)在造成人們過(guò)早死亡的普通疾病中起了重大的作用。這幾乎就暗示著如果把同型半胱氨酸從15個(gè)單位減至6個(gè)單位或是更少，然后保持這個(gè)低水平，那么你將把自己的壽命延長(zhǎng)10年，而且是富有活力的10年。如上所述，既然同型半胱氨酸水平過(guò)高對(duì)人體如此不利，那么有沒(méi)有降低體內(nèi)同型半胱氨酸水平的有效方法呢？答案是有。那就是改變不良生活方式、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)并補(bǔ)充相應(yīng)的維生素和礦物質(zhì)。現(xiàn)將這一方法簡(jiǎn)述如下：●限制精制碳水化合物（如精米、精面），拒絕糖，吃血糖生成指數(shù)低的食物；●少吃含飽和脂肪的紅肉（每周最多吃400克瘦肉），多吃魚(yú)（每周最少吃3次魚(yú)）和植物蛋白（每周至少吃5次豆制品或豆類(lèi)），多吃富含Ω一3脂肪的食物（如亞麻籽油、多脂魚(yú)，或魚(yú)油補(bǔ)充劑）；●多吃蔬菜、水果（每天至少5份），同時(shí)吃一瓣大蒜或服用大蒜油膠囊；●戒煙、限酒、少茶，拒絕咖啡和含糖飲料，限鹽、拒絕油炸食品；●每周至少5次有氧運(yùn)動(dòng)（如快走、慢跑），每次30～60分鐘。為自己減壓（如太極、瑜伽、冥想）；●如果你是女性，有月經(jīng)不調(diào)問(wèn)題，或是已絕經(jīng)的女性，有絕經(jīng)期癥狀，應(yīng)該測(cè)一下妳的雌激素和黃體酮水平。

Danon病是一種伴X染色體顯性遺傳的空泡心肌病和肌病，由編碼溶酶體相關(guān)膜蛋白-2的基因LAMP2突變導(dǎo)致。Danon疾病主要累及心肌，也可出現(xiàn)骨骼肌受累和精神發(fā)育遲滯。肌肉中糖原貯積和溶酶體異常導(dǎo)致的Danon病屬于糖原貯積癥Ⅱ型的一個(gè)具有“正常酸性麥芽糖酶”的變種。其后因發(fā)現(xiàn)并非所有Danon病的患者均有糖原貯積，因此不再考慮其屬于糖原貯積癥。2005年Sugie等將Danon病歸為自噬體空泡性肌病。目前仍缺乏確切的流行病學(xué)資料。臨床表現(xiàn)主要有精神發(fā)育遲滯、擴(kuò)張心肌病和近端肌無(wú)力。此病患者可患心源性栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。受累部位病變匯總基因及致病機(jī)制LAMP2基因.位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶（Xq24），基因組坐標(biāo)為（GRCh38）：X:120428484-120469169,基因全長(zhǎng)40686bp，包含9個(gè)外顯子，編碼411個(gè)氨基酸。LAMP2基因編碼的蛋白質(zhì)是膜糖蛋白家族成員，為選擇蛋白提供碳水化合物配體，可能在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起作用，還作用于溶酶體的保護(hù)、維持和黏附過(guò)程。該基因的可變剪接會(huì)導(dǎo)致編碼不同蛋白的轉(zhuǎn)錄本。案例分享病歷簡(jiǎn)介入院情況：男性患者，17歲，因“活動(dòng)后心悸伴乏力2年”入院，心電圖示左室高電壓伴B型預(yù)激（圖1）；心臟彩超示左房?jī)?nèi)徑26mm，左室內(nèi)徑39/28mm，左室射血分?jǐn)?shù)（EF）53%，左室壁增厚至28~32mm，不伴流出道梗阻，主動(dòng)脈瓣無(wú)病變（圖2）。遂以“非梗阻性肥厚型心肌?。℉CM）、B型預(yù)激”收入院。?圖1心電圖示竇性心律、顯著左室高電壓伴預(yù)激?圖2心臟彩超示左房、左室內(nèi)徑正常，左室壁顯著增厚，約28~32mm，肥厚心肌回聲不均勻；靜息狀態(tài)下左室整體收縮活動(dòng)稍減弱，左室流出道未見(jiàn)梗阻征象；右房、右室不大，右室壁增厚，右室乳頭肌水平受肥厚室間隔擠壓相對(duì)較小，彩色多普勒示該處多色鑲嵌湍流。既往史：無(wú)高血壓病史，非運(yùn)動(dòng)員，無(wú)類(lèi)似疾病家族史。父母非近親結(jié)婚，患者為獨(dú)子，智力較同齡人差，學(xué)習(xí)成績(jī)不及格。入院查體：血壓96/60mmHg，頸靜脈充盈，雙肺未及音；心界向左下擴(kuò)大，心率68次/分，律齊，未及病理性雜音，雙下肢不腫；四肢感覺(jué)正常，肢體近端肌肉萎縮伴肌力下降（Ⅳ-Ⅴ-）。