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劉如玉主任醫(yī)師 北京地壇醫(yī)院 肝病中心 乙肝抗病毒治療終點在哪？涉及臨床治愈前，首先看一下慢乙肝抗病毒治療的三個終點：①基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA檢測不到）。②滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。③理想的終點：HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在。治愈類型慢乙肝治愈的類型主要包括完全治愈（又稱為病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱為功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。完全治愈即血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBVDNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBVDNA），血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)，目前技術(shù)水平達不到。只能追求臨床治愈，也就是免疫學(xué)治愈，記住免疫學(xué)治愈這個詞，因為后續(xù)都涉及到免疫的相關(guān)內(nèi)容。為何免疫力如此重要？我們大家都知道，母嬰傳播的乙型肝炎以及1歲以前感染乙肝病毒，通常會變成慢乙肝，概率為90%；而成人感染乙肝病毒后，只有約5%的人會成為慢乙肝。因為什么呢？免疫系統(tǒng)的作用，用大家的話說，就是“抵抗力”的作用，雖然不嚴謹，但是容易理解。小的時候，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，對清除病毒無能為力，所以會變成慢乙肝。但我們都成年人了，免疫系統(tǒng)發(fā)育完善了，為什么還是慢乙肝呢？為什么還是治不好呢？因為你對乙肝病毒的免疫力是不正常的，是很低下的。那為什么不正常呢？是因為乙肝病毒的作用，特別是HBsAg和HBeAg，對人體清除乙肝病毒的免疫力抑制極大，尤其是HBsAg，導(dǎo)致我們的免疫系統(tǒng)對乙肝病毒無能為力。說到這，大家可能對臨床治愈有些頭緒了，哪類患者容易臨床治愈呢？肯定是HBsAg和HBeAg低的人群了，再配合增強免疫力的藥物，是很有可能達到臨床治愈的目的的。HBsAg到什么程度可以追求臨床治愈？那么HBsAg低到什么程度可以追求臨床治愈呢？采用何種方案治療治愈的概率大呢？目前的一系列研究已經(jīng)回答了這個問題。1、OSST研究和NEWSWITCH研究分層分析結(jié)果表明，長期NA治療序貫PEG－IFNα－2a時，基線HBeAg陰轉(zhuǎn)且HBsAg<1500IU/ml的患者治療48周時HBsAg陰轉(zhuǎn)率較高（22.2%-26.5%），而HBsAg≥1500IU/ml的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率較低（1.6%-3.8%）。此外，治療第12周或24周時HBsAg＜200IU/ml的患者最有可能獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)（48.9%-77.8%）。相反，第12周時HBsAg≥1500IU/ml或24周時HBsAg≥200IU/ml的患者難以實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)（0-1.7%），因此建議這群患者停用PEG－IFN治療。2、Endeavor研究顯示基線HBsAg水平<1500IU/ml的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率高達27.3%。3、有朋友就說了，必須是HBsAg水平<1500IU/ml嗎？那么HBsAg高一點行不行呢？Anchor研究則隨機納入NA經(jīng)治低HBsAg水平（＜3000IU/ml）的患者，與ETV單藥治療（HBsAg陰轉(zhuǎn)率或轉(zhuǎn)換率為0）相比，序貫聯(lián)合96周PEG-IFNα－2b能顯著提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率（21.21％-27.78％）和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（19.44％-21.21％）。那么再高一點呢？