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李鵬主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心 大家好，我是消化科的李醫(yī)生。 今天呢，我們來說一說這個乙肝病毒攜帶者。 那我們知道這個我國呢，是乙肝大國啊，這個乙肝病毒感染的人群呢，其實(shí)比例呢，啊，也還是很高的啊，在日常生活中還是比較常見，那么很多人呢，啊，雖然有乙肝病毒的感染啊，但是他的肝功能是正常的啊，病毒的DNA水平呢，很低啊。 肝臟B超的檢查呢，也沒有發(fā)現(xiàn)什么問題，甚至有的病人呢，啊，做了肝臟穿刺啊，病理學(xué)也提示炎癥啊，這個處于一個相對穩(wěn)定禁止的階段。 那這個時候呢，他本人的這個乙肝病毒感染，對身體的健康的影響并不大，但是很多人擔(dān)心說問這個乙肝病毒攜帶的人是不是還是有傳染性，那么其實(shí)它的傳染性還是有的啊，只要大家記住啊，即使是你肝功能正常啊，乙肝病毒的DNA呢檢測不到，但只要是你的乙肝五項(xiàng)的結(jié)果，乙肝表明抗原是陽性的，那么就提示呢，其實(shí)你體內(nèi)還是有乙肝病毒啊，還是有傳染性的。 但是大家不要擔(dān)心啊，要明確乙肝病毒的這種傳染途徑，那么它常見的途徑就是這個血液傳播啊，母嬰的這個垂直傳播和這個性途徑傳播，那么在這個三個途徑當(dāng)中呢，我們盡量避免。 進(jìn)行相關(guān)的接觸啊，日常的吃飯呢啊，接觸啊，啊，一起這個工作生活啊2022年06月22日
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 ?人類乙型肝炎病毒（HBV）是急性和慢性肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生最主要的流行病學(xué)因素。HBV?感染呈全球性分布，約有３０％的人口感染了HBV，約有３．５億人存在慢性感染。我國衛(wèi)生部在２００６年進(jìn)行的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，乙肝表面抗原攜帶率為總?cè)丝诘?.18％。大多數(shù)研究認(rèn)為細(xì)菌和病毒感染可能對人類生育力有害。HBV?不僅能夠通過血睪屏障進(jìn)入睪丸，而且還能整合到精子的染色體中，使男性的生育力降低；2020年1月一項(xiàng)發(fā)表在《中華男科學(xué)》雜志的研究顯示，HBV攜帶者的男性精液質(zhì)量顯著低于未感染者，HBV感染可能是引起男性生育力降低的原因之一。??HBV是一種DNA病毒，屬嗜肝病毒科，HBV的遺傳物質(zhì)為不完全閉合環(huán)狀雙鏈DNA，主要影響肝功能導(dǎo)致乙型肝炎。?一．HBV影響精子HBV能夠侵入男性的生殖細(xì)胞中，并且HBV的DNA能夠在慢性乙型肝炎患者的精子生成的各個階段檢測到。1.HBV?的垂直傳播HBV?是一種具有傳染性的病毒，主要經(jīng)過血液和體液途徑傳播，HBV?也被認(rèn)為是性傳播疾病。Ｈａｄｃｈｏｕｅｌ等研究發(fā)現(xiàn)，在HBV?感染的急性期，HBV?DNA?可能存在于精液中，首次證實(shí)了HBV?性傳播的可能性。Ｍｏｒｅｔｔｉ等認(rèn)為HBV?感染具有廣泛的遺傳性，其通過改變遺傳成分和／或誘導(dǎo)染色體畸變，以及通過生殖細(xì)胞系垂直傳播給下一代。有研究表明HBV?通過含有HBV?DNA?的精液垂直傳播，導(dǎo)致胚胎的HBV?感染。Ｋｏｎｇ等在父親為HBV?感染者的ＩＶＦ遺棄胚胎中發(fā)現(xiàn)HBV?ｍＲＮＡ，證實(shí)了HBV?不僅可以通過精子進(jìn)入早期卵裂胚胎，而且在胚胎中復(fù)制，導(dǎo)致HBV?父親－嬰兒的垂直傳播。HBV?不僅能夠通過血睪屏障進(jìn)入男性生殖細(xì)胞內(nèi)，而且還能整合到它們的基因組中，隨后通過精子進(jìn)入到胚胎，在胚胎細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制和表達(dá)病毒性的蛋白質(zhì)，這個過程稱為父嬰垂直傳播感染，這種傳染發(fā)生在受精期，且其垂直傳播的幾率與母嬰相似。??2.HBV影響精子功能男性如果感染HBV，由于HBV的DNA能夠與精子染色體完整的結(jié)合，從而導(dǎo)致精子染色體畸變，即使精卵受精結(jié)合，結(jié)合到精子染色體中的HBV的DNA仍保留復(fù)制功能，并且能夠在后續(xù)形成的胚胎中穩(wěn)定表達(dá)。