1概述短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈?；o酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報(bào)道了首例SCADD患者，早期認(rèn)為是SCADD相對嚴(yán)重的疾病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開展，多數(shù)通過新生兒篩查診斷的患者無明顯臨床癥狀。2流行病學(xué)SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標(biāo)的美國、德國、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行擴(kuò)大新生兒疾病篩查開展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機(jī)制短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個(gè)重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強(qiáng)的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白脫氫(ETFDH),進(jìn)入線粒體呼吸鏈進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個(gè)同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個(gè)SCAD單體包含一個(gè)FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細(xì)胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體基質(zhì)中經(jīng)過修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導(dǎo)致丁酰基輔酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁酰基肉堿、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學(xué)標(biāo)志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時(shí)也可以在另外一個(gè)線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認(rèn)為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標(biāo)，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。4遺傳學(xué)SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長約13k6，含10個(gè)外顯子，編碼412個(gè)氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個(gè)SCAD缺乏癥患者，迄今國際上已經(jīng)報(bào)道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯(cuò)義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見的2個(gè)突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對694例美國新生兒的干血濾紙片分析這兩個(gè)常見突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項(xiàng)對荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個(gè)常見突變的純合子或復(fù)合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復(fù)合雜合子。Pedersen等報(bào)道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細(xì)胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對照100個(gè)丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個(gè)等位基因攜帶罕見突變，39例為一個(gè)罕見突變和上述兩個(gè)常見突變之一的雜合子，64例為兩個(gè)常見突變的純合子或復(fù)合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變在西班牙裔中攜帶率高達(dá)30%，明顯高于非洲-美國的9%和亞洲的13%。這些常見突變在SCAD缺乏癥發(fā)病中作用和機(jī)制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當(dāng)比例，提示它們不足以單獨(dú)引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個(gè)致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導(dǎo)致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報(bào)道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報(bào)道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過程不可預(yù)測，有的患者臨床為暫時(shí)性表現(xiàn)，隨著時(shí)間延長癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見的表現(xiàn)。其他常見的癥狀有語言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問題。有時(shí)可見到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見急性酸中毒發(fā)作報(bào)道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點(diǎn)的妊娠疾病）相關(guān)。2006年,VanMaldegenm等對31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國和澳大利亞對SCADD進(jìn)行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進(jìn)行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項(xiàng)由16個(gè)代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)展為語言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過新生兒篩查診斷。6實(shí)驗(yàn)室檢查1.血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜分析?血丁?；鈮A（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標(biāo)，有時(shí)也可有C5?；鈮A升高。2.尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時(shí)，尿中同時(shí)可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時(shí)，尿中可無相應(yīng)有機(jī)酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時(shí)也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈酰基輔酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測定檢測SCAD酶活性的方法多樣，可對患者的皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等組織進(jìn)行酶活性測定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測?檢測ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標(biāo)準(zhǔn)，對于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進(jìn)行基因診斷，可針對ACADS基因熱點(diǎn)突變c.625G→A、c.511C→T進(jìn)行基因篩查，若無熱點(diǎn)突變可通過對ACADS基因的10個(gè)外顯子設(shè)計(jì)引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA測序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁?；拾彼嵘?，血C4升高者，并通過對患者成纖維細(xì)胞或者骨骼肌行SCAD酶學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測復(fù)雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進(jìn)行?；怩ＷV分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對疑似SCADD患者常行基因檢測明確診斷。在基因診斷中可先對常見的熱點(diǎn)突變進(jìn)行分析，在排除熱點(diǎn)突變后對ACADS基因全外顯子進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及測序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標(biāo)及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點(diǎn)患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時(shí)也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對SCADD治療資料少且對該病尚無統(tǒng)一的治療共識，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當(dāng)補(bǔ)充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長時(shí)間禁食。1.對于反復(fù)性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類似，主要是減少分解代謝同時(shí)增加其他途徑供能來源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見癥狀，但可給予類似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會(huì)隨年齡好轉(zhuǎn)。