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酸激酶（CK）1163U/L（參考范圍：26~140U/L）、肌酸激酶同工酶肌型（CK-MM）1144U/L（0~164U/L）、肌酸激酶同工酶心型（CK-MB）29U/L（0~23U/L）、乳酸脫氫酶（LDH）1123U/L（109~245U/L）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）180U/L（＜75U/L）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）350U/L（＜75U/L）、肌鈣蛋白T（cTnT）0.23ng/ml（0~0.03ng/ml）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）5582pg/ml（0~100pg/ml）。甲狀腺功能正常，抗線(xiàn)粒體抗體陰性。診療思路圖3右下肢脛前肌活檢病理：（a）HE染色可見(jiàn)大小不一的空泡；（b）PAS染色可見(jiàn)空泡含有糖原；（c）肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白染色免疫組化，可見(jiàn)空泡邊緣有染色；（d）層黏蛋白染色免疫組化，可見(jiàn)空泡邊緣染色。診治體會(huì)臨床上難以解釋的左室肥厚并不少見(jiàn)，這些患者往往并無(wú)高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄或運(yùn)動(dòng)員的經(jīng)歷。HCM是左室肥厚最常見(jiàn)的病因。HCM是指無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心肌肥厚（左室為主），為常染色體顯性遺傳病。HCM是由于編碼心肌肌小節(jié)收縮體系相關(guān)蛋白的基因突變導(dǎo)致，病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞排列紊亂和心肌纖維化。值得注意的是，尚有其他遺傳性因素引起代謝異常導(dǎo)致心肌肥厚樣改變，只是由于此類(lèi)心肌病發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對(duì)它們了解少，缺乏足夠的診療經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)漏診甚至誤診。該患者區(qū)別于HCM的特點(diǎn)是存在心臟系統(tǒng)以外的異常。心肌細(xì)胞損傷時(shí)主要是肌鈣蛋白、CK升高（CK-MB比例＞5%）；肝細(xì)胞損傷則以ALT升高最為敏感。從一元論出發(fā)，患者進(jìn)行骨骼肌活檢比心肌活檢存在更多優(yōu)點(diǎn)，前者活檢得到陽(yáng)性結(jié)果的概率更高，風(fēng)險(xiǎn)更低。臨床懷疑Danon病時(shí)一定要進(jìn)行肌酶譜檢測(cè)，若發(fā)現(xiàn)升高，應(yīng)進(jìn)一步行心肌或骨骼肌病理活檢。病理結(jié)果中空泡周?chē)梢?jiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白和層黏蛋白等肌膜蛋白，這是Danon病區(qū)別于其他空泡性肌病的病理特點(diǎn)（JNeuopatholExpNeurol2005，64:513）。病理顯示心肌細(xì)胞含有空泡（糖類(lèi)物質(zhì)等）沉積導(dǎo)致心肌肥厚的還有PRKAG2綜合征、Fabry病和Pompe’s病等。但Danon病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是LAMP2抗體免疫組化檢查，可見(jiàn)LAMP2表達(dá)缺失；行LAMP2基因測(cè)序檢查可發(fā)現(xiàn)基因突變。該患者具有典型的Danon病三聯(lián)征，病理結(jié)果也支持該診斷，故筆者并沒(méi)有極力勸說(shuō)患者家屬行基因檢測(cè)。對(duì)于這樣一例尚未到弱冠之年的患者，我們或許能夠緩解他的癥狀，但更多是安慰。我們不能將不可解釋的心肌肥厚一律視為HCM，對(duì)于心肌肥厚的鑒別，分子遺傳學(xué)診斷能夠給我們帶來(lái)很大幫助，而且具有無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)。