1985年Hadchouel等用分子雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)2例乙肝患者的精子基因組中存在HBVDNA序列整合，他們提出“HBV有可能通過生殖細(xì)胞垂直傳播”的假設(shè)。2002年，Huang等在慢性乙肝患者的精子染色體上觀察到特異的HBVDNA雜交信號，首次提供了HBVDNA在人精子染色體上整合的直接證據(jù)，并且HBV基因整合到乙肝患者精子基因組，可導(dǎo)致精子染色體不穩(wěn)定，誘發(fā)染色體畸變。HBV感染會損傷男性患者精子濃度、運(yùn)動性、形態(tài)和活力，從而降低男性的生育能力，而HBV感染導(dǎo)致免疫性不孕的發(fā)生率增高，也主要與精子的質(zhì)量降低息息相關(guān)。?3.HBV感染影響精子功能機(jī)制HBV感染導(dǎo)致精子功能障礙和凋亡的具體機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，HBV能夠增加氧化應(yīng)激丙二醛（MDA）含量以及誘導(dǎo)IL－17和IL－18的不正常表達(dá)，降低精子的抗氧化能力，導(dǎo)致精子功能障礙；HBV感染也增加了精子細(xì)胞膜的通透性，破壞了精子運(yùn)動所必需的細(xì)胞內(nèi)離子濃度，從而導(dǎo)致精子的凋亡。高水平的活性氧能造成線粒體的損傷以及減少精子運(yùn)動所需的ATP，損傷的線粒體釋放促凋亡因子，如細(xì)胞色素C，通過激活caspase級聯(lián)觸發(fā)凋亡信號。除此之外，活性氧簇（ROS）還會導(dǎo)致DNA的不穩(wěn)定和精子染色體的畸變。?4.男性HBV?感染對ＩＶＦ／ＩＣＳＩ妊娠結(jié)局的影響目前，大多數(shù)研究已經(jīng)表明男性HBV?感染對ＩＶＦ結(jié)局無不良影響，但也有個別研究報(bào)道其對ＩＶＦ結(jié)局有影響，研究結(jié)論尚存在爭議，這可能與樣本量較少以及研究對象不同有關(guān)。然而男性HBV?感染對ＩＣＳＩ結(jié)局有無不良影響仍不明確，有觀點(diǎn)認(rèn)為使用ICSI將HBV感染的男性附睪或睪丸穿刺的精子注射到卵母細(xì)胞內(nèi)，也會有很高的流產(chǎn)率和低出生率。也有觀點(diǎn)認(rèn)為男性HBV?感染活動期對ＩＣＳＩ結(jié)局有不良影響，可能導(dǎo)致低受精率、高流產(chǎn)率及低活產(chǎn)率等，而男性HBV?感染恢復(fù)期對ＩＣＳＩ結(jié)局影響不大。?二．乙肝男性會不會將HBV傳給子女？1.有可能。?早在1987年就有國外研究者發(fā)現(xiàn)人工受精(誤授HBsAg和乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性的精液)能傳播乙肝病毒。???事實(shí)上，在臨床上確實(shí)可以看到父親乙肝陽性，母親乙肝陰性，而子女乙肝陽性的情況。研究者推測，乙肝的父嬰傳播除了與兒童密切接觸外，精子途經(jīng)也占有重要分量，因?yàn)椋醒芯勘砻?，乙肝陽性者的精子確實(shí)可以帶有乙肝病毒核酸（HBVDNA）。另外，在疑似父嬰傳播的案例中，從分子層面上證實(shí)了父嬰傳播。有以下根據(jù)：（1）在臨床上確實(shí)可以看到父親乙肝陽性，母親乙肝陰性，而子女乙肝陽性者，支持這條途徑的文獻(xiàn)也非常多。（2）乙肝陽性者的精子確實(shí)可以帶有乙肝病毒核酸（HBVDNA）,而乙肝病毒核酸是最有傳染性的。（3）父親乙肝病毒核酸的序列（核苷酸排列的順序）和子女乙肝病毒核酸的序列基本上是一樣的，甚至連它變異的位點(diǎn)也是一樣的。父親乙肝病毒核酸和子女乙肝病毒核酸的同源性高達(dá)99.3%～100%，這就充分地說明其子女的乙肝病毒是來源于其父親的。?2.傳染性有多大？目前不知道。但的確比母嬰傳播的可能性要少的多。為什么不知道？這是因?yàn)榇_定是不是父嬰傳播是很難的，單憑“父親乙肝陽性，母親乙肝陰性，而子女乙肝陽性”是不能確診的。而乙肝病毒核酸的序列測定又很貴，一般醫(yī)院都不做。因此，目前還沒有這方面的材料。?3.如何預(yù)防？這方面的材料目前國內(nèi)外也都沒有。根據(jù)我掌握的材料及我的推理，特提出我個人的一些看法，共大家參考。?如果乙肝男性血中乙肝病毒核酸陰性則不會傳染孩子，可以不治療。