預(yù)防性的措施主要為避免長時(shí)間的空腹。2.左旋肉堿?對于肉堿補(bǔ)充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。通過攝入左旋肉堿增加丁酰基肉堿代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結(jié)果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構(gòu)象。核黃素治療有效性只有散在報(bào)道，1995年Kmoch及Dawson等對SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進(jìn)行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復(fù)現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標(biāo)。也有核黃素治療無效的報(bào)道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實(shí)。9預(yù)防1.遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷?對SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進(jìn)行DNA分析，并對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進(jìn)行遺傳咨詢。2.新生兒篩查無癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國ACMG組織中部分專家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級篩查疾病。在英國、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。

多種羧化酶缺乏癥(multiplecarboxylasedeficiency，MCD)是一種常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝病，根據(jù)所缺乏的酶不同可分為：生物素酶缺乏癥(biotinidasedeficiency，BTDD，MIM253260)和全羧化酶合成酶缺乏癥(holocarboxylasesynthetas，HCS，MIM253270)兩種類型。BTDD在全世界范圍的發(fā)病率約1/60000，巴西發(fā)病率最高，約1/9000。HICS缺乏癥的發(fā)病率僅在日本有報(bào)道，約1/100000。我國在MCD的篩查診斷方面起步較晚，患兒均為出現(xiàn)癥狀就診后得以診斷。迄今為止，我國仍未將MCD等遺傳代謝病列為常規(guī)新生兒篩查內(nèi)容，對于MCD的病例報(bào)道尚不足20例，對于該病的發(fā)病率也無報(bào)道。1998～2002年北京大學(xué)第一醫(yī)院率先應(yīng)用尿有機(jī)酸分析(GC-MS)及干濾紙片BT活性測定篩查診斷了6例BT缺乏癥.摘自——《多種羧化酶缺乏癥的診斷及基因突變研究進(jìn)展》1981年Wolf等系統(tǒng)闡述了MCD的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、生化檢查和治療方法。1983年報(bào)道了首例BT缺乏癥。1998年首先描述了BT基因結(jié)構(gòu)：全長約23kb，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，共編碼543個(gè)氨基酸。2001年首先描述了HCS基因結(jié)構(gòu)：全長約250kb，由14個(gè)外顯子組成，其中第6～14外顯子包含所有的編碼序列，共編碼726個(gè)氨基酸。發(fā)病機(jī)制生物素是B族水溶性維生素，游離生物素直接通過腸道進(jìn)入游離生物素池，蛋白結(jié)合生物素以生物胞素形式進(jìn)入人體，再經(jīng)代謝后進(jìn)入游離生物素池。游離生物素是線粒體丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶，參與碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝。全羧化酶合成酶(HCS)將生物素與上述各種脫輔基羧化酶結(jié)合，生物素的羧基通過酰胺酶與這些羧化酶特異性賴氨酸氨基結(jié)合，生成活性的全羧化酶，全羧化酶經(jīng)蛋白分解降解成生物胞素，生物素酶清除酰胺酶結(jié)合，釋放賴氨酸、賴氨酰肽及游離生物素，進(jìn)入生物素再循環(huán)。BTDD是由于生物素酶活性下降，使生物胞素及食物中蛋白結(jié)合生物素裂解成生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素的體內(nèi)再循環(huán)及腸道吸收，導(dǎo)致內(nèi)源性生物素不足。生物素生成不足或生物素與多種羧化酶結(jié)合障礙均可影響生物素依賴的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶的活性，使支鏈氨基酸的分解代謝、脂肪酸合成、糖原異生障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在血、尿中蓄積，導(dǎo)致一系列臨床癥狀。臨床表現(xiàn)全羧化酶合成酶缺乏型：該型又稱早發(fā)型，主要發(fā)生于嬰兒期，發(fā)病基因定位于21q22.1。多數(shù)患兒于出生后數(shù)天內(nèi)即發(fā)病，但亦可于生后數(shù)小時(shí)或出生后15個(gè)月才發(fā)病。發(fā)病初期皮膚表現(xiàn)為頭部脂溢性皮炎，受累頭發(fā)變細(xì)、脫落，嚴(yán)重者可全禿，睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損，如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及局布皮炎等?；純撼０橛泻粑贝倩驎和?，出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)癥狀更明顯。此外還可有喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發(fā)作等．后者對抗驚厥藥反應(yīng)差，嚴(yán)重者可出現(xiàn)酮癥酸中毒性昏迷。患兒血氨輕度升高，尿中有機(jī)酸聚積．包括甲基檸檬酸、乳酸、3一羥基異戊酸、3一羥基丙酸及3一甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。生物素酶缺乏型：該型又稱遲發(fā)型，多于青少年期發(fā)病。皮損類似于全羧化酶合成酶缺乏型，如脂溢性皮炎、腔口周圍皮炎、濕疹、過敏性皮炎等。頭發(fā)干燥、細(xì)軟、稀疏、易脫落，但發(fā)根仍完好?；純撼＠^發(fā)感染，以白念珠菌感染最常見。其他表現(xiàn)有肌痙攣、肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮等，這些表現(xiàn)可間歇性發(fā)生或逐步加重，也可延遲發(fā)生，應(yīng)激時(shí)常引起急性發(fā)病。部分患者尚有脊髓、腦白質(zhì)、錐體外系受累。少數(shù)患者并發(fā)結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、口角炎、會(huì)陰炎等。25％。50％的患兒有呼吸困難，表現(xiàn)為喘鳴、通氣過度及窒息，給予氧氣療法及支氣管擴(kuò)張劑無效。患者多伴有酮癥酸中毒、高血氨血癥和有機(jī)酸尿，通常以3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基檸檬酸及乳酸升高顯著。此型患者及時(shí)補(bǔ)充生物素預(yù)后良好。實(shí)驗(yàn)室檢查串聯(lián)質(zhì)譜分析MCD患兒血3-羥基異戊酰肉堿增高，可伴有丙酰肉堿或丙酰肉堿與游離肉堿、乙酰肉堿比值增高。氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)MCD患兒尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，并伴有乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)物明顯增高。治療和預(yù)防MCD的治療BTD和HCSD患兒對口服生物素治療均有一定的療效。一般來說生物素10～40mg/d治療后數(shù)日至2周即可終止疾病的進(jìn)展，臨床癥狀明顯改善。對于生物素治療效果欠佳的HCSD患兒可加大劑量，但是否有明確療效還不確定，有些患兒即使使用大劑量生物素，病情仍未有進(jìn)展，甚至產(chǎn)生生物素抗性。MCD的預(yù)防1.新生兒篩查；2.產(chǎn)前基因診斷：隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，在孕10~11周采用絨毛膜或孕18~20周羊水BTD基因分析可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。附病例1歲大的男孩子，從幾個(gè)月開始，就經(jīng)常出現(xiàn)口周、眼周皮疹，瘙癢，潮紅，脫皮?？催^很多次醫(yī)生，都說是皮炎、濕疹，給予對癥治療，會(huì)有所緩解，但是很反復(fù)。皮疹長什么樣呢？看下面幾張圖：上圖可見，患兒眼周皮膚潮紅、瘙癢，這種皮疹很有特征性，即皮膚菲薄、潮紅、脫皮、干燥，皮炎反復(fù)，好轉(zhuǎn)后像油紙一樣，平時(shí)很抗拒洗臉（皮膚菲薄，炎癥，擦拭時(shí)疼痛）。如果發(fā)生在會(huì)陰區(qū)，則為典型的彌漫性紅斑樣皮疹，容易誤診為尿布皮炎。上面2幅圖是給予特效藥治療后，患兒眼周皮炎很快緩解，但是圖片可以看到恢復(fù)后皮膚干燥、脫皮、皺褶增多，眨眼比較費(fèi)勁，睜眼時(shí)皺褶很深。眼睛皺褶多，看上去略顯“滄?！保幌衿渌粴q小孩一樣，皮膚水嫩嫩、眼睛水汪汪的。該患兒口周和頸部也有皮疹，嘴角炎癥和脫皮幾乎一直存在，從未真正好轉(zhuǎn)，曾就診，考慮為“奶癬”。感冒引起的兇險(xiǎn)表現(xiàn)但是，患兒這次起病很兇猛。源于一周前的“感冒”，一開始只是咳嗽和流鼻涕，3天后胃口不好，食量只有平時(shí)的三分之一。隨后2天，病情急轉(zhuǎn)直下，出現(xiàn)嘔吐、深大呼吸、呻吟和煩躁不安，并快速進(jìn)展至精神萎靡。下面這張圖是血?dú)?電解質(zhì)分析驗(yàn)單結(jié)果。酸堿度7.04（正常參考值7.35~7.45）,碳酸氫根2.9mmol/L（正常參考值18.5~24.5）,全血剩余堿-25.6mmol/L（-3~+3）。經(jīng)過外院急診和廣院急診兩次救治后，嚴(yán)重代謝性酸中毒仍然難以糾正，血?dú)馊缦拢航?jīng)全力糾酸，仍然無法糾正患兒的酸中毒，可以想象患兒酸中毒的嚴(yán)重程度。那么，為啥患兒的酸中毒如此嚴(yán)重、如此頑固呢？仔細(xì)分析這張血?dú)?，患兒的代謝性酸中毒為高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒。陰離子間隙反應(yīng)的是血液中存在除了HCO3-和CL-之外的陰離子的含量，常見包括乳酸、丙酮酸和其他有機(jī)酸等。而碳酸氫鈉，主要用于糾正H+過多或HCO3-丟失所致的代謝性酸中毒，對這種有機(jī)酸所致的酸中毒效果并不好。