OTCD一種以高氨血癥為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性疾病，是尿素循環(huán)障礙中最常見的類型，約占2/3。該病是一種罕見的X連鎖隱性或不完全顯性遺傳病，是由于OTC基因變異導(dǎo)致OTC活性降低甚至喪失。該基因位于Xp21.1，已經(jīng)報道的變異超過410種，本組是已知的致病變異位點(diǎn)。OTCD依據(jù)發(fā)病年齡分為早發(fā)型（≤28日齡）、遲發(fā)型（>28日齡）以及無癥狀型，本家系同胞兄弟屬于早發(fā)型OTCD。早發(fā)型OTCD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，起病時間一般為生后63h，多為12~240h；出生時大多正常；常于蛋白質(zhì)喂養(yǎng)后發(fā)病，首先表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難，如拒乳或嘔吐，之后迅速出現(xiàn)呼吸困難、抽搐或昏迷等癥狀，嚴(yán)重程度常與血氨水平密切有關(guān)，血氨>60μmol/L可引起厭食、惡心、興奮、失眠及性格改變；血氨>120μmol/L可導(dǎo)致驚厥、意識障礙；血氨>240μmol/L可發(fā)生昏迷、呼吸抑制；血氨>360μmol/L，預(yù)后差，病死率高；確診OTCD的方式依然是肝組織活檢OTC酶活性或外周血OTC基因變異分析。例1出生時正常，生后50h以喂養(yǎng)困難起病，且迅速出現(xiàn)抽搐，入院后除外臨床常見引起新生兒抽搐的病因后，對于此類患兒應(yīng)注意監(jiān)測血氨水平，例1血氨明顯升高，提示醫(yī)生應(yīng)警惕遺傳代謝性疾病可能，但雖經(jīng)積極診療，患兒仍迅速死亡，死后質(zhì)譜檢測回報提示OTCD。例2起病更早，生后6h便出現(xiàn)臨床癥狀，且首次喂養(yǎng)時便表現(xiàn)出無進(jìn)乳欲望，這均提示早發(fā)型OTCD發(fā)病時間可能更早，且可于尚未進(jìn)乳時便出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。因其母親既往曾生產(chǎn)一早發(fā)型OTCD患兒，故即使該患兒入院時并無明顯臨床表現(xiàn)，醫(yī)生也積極按早發(fā)型OTCD給予限制飲食、應(yīng)用藥物盡早控制血氨，同時補(bǔ)充精氨酸維持尿素循環(huán)。救治例1患兒時家屬未同意行相關(guān)基因檢查，且明確例1存在早發(fā)型OTCD后第2次妊娠期間仍未進(jìn)行遺傳咨詢，導(dǎo)致再次生產(chǎn)一早發(fā)型OTCD患兒，雖于疾病早期便積極予個體化治療，但患兒仍然死亡。明確致病基因有助于遺傳咨詢，有報道一存在OTCD母親連續(xù)3次妊娠，第1胎存在早發(fā)型OTCD，生后第2天死亡。第2次妊娠產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)胎兒有OTC基因變異，故終止妊娠。第3次妊娠時患兒選擇體外受精-胚胎移植和植入前基因診斷技術(shù)，避免了OTC基因變異的遺傳，最終生產(chǎn)健康新生兒，提示臨床醫(yī)生對第1胎為OTCD的孕產(chǎn)婦應(yīng)積極進(jìn)行相關(guān)基因檢查，明確是否攜帶致病基因，積極多學(xué)科合作與管理可能為患兒獲得健康兒童提供機(jī)會。例1男，3日齡，因“喂養(yǎng)困難15h，間斷抽搐1.5h”于2018年6月入吉林大學(xué)第一醫(yī)院新生兒科。入院前15h患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，表現(xiàn)為進(jìn)乳少，吸吮力減弱，無進(jìn)乳欲望，未予在意，入院前1.5h，患兒于吸吮母乳后出現(xiàn)惡心、吐沫，并迅速抽搐，表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直，氣管插管、機(jī)械通氣下由出生醫(yī)院轉(zhuǎn)至吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)院進(jìn)一步診治。病程中患兒無發(fā)熱，生后開奶時間不詳，人工喂養(yǎng)，奶量0.01~0.02L/2h。患兒系其母第1胎1產(chǎn)，出生胎齡35+4周，不明原因產(chǎn)程發(fā)動因臀位剖宮產(chǎn)出生，出生體重2.33kg，無宮內(nèi)窘迫及生后窒息史，羊水、胎盤及臍帶無異常，Apgar評分1min8分，5min9分。