近期PYRAMID研究納入NA經(jīng)治后獲得病毒學(xué)應(yīng)答HBsAg＜5000IU/ml且HBeAg＜100PEIU/ml的HBeAg陽性患者，第24周時HBsAg＜200IU/ml的患者，56.5％于第72周時實現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。4、那么表面抗原更低呢？是不是治愈率更高呢？ICURE研究納入NA經(jīng)治低HBsAg水平（＜1000IU/ml）且HBeAg陰性患者，接受序貫聯(lián)合PEG-IFNα-2b治療后，66.67％的患者實現(xiàn)了臨床治愈。5、即使是基線HBsAg＜1000IU/ml的非活動性攜帶者（免疫控制期的小三陽患者），接受96周PEG-IFNα－2a單藥或聯(lián)合阿德福韋酯治療后，44.7％的患者可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)。對于初始使用PEG-IFNα－2a的患者，治療24周時是否獲得HBsAg＜1500IU/ml且HBVDNA＜105拷貝/ml的應(yīng)答可以指導(dǎo)后續(xù)治療，并提高臨床獲益。6、REP2139/Rep2165聯(lián)合PEG-IFNα和替諾福韋治療慢乙肝，治療結(jié)束時臨床治愈率和乙肝表面抗體陽性率為60%。這是我們的新的希望，就在不久的將來。7、治療方案問題：我們大家都發(fā)現(xiàn)了，以上研究都是序貫治療和/或聯(lián)合治療，先是口服抗病毒藥，然后換成或者聯(lián)合應(yīng)用長效干擾素。為何這樣治療是有效的呢？為什么會這么治療呢？都是有道理的：開始治療的時候，HBsAg和HBeAg通常都很高，這個時候病毒對機體的免疫抑制是很強的，我們首先要想辦法去降低這種免疫抑制，怎么降低呢？我們提到了，HBsAg和HBeAg是免疫抑制的罪魁禍首，降低他們，不就解決問題了，于是就吃上了口服抗病毒藥，讓HBsAg和HBeAg降低。降低到一定的程度，我們再去增強免疫，這樣聯(lián)合起來，治愈概率不就大了嘛，誰去增強免疫呢？長效干擾素，它除了直接抗病毒作用，還有增強免疫的作用，這個作用十分重要。也是臨床治愈的關(guān)鍵所在。最后，在這里祝大家都能達到臨床治愈！2022年08月13日1182
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沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 今天（2022年7月28日）是世界肝炎日，那我就講點關(guān)于肝炎的內(nèi)容。慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）困擾了許多人，醫(yī)生對于患有慢性乙型肝炎患者通常會推薦口服核苷酸類似物（NA類藥物）如恩替卡韋、替諾福韋抗病毒治療。近年來的研究顯示對于乙肝，抗病毒治療需要更積極地采用。對于HBV-DNA升高的患者，或者乙肝陽性伴有肝硬化、肝癌家族史的患者目前我們均會推薦抗病毒治療。許多患者治療后2-3個月再次復(fù)查常常發(fā)現(xiàn)HBVDNA轉(zhuǎn)陰，并且肝酶也正常。但僅僅成功抑制HBVDNA（降為0拷貝/ml）后直接停藥患者病情反彈的風(fēng)險較高。那什么才是核苷類藥物現(xiàn)階段的治療終點呢？1）HBeAg陽性慢性乙型肝炎（1）血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰（2）ALT恢復(fù)正常（3）HBeAg血清轉(zhuǎn)換2）HBeAg陰性慢性乙型肝炎沒有明確的治療終點，有研究者也指出可以按照HBeAg陽性者的標準來處理停藥事宜，不過由于領(lǐng)域內(nèi)研究進展較快，請按照就診的主管教授/醫(yī)生的建議。注：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽，換句話說，就是e抗原消失，e抗體出來，就稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。2022年07月28日987
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王寶軍主任醫(yī)師 白銀市中心醫(yī)院 血液腫瘤科 乙肝病毒攜帶者和健康人群相比，只是體內(nèi)多了一點乙肝病毒，其他方面與正常人無異，但不知道什么時候、會不會打破免疫耐受，頭頂總是懸著一把劍。乙肝患者意味著免疫耐受期打破了，進入免疫清除期，規(guī)范化抗病毒治療就可以了，但相當(dāng)部分肝癌來自乙肝患者，更是馬虎不得。乙肝至今不能治愈，源于乙肝病毒混入肝臟后扎根，與肝細胞結(jié)合生成極為穩(wěn)固的“乙肝病毒母體”，又叫“cccDNA”，深藏在肝細胞內(nèi)，人體免疫細胞和乙肝藥物均很難將其刨出來。