頑固性、嚴(yán)重、高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒+曾經(jīng)的特征性皮疹，醫(yī)生很快想到一個(gè)罕見病——多種羧化酶缺乏癥。這種病只要及時(shí)補(bǔ)充生物素就能快速糾正代謝紊亂，是該病的特效藥。反之，如果不能及時(shí)獲得生物素，可能因?yàn)閲?yán)重代謝性酸中毒而致命。生物素容易獲得嗎？很容易。因?yàn)樯锼鼐哂兄委熋摪l(fā)、生發(fā)作用，而且成本低、利潤高，市場上容易獲得。療效有多快呢？來看各個(gè)時(shí)間點(diǎn)情況：（1）17:56，40ml-50ml/h的5%碳酸氫鈉的補(bǔ)堿8小時(shí)后，查血?dú)夥治?，酸中毒難以糾正：（2）20:26，開始給予生物素治療；（3）23:30，復(fù)查血?dú)夥治觯呀?jīng)恢復(fù)大半：（4）次日06:25復(fù)查血?dú)夥治?，已完全恢?fù)正常：也就是說，超常規(guī)補(bǔ)堿8小時(shí)的情況酸中毒仍無法糾正。給予生物素治療，只用了3個(gè)小時(shí)，血?dú)饣旧匣謴?fù)正常，10個(gè)小時(shí)完全糾正代謝性酸中毒。廣州婦兒中心的李秀珍教授曾總結(jié)該院15例多種羧化酶缺乏癥患者，只有一例因?yàn)樯锼孬@取困難，家長放棄治療而死亡（2002年至2004年初國內(nèi)生物素購買困難）。所有能及時(shí)使用生物素的患兒，均在24-48小時(shí)內(nèi)糾正酸中毒和低血糖，神志轉(zhuǎn)清，氣促消失，2~3天皮疹消退，約1周后皮疹完全好轉(zhuǎn)。而且，只需要每天吃一粒5mg的生物素，13例隨訪3~11年，僅有1例在1次發(fā)熱、腹瀉時(shí)出現(xiàn)輕度酸中毒，少許皮疹，把生物素劑量加大10mg/d，2天后癥狀消失。另外12例依從性好，堅(jiān)持每天口服一粒生物素，定期隨訪，從未再復(fù)發(fā)。

小孩身上經(jīng)常有奶香味，但有些孩子身上卻有奇怪的味道，比如爛白菜味、汗腳味、爛蘋果味、臭魚味、楓糖漿味、貓尿味……做家長的可千萬不能忽視這些氣味，它可能是孩子患有某種遺傳代謝病的信號，是患兒體內(nèi)存在的異常代謝產(chǎn)物蓄積并經(jīng)汗液排出體外造成的。接下來，我們認(rèn)識一種帶有“貓尿味”的遺傳代謝病，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)是一種亮氨酸降解代謝障礙的有機(jī)酸代謝病，屬常染色體隱性遺傳病，其編碼基因MCCA或MCCB突變分別可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前認(rèn)為MCCD是一種罕見的遺傳代謝病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)用于新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)單純性MCCD是新生兒篩查中最多見的有機(jī)酸尿癥，其總發(fā)生率約為1:36000。02“MCCD”有何癥狀？MCCD臨床表現(xiàn)差異較大，可以從無癥狀(無癥狀型或良性)到明顯代謝性酸中毒等代謝紊亂(癥狀型)，然后嚴(yán)重者甚至死亡。(一)無癥狀型(良性)MCCD患兒無任何臨床表現(xiàn)，甚至到成年也未出現(xiàn)癥狀。(二)癥狀型MCCD大多在1~3周歲發(fā)病，也可早至生后3月或晚至5周歲發(fā)病。僅10%左右的患兒出現(xiàn)癥狀且無特異性，可表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩，嘔吐、腹瀉，腦水腫、抽搐、反射亢進(jìn)、肌張力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有頑固性皮損、脫發(fā)和“貓尿”味等，在感染、發(fā)熱、高蛋白飲食或外傷等應(yīng)激狀態(tài)下易誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)Reye綜合征、低血糖和酮癥酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何診斷？1.新生兒采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查：3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)增高，游離肉堿降低。多數(shù)患者無臨床癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，一些無癥狀的MCCD母親因分娩的新生兒經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH增高才被檢查而診斷。2.尿氣相-色譜質(zhì)譜檢查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等有機(jī)酸增高。如新生兒篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH水平明顯增高，結(jié)合尿GC-MS分析，排除其他導(dǎo)致血C5-OH水平增高的有機(jī)酸代謝病后可考慮MCCD可能。3.基因分析：對所有臨床診斷MCCD者進(jìn)行MCCD1和MCCD2突變分析。04“MCCD”如何治療？無癥狀者一般無須治療！有癥狀者及其急性發(fā)作期必須治療。本病治療效果及預(yù)后取決于發(fā)現(xiàn)、治療早晚以及是否長期治療。對不明原因的代謝性酸中毒、酮癥、高氨、如伴有生長發(fā)育遲緩、難治性皮膚損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常時(shí),應(yīng)及早進(jìn)行病因分析,早期發(fā)現(xiàn),早期治療。(一)長期治療對有癥狀患兒，應(yīng)長期限制亮氨酸或蛋白質(zhì)飲食，并保證熱量及各種營養(yǎng)素供應(yīng)。(二)急性期治療代謝性酸中毒和嚴(yán)重低血糖發(fā)作時(shí)應(yīng)糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、靜脈輸注葡萄糖，給予左旋肉堿等藥物治療，監(jiān)測血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜中各主要指標(biāo)變化，適時(shí)調(diào)整藥物用量。05“MCCD”如何預(yù)防？MCCD是一種可防可治的遺傳代謝病。新生兒期可通過采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，早期進(jìn)行飲食及治療干預(yù)，可積極改善患兒預(yù)后！另外，患兒的爸爸媽媽再生育時(shí)，也不必過于擔(dān)心，雖然這類常染色體隱性遺傳病，有25%的再生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)，但再次妊娠時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前診斷或試管嬰兒，可有效避免出生缺陷！

我們身體中有一種強(qiáng)大作用的物質(zhì)叫做“酶”，有了它我們身體才能夠進(jìn)行某些化學(xué)反應(yīng)，有了它化學(xué)反應(yīng)才能更高效的進(jìn)行，它對于我們是至關(guān)重要的，所以，很多疾病往往就是因?yàn)樗鼈兌鸬?。今天要說就是一種由于生物素酶引起，癥狀多樣復(fù)雜，病死和致殘率高的罕見病——生物素酶缺乏癥。生物素酶缺乏癥生物素酶缺乏癥(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突變導(dǎo)致生物素酶活性下降，而引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于生物素的減少，使依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，致線粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機(jī)酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。近年來,隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高,BTDD不斷被診斷。國外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1:60000，多發(fā)于嬰幼兒期。我國尚無大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。01生物素酶缺乏癥的病因由于編碼生物素酶的BTD基因變異，生物素酶缺乏，小腸黏膜生物素吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，機(jī)體生物素缺乏，依賴生物素的四種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶）功能減弱，多種氨基酸、脂肪酸及糖代謝異常，引起神經(jīng)、皮膚、免疫等多系統(tǒng)損害。02生物素酶缺乏癥的病癥BTDD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。多累及神經(jīng)、皮膚、呼吸、消化和免疫等多系統(tǒng)，單從臨床表現(xiàn)難以確診。1、早發(fā)型BTDD早發(fā)型患者多在新生兒或嬰兒早期起病，一般癥狀出現(xiàn)在出生后1周至10歲期間，平均發(fā)病年齡在3個(gè)月左右。①通常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、發(fā)育遲緩、感音性耳聾、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性意識障礙等。其中約一半的患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育遲緩、結(jié)膜炎、以及視覺問題，包括視神經(jīng)萎縮。常合并代謝性酸中毒、低血糖、酮癥等代謝紊亂；②皮膚表現(xiàn)包括各種形態(tài)的難治性皮疹如濕疹、全身性紅斑、尿布疹；③患者可能出現(xiàn)過度通氣、喉部喘鳴和呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀；④此外還有消化系統(tǒng)的癥狀如喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉等；⑤感染、發(fā)熱、疲勞、高蛋白飲食等可誘發(fā)急性發(fā)作。若治療不及時(shí)，常可導(dǎo)致不可逆損害。2、晚發(fā)型BTDD晚發(fā)型患者常于青春期發(fā)病，之前可能無任何癥狀，臨床表型與早發(fā)型不同，通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，肌無力、痙攣性輕癱，皮疹和眼部問題，如視力喪失和視力下降等，如不能及時(shí)治療，常導(dǎo)致不可逆性損害。3、部分性BTDD可在各個(gè)年齡段發(fā)病，甚至可能不發(fā)病。患兒整體癥狀及體征相對較輕，僅在感染、饑餓等應(yīng)急狀態(tài)下起病?；颊呖赡苡屑埩p退、皮疹、脫發(fā)，可出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀癲癇、意識障礙等，對部分生物素酶缺乏引起發(fā)生癥狀易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏癥的診斷檢查1.