母孕期產(chǎn)檢無異常，父母非近親婚配。入院體格檢查：身長46cm，體重2.27kg，頭圍32cm，反應(yīng)差，嗜睡，皮膚略白，前囟平坦、無緊張，機(jī)械通氣下有自主呼吸，三凹征陰性，雙肺送氣音一致，可聞及散在痰鳴音，心率156次/min，心音有力，律整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音弱，四肢肌張力增高，原始反射弱，脈搏搏動有力，末梢循環(huán)良好，毛細(xì)血管充盈時間3s。輔助檢查（括號內(nèi)為正常參考值）：入院0.5h血?dú)夥治鰹閜H7.18（7.35~7.45），二氧化碳分壓59.8mmHg（35~45mmHg）（1mmHg=0.133kPa），氧分壓89mmHg（50~80mmHg），乳酸5.17mmol/L（0~2.00mmol/L），碳酸氫根22.3mmol/L（21.0~27.0mmol/L），堿剩余值-6mmol/L（-6~6mmol/L）；入院20h血?dú)夥治鰹閜H7.54，二氧化碳分壓21mmHg，氧分壓26mmHg，乳酸10.3mmol/L，碳酸氫根18mmol/L，堿剩余值-2.9mmol/L；全血氨測定653μmol/L（9~47μmol/L）。診療經(jīng)過：入院后患兒頻繁抽搐，伴有意識障礙，予精氨酸、維生素B6、維生素B12及左卡尼汀治療，患兒于入院后26h死亡。住院期間完善質(zhì)譜檢測，但家長拒絕行基因檢測。生后7d血氨基酸、?；鈮A譜檢測回報瓜氨酸降低，多種氨基酸增高；尿有機(jī)酸譜回報尿乳清酸增高，提示存在鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD）。例2男，2日齡，因“喂養(yǎng)困難2d，加重5h”于2019年11月入吉林大學(xué)第一醫(yī)院新生兒科?；純荷?h開奶，首次進(jìn)乳便出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，自行進(jìn)乳慢，無進(jìn)乳欲望，自入院前5h患兒開始拒乳?；純合灯淠傅?胎2產(chǎn)，為例1之弟，出生胎齡38+5周，產(chǎn)程未發(fā)動因瘢痕子宮選擇性剖宮產(chǎn)出生，出生體重2.965kg，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫史，羊水、胎盤及臍帶未見異常，Apgar評分1min8分，5min9分?；純汉屠?年齡相差17個月，母親孕期產(chǎn)檢無異常，但未進(jìn)行相關(guān)遺傳咨詢。入院體格檢查：身長48cm，體重2.89kg，頭圍33cm，一般狀態(tài)及反應(yīng)可，心肺腹查體未見異常，四肢肌張力及原始反射正常。輔助檢查（參考范圍同例1）：入院0.5h血?dú)夥治鰹閜H7.56，二氧化碳分壓25mmHg，氧分壓157mmHg，乳酸3.1mmol/L，碳酸氫根22.4mmol/L，堿剩余值2mmol/L；全血氨測定230μmol/L；入院11h血?dú)夥治鰹閜H7.40，二氧化碳分壓39mmHg，氧分壓74mmHg，乳酸2.2mmol/L，碳酸氫根24.2mmol/L，堿剩余值-0.4mmol/L；全血氨測定385μmol/L。入院35h血?dú)夥治鰹閜H7.49，二氧化碳分壓29mmHg，氧分壓83mmHg，乳酸7.4mmol/L，碳酸氫根22.1mmol/L，堿剩余值-0.2mmol/L。診療過程：結(jié)合母親既往曾生產(chǎn)一早發(fā)型OTCD患兒，故入院后立即予禁食，同時加用精氨酸以及維生素B6、左卡尼汀治療。雖經(jīng)積極治療，患兒仍出現(xiàn)抽搐，入院18h合并呼吸衰竭，病情持續(xù)進(jìn)展，逐漸昏迷。入院第3天患兒家屬要求出院，隨訪患兒出院2h后死亡。生后7d血氨基酸、?；鈮A譜檢測回報甲硫氨酸增高，瓜氨酸降低。尿有機(jī)酸譜提示丙酮酸增高。生后34d基因檢測回報，采用高通量測序，在OTC基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)半合子變異c.482A>G，導(dǎo)致氨基酸改變p.N161S，為已知致病變異，確診OTCD。采用Sanger對其父母驗(yàn)證，父親無變異，母親存在雜合變異。