但分子遺傳學(xué)診斷目前國(guó)內(nèi)尚難廣泛開(kāi)展，主要是由于基因檢測(cè)費(fèi)用昂貴，不少患者可能沒(méi)有能力支付。因此，我們不能一味地首先想到基因診斷，傳統(tǒng)的病理診斷也很有意義。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）HCM指南特別指出，在尋找左室肥厚病因時(shí)，要先評(píng)估有無(wú)提示特定疾病的特征，如果存在可以進(jìn)行特殊檢查或多學(xué)科討論，必要時(shí)進(jìn)行特定的基因檢測(cè)，而不是一開(kāi)始就進(jìn)行多基因檢測(cè)，這樣可以大大降低醫(yī)療費(fèi)用支出和患者負(fù)擔(dān)。查閱文獻(xiàn)（NEnglJMed2005，352：362）后結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了對(duì)于左室肥厚的診斷思路（圖4），希望能對(duì)臨床診斷左室肥厚的病因有一定幫助。Danon病是X染色體顯性遺傳病，是由于編碼溶酶體相關(guān)膜蛋白2（LAMP2）基因突變導(dǎo)致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬體成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失引起溶酶體自噬降解功能下降，從而導(dǎo)致心肌和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)自噬性物質(zhì)和糖原沉積形成空泡。Danon病表現(xiàn)為心肌明顯肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎縮和智力發(fā)育遲緩三聯(lián)征，可伴有左室預(yù)激的心電圖圖形。此病多發(fā)于男性，青少年發(fā)病，病情重，病程短，多數(shù)男性患者在30歲以前死亡；少數(shù)發(fā)生于女性，但發(fā)病時(shí)間相對(duì)較晚，病情相對(duì)較輕。專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)“順藤摸瓜”，診斷直擊要害（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周京敏）該病例的臨床特征主要是心肌肥厚、預(yù)激綜合征和骨骼肌病變?？傮w來(lái)看，本病例的診斷過(guò)程包含3個(gè)方面。首先，抓住了心肌肥厚和骨骼肌病變這一線(xiàn)索，并分別進(jìn)行了進(jìn)一步檢查。在心肌病變方面，伴有預(yù)激綜合征，而肌鈣蛋白沒(méi)有升高。在骨骼肌方面，血生化檢查發(fā)現(xiàn)CK-MM、LDH升高，且AST＞ALT，提示骨骼肌損害；肌電圖發(fā)現(xiàn)近端肌有不規(guī)則波、RT陡，存在肌源性損害；在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了右下肢脛前肌肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)了部分肌纖維內(nèi)自噬空泡形成，PAS染色可見(jiàn)糖原沉積；，進(jìn)一步免疫組化檢查可見(jiàn)空泡邊緣有肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白和層黏蛋白，提示Danon病。其次，綜合患者的臨床表現(xiàn)，心肌肥厚、預(yù)激綜合征、骨骼肌損害、智力發(fā)育遲緩，均符合Danon病，雖然沒(méi)有進(jìn)行LAMP2基因變異的檢查，診斷可以確立。再次，綜合文獻(xiàn)總結(jié)并提出了心肌肥厚的鑒別診斷思路，并給出了診斷流程圖（圖4）。這對(duì)臨床以心肌肥厚為主要特征的疾病的診斷提供了思路。Danon病是糖原累積病的一種（ⅡB型）。有研究對(duì)13個(gè)家族的38例通過(guò)基因檢測(cè)明確診斷的Danon病患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，全部患者均有心肌?。ㄆ渲?4%表現(xiàn)為心肌肥厚型）；90%男性患者和33%女性患者伴有骨骼肌病，主要表現(xiàn)為肌無(wú)力；70%男性患者和6%女性患者伴有智力障礙。本病男性患者常在20歲以前發(fā)病，而女性大多數(shù)在成年期發(fā)病。