一般檢查：急性期血常規(guī)化驗(yàn)常見全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少，穩(wěn)定期常有貧血。急性期常見代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等。2.血液?；鈮A譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿不同程度降低，一些患者丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高。3.?尿有機(jī)酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、甲基檸檬酸濃度增高，穩(wěn)定期可能正常。4.?生物素酶活性檢測：白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞生物素酶活性顯著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏癥患者生物素酶活性為正常人的10%～30%，嚴(yán)重者低于正常人的1%。5.?血清生物素濃度測定：血清生物素水平降低。6.基因檢測：BTD等位基因突變，可作為診斷依據(jù)。04生物素酶缺乏癥的治療1、生物素治療生物素缺乏的問題需要進(jìn)行終身給予生物素，并且從采取肌肉注射的方式逐漸改為口服，根據(jù)病情的具體情況調(diào)整相應(yīng)的劑量。一般來說，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般會(huì)在45分鐘之內(nèi)生物素依賴的羧化酶活性也會(huì)不斷地上升，能夠改善癥狀并且原先尿液中異常代謝物也會(huì)逐漸消失。有的患者雖然治療成功，但是還是會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、對癥治療只要生物素酶缺乏治療之后病情已經(jīng)趨向穩(wěn)定，就不需要再進(jìn)行飲食上的控制。但是，因?yàn)楹喜⒋x性酸中毒或者是高氨血癥的重癥患者，還是要對蛋白質(zhì)的攝入量進(jìn)行限制，多補(bǔ)充葡萄糖，這樣才能糾正酸中毒的問題。如果有輕度視神經(jīng)萎縮的問題，可以戴矯正的眼鏡，而聽力受損的人可以佩戴助聽器。05治療藥物以下是治療生物素酶缺乏癥的藥物：1、維生素C?(VitaminC）維生素C又稱抗壞血酸。在人體內(nèi)，維生素C是高效抗氧化劑，用來減輕抗壞血酸過氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化應(yīng)力（oxidativestress）。還有許多重要的生物合成過程中也需要維生素C參與作用。2、復(fù)合維生素B?(VitaminBCo．）復(fù)合維生素B為復(fù)方制劑，含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣。復(fù)合維生素B參與機(jī)體新陳代謝過程，為體內(nèi)多種代謝環(huán)節(jié)所必需的輔酶和提供組織呼吸的重要輔酶原料。煙酰胺為輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，參與生物氧化，起遞氫作用。維生素B6在體內(nèi)與ATP生成具有生理活性的物質(zhì)，為多種酶的輔基，參與氨基酸及脂肪的代謝。泛酸鈣為輔酶A前體，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，在代謝中起傳遞?；饔谩?、生物素（Biotin）生物素為B族維生素之一，又稱維生素H、輔酶R，是水溶性維生素，也屬于維生素B族，B7。它是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)。是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要的營養(yǎng)素。4、甲鈷胺（Mecobalamin）甲鈷胺即內(nèi)源性維生素B12，存在于血液、髓液中，與維生素B12相比，其對神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用，可通過甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進(jìn)核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過程，促進(jìn)核酸、蛋白合成，促進(jìn)軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。5、左卡尼?。↙evocarnitine)左卡尼汀即左旋肉堿（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進(jìn)線粒體基質(zhì)，并促進(jìn)其氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵?。本品的補(bǔ)充可緩解其因體內(nèi)缺乏引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況，可能給與其他的不同的維生素類藥物。使用生物素治療疾病的癥狀可能會(huì)消失，但，患者可能需要服用生物素一輩子。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)楊艷玲北京大學(xué)第一醫(yī)院?兒科主任醫(yī)師北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長;亞洲遺傳代謝病學(xué)會(huì)理事。劉宇潔北京兒童醫(yī)院?北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)早發(fā)罕見病學(xué)組學(xué)員致力于小兒內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)臨床工作近三十年，尤其對于兒童危重癥，新生兒常見疾病，危重癥和疑難病的診治積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)。參與系列圖書《臨床病例會(huì)診與點(diǎn)評—兒科分冊》的編寫。預(yù)防與護(hù)理患者家族需進(jìn)行遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷；患者本人生育前做好相關(guān)咨詢與診斷；做好新生兒篩查，可以在無癥狀期或早期診斷出來，早發(fā)現(xiàn)早治療，避免其他損傷。由于患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和肌張力異常，要注意看護(hù)，防止摔傷等意外傷害。出現(xiàn)皮疹或脫發(fā)時(shí)，要注意保護(hù)皮膚，選擇柔軟、寬松的衣物，洗澡時(shí)避免水溫過熱，減輕對皮膚的刺激。生物酶素缺乏癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，每6萬名新生兒中就有可能有一例患者，如果不及早診斷，不及早進(jìn)行治療，將會(huì)影響到孩子的健康，甚至危及到生命！現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界高速發(fā)展，越來越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未來這些疾病一定都可以完全治愈的！

異戊酸血癥是一種罕見的遺傳病，新生兒期就可發(fā)病，患者的呼氣和體液持續(xù)存在“汗腳”的特征性氣味，并且這種疾病非常危險(xiǎn)，致殘率、致死率很高，需要早發(fā)現(xiàn)采取相應(yīng)措施。異戊酸血癥（isovalericacidemia，IVA）是由亮氨酸分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺乏引起，又稱為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是一種常染色體隱性遺傳性有機(jī)酸血癥。由于亮氨酸代謝缺陷，體內(nèi)異戊酸及其代謝產(chǎn)物蓄積，引起代謝性酸中毒、多系統(tǒng)損害，致死率及致殘率很高。據(jù)國外資料顯示，異戊酸血癥在不同人種發(fā)病率不同。德國人中發(fā)病率較高，為1/6.7萬，我國缺少多地區(qū)大規(guī)模流行病學(xué)篩查數(shù)據(jù)，單中心50萬例新生兒血串聯(lián)質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)結(jié)果推測我國平均發(fā)病率為1/16萬。異戊酸血癥病因異戊酸血癥主要是由于IVD基因突變所致，目前已知突變超過45種。IVD是線粒體的一種四聚體黃素蛋白酶，屬于乙酰輔酶A脫氫酶家族，在亮氨酸代謝的第三步異戊酰輔酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰輔酶A時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。IVD缺陷導(dǎo)致異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸和異戊酰肉堿體內(nèi)蓄積。有機(jī)酸蓄積及酮體產(chǎn)生引起嚴(yán)重的代謝性酸中毒、低血糖、高血氨，從而引起腦損傷等多臟器損害。異戊酸血癥病癥異戊酸血癥主要分為急性新生兒型和慢性間歇型。1、急性新生兒型此型起病急驟且進(jìn)展迅速，于1周歲內(nèi)發(fā)病，可威脅生命。表現(xiàn)為出生后1～2周內(nèi)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌無力、肌張力減退，嗜睡或加重進(jìn)展至昏迷。異戊酸蓄積可造成“汗腳”的特征性氣味，查體可有肝大，化驗(yàn)提示代謝性酸中毒、低或高血糖、高氨血癥、酮癥、低鈣血癥及全血細(xì)胞減少。若患兒能度過新生兒期的急性發(fā)作，將會(huì)進(jìn)展為慢性間歇型。2、慢性間歇型此型起病隱匿，1歲至成年都可發(fā)病，。患者發(fā)病前沒有明顯異常，僅表現(xiàn)為非特異性不能耐受空腹或發(fā)育落后。通常因?yàn)樯虾粑栏腥净驍z入高蛋白質(zhì)飲食誘發(fā)，發(fā)作主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生嘔吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，異戊酸水平過高會(huì)出現(xiàn)“汗腳氣味”，限制蛋白質(zhì)飲食并輸注葡萄糖時(shí)可以緩解發(fā)作。還有部分患者發(fā)育延遲和不同程度的智力低下表現(xiàn)。異戊酸血癥病癥檢查診斷輔助檢查包括一般化驗(yàn)、尿有機(jī)酸分析、血氨基酸和肉堿譜分析、異戊酰輔酶A脫氫酶活性測定以及基因分析。1、一般化驗(yàn)血液及尿液常規(guī)、血?dú)夥治?、血糖、氨、肝腎功能等檢查對病情評估很有幫助，患者常合并代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少。2、尿有機(jī)酸分析異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸及其代謝產(chǎn)物都明顯增高，急性發(fā)作期濃度可極度升高。3、血氨基酸和肉堿譜分析血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙?；鈮A（C2）比值明顯升高。血片串聯(lián)質(zhì)譜分析可應(yīng)用于新生兒異戊酸血癥篩查。4、酶活性測定皮膚成纖維細(xì)胞或白細(xì)胞異戊酰輔酶A脫氫酶活性下降。5、基因檢查IVD基因檢出兩個(gè)等位基因致病突變有確診意義。根據(jù)主要病癥如新生兒期急性發(fā)病，有喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、快速發(fā)展為腦病表現(xiàn)，以及其他年齡出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡和昏迷的患者可考慮此病的可能。根據(jù)患者急性發(fā)作期血生化檢查發(fā)現(xiàn)代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低血糖和電解質(zhì)紊亂等，可進(jìn)一步提示有機(jī)酸血癥的可能。尿有機(jī)酸分析異戊酰甘氨酸水平顯著升高，血氨基酸和肉堿譜分析見血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙酰基肉堿（C2）比值明顯升高時(shí)，可臨床診斷異戊酸血癥。IVD基因突變分析可確診。鑒別：需要與支鏈氨基酸代謝異常、線粒體腦肌病、尿素循環(huán)障礙，這三大類疾病相鑒別。異戊酸血癥病癥治療異戊酸血癥目前無法根治，治療主要以控制病情為主，包括特殊飲食治療以及藥物治療。1、飲食治療患者必須控制天然蛋白質(zhì)，減少亮氨酸攝取，需要補(bǔ)充特殊配方奶粉，給予患者足夠蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素，保證生長發(fā)育需要。2、藥物治療急性期靜脈點(diǎn)滴左卡尼汀，糾正酸中毒；緩解期口服左卡尼汀和甘氨酸，改善代謝狀況。3、其他治療對于昏迷和持續(xù)性嚴(yán)重酸中毒及高氨血癥的危重癥患者可應(yīng)用血液透析治療，快速排泄代謝毒物。?部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、研究員、博士生導(dǎo)師研究方向遺傳代謝病的診斷與治療。專業(yè)擅長遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書博士、主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師專業(yè)擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括矮小癥、性早熟、糖尿病、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥等病。?結(jié)語異戊酸血癥是由基因突變所致，所以目前無法根治，主要通過治療和飲食等方式控制病情，需要注意的是，此病大部分患者預(yù)后較好，發(fā)育正常，但約有一半的新生兒期發(fā)病的患者不能存活，這是很不幸的事。患者日常飲食需要科學(xué)合理，減少食用富含亮氨酸的食物，適宜吃些低蛋白飲食，多吃富含維生素和纖維素的食物。此外，需要注意避免患者長時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、饑餓等，以免急性發(fā)作。

谷固醇血癥(Sitosterolemia)又稱植物固醇血癥或豆固醇血癥(phytosterolemia)，是一種罕見的植物固醇代謝障礙類疾病，屬于常染色體隱性遺傳。1974年Bhattacharyya和Connor首次報(bào)道了該病。目前，谷固醇血癥的發(fā)病率尚不明確，早年對于該病認(rèn)知不足，2008年文獻(xiàn)回顧顯示，全球僅有不足100例的報(bào)道[2]。但隨著對疾病的認(rèn)知，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道也增多到約200例，其中我國患者20余例。01谷固醇血癥的病因谷固醇血癥的致病基因是ATP結(jié)合盒(ATPbindingcassette,ABC)轉(zhuǎn)錄體家族的兩個(gè)成員ABCG5和ABCG8基因純合突變或復(fù)雜雜合突變引起。ABCG5和ABCG8位于染色體2p21,其基因編碼固醇的外體運(yùn)體Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于腸道細(xì)胞的頂膜和膽管的小管膜，形成異源性二聚體后發(fā)揮調(diào)節(jié)固醇代謝(主要是植物固醇)的作用。正常飲食中，植物固醇可在腸道和肝臟中的ABCG5和ABCG8的作用下，將植物固醇排入腸道及膽道系統(tǒng)。在腸道抑制植物固醇的吸收，在肝臟內(nèi)促進(jìn)植物固醇排泄，從而保持血液內(nèi)植物固醇的極低水平。ABCG5和ABCG8基因突變會(huì)影響植物固醇正常代謝，可出現(xiàn)植物固醇的過度吸收和排泄減少，引起植物固醇含量極度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血癥有哪些表現(xiàn)谷固醇血癥的患者差異性較大，部分純合子突變患者終生可無癥狀，而另一部分患者則可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高脂血癥導(dǎo)致的早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，甚至可早發(fā)心肌梗死致死。01植物固醇及膽固醇升高常規(guī)實(shí)驗(yàn)無法區(qū)分植物固醇與膽固醇，患者進(jìn)行常規(guī)生化檢查時(shí)血總膽固醇及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇常常明顯升高。02皮膚黃色瘤是主要臨床表現(xiàn)，且通常出現(xiàn)早，甚至有出生后第一年內(nèi)出現(xiàn)[3]。常發(fā)生于患者的伸肌肌腱附著點(diǎn)，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等。03血液系統(tǒng)表現(xiàn)口型紅細(xì)胞溶血、巨血小板減少癥是谷固醇血癥的特征性血液學(xué)表現(xiàn)，常伴有脾臟腫大和異常出血。04AS性心血管疾病當(dāng)膽固醇和植物固醇水平升高都可能導(dǎo)致谷固醇血癥患者早期發(fā)生心血管疾病。05其他國外有報(bào)道了2例肝硬化、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛為首發(fā)表現(xiàn)的谷固醇血癥患者。03相關(guān)檢查01血液檢查患者大多存在明顯血液異常，患者的總膽固醇水平升高或正常。特征性表現(xiàn)為植物固醇含量明顯升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、雙氫膽固醇等，目前采用高效液相層析或氣相層析-質(zhì)譜的方法進(jìn)行測定。02血細(xì)胞形態(tài)檢查檢查可發(fā)現(xiàn)本病口型紅細(xì)胞增多、巨大血小板和血小板減少三聯(lián)征的特征表現(xiàn)。03基因檢測基因檢測可明確致病基因ABCG5和ABCG8。04病理檢查患者大部分具有皮膚黃色瘤，進(jìn)行皮膚結(jié)節(jié)活檢可發(fā)現(xiàn)大量的組織細(xì)胞吞噬脂質(zhì)成分，形成泡沫細(xì)胞。但此項(xiàng)不是診斷必要檢查。04臨床診斷與鑒別谷固醇血癥的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突變來診斷，其中血漿植物固醇明顯升高是關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過檢測致病基因可確診。鑒別診斷：谷固醇血癥主要是與其他血小板減少和溶血性貧血等疾病相鑒別。05相關(guān)治療01飲食治療嚴(yán)格限制患者植物固醇的攝入，常見的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麥胚芽、堅(jiān)果、人造黃油、酥油和巧克力等，以及貝類和藻類。但生活中患者無法完全避免植物固醇的攝入，幾乎每種植物性食物中都存在植物固醇。同時(shí)，還需要限制動(dòng)物固醇的攝入，因?yàn)榇蟛糠只颊咄瑫r(shí)會(huì)有膽固醇上升。02藥物治療包括膽固醇吸收抑制劑如依折麥布，或膽汁酸螯合劑如考來烯胺。其中依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物。靶向NPC1L1，已被廣泛用于高膽固醇血癥患者，目前認(rèn)為是治療谷固醇血癥最有效的藥物。[3]對于依折麥布治療不滿意的患者，可以聯(lián)合使用考來烯胺。他汀類藥物對降低植物固醇水平無效。03手術(shù)治療在接受部分或完全回腸旁路手術(shù)的谷固醇血癥患者中血漿植物固醇水平降低。相關(guān)藥物考來烯胺、依折麥布06部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：兒科出診時(shí)間：周三上午周五全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)北京協(xié)和醫(yī)院朱慧娟主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：擅長內(nèi)分泌代謝疾病的診治。出診科室：內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周二~周四上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)山東省立醫(yī)院商曉紅主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師擅長：兒童矮小癥、性早熟、糖尿病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、各類佝僂病等內(nèi)分泌疾??；甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥、楓糖尿病、異戊酸血癥、線粒體病、高胰島素血癥、低血糖、低血鉀等遺傳代謝病的防治有研究。出診科室：小兒分泌科出診時(shí)間：周一全天周三全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)患者組織：暫無總結(jié)01谷固醇血癥是一個(gè)非常罕見的疾病，目前我們無法根治。通過控制飲食攝入以及藥物的作用下，可以明顯降低患者植物固醇以及膽固醇水平，改善患者的病情。02目前常規(guī)檢查無法檢測植物固醇水平，所以最主要的關(guān)鍵還是在于早期如何發(fā)現(xiàn)，給予診斷，從而改善患者預(yù)后。

