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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 2022年5月，“第四屆慢乙肝臨床治愈峰會(huì)暨中國(guó)派高峰論壇”在線上召開。大會(huì)上，來(lái)自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的莊輝院士對(duì)《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》進(jìn)行了精彩解讀，仔細(xì)讀后感悟很多，在此與大家一起分享學(xué)習(xí)，希望給大家一些幫助。一、為什么提出《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》為什么要擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)癥，想必這是每一位病友會(huì)有的疑問(wèn)，今天我們就一起討個(gè)究竟，以下五點(diǎn)內(nèi)容會(huì)給我們一個(gè)答案，也是擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療專家意見的背景所在。第一，現(xiàn)行指南對(duì)慢性乙肝治療的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)嚴(yán)。一項(xiàng)2016年來(lái)自美國(guó)的研究，對(duì)369例“HBsAg陽(yáng)性”患者隨訪7年，發(fā)現(xiàn)死亡者中，不符合指南治療標(biāo)準(zhǔn)者HCC死亡占53%~73%，而這部分人群如果進(jìn)行抗病毒治療，則可降低HCC和非HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)；另一項(xiàng)2019年來(lái)自韓國(guó)的對(duì)3624例未治療的慢性HBV感染者進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究（中位數(shù)隨訪時(shí)間4.6年）中，不符合治療標(biāo)準(zhǔn)者HCC死亡占33.5%~64%，而這部分人群如果進(jìn)行抗病毒治療，則也可降低HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些都提示我們，臨床中很多看起來(lái)不符合現(xiàn)行指南抗病毒治療的患者，疾病進(jìn)展也在悄悄進(jìn)行中，不容忽視。第二，對(duì)HBV感染自然史有了新的認(rèn)識(shí)，對(duì)免疫耐受期和非活動(dòng)期無(wú)疾病進(jìn)展、無(wú)需治療提出挑戰(zhàn)。2018年kim等的一項(xiàng)研究顯示，不治療的免疫耐受期HBV感染者發(fā)生HCC和死亡或肝移植危險(xiǎn)性高于治療的免疫活動(dòng)期慢性乙型肝炎患者。如果這部分人群進(jìn)行治療，則可降低HCC發(fā)生和死亡或肝移植風(fēng)險(xiǎn)。第三，為實(shí)現(xiàn)WHO2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需提高病毒性肝炎的診斷率和治療率。根據(jù)2021年10月4日Polaris的報(bào)告，我國(guó)乙肝診斷率為22%，治療率為17%，距離WHO的目標(biāo)還有很大差距。第四，乙肝抗病毒藥物價(jià)格明顯下降，慢性乙肝抗病毒治療的可及性大大提高。第五，慢性乙肝抗病毒治療呈擴(kuò)大趨勢(shì)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外指南對(duì)慢性乙肝的治療標(biāo)準(zhǔn)逐漸放寬，2019年我國(guó)指南指出，對(duì)于HBVDNA陽(yáng)性+丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞正常值上限（ULN）的患者，排除其他原因，即可進(jìn)行抗病毒治療。此外英國(guó)、印度、希臘的學(xué)者也提出了”全治“（TreatAll）的治療策略，這一策略的臨床意義包含：減少傳染源，減少HBV傳播；減少HBV傳播；降低HCC、肝移植和死亡；減少乙肝歧視，與乙肝疫苗相結(jié)合，達(dá)到2030WHO提出的消除乙肝的目標(biāo)。二、對(duì)六條專家意見的解讀推薦意見1：對(duì)一般人群，特別是HBV高危人群，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行為者、注射毒品者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑或抗腫瘤、HCV藥物治療者等進(jìn)行HBsAg篩查，做到應(yīng)篩盡篩。其中，對(duì)HBsAg篩查是用定性檢測(cè)試劑，不是HBsAg定量檢測(cè)試劑。推薦意見2：對(duì)HBsAg陽(yáng)性者，包括正在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)采用高靈敏實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)HBV?DNA（檢測(cè)下限為10~20?IU/ml）。目前用于檢測(cè)HBVDNA試劑的定量范圍和檢測(cè)下限如下圖，高靈敏實(shí)時(shí)定量PCR的檢測(cè)下限已降低至10~20IU/ml。