本病進(jìn)展迅速，死亡率高，絕大多數(shù)患者在30歲前死亡，死亡原因多為心力衰竭。心臟移植是目前最為有效的治療方法。早期診斷并及時(shí)行心臟移植可改善患者預(yù)后。本病例的另一特征是心肌肥厚合并預(yù)激綜合征。臨床診斷也可從這個(gè)特征出發(fā)并尋找證據(jù)。心肌肥厚合并預(yù)激綜合征的常見(jiàn)原因是腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的調(diào)節(jié)亞單位PRKAG2基因突變和LAMP2基因突變。有文獻(xiàn)報(bào)告，在24例心肌肥厚合并預(yù)激綜合征的患者中，7例有PRKAG2基因突變，4例有LAMP2基因突變。LAMP2基因突變的發(fā)病年齡低于PRKAG2突變（平均年齡15歲對(duì)31歲）。該病例發(fā)病年齡輕提示Danon病可能性更大，不過(guò)這一思路臨床不易想到，可將心肌肥厚和預(yù)激綜合征兩個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，如此則不難考慮到該病的診斷。Danon病：需要鑒別的少見(jiàn)心肌肥厚疾?。ㄖ袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院方全）臨床常見(jiàn)的HCM是一種遺傳性心肌病，以室間隔非對(duì)稱(chēng)性肥厚為解剖特點(diǎn)。根據(jù)左心室流出道有無(wú)梗阻又可分為梗阻性和非梗阻性HCM，人群患病率約為200/10萬(wàn)。心臟超聲檢查是HCM的主要診斷手段。然而，部分患者心肌肥厚影像學(xué)表現(xiàn)不典型或心肌肥厚程度處在診斷邊緣而造成臨床診斷困惑。近年來(lái)心臟影像技術(shù)質(zhì)量的提高使人們認(rèn)識(shí)到，HCM除了表現(xiàn)為經(jīng)典的室間隔肥厚外，許多患者的肥厚部位和程度存在較大差別，有的表現(xiàn)為心尖肥厚，另一些可能表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性肥厚。此外，某些患者心肌肥厚可能只是疾病全身表現(xiàn)中的一部分。HCM的鑒別診斷還需要除外異常物質(zhì)沉積引起的心肌肥厚，包括淀粉樣變、糖原貯積癥等。其他相對(duì)少見(jiàn)的全身疾病如嗜鉻細(xì)胞瘤、Fabry病、血色病、心面綜合征、線(xiàn)粒體肌病、Danon病、遺傳性共濟(jì)失調(diào)及某些遺傳代謝性疾病也可引起心肌肥厚，患者的其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)有助鑒別。比如，這些患者的心臟超聲可以提示心肌貯積性疾病或浸潤(rùn)性疾病的征象，如心肌呈毛玻璃樣或顆粒狀、房間隔增厚、房室瓣結(jié)節(jié)樣增厚等。Danon病臨床少見(jiàn)，容易誤診為普通HCM，尤其是在臨床癥狀相對(duì)較輕的女性病例。該病由于溶酶體相關(guān)細(xì)胞膜的蛋白合成基因缺陷導(dǎo)致細(xì)胞處理能力下降，形成空泡（圖）。代謝能力活躍的肌肉和神經(jīng)細(xì)胞受累嚴(yán)重，故表現(xiàn)明顯。典型病例表現(xiàn)為心肌肥厚、肌?。ㄓ绕涫墙思。?、智力發(fā)育遲緩三聯(lián)征，男性多幼年發(fā)病，心肌肥厚明顯，伴預(yù)激綜合征多見(jiàn)。女性患者心臟受累也可表現(xiàn)為擴(kuò)張，發(fā)病年齡比男性晚約十幾歲，臨床癥狀相對(duì)較輕。但不論患者性別預(yù)后都很差。若不進(jìn)行心臟移植，患者最終會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重心力衰竭或猝死。患者就診時(shí)病情輕重不一，可能造成誤診。上海中山醫(yī)院報(bào)告的病例展現(xiàn)了典型Danon病的“臉譜”，值得大家借鑒、分享和討論。