美國女演員兼模特蕾妮·拜奧（ReneeBaio）曾創(chuàng)立貝利·拜奧天使基金會(huì)（BaileyBaioAngelFoundation），該基金會(huì)致力于擴(kuò)大美國新生兒篩查范圍，為患有有機(jī)酸血癥氧化障礙的兒童提供幫助。這個(gè)組織是以他們女兒貝利的名字命名的，貝利在出生時(shí)通過篩查查出了戊二酸血癥Ⅰ型陽性。這種疾病會(huì)導(dǎo)致患者嘔吐、嗜睡、喂養(yǎng)困難和煩躁不安等癥狀，還有可能導(dǎo)致腦損傷、昏迷甚至死亡。戊二酸血癥Ⅰ型(glutaricacidemiatypeⅠ，GA-Ⅰ)又稱戊二酸尿癥Ⅰ型(glutaricaciduriatypeⅠ)，是有機(jī)酸代謝病中較少見的類型，屬于常染色體隱性遺傳病。由于細(xì)胞內(nèi)戊二酰輔酶A脫氫酶(glutaryl-CoAdehydrogenase，GCDH)缺陷，從而造成羥賴氨酸及色氨酸代謝紊亂，使其體內(nèi)大量戊二酸、3-羥基戊二酸堆積引發(fā)疾病。臨床主要表現(xiàn)為大頭畸形、進(jìn)行性肌張力異常和運(yùn)動(dòng)障礙。戊二酸血癥Ⅰ型發(fā)病率具有種族地域差異性，發(fā)病率約為1/10萬。在古老的阿米什人(Amish)人群、加拿大土著Oji-Cree人、吉普賽人、美國印第安拉姆畢族人群中發(fā)病率更高，國內(nèi)報(bào)道臺(tái)灣發(fā)病率1／10萬，浙江發(fā)病率1／13萬。戊二酸血癥Ⅰ型病因主要與GCDH活性酶有關(guān)。GCDH基因位于19p13.2，含12個(gè)外顯子，編碼438個(gè)氨基酸。GCDH基因突變導(dǎo)致該酶活性降低或缺失，賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸分解代謝受阻，造成戊二酸、3-羥基戊二酸等旁路代謝產(chǎn)物在體內(nèi)異常蓄積，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤為明顯，可引起急性腦病危象。GA-Ⅰ的病理學(xué)顯示紋狀體損傷最為明顯。其他可能的致病機(jī)制包括因戊二酸及相關(guān)代謝物所致的神經(jīng)毒性、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等。2戊二酸血癥Ⅰ型病癥大多數(shù)戊二酸血癥Ⅰ型患兒于嬰幼兒期發(fā)病，表現(xiàn)多樣。發(fā)病時(shí)間越早，癥狀就會(huì)越重，預(yù)后效果也會(huì)越差。1、大部分患者生后1年內(nèi)表現(xiàn)相對正常，約75％的患者最早出現(xiàn)的體征是頭大，多數(shù)患兒出生時(shí)頭圍較同齡兒大或生后不久頭圍迅速增大，可伴有輕微的非特異性癥狀，如喂養(yǎng)困難、嘔吐等。2、患兒通常生后3～36月齡間，在發(fā)熱、感染、手術(shù)或預(yù)防接種等誘因后出現(xiàn)酮癥、嘔吐、肝大和急性腦病危象表現(xiàn)，包括肌張力低下、意識喪失和驚厥發(fā)作等，對癥治療后癥狀即可緩解，但不能完全恢復(fù)。如果急性腦病危象反復(fù)發(fā)生，神經(jīng)系統(tǒng)損傷將進(jìn)行性加重，可有發(fā)育倒退現(xiàn)象，最終可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。3、一些患兒在生后數(shù)年逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)延緩、肌張力異常和隨意運(yùn)動(dòng)障礙，但智力發(fā)育基本正常。4、患者常在10歲內(nèi)死于伴發(fā)疾病或Reye樣發(fā)作，隨年齡增長發(fā)作減少。5、極少數(shù)患者在青春期甚至成年時(shí)期首次發(fā)病，首次發(fā)病之前可無癥狀。3戊二酸血癥Ⅰ型檢查診斷1、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測大多無特異性，可出現(xiàn)貧血、肝功能異常、代謝性酸中毒、高乳酸血癥、高氨血癥、低血糖、酮血和酮尿等，腦脊液常規(guī)檢查正常，尿有機(jī)酸分析可見大量戊二酸和少量3-羥基戊二酸。2、血串聯(lián)質(zhì)譜檢測可檢測血中戊二酰肉堿(C5DC)、辛?；鈮A(C8)以及其他?；鈮A的水平。營養(yǎng)不良或病情嚴(yán)重期間可導(dǎo)致游離肉堿消耗增多時(shí)，C5DC值可能僅輕度增高或正常，這種情況需結(jié)合C5DC/C8及尿有機(jī)酸水平綜合判斷。3、尿有機(jī)酸分析利用氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)可檢測到患者尿中戊二酸、3-羥基戊二酸的水平增高。根據(jù)尿戊二酸水平可將GA-Ⅰ分為低分泌型(＜100umol/mol肌酐)和高分泌型(＞100umol/mol肌酐)。4、影像學(xué)腦CT掃描結(jié)果多為異常，常表現(xiàn)為大腦外側(cè)裂及前縱裂增寬、腦白質(zhì)減少、額顳葉腦發(fā)育不全、顳極蛛網(wǎng)膜囊腫、雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張、顳極前方蛛網(wǎng)膜囊腫、顳頂部硬膜下慢性血腫。晚發(fā)型GA-Ⅰ患者M(jìn)RI的典型表現(xiàn)為額顳部發(fā)育不全和室管膜下結(jié)節(jié)。5、酶活性檢測GCDH酶學(xué)分析是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞培養(yǎng)顯示GCDH酶活性出現(xiàn)不同程度缺陷。高度懷疑該病而MS/MS分析或尿有機(jī)酸分析不能確診時(shí)，需測定該酶活性。6、基因檢測GCDH位于染色體19p13.2，長約7kb，包括12個(gè)外顯子。目前已報(bào)道的致病突變約200多種，絕大部分為錯(cuò)義突變。突變類型有種族差異，我國南方地區(qū)以IVS10-2A＞C多見。據(jù)研究顯示，該病的基因型和生化表型間存在一定聯(lián)系。嚴(yán)重的基因突變可導(dǎo)致GCDH酶活性完全缺失，表現(xiàn)為高分泌型；輕微突變則保留了大部分的酶活性，因此表現(xiàn)為低分泌型。一些基因突變類型如R402W和A293T表現(xiàn)為高分泌型，而R227P和V400M則表現(xiàn)為低分泌型。但低分泌型患者同樣易發(fā)生急性紋狀體損傷，因此不建議將低分泌型患者等同于輕癥患者。7、新生兒篩查如果能在癥狀出現(xiàn)之前篩查出患者，并及時(shí)治療，可以減輕甚至避免神經(jīng)系統(tǒng)損害。串聯(lián)質(zhì)譜分析血酰基肉堿水平是初篩的首選方法，但部分患者C5DC值增高不明顯，應(yīng)結(jié)合C5DC/C8比值判斷。篩查陽性者，應(yīng)進(jìn)一步檢測尿有機(jī)酸水平及基因檢測，以明確診斷。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)即可初步懷疑戊二酸血癥Ⅰ型。血戊二酰肉堿增高，戊二酰肉堿與辛酰肉堿比值增高，游離肉堿降低；尿戊二酸及3-羥基戊二酸增高，是重要的生化診斷指標(biāo)。GCDH基因檢測發(fā)現(xiàn)2個(gè)等位基因致病突變即可確診。如果患者僅檢測到1個(gè)突變位點(diǎn)，那么還需要根據(jù)篩查血C5DC及C5DC/C8增高且尿中排泄戊二酸及3-羥基戊二酸增多，可輔助臨床診斷。鑒別診斷：嬰幼兒期頭圍迅速增大與其他原因?qū)е碌哪X積水相鑒別；急性腦病危象需與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和其他代謝病相鑒別；尿戊二酸水平升高的患者需與其他疾病鑒別(如戊二酸血癥Ⅱ型、α-氨基脂肪酸血癥、短腸綜合征、戊二酰輔酶A氧化酶缺乏等，以及喂養(yǎng)含中鏈甘油三酯奶粉、服用賴氨酸制劑的患者尿液戊二酸常輕度增高)。4戊二酸血癥Ⅰ型治療不能治愈，但可通過飲食治療、對癥治療、綜合治療控制病情進(jìn)展。1、飲食治療限制天然蛋白質(zhì)，減少賴氨酸、色氨酸的攝入，為保證營養(yǎng)，需要補(bǔ)充去除賴氨酸、色氨酸的特殊配方奶粉。2、對癥治療對于肌張力不全患者，可給予巴氯芬。對于急性期伴發(fā)感染的患者，應(yīng)補(bǔ)充液體、左卡尼汀、葡萄糖、碳酸氫鹽和精氨酸，糾正酸中毒，保證熱量，以防止或減輕腦紋狀體損傷。3、綜合治療雖然核黃素(維生素B2)能改善患者的生化治療，但目前尚無證據(jù)證明補(bǔ)充核黃素可以改善GA-Ⅰ神經(jīng)系統(tǒng)的病變，所以不建議長期核黃素治療。其他如谷氨酸受體拮抗劑等神經(jīng)保護(hù)性藥物，盡管理論上這些藥物有效，但臨床上發(fā)現(xiàn)療效并未明確，且藥物副作用的發(fā)生率較高。4、其他治療有報(bào)道肝移植治療甲基丙二酸血癥等取得了較好的效果，故可以嘗試肝移植治療GA-Ⅰ。細(xì)胞治療及基因治療是近幾年的研究熱點(diǎn)，但目前尚無利用此方法治療GA-Ⅰ的報(bào)道。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、研究員、博士生導(dǎo)師、教授擅長遺傳代謝病、兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院馬華梅主任醫(yī)師擅長兒科疾病的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對一些罕見的遺傳代謝性疾病也有一定的診治經(jīng)驗(yàn)。結(jié)語：戊二酸血癥是一種比較罕見的遺傳疾病，癥狀雖然多樣，但典型癥狀比較明顯。如果出現(xiàn)典型癥狀需要及早察覺，及時(shí)就醫(yī)，如果沒有及時(shí)就診治療的話，可能會(huì)導(dǎo)致病癥加重，嚴(yán)重甚至可能危及患者生命。此外，患者一定要注意日常飲食的控制，以及日常保暖和預(yù)防感染等，在適度的情況下堅(jiān)持做好康復(fù)訓(xùn)練。

丙酸血癥(propionicacidemia,PA)又稱丙酰輔酶A羧化酶缺乏癥、酮癥性高甘氨酸血癥或丙酸尿癥。是一種常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸血癥。由于丙酰輔酶A羧化酶的缺陷導(dǎo)致支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸代謝障礙，引起腦、心、肝、骨髓等多器官損害，致殘或致死。丙酸血癥臨床表現(xiàn)個(gè)體差異大,多數(shù)患者在新生兒或嬰兒早期起病。因?yàn)椤把镉兴帷薄ⅰ澳蚶镉兴帷?、急性期發(fā)病時(shí)會(huì)“酸中毒”也被稱為“檸檬寶寶”。PA總患病率在國外不同人種之間為1/10萬～100/10萬，我國0.6/10萬～0.7/10萬。01丙酸血癥癥狀丙酸血癥臨床癥狀多樣復(fù)雜，缺乏特異性，個(gè)體差異比較大。臨床表現(xiàn)多見喂養(yǎng)困難、肌張力低下、驚厥、心臟損害等表現(xiàn)。1、新生兒型早發(fā)型是丙酸血癥最常見的類型。多數(shù)患者在出生后幾小時(shí)至幾天出現(xiàn)急性代謝失代償，哺乳困難、哺乳后出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、肌張力低下、驚厥、呼吸困難、若治療不當(dāng)則進(jìn)行性加重，高血氨、酮癥、低血糖、胰腺炎、酸中毒、擴(kuò)張性心肌等異常，病死率及致殘率較高。2、遲發(fā)型遲發(fā)型患者在發(fā)病前保持無癥狀，常常在分解代謝壓力下(如疾病、手術(shù)、禁食、高蛋白飲食等)出現(xiàn)急性代謝失代償甚至是代謝危機(jī)。丙酸血癥患者遠(yuǎn)期還可能出現(xiàn)生長發(fā)育遲滯、智力障礙、癲癇發(fā)作、胰腺炎和心肌病等多器官并發(fā)癥以及其他罕見并發(fā)癥包括視神經(jīng)萎縮、肝腫大、視力或聽力下降、全血細(xì)胞減少和慢性腎功能衰竭等。02丙酸血癥病因PA致病基因分別為PCCA和PCCB。PCCA位于13q32，含24個(gè)外顯子，編碼728個(gè)氨基酸，已報(bào)道突變124種。PCCB位于3q21-q22，包含15個(gè)外顯子，編碼539個(gè)氨基酸，已報(bào)道突變114種。PCCA或PCCB突變使丙酰輔酶A羧化酶缺乏，導(dǎo)致丙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A受阻，進(jìn)而引起體內(nèi)丙酸及其前體丙酰CoA、甲基枸櫞酸和丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)物異常增高，引起機(jī)體損傷。