推薦意見3：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)高于治療閾值（男性30?U/L、女性19?U/L），1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。為什么現(xiàn)在這么嚴(yán)格呢，我們一起來(lái)看幾項(xiàng)研究。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究，納入59例ALT≤40U/L慢性HBV感染者肝活檢結(jié)果表明，ALT高正常值組（26~40U/L）有顯著肝組織學(xué)病變率高于低正常組（≤25U/L）；另一項(xiàng)韓國(guó)研究納入94533名男性和47522名女性醫(yī)保人群進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示：肝病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性隨基線血清ALT水平升高而上升。此外，中國(guó)香港的一項(xiàng)研究顯示：HBV患者發(fā)生并發(fā)癥和HCC的危險(xiǎn)性隨ALT水平升高而上升。因此近年來(lái)，我們可以看到，多項(xiàng)包括亞洲地區(qū)在內(nèi)的國(guó)際指南大多建議降低開始抗病毒治療的ALT閾值。其中，2007年和2016年AASLD指南、2013年NICE指南、2020年?yáng)|亞專家意見等均建議，把啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值定為男性30U/L、女性19U/L。推薦意見4：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性者，無(wú)論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；（2）年齡>30歲；（3）無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查，提示肝臟存在明顯炎癥（G≥2）或纖維化（F≥2）。這一推薦意見，與2019年亦有差別。2019年指南指出：“血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲者，建議抗病毒治療”。但近期多項(xiàng)研究和已發(fā)布的國(guó)外指南均表明，有HBV相關(guān)肝硬化或HCC家族史、年齡>30歲，這兩點(diǎn)分別是疾病進(jìn)展得獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合其中之一者即可作為啟動(dòng)抗病毒治療的適應(yīng)證。其中，中國(guó)臺(tái)灣和大陸均有報(bào)告，30歲以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明顯升高。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性研究，調(diào)查22707名人群1970~1979年HCC年齡死亡率，顯示：年齡＞30歲人群HCC死亡率更高。另一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣研究顯示：HCC家族史并HBsAg陽(yáng)性比無(wú)HCC家族史并HBsAg陽(yáng)性者HCC累計(jì)發(fā)病率要高。意大利一項(xiàng)研究顯示：HBsAg和/或抗-HCV陽(yáng)性并有HCC家族史者HCC風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)家族史者。這提示我們，只要具備其中一項(xiàng)，就建議啟動(dòng)抗病毒治療。推薦意見5：對(duì)于隨訪1年以上，HBVDNA和ALT模式難以確定且未經(jīng)治療的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療?！安淮_定期”定義是：未經(jīng)治療的慢性HBV感染者隨訪1年，其HBVDNA和ALT模式與傳統(tǒng)的慢性HBV感染分期不符合。我國(guó)南京對(duì)4759例慢性HBV感染者（2016.1~2020.8）按“AASLD2018年乙肝指導(dǎo)”分期，不確定期患者占27.8%；我國(guó)791例隨訪6個(gè)月檢測(cè)ALT（ULN＞40U/L）2次以上并經(jīng)肝活檢的HBeAg(+)或(-)慢性HBV感染者的病期分布顯示，不確定期患者占37.4%?！安淮_定期”的慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。據(jù)美國(guó)、新加坡和中國(guó)臺(tái)灣報(bào)告，不確定期患者累計(jì)HCC發(fā)生率顯著高于非活動(dòng)期。因此對(duì)于這類HCC發(fā)生率高的人群，也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。推薦意見6：對(duì)于抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者，建議換用或加用強(qiáng)效低耐藥核苷類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）治療，或者聯(lián)合聚乙二醇化干擾素治療。