病史：有流產(chǎn)、死胎、猝死等特殊家族史；個人史及臨床表現(xiàn)：有發(fā)育落后、骨骼畸形等特異性臨床表現(xiàn)；普通生化：有特殊提示，如低血糖、高乳酸及高氨血癥等；特殊生化：血漿氨基酸、血酰基肉堿及尿有機(jī)酸分析，尿粘多糖定性及定量，銅藍(lán)蛋白、24小時尿銅等特殊生化；最終的確診依靠酶學(xué)和基因檢測。（根據(jù)IEM的臨床表現(xiàn)和生化改變，進(jìn)一步行血漿氨基酸、血?；鈮A及尿有機(jī)酸分析可以診斷出大部分小分子IEM，其他IEM則經(jīng)常要通過酶學(xué)分析和基因分析確診。）

目的了解氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)檢測尿有機(jī)酸水平診斷的遺傳代謝病患兒的氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸氧化代謝病疾病譜。方法回顧性分析2005年1月至2021年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院診斷為遺傳代謝病的2461例患兒的疾病譜，患兒均通過氣相色譜-質(zhì)譜尿有機(jī)酸譜檢測，并結(jié)合血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸及?；鈮A檢測結(jié)果及基因變異檢測結(jié)果診斷。結(jié)果2461例患兒中男1446例，女1051例，共有32種遺傳代謝病，其中氨基酸代謝病10種662例（26.9%），常見的前6種疾病為高苯丙氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、尿黑酸尿癥及酪氨酸血癥-Ⅰ型；有機(jī)酸血癥17種1683例（68.4%），常見的前6種疾病為甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥-Ⅰ型、異戊酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥及多種羧化酶缺乏癥；脂肪酸β氧化代謝病5種116例（4.7%），常見的前2種疾病為多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥和短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥。結(jié)論氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)尿有機(jī)酸譜檢測診斷的疾病中有機(jī)酸血癥最常見，然后為氨基酸代謝病及脂肪酸氧化代謝病。GC-MS尿有機(jī)酸譜檢測技術(shù)是通過檢測物質(zhì)的質(zhì)荷比對物質(zhì)進(jìn)行定性和定量檢測，主要是通過檢測尿液中數(shù)十種有機(jī)酸水平的高低，判斷是否為IMD。尿有機(jī)酸譜檢測技術(shù)被認(rèn)為是篩查IMD、確定診斷有效的方法之一。國內(nèi)雖相繼報道了一系列有關(guān)應(yīng)用尿有機(jī)酸譜檢測技術(shù)對IMD疑似患兒篩查和診斷方面的研究成果，但多集中于對某一地區(qū)IMD發(fā)病的篩查，且病例收集時間短，IMD疑似病例總數(shù)少，疾病種類少，研究結(jié)果存在一定的選擇局限和偏倚。本研究利用GC-MS診斷IMD2461例，顯示32種氨基酸、有機(jī)酸及脂肪酸氧化代謝病，診斷率為5.4%，揭示了此項(xiàng)技術(shù)在IMD患兒中的疾病譜。由于本研究對象并未覆蓋全國各地區(qū)患兒，缺乏嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，并不能完全代表我國IMD在兒童中的分布情況，仍需擴(kuò)大研究區(qū)域及樣本量，進(jìn)一步研究。雖提倡精準(zhǔn)醫(yī)療，但質(zhì)譜檢測技術(shù)在IMD診治中的地位仍無可替代。本研究通過GC-MS尿有機(jī)酸譜檢測技術(shù)診斷的較常見的10種疾病分別為甲基丙二酸血癥、高苯丙氨酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥-Ⅰ型、希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、異戊酸血癥和3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥。本研究IMD疾病譜與其他地區(qū)報道有所差異，可能與各地區(qū)遺傳病患病率不同有關(guān)，但甲基丙二酸血癥仍為最常見的IMD，這與既往報道相同。本研究發(fā)現(xiàn)部分IMD僅依據(jù)尿有機(jī)酸檢測可診斷，包括3種氨基酸代謝?。