03丙酸血癥檢查通過心肌酶檢測、尿有機(jī)酸分析、血氨基酸和酯酰肉堿譜分析。為了進(jìn)一步確診，還需進(jìn)行酶學(xué)分析、基因檢測、頭部磁共振或CT、心電圖等檢查。1.實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查①血常規(guī)示粒細(xì)胞減少或血三系減低，尿酮體陽性，血?dú)夥治隹梢娝嶂卸?，血生化檢查可見高血氨、高乳酸、低血糖和心肌酶升高等。②血氨基酸和酯酰肉堿譜分析甘氨酸水平增高，丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿/乙酰肉堿比值（C3/C2）增高。③尿有機(jī)酸分析3-羥基丙酸和甲基枸櫞酸增高高度提示此病。2、影像檢查頭部MRI/CT可表現(xiàn)為腦萎縮、腦室增寬及基底節(jié)區(qū)異常信號。3、心電圖可以通過心電圖了解是否存在心肌損傷，可見QT間期延長、心律失常等表現(xiàn)。4、腦電圖患兒的神經(jīng)系統(tǒng)受到損害時(shí)，腦電圖可表現(xiàn)為慢波增多或見癲癇波。5、基因檢測Sanger測序、靶向捕獲二代測序和全外顯子測序等技術(shù)，檢測到PCC4或PCCB基因的雙等位基因致病性突變，可明確基因診斷鑒別：須與甲基丙二酸血癥、多種羧化酶缺乏癥（包括生物素酶缺乏癥、全羧化酶合成酶缺乏癥）、糖尿病酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有機(jī)酸血癥等鑒別診斷。04丙酸血癥治療本病目前不能治愈治療目標(biāo)達(dá)到正常體格和智力發(fā)育水平，防止急性代謝失調(diào)發(fā)生,提高質(zhì)量生活,避免不良反應(yīng)和并發(fā)癥。1.急性期治療丙酸血癥急性期治療應(yīng)以生命支持為主，補(bǔ)液、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂，限制蛋白質(zhì)攝入，對癥治療，保護(hù)臟器應(yīng)積極補(bǔ)充熱量，促進(jìn)蛋白合成，抑制分解代謝，減少丙酸等毒性代謝物的產(chǎn)生。2.穩(wěn)定期治療管理①飲食管理需限制天然蛋白，高熱量飲食，補(bǔ)充特殊配方奶粉，以減少毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，保障患兒的正常生長發(fā)育。母乳是蛋白和氨基酸含量最低、營養(yǎng)價(jià)值最高的天然乳類，具有增強(qiáng)免疫力、腸道丙酸生成較少等優(yōu)點(diǎn)，對于丙酸血癥嬰兒，應(yīng)鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，輔以特殊配方及天然低蛋白食物。此外，應(yīng)避免饑餓，保證微量元素、礦物質(zhì)和膳食纖維等營養(yǎng)素的攝入。②藥物治療穩(wěn)定期應(yīng)口服左卡尼汀、甲硝唑、苯甲酸納或苯丁酸鈉。對于生長發(fā)育重度遲緩的患兒，可短期使用生長激素促進(jìn)蛋白合成。治療中須密切監(jiān)測各項(xiàng)代謝指標(biāo)，評估患兒生長發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)及其他臟器功能，個(gè)體化治療，預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥。3.肝移植對少數(shù)經(jīng)過良好膳食控制仍頻繁發(fā)生嚴(yán)重代謝失代償、既往有同胞死亡或有心肌病的PA患者，可考慮進(jìn)行肝移植。據(jù)報(bào)道，肝移植后一些患者臨床癥狀明顯改善，無需進(jìn)行飲食限制和其他醫(yī)學(xué)治療，一些病變?nèi)缧募〔〉纫彩强赡娴?。作為原位肝移植的方法之一，也可考慮輔助性原位肝移植，可保留患兒的部分肝臟，以便將來進(jìn)行基因治療，4、新療法進(jìn)展線粒體基質(zhì)靶向定位的酶替代治療丙酸血癥研究，已完成了臨床前的療效評估。既往研究在丙酸血癥小鼠模型上進(jìn)行了基因治療的探索?？寡趸瘎┖突匮a(bǔ)療法（補(bǔ)充三羧酸循環(huán)的反應(yīng)底物）也是正在研究的治療方向之一。5、相關(guān)藥物相關(guān)藥物：左卡尼汀、甲硝唑、苯甲酸納、苯丁酸鈉、氨甲酰、谷氨酸。05部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床營養(yǎng)學(xué)組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組顧問;新生兒篩查學(xué)組副組長;中國醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床遺傳學(xué)分會(huì)委員。專業(yè)擅長遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療?！境鲈\時(shí)間】小兒內(nèi)科：周一上午、周五全天（出診時(shí)間變動(dòng)以科室更布為準(zhǔn)）上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師教授擅長：小兒性早熟、矮小癥、糖尿病、甲狀腺疾病、苯丙酮尿癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲基丙二酸血癥和丙酸血癥等內(nèi)分泌、遺傳代謝病。?【出診時(shí)間】小兒內(nèi)分泌科周二上午、周三全天（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）06相關(guān)組織MMA&PA之家簡介“MMA&PA之家”是一個(gè)為甲基丙二酸血癥單純型及丙酸血癥患者提供服務(wù)的民間自發(fā)性患者家屬組織，現(xiàn)加入的患者家屬有620余人，組織骨干分布全國，匯集并招募了數(shù)個(gè)大區(qū)的醫(yī)學(xué)專家提供咨詢與診療，定期與美國、香港、日本等科研機(jī)構(gòu)保持溝通，不斷在患者中推廣新的療法等。負(fù)責(zé)人：劉英娜手機(jī)：13699134300負(fù)責(zé)人簡介：畢業(yè)于北京交通大學(xué)通信工程專業(yè)，從事廣告公關(guān)行業(yè)十余年；于2017年孩子確診甲基丙二酸血癥后加入MMA&PA之家；期間一直致力于為患者家屬提供就醫(yī)、尋藥、營養(yǎng)咨詢等渠道，組織合法的海外采購，向政府及企業(yè)申請和呼吁國產(chǎn)特殊食品、奶粉的生產(chǎn)等。07日常注意事項(xiàng)1.本病是常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％?；颊呒捌浼彝コ蓡T應(yīng)做遺傳咨詢，對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2.丙酸血癥的患兒須終生堅(jiān)持飲食控制，限制天然蛋白的攝入，同時(shí)保證足夠能量的攝入，有助于緩解癥狀、控制疾病的進(jìn)展。3.喂養(yǎng)時(shí)注意少食多餐，多吃蔬菜，要避免饑餓，食用不含纈氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸的特殊配方營養(yǎng)粉。4.家屬應(yīng)密切監(jiān)測患兒病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)面色蒼白、出汗、嘔吐、腹瀉、精神差等癥狀，應(yīng)立即住院治療。

半乳糖血癥(galactosemia，GAL)是一種由于半乳糖代謝通路中酶缺陷所引發(fā)的常染色體隱性遺傳代謝病。由于半乳糖代謝中有三種相關(guān)酶，所以半乳糖血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為3型，半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏型(GALT)、半乳糖激酶缺乏型(GALK)和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏型(GALE）。其中GALT型半乳糖血癥也被稱為經(jīng)典型半乳糖血癥，屬于比較常見的類型。據(jù)美國全國新生兒篩查結(jié)果，經(jīng)典型半乳糖血癥的發(fā)病率為1/4.8萬。我國浙江省新生兒篩查數(shù)據(jù)顯示，半乳糖血癥總體患病率約為１/19萬。半乳糖血癥病因人體內(nèi)半乳糖主要通過Leloir途徑進(jìn)行代謝。通常半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，進(jìn)入糖酵解途徑，繼而為機(jī)體提供能量。當(dāng)Leloir途徑中的酶發(fā)生缺陷時(shí)，體內(nèi)的半乳糖只能通過焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途徑進(jìn)行代謝，但旁路代謝途徑不能完全代償Leloir途徑，導(dǎo)致半乳糖及其旁路代謝產(chǎn)物堆積，引起半乳糖血癥。。。。。半乳糖血癥病癥。。。。GALT的變異型甚多，該酶活性受累程度不一，GALK的變異型較少，GALE變異極為罕見。半乳糖血癥的臨床表現(xiàn)視病型及病程有較大差異，輕者可無臨床癥狀，最嚴(yán)重者呈暴發(fā)型。1、急性病程多數(shù)患兒在出生后數(shù)天，因哺乳或人工喂養(yǎng)牛乳中含有半乳糖，出現(xiàn)拒乳、嘔吐、惡心、腹瀉、體重不增加、肝大、黃疸、腹脹、低血糖、蛋白尿等，有上述表現(xiàn)者應(yīng)考慮有半乳糖血癥可能，需即施行有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，若能及時(shí)檢出及采取相應(yīng)措施，否則可迅速出現(xiàn)白內(nèi)障及精神發(fā)育障礙。2、輕型病程大多無急性癥狀，隨年齡增長逐漸出現(xiàn)發(fā)音障礙、白內(nèi)障、智力障礙以及肝硬化等。3、其他少見假大腦腫瘤，半乳糖在腦內(nèi)積蓄繼之轉(zhuǎn)變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高。03半乳糖血癥檢查診斷1、一般實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目通常缺乏特異性，生化檢測可見轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障礙，血?dú)夥治隹梢姴煌潭鹊拇x性酸中毒。2、代謝產(chǎn)物檢測尿液GC/MS有機(jī)酸分析可檢測到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可檢測到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多；血漿氨基酸分析可見多種氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鳥氨酸等。目前很多國家已將半乳糖血癥的篩查納入新生兒篩查范圍，通常是采用熒光定量方法檢測新生兒足跟血濾紙片中的半乳糖含量。3、酶學(xué)檢測可采取患兒外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或肝活檢組織等進(jìn)行GALT酶活性檢測，患者的酶活性顯著降低。4、基因檢測可通過Sanger測序法直接檢測GALT基因是否存在致病突變，或通過二代測序的方法進(jìn)行外周血全基因或全外顯子檢測。