概述法布里病又稱(chēng)為彌漫性體血管角質(zhì)瘤或糖鞘脂類(lèi)沉積癥（glycosphingolipidosis），為X連鎖隱性遺傳先天性糖鞘磷脂代謝異常病，男性半合子呈完全表現(xiàn)型，女性雜合子表現(xiàn)輕微或無(wú)癥狀。本病為α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代謝障礙，致使?；拾彼峒禾擒赵诮M織中積聚而發(fā)病。本病最常見(jiàn)于白種人，也可見(jiàn)黃種人，而西班牙人、葡萄牙人及黑種人的發(fā)病率只有1/4萬(wàn)，幾乎所有患者都為正常核型。本病男性發(fā)病及病情較女性重；發(fā)病年齡為兒童后期至青少年早期，存活年齡為50歲左右，女性攜帶者可存活至70歲?？捎卸嘞到y(tǒng)受累表現(xiàn)。受累部位病變匯總基因及致病機(jī)制GLA基因，位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2帶1亞帶（Xq22.1）,基因組坐標(biāo)為（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全長(zhǎng)10095bp，包含7外顯子，編碼429個(gè)氨基酸。GLA基因編碼從糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。該蛋白主要水解神經(jīng)酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解為半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多種突變影響了該酶的合成、加工和穩(wěn)定性，從而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32歲。因“尿檢異常4年”于2002年2月19日入院?；颊呤嗄昵鞍l(fā)現(xiàn)尿色深如茶色，因無(wú)不適，未就診。四年前感頭暈、乏力，尿檢蛋白＋＋，在杭州市某醫(yī)院查尿24小時(shí)蛋白定量0.25g，予中藥治療后，尿檢轉(zhuǎn)陰，自行停藥，未再?gòu)?fù)查，4個(gè)月前又出現(xiàn)頭暈，尿檢蛋白＋＋，予“百令膠囊，保腎康”治療后尿檢無(wú)改善，而收入院。人院查體BP:120/70mmHg，全身未見(jiàn)皮疹，眼瞼無(wú)浮腫，心肺腹陰性，雙下股無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。輔助檢查：尿沉渣：1-2個(gè)／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常規(guī)：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4萬(wàn)／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6μmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：陰性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套陰性。內(nèi)生肌酐清除率77.02ml／min。雙腎B超大小形態(tài)正常。腎臟病理檢查：LF：腎組織內(nèi)可見(jiàn)14只腎小球，小球顯示：節(jié)段性系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，PAS及PASM染色：毛細(xì)血管壁未見(jiàn)增厚，可見(jiàn)臟層上皮細(xì)胞彌漫性泡沫樣改變（即上皮細(xì)胞腫脹，胞漿呈泡沫狀），Masson染色系膜區(qū)少量桔紅色沉積物，腎小管濁腫及個(gè)別小管萎縮，腎間質(zhì)個(gè)別慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腎血管未見(jiàn)明顯病變。IF:3只腎小球，IgA(±）、C3（士）系膜區(qū)彌漫顆粒狀沉積，余陰性。EM：基膜未增厚，系膜輕度增生，有小塊狀沉積物，足突大部分融合，臟層上皮細(xì)胞內(nèi)充滿(mǎn)髓樣小體。Fabry病的臨床表現(xiàn)：1.劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應(yīng)激、熱、冷、體力活動(dòng)等誘發(fā)。有此癥狀的平均發(fā)病年齡為10歲。有時(shí)，可將疼痛誤解為「生長(zhǎng)痛」。因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，由于進(jìn)行性的神經(jīng)纖維丟失，疼痛會(huì)趨于減輕。2.毛細(xì)血管擴(kuò)張和血管角皮瘤為該病的典型表現(xiàn)，后者常見(jiàn)于腹股溝、臀部和臍周。嘴唇增厚和蒜頭鼻也有描述。有此癥狀者的平均發(fā)病年齡為17歲。3.腎臟表現(xiàn)，如蛋白尿、多尿以及煩渴，或其他原因不能解釋的腎功能不全。