ǜ弑奖彼嵫Y、楓糖尿病及酪氨酸血癥-Ⅰ型）和17種有機(jī)酸血癥。而有些則需尿有機(jī)酸水平結(jié)合血氨基酸或酰基肉堿譜水平才可診斷，包括3種氨基酸代謝病（希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥及精氨酸血癥）和5種脂肪酸氧化代謝病（多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙及中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥）。部分IMD患兒體內(nèi)產(chǎn)生較多有機(jī)酸，由尿液排出，導(dǎo)致尿有機(jī)酸水平顯著增高，部分IMD表現(xiàn)為同一種氨基酸或?；鈮A異常，僅依據(jù)血液氨基酸及?；鈮A譜水平異常不能診斷，可通過尿有機(jī)酸水平異常診斷。如甲基丙二酸血癥與丙酸血癥血中丙酰肉堿均增高，單純依靠丙酰肉堿水平增高難以鑒別，通過尿有機(jī)酸檢測，甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高提示甲基丙二酸血癥，甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸增高提示丙酸血癥，可對二者進(jìn)行鑒別和診斷。3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、多種輔酶A羧化酶缺乏癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥及β-酮硫解酶缺乏癥患兒血?；鈮A檢測均表現(xiàn)為3-羥基-異戊酰肉堿增高，但這4種疾病表現(xiàn)為不同的尿特異有機(jī)酸增高，可通過尿特異有機(jī)酸水平異常進(jìn)行鑒別和診斷。不同類型酪氨酸血癥均有血酪氨酸水平增高，單從血氨基酸水平難以鑒別疾病類型，通過尿琥珀酸丙酮增高可診斷酪氨酸血癥Ⅰ型。部分IMD表現(xiàn)為血氨基酸或?；鈮A水平正常，可通過尿有機(jī)酸檢測診斷。如丙二酸聯(lián)合甲基丙二酸尿癥患兒血?；鈮A水平正常，但尿液有機(jī)酸中丙二酸、甲基丙二酸及甲基枸櫞酸水平增高，故診斷。尿黑酸尿癥、甘油酸激酶缺乏癥、甲羥戊酸尿癥、延胡索酸尿癥、海綿狀腦白質(zhì)變性等遺傳性代謝病僅表現(xiàn)為尿有機(jī)酸水平異常，通過檢測尿液中尿黑酸、甘油酸、甲羥戊酸內(nèi)酯、延胡索酸、N-乙酰天冬氨酸等有機(jī)酸水平作出診斷。綜上所述，GC-MS尿有機(jī)酸譜檢測提示的IMD以甲基丙二酸血癥、高苯丙氨酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥-Ⅰ型、希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、異戊酸血癥和3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥多見。臨床診療過程中，如表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、抽搐、嗜睡、無體格畸形的發(fā)育落后、智力落后、肌張力異常、肝脾腫大等，實(shí)驗(yàn)室檢查提示反復(fù)低血糖、酸中毒、高血氨、高乳酸血癥、肝功能異常、電解質(zhì)紊亂及肌酸激酶增高等患兒需要考慮IMD。鑒于大部分IMD無特異的臨床表現(xiàn)，且部分IMD同時存在尿有機(jī)酸及血氨基酸或酰基肉堿異常，故對于臨床IMD疑似患兒需要同時送檢尿GC-MS有機(jī)酸檢測及血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸及?；鈮A檢測。本文刊于：中華兒科雜志，2022,60(6):522-526DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220117-00056