而且，乙肝病毒母體還借助自身攜帶的“生育模板”，利用肝臟存在的大量聚合酶作為“催產(chǎn)劑”，大量復(fù)制乙肝病毒。乙肝病毒和肝細胞混成一體，人體免疫細胞清除乙肝病毒，也難免傷害到肝細胞，造成肝臟炎癥，直觀評價指標就是谷丙酶、谷草酶指標升高。由于免疫清除是全天24小時無休，意味著肝炎也是全天候產(chǎn)生，長期如此，就會極大影響肝臟功能，相繼出現(xiàn)肝硬化、肝癌等問題。著眼于控制乙肝炎癥，科學(xué)家們不斷改良和優(yōu)化治療方式，典型的就是創(chuàng)新乙肝口服藥物，因為其便于治療，性價比更好，對患者正常生活影響不大，但往往需要長期服藥，輕易不能停藥，而且有耐藥的可能，有的進口乙肝藥物價格不低。乙肝口服藥物基本設(shè)計原理：從控制乙肝炎癥出發(fā)，經(jīng)過規(guī)范治療和長期用藥，達到臨床治愈目的。藥物的作用是讓肝臟內(nèi)的聚合酶“變質(zhì)”、“失效”，乙肝病毒母體復(fù)制乙肝病毒就缺少催化劑，繁殖受阻。另一方面，人體免疫清除照常進行，那么乙肝病毒數(shù)量就減少了，炎癥態(tài)勢受控，獲得較好的生存質(zhì)量。目前乙肝口服藥物經(jīng)過六代進化，用于一線的藥物是TAF、替諾福韋和恩替卡韋，它們都是跨國藥企的優(yōu)秀作品，但價格不便宜，經(jīng)批準我國部分藥企仿制一線乙肝藥物，市面上獲得“一致性評價”的口服藥物增多，既壓低了藥價，又方面了患者，有的地區(qū)乙肝患者服用國產(chǎn)恩替卡韋，每月藥費不超過20元。去年6月，我國藥企比照乙肝藥物替諾福韋，自主研發(fā)了首個乙肝原研口服藥——艾米替諾福韋，中文名“恒沐”。經(jīng)1005名乙肝志愿者受試，通過隨機、雙盲和非劣效性臨床試驗，48周數(shù)據(jù)表明，艾米替諾福韋用藥劑量約30毫克，僅為替諾福韋的十分之一，但抗病毒效果毫不遜色，且對腎臟、骨骼影響小于替諾福韋，耐受度和安全度值得放心。由于艾米替諾福韋的良好表現(xiàn)，去年12月納入醫(yī)保，主要用于成年人乙肝長期用藥選擇。另一款與艾米替諾福韋同時進入醫(yī)保的乙肝新藥，則是改良了受藥方式的恩替卡韋，叫“恩替卡韋口服液”。恩替卡韋進入中國已有16年，一直常用不衰，得益于其良好的藥效、低耐藥率和長期用藥的安全性。每片含恩替卡韋成分0.5毫克，連續(xù)服藥一年DNA轉(zhuǎn)陰率約80%，3年耐藥率約1.2%，5年約1.7%，且極少不良反應(yīng)報告。由于恩替卡韋良好的藥效和安全性，成為我國藥企仿制最多的乙肝藥物，主要有恩替卡韋片劑、分散片、膠囊等，但更適合青少年及兒童群體的恩替卡韋藥物存在空檔，所以，恩替卡韋口服液應(yīng)運而生。恩替卡韋口服液，適用于2—18歲齡乙肝兒童治療，具體還要參照體重和用藥史進行劑量調(diào)整。恩替卡韋需要空腹服用，餐前或餐后2小時服用。作為2款乙肝新藥，艾米替諾福韋的數(shù)據(jù)不輸跨國藥企進口藥，恩替卡韋口服液則擴大了適用人群，各自有創(chuàng)新亮點，但遺憾的是，它們均是控制乙肝炎癥的藥物，需長期服用，可達到臨床治愈的效果，卻不能完全治愈乙肝，主要原因是不能消滅乙肝病毒母體。乙肝抗病毒治療是一場“長征”，需要腳踏實地走好每一步。乙肝用藥必須遵醫(yī)囑，一定要規(guī)范，不可隨意加減藥，輕易不能停藥，且要對照用藥說明嚴格用藥，不漏服，防止耐藥。2022年07月28日744
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2022年06月16日1013
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張引強主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 這個朋友問說乙肝肝硬化，吃了抗病毒藥，肝功正常了，沒有問題，指標都正常，還會有什么隱藏的問題嗎？肝硬化的話，咱們剛才說了，你肝硬化的話，你就要關(guān)注咱們我給你說的并發(fā)癥的問題，你不能有腹水，不能那個看看你的白細胞，血小板，血小板低不低，定期要查一下血胺，有條件的話做一下胃鏡啊，這個是光看肝功能指標不一，那是一方面，另外一方面的話，定期查腫瘤標志物，甲胎蛋白，癌培抗原，CA199，嗯，包括能查的話，異常凝血酶原，這些都是非常重要的指標，一定要定期做檢查，不是說病毒沒有了，病就好了，我剛才講了抗病毒很重要，但是呢，抗病毒解決不了所有的問題。 這個。2022年06月10日370