根據(jù)臨床癥狀及相關(guān)酶活性測定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗(yàn)陽性者可疑是半乳糖血癥，結(jié)合紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏可確診。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或出生時(shí)取臍帶血檢查紅細(xì)胞內(nèi)的酶活性。如果孕婦血半乳糖濃度升高，無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，均可對胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。由于本病缺乏臨床特異性，需注意與其他引起黃疸、肝腫大、肝功能異常的疾病相鑒別。半乳糖血癥治療目前沒有有效治療藥物，主要是日常預(yù)防，禁止攝入半乳糖，部分癥狀需要給予對癥治療。1、日常預(yù)防目前比較有效的治療方法是立即從嬰幼兒飲食中去除半乳糖，目的在于防止智力低下、肝硬化、白內(nèi)障及低血糖發(fā)生。用豆奶喂養(yǎng)，長大后也需嚴(yán)禁進(jìn)食乳制品及含半乳糖食品，,其中包括一些蔬菜和水果，需要終生持續(xù)。2、對癥治療靜脈輸注葡萄糖、新鮮血漿，同時(shí)還需注意補(bǔ)充電解質(zhì)。對合并敗血病的患兒，醫(yī)生會(huì)給予適當(dāng)?shù)目股?，并給予積極支持治療。相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中國人民解放軍總醫(yī)院韓英主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長消化內(nèi)科臨床，包括食管、胃、腸、胰、膽系統(tǒng)疾患的診斷與治療，疑難病的診治。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院沈水仙主任醫(yī)師、教授擅長小兒內(nèi)分泌疾病如小兒糖尿病、矮小癥、肥胖癥、甲狀腺疾病、性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。

鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD）是尿素循環(huán)障礙中最常見的一種遺傳性代謝病，是由于鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶（ornithinetranscarbamylase，OTC）基因突變導(dǎo)致的一種以血氨增高為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性疾病，也被稱為“高氨血癥2型”。OTCD的平均發(fā)病率為7.1/10萬，早期估算OTCD發(fā)病率為1/1.4萬活產(chǎn)兒，因?yàn)樵摬閄連鎖不完全顯性遺傳代謝病，男性患者較女性多見。OTCD的病因是什么▲OTC是一種線粒體酶，在胞質(zhì)中合成。轉(zhuǎn)入線粒體后，將氨甲?；姿岷网B氨酸催化轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，再運(yùn)輸至胞質(zhì)參與尿素循環(huán)的其他生化反應(yīng)?！捎邙B氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（Xp2.1）基因突變，導(dǎo)致OTC活性降低或者喪失，瓜氨酸合成障礙，尿素循環(huán)中斷，使得尿素不能正常代謝，出現(xiàn)高血氨，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及血、尿中多種有機(jī)酸代謝異常?！钟捎诠习彼岷铣烧系K，大量的氨甲?；姿徇M(jìn)入胞質(zhì)，增加了嘧啶的合成，抑制了乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致乳清酸在體內(nèi)蓄積，尿中乳清酸排泄增多。高血氨對神經(jīng)系統(tǒng)有較大毒性，干擾腦細(xì)胞能量代謝，引起腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多，這是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的基礎(chǔ)病癥OTCD患者可以在任何年齡階段發(fā)病，臨床主要分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種。早發(fā)型早發(fā)型OTCD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，起病時(shí)間一般為生后63h，多為12?240h；出生時(shí)大多正常，通常于蛋白質(zhì)喂養(yǎng)后發(fā)病，首先表現(xiàn)為喂養(yǎng)閑難，如拒乳或嘔吐，之后迅速出現(xiàn)呼吸閑難、抽搐或昏迷等癥狀，嚴(yán)重程度常與血氨水平密切有關(guān)。遲發(fā)型遲發(fā)型OTCD患兒在高蛋白飲食、饑餓、感染等應(yīng)激狀態(tài)下可誘發(fā)急性發(fā)作，臨床表現(xiàn)差異大，患兒可表現(xiàn)為拒食高蛋白食物,或進(jìn)食高蛋白食物后出現(xiàn)頻繁嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神癥狀，可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、癲癇、易激惹、攻擊性行為和智力低下等，甚至出現(xiàn)昏迷，因此臨床極易誤診為腦炎或腦膜炎，常遺留嚴(yán)重神經(jīng)精神損害或死亡。OTCD相關(guān)檢查常規(guī)檢查血氨升高，其峰值水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)：①血氨＞100μmol/L時(shí)，可表現(xiàn)為興奮及行為異常；②血氨＞200μmol/L時(shí)，可表現(xiàn)為意識障礙、驚厥；③血氨達(dá)到400μmol/L以上時(shí)，將出現(xiàn)昏迷、呼吸困難、智力低下，甚至猝死。尿有機(jī)酸檢測氣相色譜質(zhì)譜檢測（GC/MS）尿乳清酸和尿嘧啶排出明顯增加。血氨基酸檢測血瓜氨酸水平降低，谷氨酸水平增高，也有部分患者血瓜氨酸水平正常。肝細(xì)胞OTC的酶活性分析OTC在肝組織和小腸粘膜中表達(dá)，通常男性患者或者女性發(fā)病者酶活性為正常人的5％～25％?；蛑虏⌒宰儺惙治瞿行曰颊甙l(fā)現(xiàn)攜帶半合子致病性變異；女性患者中攜帶一個(gè)致病性變異（與X染色體失活有關(guān)）的。診斷＆鑒別依據(jù)典型臨床特征、家族史和支持性實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行診斷：▲臨床特征①新生兒男性患兒可表現(xiàn)為急性新生兒腦病和低體溫；②兒童、青少年或成人（男性或女性）存在腦病或精神病發(fā)作，包括不穩(wěn)定行為、意識障礙、譫妄等?！易迨纺行曰純荷蟮?周因“敗血癥”或不明原因的嗜睡、拒絕進(jìn)食、呼吸急促、存在腦病或精神病發(fā)作（發(fā)作性嘔吐、不穩(wěn)定行為、意識障礙、譫妄等）而死亡。▲實(shí)驗(yàn)室檢查血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高是典型的OTCD的生化表型，但如果血瓜氨酸、尿乳清酸正常，則需進(jìn)行肝細(xì)胞的OTC的活性測定和（或）進(jìn)行OTC基因致病性變異的分析?！b別需要與尿素循環(huán)障礙中的其他疾病、有機(jī)酸血癥、感染、肝臟病變、Reye綜合征等其他可引起高氨血癥的疾病相鑒別。治療目前此病尚無特效治療方法，主要以控制飲食，減少蛋白質(zhì)攝入，降低血氨產(chǎn)生，避免出現(xiàn)高氨血癥，利用藥物促進(jìn)血氨代謝。急癥治療患者出現(xiàn)腦病和高氨血癥時(shí)需給予緊急治療。①使用苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、精氨酸等可清除體內(nèi)毒性產(chǎn)物，嚴(yán)重高氨血癥患者，可通過血液濾過透析迅速降低患者血氨；停止蛋白質(zhì)的攝入②停止蛋白質(zhì)攝入，保證能量供給，保證大便通暢，減少腸道產(chǎn)氨。根據(jù)情況可適當(dāng)給予抗生素，抑制腸道菌群繁殖。③糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿代謝平衡：預(yù)防出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂，丙戊酸鈉、阿司匹林等藥物可誘發(fā)或加重高氨血癥，治療時(shí)應(yīng)注意避免使用。緩解期治療以長期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎(chǔ)，可用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。血液透析當(dāng)藥物治療效果欠佳時(shí)，需考慮盡快透析治療。活體肝移植治療大約50%的先天性高氨血癥是由OTCD引起，而肝臟移植已成為治療先天性高氨血癥最為有效的手段，但在某些情況下高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷即使在進(jìn)行肝臟移植手術(shù)后似乎也并不能得到有效的改善，因此高氨血癥初期的治療比如低蛋白飲食、藥物治療等十分重要，并需要選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)及早進(jìn)行肝臟移植手術(shù)。基因療法國外已在對動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，基因療法被認(rèn)為是治療OTCD的一種可能。相關(guān)藥物苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、苯丁酸甘油酯、精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸（進(jìn)入醫(yī)保）等。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)1、河南省兒童醫(yī)院李東曉主任醫(yī)師、兒科博士專業(yè)擅長：神經(jīng)遺傳病、遺傳代謝病的基因診斷、治療及遺傳咨詢。如精氨酸血癥、甲基丙二酸尿癥、線粒體病、糖原累積病、粘多糖貯積癥、丙酸尿癥、戊二酸尿癥、苯丙酮尿癥、同型半胱氨酸血癥、高氨血癥等。出診科室：神經(jīng)遺傳代謝病專病門診出診時(shí)間：周二下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)2、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院賈繼東主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：各種慢性肝炎的系統(tǒng)診治，對少見和疑難的自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、酒精或藥物性肝病、遺傳代謝性肝病以及肝移植手術(shù)前后的內(nèi)科學(xué)問題有較高的學(xué)術(shù)興趣和臨床經(jīng)驗(yàn)。出診科室：肝病中心出診時(shí)間：周四上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號為準(zhǔn)