如果是目前正在吃抗病毒藥而乙肝病毒核酸陰性的，則要換成替比夫定或替諾福韋（拉米夫定也可以）1-2月后乙肝病毒核酸繼續(xù)陰性也可要小孩。?如果乙肝病毒核酸陽性，特別是滴度較高（>105拷貝/ml）時，則應(yīng)當(dāng)用抗病毒藥（替比夫定或替諾福韋，拉米夫定也可以），一直用到乙肝病毒核酸轉(zhuǎn)為陰性后再用3個月，如果乙肝病毒核酸仍為陰性，則可以要小孩。?這是因?yàn)榫拥纳芍芷谝话闶?0天，因此，乙肝病毒核酸轉(zhuǎn)為陰性后再用3個月，那時已經(jīng)被感染的精子都已經(jīng)死光了，而新生的精子因?yàn)橐腋尾《竞怂嵋呀?jīng)陰性就不會再被感染了。因此這時要小孩就不會被感染了。?4.這3種抗病毒藥是否可能對精子有不利影響呢？?雖然目前尚缺乏直接證據(jù)，但從對母嬰傳播的用藥情況看來可能沒有影響，必須強(qiáng)調(diào)的是，正常妊娠，不用任何藥物，新生兒的致畸率也有1-2%。因此萬一新生兒出現(xiàn)畸形，不能就說是藥物引起的。?總之，別把乙肝想得太可怕。人總可能有病，你可能有乙肝，他沒有乙肝，但也有可能得糖尿病、高血壓，甚至白血癥，別怕！只要人活著，總有解決的辦法，該結(jié)婚結(jié)婚，該生育生育，別想那么多！人類在進(jìn)步，醫(yī)學(xué)在發(fā)展，只要活著，總有戰(zhàn)勝乙肝的那一天！2022年06月05日405
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李鵬主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心 大家好，我是消化科的李醫(yī)生。 今天呢，我們來談一談乙肝和肝癌的關(guān)系啊，那么臨床當(dāng)中呢，很多時候能碰到我們這個有乙肝病毒感染的這個患者。 那么很多人都比較擔(dān)心啊，會不會這個最終呢，肯定會發(fā)生肝癌。 那么首先呢，我們要明確啊，乙肝病毒感染呢，確實(shí)是肝癌發(fā)生的一個危險(xiǎn)因素，但是呢，不是說你只要感染了乙肝病毒，就肯定會發(fā)生肝癌。 那么首先呢，我們要注意這個平時的飲食生活規(guī)律啊，盡量的避免勞累熬夜啊。 不要酗酒。 啊，飲食呢，要規(guī)律清淡一些，另外來講呢，啊，一定要這個定期的到醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)的這個肝功能方面指標(biāo)的檢查。 包括這個肝功能，生化啊，血常規(guī)。 肝臟的B超啊，肝臟腫瘤的這個標(biāo)志物，甲胎蛋白的檢查，以及這個病毒的DNA的檢測。 那么一旦這些指標(biāo)呢，發(fā)生一些異常啊，我們一定要在這個，呃，專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下啊，可能進(jìn)行相關(guān)的治療，包括抗病毒治療，或者保肝的治療。 另外來講，如果你存在這種乙肝的這種直系親屬的家族史。 尤其是肝癌的家族史啊，那么就要高度的警惕。 啊，這個定期檢測的這個間隔呢，啊一定要這個規(guī)律。 一般建議三到六個月一定要進(jìn)行相關(guān)的檢查。2022年06月01日491
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 2022年5月，“第四屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇”在線上召開。大會上，來自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的莊輝院士對《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》進(jìn)行了精彩解讀，仔細(xì)讀后感悟很多，在此與大家一起分享學(xué)習(xí)，希望給大家一些幫助。一、為什么提出《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》為什么要擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)癥，想必這是每一位病友會有的疑問，今天我們就一起討個究竟，以下五點(diǎn)內(nèi)容會給我們一個答案，也是擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療專家意見的背景所在。第一，現(xiàn)行指南對慢性乙肝治療的標(biāo)準(zhǔn)過嚴(yán)。