遺傳代謝病（InheritedMetabolicDisorders）屬于出生缺陷的范疇，由于基因突變導(dǎo)致酶、受體、載體及膜泵生物合成缺陷，機(jī)體糖、蛋白、脂肪和微量元素代謝障礙，導(dǎo)致多臟器疾病。遺傳代謝病危害嚴(yán)重，多見神經(jīng)精神異常、代謝紊亂、酮癥、嚴(yán)重嘔吐、肝損害、心功能損害、腎損害，一些患兒伴特殊氣味、容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常、眼部異常、耳聾等。嚴(yán)重患兒于新生兒期發(fā)病，少數(shù)于學(xué)齡---成年發(fā)病，表現(xiàn)為急性或慢性腦病，造成癡呆、腦癱，甚至死亡。隨著生化及基因診斷技術(shù)的提高，對遺傳代謝病的識別能力進(jìn)步迅速，迄今，已命名的遺傳代謝病達(dá)1000多種，總體患病率高達(dá)1/3000，如果按照中國每年1600萬新生兒來計算，每年有5300名遺傳代謝病患兒出生，約每天新增15名兒童。其中很多疾病可以獲得有效治療，通過藥物、飲食、細(xì)胞移植、臟器移植獲得良好的生存質(zhì)量，早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，新生兒篩查是重要的防線。在新生兒IMD篩查領(lǐng)域，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）可以分析血液中多種化合物的濃度，通過一次檢測便可以知道代謝產(chǎn)物數(shù)值是否在正常范圍，只需數(shù)滴血通過一次檢測，在幾分鐘內(nèi)檢測數(shù)十種氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代謝紊亂的疾病。是一種高靈敏性、高特異性、高選擇性及快速檢測的技術(shù)。MS/MS用于篩查新生兒IMD已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于西方國家。早在1953年，德國Bickel醫(yī)生首創(chuàng)使用飲食療法治療苯丙酮尿癥，并提出了新生兒疾病篩查的概念，以及早期診斷對治療遺傳性代謝病的重要性；1961年美國Guthrie醫(yī)生建立采用干血濾紙片血樣測定血中苯丙氨酸濃度，這一方法簡便且方便運(yùn)送，為開展大規(guī)模人群篩查提供了手段。苯丙酮尿癥的新生兒篩查為遺傳性代謝病的防治提供了典范。雖然這類疾病通常會產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，但如果能采取預(yù)防措施，以敏感、特異、安全、經(jīng)濟(jì)的技術(shù)，在疾病發(fā)作前即給予早期診斷和治療，可以預(yù)防傷殘的發(fā)生。我國于1981年開始了苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下癥的新生兒篩查。21世紀(jì)初上海和浙江等地引進(jìn)了串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，應(yīng)用于新生兒篩查與高危篩查，在多種氨基酸、有機(jī)酸及脂肪酸代謝病的診斷與治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。經(jīng)過40年的探索，中國的新生兒疾病篩查經(jīng)歷了從自發(fā)開展到有序、系統(tǒng)規(guī)劃組織的過程。篩查的疾病病種也逐步增多，由最初苯丙酮尿癥一種增加到目前的數(shù)十種，新生兒疾病篩查的方法也越來越靈敏、可靠，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展為逐漸向一次實(shí)驗(yàn)檢測多種疾病的模式轉(zhuǎn)變提供了可行有效的手段。根據(jù)產(chǎn)物分子量大小，可將遺傳代謝病分為小分子病和大分子病，前者主要包括氨基酸代謝異常、脂肪酸代謝異常、有機(jī)酸代謝異常等；后者主要包括溶酶體貯積癥、過氧化酶體病、線粒體病等。其中，氨基酸代謝異常、有機(jī)酸代謝異常、脂肪酸代謝異常可通過血液中氨基酸、?；鈮A等小分子物質(zhì)的檢測實(shí)現(xiàn)篩查和輔助診斷。氨基酸代謝異常，也稱氨基酸血/尿癥，當(dāng)基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)代謝路徑中關(guān)鍵酶發(fā)生功能性損傷導(dǎo)致的氨基酸合成和分解代謝異常。氨基酸代謝異常通常不影響胎兒的子宮內(nèi)生長發(fā)育或分娩，早期可無體征或只出現(xiàn)輕度精神運(yùn)動發(fā)育遲滯，直到發(fā)病2～3年后才有明顯癥狀。典型疾病包括苯丙酮尿癥、四氫生物喋呤缺乏癥、楓糖尿病、同型半胱氨酸血癥、高甲硫氨酸血癥、酪氨酸血癥、高鳥氨酸血癥、瓜氨酸血癥、精氨酸酶缺乏癥等，臨床實(shí)驗(yàn)室通過對血中氨基酸例如苯丙氨酸(PHE)、亮氨酸(LEU)、甲硫氨酸(MET)、酪氨酸(TYR)、鳥氨酸(ORN)、瓜氨酸(CIT)、精氨酸(ARG)濃度測定以上下游產(chǎn)物比值實(shí)現(xiàn)疾病篩查。