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張引強主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 這個朋友問說乙肝小三陽，乙肝DNA里有病毒，能吃中藥降病不毒嗎？啊，咱們雖然張大夫是中醫(yī)，雖然我們是中醫(yī)，但是我從來我告訴大家抗病毒不是中醫(yī)的優(yōu)勢，如果你有病毒的話，我剛才給前面朋友也回答了，我們抗病毒的治療來說的話，咱們國家馬上的話就擴大抗病毒適應(yīng)癥了，就基本上的話，我們那莊輝院士是一個北北大很有名的一個院士，是做病毒研究的，我們對于乙肝的治療來說的話，以后叫吹特奧，所有的有病毒的人都要抗病毒了啊，如果你不想抗病毒的話，一般來說肝功正常的話，嗯，那個可也可以，如果沒有家族史，家里邊沒有肝癌肝硬化的家族史，是那個可以暫時不抗病毒，但是呢，整體來說的話，目前抗病毒的話是關(guān)口要填前移了，現(xiàn)在我們經(jīng)常會說二十三十四十是什么意思，你的病毒只要大于高精的病毒大于20那個就可以，就那個就要抗病毒，如果年齡大于30歲就該抗病毒，如果是轉(zhuǎn)氨酶大于40。 都是需要抗病毒的，所以抗病毒的話，就一般來說，一線的推薦的話，都是西藥的啊，像安迪卡韋啊，提諾夫為止呀，丙酚提諾夫維止，還有干擾素可以使用中藥，我告訴大家我不需，我包括我自己，包括我告訴大家，如果你需要抗病毒的時候，一定要吃去用西藥的抗病毒藥，抗病2022年06月10日254
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張引強主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 補水啊。 呃，這個朋友問說那個乙肝吃了抗病毒藥，肝功前兩項反而升高了，那我告訴你，你不是吃這個藥引起的，那你可能是有點胖，或者你最近喝酒了，熬夜了，肯定是有其他的原因引起的，不是抗病毒藥引起的，你去查病毒，你的病毒肯定在往下走的，只是你肝功高了，和抗病毒沒有關(guān)系。另外就是說你吃抗病毒，抗病毒藥之前的話，轉(zhuǎn)氨酶高不高，如果吃之前轉(zhuǎn)氨酶就高的話，你當(dāng)時除了抗病毒藥以外，就應(yīng)當(dāng)吃上保肝藥物呢，如果吃飽不吃保肝藥物的話，那個他肯定單純抗病毒的話，解決不了炎癥的問題，解決不了肝臟轉(zhuǎn)氨酶高的問題。 這個朋友問，說艾培抗原3.3。2022年06月10日244
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賴璽杰副主任醫(yī)師 寧波市第二醫(yī)院 肝病科 1：1、有HBV相關(guān)肝硬化或HCC家族史或2、年齡＞30歲，分別是疾病進展的兩個獨立危險因素，3、無創(chuàng)指標或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）。符合其中之一者即可作為啟動抗病毒治療的適應(yīng)證，而不需兩者兼?zhèn)洹Ｒ郧罢J為40歲時是危險因素，目前根據(jù)大量的循證學(xué)依據(jù)認為30歲以上是獨立的危險因素。2：對于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者，建議換用或加用強效低耐藥核苷類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）治療，或者聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療。低病毒血癥的危害大量循證學(xué)依據(jù)已經(jīng)說明是肝炎疾病進展肝硬化、肝癌的危險因素。3：對于血清HBVDNA陽性，ALT持續(xù)高于治療閾值（男性30U/L、女性19U/L），1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。對于ALT異常值的判定，我國大多采用的是高于參考值區(qū)間上限，即18歲以上男性＞50U/L、女性＞40U/L。國內(nèi)外多項研究結(jié)果表明，HBV感染者的ALT水平與肝臟炎癥和纖維化程度相關(guān)。即使在正常參考值區(qū)間內(nèi)，ALT較高也提示有肝臟炎癥和纖維化。這點很多患者會忽視，希望得到患者重視。2022年06月07日3728
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乙肝相關(guān)科普號
骶管囊腫的健康科普園地
孫建軍 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
神經(jīng)外科
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劉輝醫(yī)生的科普號
劉輝 主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
4806粉絲7.4萬閱讀
徐列明醫(yī)生的科普號
徐列明 主任醫(yī)師
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院東院
肝病科
1819粉絲16.4萬閱讀