一項(xiàng)2016年來自美國的研究，對369例“HBsAg陽性”患者隨訪7年，發(fā)現(xiàn)死亡者中，不符合指南治療標(biāo)準(zhǔn)者HCC死亡占53%~73%，而這部分人群如果進(jìn)行抗病毒治療，則可降低HCC和非HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)；另一項(xiàng)2019年來自韓國的對3624例未治療的慢性HBV感染者進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究（中位數(shù)隨訪時間4.6年）中，不符合治療標(biāo)準(zhǔn)者HCC死亡占33.5%~64%，而這部分人群如果進(jìn)行抗病毒治療，則也可降低HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些都提示我們，臨床中很多看起來不符合現(xiàn)行指南抗病毒治療的患者，疾病進(jìn)展也在悄悄進(jìn)行中，不容忽視。第二，對HBV感染自然史有了新的認(rèn)識，對免疫耐受期和非活動期無疾病進(jìn)展、無需治療提出挑戰(zhàn)。2018年kim等的一項(xiàng)研究顯示，不治療的免疫耐受期HBV感染者發(fā)生HCC和死亡或肝移植危險(xiǎn)性高于治療的免疫活動期慢性乙型肝炎患者。如果這部分人群進(jìn)行治療，則可降低HCC發(fā)生和死亡或肝移植風(fēng)險(xiǎn)。第三，為實(shí)現(xiàn)WHO2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需提高病毒性肝炎的診斷率和治療率。根據(jù)2021年10月4日Polaris的報(bào)告，我國乙肝診斷率為22%，治療率為17%，距離WHO的目標(biāo)還有很大差距。第四，乙肝抗病毒藥物價格明顯下降，慢性乙肝抗病毒治療的可及性大大提高。第五，慢性乙肝抗病毒治療呈擴(kuò)大趨勢。近年來國內(nèi)外指南對慢性乙肝的治療標(biāo)準(zhǔn)逐漸放寬，2019年我國指南指出，對于HBVDNA陽性+丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞正常值上限（ULN）的患者，排除其他原因，即可進(jìn)行抗病毒治療。此外英國、印度、希臘的學(xué)者也提出了”全治“（TreatAll）的治療策略，這一策略的臨床意義包含：減少傳染源，減少HBV傳播；減少HBV傳播；降低HCC、肝移植和死亡；減少乙肝歧視，與乙肝疫苗相結(jié)合，達(dá)到2030WHO提出的消除乙肝的目標(biāo)。二、對六條專家意見的解讀推薦意見1：對一般人群，特別是HBV高危人群，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行為者、注射毒品者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑或抗腫瘤、HCV藥物治療者等進(jìn)行HBsAg篩查，做到應(yīng)篩盡篩。其中，對HBsAg篩查是用定性檢測試劑，不是HBsAg定量檢測試劑。推薦意見2：對HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)采用高靈敏實(shí)時定量PCR檢測HBV?DNA（檢測下限為10~20?IU/ml）。目前用于檢測HBVDNA試劑的定量范圍和檢測下限如下圖，高靈敏實(shí)時定量PCR的檢測下限已降低至10~20IU/ml。推薦意見3：對于血清HBVDNA陽性，ALT持續(xù)高于治療閾值（男性30?U/L、女性19?U/L），1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。為什么現(xiàn)在這么嚴(yán)格呢，我們一起來看幾項(xiàng)研究。一項(xiàng)來自美國的研究，納入59例ALT≤40U/L慢性HBV感染者肝活檢結(jié)果表明，ALT高正常值組（26~40U/L）有顯著肝組織學(xué)病變率高于低正常組（≤25U/L）；另一項(xiàng)韓國研究納入94533名男性和47522名女性醫(yī)保人群進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示：肝病死亡的相對危險(xiǎn)性隨基線血清ALT水平升高而上升。