有機(jī)酸代謝異常，也稱有機(jī)酸血/尿癥，是氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物(羧基酸)在體內(nèi)異常蓄積導(dǎo)致的多器官損傷，常表現(xiàn)出代謝性酸中毒、血氨升高等癥狀。常見的有甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥I型、異戊酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、生物素酶缺乏癥等，臨床實(shí)驗(yàn)室可通過對血中氨基酸和肉堿例如MET、丙酰肉堿（C3）、C3與乙酰肉堿C2比值(C3/C2)、戊二酰肉堿(C5DC)、異戊酰肉堿(C5)、3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)等指標(biāo)提示疾病。脂肪酸代謝異常，是脂類在體內(nèi)合成、分解、消化、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)異常導(dǎo)致人體能量代謝降低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疲乏無力、頭暈眼花、心律失常、低血糖或者糖尿病、高脂血癥等癥狀，嚴(yán)重者會影響到患者的生命。脂肪酸和支鏈氨基酸代謝時，肉堿和脂肪酸結(jié)合，以?；鈮A的形式通過線粒體膜進(jìn)行氧化供能，因此在MS/MS中檢測?；鈮A作為脂肪代謝的指標(biāo)。常見的脂肪酸代謝異常有原發(fā)性肉堿攝取障礙、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈?；o酶A缺乏癥等，臨床實(shí)驗(yàn)室通過對血中酰基肉堿例如游離肉堿C0，短鏈?；鈮AC2、C3、C4、C5,中鏈?；鈮AC6、C8、C10、長鏈?；鈮AC12、C14，極長鏈?；鈮AC16、C18等濃度水平測定進(jìn)行判斷。小分子代謝異常是提示遺傳代謝病的實(shí)驗(yàn)室首要指標(biāo)，但作為一種遺傳性、終身性疾病輔助診斷，檢測結(jié)果的分析需要考慮臨床和樣本的一些影響因素，例如早產(chǎn)、母親營養(yǎng)狀況、藥物治療、飲食/隨機(jī)/饑餓狀態(tài)、心肝腎功能異常、危象期/非危象期、樣本污染、檢驗(yàn)誤差等。隨著MS/MS、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）等生化分析技術(shù)以及酶學(xué)、基因檢測等技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來越多的遺傳代謝病得以確診。

肉堿，化學(xué)名為L-3羥基-4-三甲氨基丁酸，是一種水溶性的四胺化合物，主要分布在能量需求較高的組織，如骨骼肌、心肌。75%的肉堿通過飲食攝取，如肉類、魚類、奶制品等，25％的肉堿在腎臟和肝臟由賴氨酸和蛋氨酸合成，但機(jī)體低肉堿飲食會刺激體內(nèi)產(chǎn)生更多內(nèi)源性的肉堿。?；鈮A是肉堿與脂肪酸或氨基酸代謝物結(jié)合的一種酯類物質(zhì)。根據(jù)酰基化基團(tuán)所含碳原子的多少，?；鈮A分為短鏈（4?~?6碳）、中鏈（8~12碳）和長鏈（14碳以上）?；鈮A。肉堿和?；鈮A都是細(xì)胞內(nèi)能量代謝所必需的物質(zhì)，其生理學(xué)作用主要包括2點(diǎn)：(1)肉堿作為長鏈脂肪酸的唯一載體，將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)至細(xì)胞線粒體內(nèi)進(jìn)行β-氧化。脂肪酸在氧化前在細(xì)胞液中被活化形成脂酰CoA，活化后的脂酰CoA進(jìn)入線粒體。脂酰CoA在肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I（CPTⅠ）的作用下與肉堿結(jié)合形成?；鈮A，?；鈮A在肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶的作用下跨膜進(jìn)入線粒體內(nèi)膜基質(zhì)內(nèi)，?；鈮A又在肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ（CPTⅡ）作用下轉(zhuǎn)變成?；鵆oA，從而進(jìn)行β-氧化。(2)肉堿是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外游離CoA與酰基CoA平衡的調(diào)節(jié)器。