蛋白尿癥狀出現(xiàn)時(shí)的平均診斷年齡為35-40歲。4.心臟受累表現(xiàn)形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈瓣和二尖瓣異常以及傳導(dǎo)異常。在不典型患者中，心臟問(wèn)題（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表現(xiàn)。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.腦血管受累：可導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括失明）。此外，可能發(fā)生大顱動(dòng)脈擴(kuò)張（動(dòng)脈延長(zhǎng)擴(kuò)張癥）。大約25%的患者會(huì)發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，平均發(fā)病年齡為40歲。6.其他：熱、冷和運(yùn)動(dòng)不耐受，少汗（或多汗），淋巴結(jié)腫大以及胃腸道癥狀（如腹痛和腹瀉）。以及眼睛的角膜混濁、耳鳴等。通常在40歲之前出現(xiàn)。既往認(rèn)為Fabry是一種罕見(jiàn)疾病。但隨著對(duì)Fabry病的深入了解，現(xiàn)在已經(jīng)清楚大多數(shù)的Fabry病患者是輕癥不典型者?！干窠?jīng)痛」、「皮膚改變」只是少數(shù)典型Fabry病人的癥狀。大多數(shù)Fabry病人無(wú)任何主觀癥狀，僅僅是蛋白尿、腦卒中、心肌肥厚——甚至僅僅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根據(jù)基因分析，如把不典型者囊括在內(nèi)，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已經(jīng)清楚無(wú)高血壓、心臟瓣膜病變的≥40歲心肌肥厚者里約6%到12%是Fabry病患者。不過(guò)上述數(shù)據(jù)是來(lái)自國(guó)外的。中國(guó)自身的數(shù)據(jù)不多。來(lái)自上海瑞金醫(yī)院腎臟科的研究證實(shí)，該單位的終末期腎衰竭透析患者中Fabry病的患病率為0.12%。在中國(guó)，僅僅表現(xiàn)為心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。這是一個(gè)經(jīng)典的Fabry病人。了解該病的醫(yī)生可以一望而知。所以，對(duì)于風(fēng)濕科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，只要了解Fabry病就可以輕松得跟類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等風(fēng)濕病疾病區(qū)分。但碰到占據(jù)Fabry病的大多數(shù)不經(jīng)典表現(xiàn)形式呢？目前的共識(shí)是：如遇到如下癥狀之一就應(yīng)懷疑Fabry病可能，而無(wú)需多個(gè)癥狀組合。間歇性肢端劇烈疼痛（肢端感覺(jué)異常）皮膚血管病變（血管角皮瘤）排汗減少（少汗）青春期或成年早期即出現(xiàn)病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的慢性腎臟病偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫家族中有明確Fabry病史者Fabry病的誤診、漏診情況很?chē)?yán)重。歐洲一項(xiàng)針對(duì)366例Fabry病患者的研究證實(shí)：平均延遲時(shí)間為男性13.7年、女性16.3年。一般認(rèn)為，兒童、少年時(shí)期的發(fā)作性神經(jīng)痛表現(xiàn)者相對(duì)容易診斷。然而，由于不了解Fabry病而導(dǎo)致視而不見(jiàn)聽(tīng)而不聞的情況仍很普遍。主樓提到的就是家族病譜系就是明證。對(duì)于占大多數(shù)的不典型患者，則更容易被醫(yī)生們漏診。雖然Fabry病并非經(jīng)典風(fēng)濕疾病，但由于存在肢體疼痛、蛋白尿、慢性腎病而常請(qǐng)風(fēng)濕科醫(yī)生會(huì)診。這說(shuō)明臨床實(shí)踐對(duì)風(fēng)濕科醫(yī)生有更高的要求。