此外，中國香港的一項(xiàng)研究顯示：HBV患者發(fā)生并發(fā)癥和HCC的危險(xiǎn)性隨ALT水平升高而上升。因此近年來，我們可以看到，多項(xiàng)包括亞洲地區(qū)在內(nèi)的國際指南大多建議降低開始抗病毒治療的ALT閾值。其中，2007年和2016年AASLD指南、2013年NICE指南、2020年東亞專家意見等均建議，把啟動抗病毒治療的ALT閾值定為男性30U/L、女性19U/L。推薦意見4：對于血清HBVDNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；（2）年齡>30歲；（3）無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）。這一推薦意見，與2019年亦有差別。2019年指南指出：“血清HBVDNA陽性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲者，建議抗病毒治療”。但近期多項(xiàng)研究和已發(fā)布的國外指南均表明，有HBV相關(guān)肝硬化或HCC家族史、年齡>30歲，這兩點(diǎn)分別是疾病進(jìn)展得獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合其中之一者即可作為啟動抗病毒治療的適應(yīng)證。其中，中國臺灣和大陸均有報(bào)告，30歲以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明顯升高。中國臺灣一項(xiàng)前瞻性研究，調(diào)查22707名人群1970~1979年HCC年齡死亡率，顯示：年齡＞30歲人群HCC死亡率更高。另一項(xiàng)中國臺灣研究顯示：HCC家族史并HBsAg陽性比無HCC家族史并HBsAg陽性者HCC累計(jì)發(fā)病率要高。意大利一項(xiàng)研究顯示：HBsAg和/或抗-HCV陽性并有HCC家族史者HCC風(fēng)險(xiǎn)高于無家族史者。這提示我們，只要具備其中一項(xiàng)，就建議啟動抗病毒治療。推薦意見5：對于隨訪1年以上，HBVDNA和ALT模式難以確定且未經(jīng)治療的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療。“不確定期”定義是：未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年，其HBVDNA和ALT模式與傳統(tǒng)的慢性HBV感染分期不符合。我國南京對4759例慢性HBV感染者（2016.1~2020.8）按“AASLD2018年乙肝指導(dǎo)”分期，不確定期患者占27.8%；我國791例隨訪6個月檢測ALT（ULN＞40U/L）2次以上并經(jīng)肝活檢的HBeAg(+)或(-)慢性HBV感染者的病期分布顯示，不確定期患者占37.4%?！安淮_定期”的慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。據(jù)美國、新加坡和中國臺灣報(bào)告，不確定期患者累計(jì)HCC發(fā)生率顯著高于非活動期。因此對于這類HCC發(fā)生率高的人群，也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。推薦意見6：對于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者，建議換用或加用強(qiáng)效低耐藥核苷類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）治療，或者聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療。低病毒血癥（LLV）指的是：接受恩替卡韋、替諾福韋酯、或丙酚替諾福韋治療且依從性好的慢性乙型肝炎患者，治療至少48周及以上，用高靈敏度的定量PCR法（最低檢測限為10~20IU/mL）仍可檢測到HBVDNA，但<2000IU/mL。臨床中有很多人覺得只要肝功能正常了,HBVDNA不一定非要＜20IU/ML，＜50IU/ML，甚至只要＜100IU/ML都可以的。但實(shí)際不然，國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果均提示我們，抗病毒治療后LLV與慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展密切相關(guān)。