在代謝失調(diào)時，肉堿能清除蓄積在體內(nèi)的有毒性的?；鵆oA。脂肪酸β-氧化代謝障礙和支鏈氨基酸代謝障礙會導(dǎo)致大量?；鵆oA的聚集，肉堿與這些?；鵆oA結(jié)合形成?；鈮A后排出體外，同時釋放游離CoA，以維持體內(nèi)足夠的游離CoA?。肉堿和?；鈮A共同參與脂肪酸β-氧化代謝和支鏈氨基酸代謝，當(dāng)發(fā)生脂肪酸β-氧化代謝障礙和支鏈氨基酸代謝異常時，會出現(xiàn)具有特征性的一種或多種?；鈮A的改變。因此通過檢測不同長度碳鏈的酰基肉堿水平，可以篩查和診斷大多數(shù)的脂肪酸β-氧化代謝障礙疾病和部分支鏈氨基酸代謝異常疾病?。

乳糖被小腸中乳糖酶分解后生成半乳糖，這個半乳糖多數(shù)在尿中排出，所以有研究者想是不是可以通過測定尿中半乳糖可間接反映乳糖酶活性，這樣可比呼氣試驗(yàn)和耐量試驗(yàn)方便很多。目前大部分實(shí)驗(yàn)室和網(wǎng)上商家出售的都是酶化學(xué)反應(yīng)法。尿液中半乳糖經(jīng)半乳糖氧化酶的作用生成半乳糖已二醛糖和過氧化氫，后者使3,5-二氯-2-羥基苯磺酸氧化呈紅色。顯色強(qiáng)度與尿半乳糖濃度呈正比，顯色結(jié)束后的樣品孔和標(biāo)準(zhǔn)孔比對來判讀結(jié)果，比標(biāo)準(zhǔn)孔顯色深為陰性，比標(biāo)準(zhǔn)孔顯色淺為陽性，陽性提示有乳糖酶缺乏，但僅用于乳糖不耐癥的輔助診斷。簡單的說，就是看尿里面的半乳糖水平是比標(biāo)準(zhǔn)孔高還是低，低的話就是陽性，考慮可能有乳糖不耐受。但是這個檢驗(yàn)有很大的缺陷，首先，乳糖即使沒有完全分解生成半乳糖，也不一定是乳糖不耐受，因?yàn)榻Y(jié)腸還能處理相當(dāng)大份量的乳糖。第二，標(biāo)準(zhǔn)品半乳糖的水平的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，為什么尿中半乳糖達(dá)到這個水平就是正常？正是因?yàn)槿绱?，北京大學(xué)第一醫(yī)院等單位聯(lián)合報道結(jié)果表示，沒有腹瀉的新生兒陽性率也高達(dá)54%，和腹瀉新生兒的陽性率65%沒有顯著性差異。這說明這種檢驗(yàn)假陽性率是非常高的，也就是陽性也不代表一定有乳糖不耐受。所以，通過尿檢判斷乳糖不耐受是缺乏依據(jù)的。

果糖不耐癥，是由于患者肝中缺乏B型醛縮酶。該酶可催化果糖-1-磷酸分解為甘油醛和二羥丙酮磷酸。缺乏B型醛縮酶會引起果糖-1-磷酸積累，造成肝臟中無機(jī)磷酸的大量消耗以致耗竭，進(jìn)而使ATP濃度下降，于是糖酵解過程加速產(chǎn)生大量乳酸。血中乳酸濃度過高，甚至達(dá)到危及生命的地步。這種病人對任何甜味都失去感覺。

出生后及時進(jìn)行新生兒篩查，是最主要的預(yù)防方式。新生兒篩查只采幾滴足跟血，請家長們不要錯失孩子早篩查、早診斷、早治療的良機(jī)，積極配合新生兒篩查工作！對于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸血癥患者家庭，若再生育，建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷！

患兒確診后應(yīng)先進(jìn)行維生素B12負(fù)荷實(shí)驗(yàn)，即為連續(xù)注射維生素B12（肌肉注射）5天，復(fù)查比較血和尿中異常指標(biāo)變化，以判斷維生素B12治療是否有效。判斷為維生素B12有效型患兒，主要治療為肌肉注射維生素B12，口服左卡尼汀、葉酸、甜菜堿治療。判斷為維生素B12無效型患兒，主要治療為飲食治療。給予特殊配方奶粉，不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的奶粉。可同時給予左卡尼汀治療。判斷為部分有效型患兒，可兩種治療方式同時進(jìn)行。

新生兒期可通過采足跟血進(jìn)行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，年長兒也可因臨床表現(xiàn)及生化異常診斷。串聯(lián)質(zhì)譜篩查：丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）增高。尿有機(jī)酸檢測：甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等水平增高。基因檢測：可檢測基因突變位點(diǎn)，對該病進(jìn)行分型。