我國一項(xiàng)研究顯示，持續(xù)低水平HBVDNA可促進(jìn)慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展。另外韓國一項(xiàng)隊(duì)列研究，對875例初治慢性乙肝患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，隨訪8年結(jié)果顯示：LLV患者累計(jì)HCC發(fā)病率高于持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者，有或無肝硬化的LLV患者累計(jì)HCC發(fā)病率均高于持續(xù)病毒應(yīng)答患者。因此，對于慢乙肝患者來說，LLV（低病毒血癥）刻不容緩，需積極認(rèn)識，并合理調(diào)整治療方案，減少肝纖維化、肝硬化、HCC（肝癌）等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。三、總結(jié)因此我們可以看到，目前慢性乙型肝炎的治療趨勢是由擴(kuò)大治療標(biāo)準(zhǔn)逐漸過渡到“全治”(“TreatAll”)的策略，而臨床中還是有很多病人，尤其是肝功能正常的病人，對抗病毒治療會有抵觸，借此分享也想衷心提醒大家，慢乙肝吃藥不可怕，可怕的是沒有及時抗病毒治療而引發(fā)了疾病進(jìn)展，進(jìn)展到肝纖維化、肝硬化、甚至肝癌了才開始抗病毒治療，悔之晚矣。只要符合適應(yīng)證，早抗病毒治療者才能早獲益。??2022年05月25日7119
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趙振副主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 感染性疾病科 目前在慢性乙型病毒性肝炎治療領(lǐng)域，最熱的一個話題是如何幫助優(yōu)勢人群實(shí)現(xiàn)臨床功能性治愈。所謂臨床功能性治愈啊，就是指的是乙肝表面抗原消失，最好是乙肝表面抗體出現(xiàn)，乙肝病毒DNA定量檢測不到肝功能正常。 這部分人群如果在后續(xù)的隨訪當(dāng)中，沒有發(fā)生病毒學(xué)的一個反彈，沒有發(fā)生肝硬化甚至肝癌，這部分人群就可以說是實(shí)現(xiàn)了臨床功能性治愈。 何為這個優(yōu)勢人群??？優(yōu)勢人群就是指的是最好是表面抗原的這個定量。 小于1500國際單位啊，抗原是陰性的，HBVDNA定量最好是檢測不到啊，這部分是優(yōu)勢人群，大概治愈幾率能夠達(dá)到40%以上，如果乙肝美抗原的這個定量小于100國際單位，治愈率可以達(dá)到百分之七八十。2022年05月11日366
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：臨床肝膽病雜志，2022年3月11日1HBsAg清除后發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)??????????????????????????????多項(xiàng)研究［1-8］報(bào)道，慢性HBV感染者經(jīng)抗病毒治療或自身免疫獲得HBsAg清除（伴或不伴抗-HBs陽轉(zhuǎn)），即功能性治愈（臨床治愈）后，仍可發(fā)生HCC。由于各報(bào)道研究對象不同、隨訪期限不一，報(bào)告的HCC發(fā)病率差異較大。有3項(xiàng)系統(tǒng)綜述薈萃分析［9-11］表明，慢性HBV感染者HBsAg血清學(xué)清除后，其HCC發(fā)病率分別為2.29%(800/34952)、1.86%(166/8904)和1.88%(826/43924)，顯著低于HBsAg未清除者。Kuang等［10］將28項(xiàng)研究納入薈萃分析，8904例HBsAg血清學(xué)清除的慢性乙型肝炎患者中位隨訪時間19.6~336個月，累計(jì)HCC發(fā)病率為1.86%，HBsAg未清除者為6.56%(937/14279)，后者較前者高3.5倍（P＜0.001）。慢性乙型肝炎患者HBsAg血清學(xué)清除后發(fā)生HCC主要因素為肝硬化、性別、清除時年齡和清除方式：有肝硬化患者的HCC發(fā)病率(9.51%，29/503)顯著高于無肝硬化患者(1.66%，28/1689）（P＜0.001)；男性患者的HCC發(fā)病率(2.34%，106/4531)顯著高于女性患者(0.64%，15/2358）（P＜0.001)；HBsAg血清學(xué)清除時年齡≥50歲患者的HCC發(fā)病率(2.34%，104/4448)顯著高于＜50歲患者(0.63%，14/2212）（P＜0.001)；抗病毒治療清除患者的HCC發(fā)病率(5.1%，11/216)顯著高于自發(fā)清除患者(1.2%，12/984）（P＜0.001)。Park等［5］分析1200例HBsAg血清學(xué)清除的回顧性隊(duì)列，中位隨訪時間為4.8（0.5~17.8）年，有肝硬化患者的累計(jì)HCC發(fā)病率(8.5%，14/165)顯著高于無肝硬化患者(0.9%，9/1035）（P＜0.001)；抗病毒治療清除患者的HCC累計(jì)發(fā)病率(5.1%，11/216)顯著高于自發(fā)清除患者(1.4%，12/984）（P＜0.001)。此外，也有報(bào)道［4,10,12-15］，慢性乙型肝炎患者HBsAg血清學(xué)清除后發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)與HCC家族史、C基因型HBV感染和基本核心啟動子（BCP）突變有關(guān)。有研究［17-18］報(bào)道，80%~90%以上的HBV相關(guān)HCC有HBV基因整合，HCC細(xì)胞含有單個和多個分散的HBV基因整合入人類基因組，從而導(dǎo)致不同的基因改變，包括缺失、移位、產(chǎn)生融合轉(zhuǎn)錄子和整體基因不穩(wěn)定性。這些基因改變可導(dǎo)致有存活優(yōu)勢的非癌肝細(xì)胞克隆選擇，從而導(dǎo)致細(xì)胞增生和細(xì)胞凋亡抑制失控的腫瘤克隆的產(chǎn)生和不斷增多，最終引起HCC［17-18］。Jang等［16］應(yīng)用基于捕捉HBV基因探針和新一代測序技術(shù)，檢測取自7例于HBsAg血清學(xué)清除后發(fā)生HCC的慢性HBV攜帶者的10份肝組織標(biāo)本（其中7份為癌組織，3份為非癌組織），分析HBVDNA整合的基因位點(diǎn)和模式，發(fā)現(xiàn)7例患者中6例(85.7%)、10份標(biāo)本中8份(80%)有HBVDNA整合；全部3份非癌組織(100%)、7份癌組織中5份(71.4%)檢測到HBVDNA整合斷點(diǎn)，非癌和癌組織平均整合斷點(diǎn)數(shù)分別為4.00和2.43。雖然癌組織的HBVDNA整合斷點(diǎn)總數(shù)少于非癌組織，但癌組織的HBVDNA整合位點(diǎn)多在基因區(qū)內(nèi)，而在非癌區(qū)HBVDNA整合位點(diǎn)多分布于基因間區(qū)。按照受侵犯基因的功能分析，含HBVDNA整合的基因極大多數(shù)與癌癥發(fā)生有關(guān)（圖2）。該研究［16］發(fā)現(xiàn)，HBVDNA整合不是隨機(jī)的，主要整合于癌相關(guān)基因，如CCDC91、GRM7、TRPC1、ST18、LING02、C5orf42、EIF4EBP1、TERT等。癌組織中HBV整合的特點(diǎn)為：（1）基因區(qū)整合多；（2）癌相關(guān)基因整合多；（3）HBV整合斷點(diǎn)多為PreS/S和啟動子區(qū)（圖2）。3HBsAg清除后發(fā)生HCC的啟示Mason等［19］報(bào)告，在慢性HBV感染免疫耐受期、HBeAg陽性和陰性免疫活動期患者中，HBVDNA整合肝細(xì)胞染色體較為常見，每例慢性乙型肝炎患者的5×1011肝細(xì)胞中，約有5×106肝細(xì)胞有HBVDNA整合。免疫耐受期、HBeAg陽性和陰性免疫活動期患者均有肝細(xì)胞克隆擴(kuò)增（圖3）。Yang等［20］使用鴨乙型肝炎病毒（DHBV）感染雛鴨，在感染后第6天即可檢測到每1000~10000肝細(xì)胞至少有1個DHBVDNA整合，提示在感染早期即有DHBVDNA整合。Wooddell等［21］報(bào)告，HBVDNA整合隨感染HBV時間延長而增多，HBeAg陽性黑猩猩的肝細(xì)胞內(nèi)雖有HBVDNA整合，但以HBVcccDNA占優(yōu)勢，HBeAg陰性黑猩猩的肝細(xì)胞內(nèi)則以整合的HBVDNA占優(yōu)勢（圖4）。上述研究提示：（1）早治療可減少HBVDNA整合宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)，從而預(yù)防或減少HCC的發(fā)生；（2）對HBsAg血清學(xué)清除的慢性HBV感染者，仍應(yīng)進(jìn)行HCC監(jiān)測。4小結(jié)（1）慢性HBV感染者于HBsAg血清學(xué)清除后，發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但仍可發(fā)生HCC；清除時有肝硬化、男性、年齡≥50歲患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；經(jīng)抗病毒治療獲得HBsAg血清學(xué)清除的患者，其HCC發(fā)病率顯著高于自發(fā)清除患者。（2）HBV具有直接（如HBx、MHB、LHB和HBVDNA整合）和間接（炎癥壞死致肝纖維化，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化）致癌作用。（3）對慢性乙型肝炎患者早治療可減少HBVDNA整合，從而降低HCC發(fā)病率。（4）慢性HBV感染者于HBsAg血清學(xué)清除后，仍應(yīng)定期進(jìn)行HCC監(jiān)測。引證本文莊輝.慢性HBV感染者HBsAg血清學(xué)清除后為什么還發(fā)生肝細(xì)胞癌？［J］.臨床肝膽病雜志,2022,38(2):282-284.本文編輯：葛俊公眾號編輯：邢翔宇2022年03月11日3615
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 小劉今年32歲，發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽十多年了，肝功能和甲胎蛋白持續(xù)正常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶一般波動在15~~26之間），彩超和肝臟硬度值檢查也是正常，但是HBVDNA定量一直波動在2次方~~4次方IU之間。小劉不屬于免疫控制期的范圍（一般病毒持續(xù)＜2000IU），因?yàn)樗牟《玖渴遣▌拥?，有時候＜2000IU/ml，有時候＞2000IU/ml。小劉也不屬于再活動期（一般谷丙轉(zhuǎn)氨酶會持續(xù)或者反復(fù)升高），因?yàn)樗霓D(zhuǎn)氨酶是持續(xù)正常的。乙肝小三陽患者，既不是免疫控制期，也不是再活動期，這就是所謂的“不確定期”。慢性乙肝病毒感染的自然史根據(jù)自然病程一般可以人為劃分為4個期，即免疫耐受期（慢性乙肝大三陽攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽性慢性乙型肝炎，即俗稱的大三陽肝炎）、免疫控制期（非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動期（HBeAg陰性慢性乙型肝炎，即俗稱的小三陽或者小二陽肝炎）。有研究結(jié)果顯示，大約40%的慢性乙肝患者不能明確歸于上述4個期，稱之為“不確定期”慢性乙肝病毒感染者，具體定義為：沒有接受抗病毒治療的慢性乙肝病毒感染者觀察一年，其HBVDNA和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）模式不同于傳統(tǒng)的4個慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，所謂的“不確定期”慢性乙肝病毒感染者仍然有一部分可能發(fā)展成肝硬化或者肝癌，因此在最近發(fā)表的《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中明確指出：對于隨訪1年以上，HBVDNA和ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）模式難以確定的未經(jīng)治療的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療。小劉就是屬于比較典型的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，應(yīng)該積極接受規(guī)范的抗病毒治療，以最大限度降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率。江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部主治醫(yī)師王春喜2022年03月07日1932
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