低病毒血癥（LLV）指的是：接受恩替卡韋、替諾福韋酯、或丙酚替諾福韋治療且依從性好的慢性乙型肝炎患者，治療至少48周及以上，用高靈敏度的定量PCR法（最低檢測(cè)限為10~20IU/mL）仍可檢測(cè)到HBVDNA，但<2000IU/mL。臨床中有很多人覺得只要肝功能正常了,HBVDNA不一定非要＜20IU/ML，＜50IU/ML，甚至只要＜100IU/ML都可以的。但實(shí)際不然，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果均提示我們，抗病毒治療后LLV與慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展密切相關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)研究顯示，持續(xù)低水平HBVDNA可促進(jìn)慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展。另外韓國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究，對(duì)875例初治慢性乙肝患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，隨訪8年結(jié)果顯示：LLV患者累計(jì)HCC發(fā)病率高于持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者，有或無(wú)肝硬化的LLV患者累計(jì)HCC發(fā)病率均高于持續(xù)病毒應(yīng)答患者。因此，對(duì)于慢乙肝患者來(lái)說(shuō)，LLV（低病毒血癥）刻不容緩，需積極認(rèn)識(shí)，并合理調(diào)整治療方案，減少肝纖維化、肝硬化、HCC（肝癌）等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。三、總結(jié)因此我們可以看到，目前慢性乙型肝炎的治療趨勢(shì)是由擴(kuò)大治療標(biāo)準(zhǔn)逐漸過(guò)渡到“全治”(“TreatAll”)的策略，而臨床中還是有很多病人，尤其是肝功能正常的病人，對(duì)抗病毒治療會(huì)有抵觸，借此分享也想衷心提醒大家，慢乙肝吃藥不可怕，可怕的是沒有及時(shí)抗病毒治療而引發(fā)了疾病進(jìn)展，進(jìn)展到肝纖維化、肝硬化、甚至肝癌了才開始抗病毒治療，悔之晚矣。只要符合適應(yīng)證，早抗病毒治療者才能早獲益。??2022年05月25日
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孫普增主任醫(yī)師 陽(yáng)谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 我國(guó)是乙肝大國(guó)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性乙肝病毒感染者約7000萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例。目前抗病毒治療是慢性HBV感染的關(guān)鍵治療和最有效治療，可抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)肝臟病變恢復(fù)，減少或延緩并發(fā)癥的發(fā)生及提高患者生活質(zhì)量。那么如何規(guī)范化使用抗病治療，提高治療率呢?本文就慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）的抗病毒的適應(yīng)證，核苷（酸）類似物、干擾素抗病毒治療藥物的選擇，抗病毒治療的療程等要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)?？共《局委煹倪m應(yīng)證：CHB患者的抗病毒治療需根據(jù)HBVDNA是否陽(yáng)性，選擇不同策略，如為陰性，建議定期隨訪，如為陽(yáng)性，根據(jù)ALT情況選擇是行抗病毒治療（圖1）。圖1慢性HBV感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖抗病毒治療需依據(jù)血清HBVDNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。（表1）。表1抗病毒治療原則一旦確定需要進(jìn)行抗病毒治療，應(yīng)該如何選擇用藥呢？我們往下看！核苷（酸）類似物（NAs）治療：對(duì)于初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物，其包括恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。已不建議阿德福韋酯（ADV）和拉米夫定（LAM）用于HBV感染者的抗病毒治療（表2）。表2核苷（酸）類似用法用量+注意事項(xiàng)干擾素-α治療：干擾素-α的治療有Peg-IFN-α和普通干擾素-α，其中Peg-IFN-α療效較好，且Peg-IFN-α能進(jìn)一步降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率，但對(duì)于失代償期肝硬化不建議使用。Peg-IFN-α使用模式有單藥治療及與NAs聯(lián)合治療，HBVDNA小于2000IU/ml的發(fā)生率為30%-40%左右（表3）。表3Peg-IFN-α用藥原則1、Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素預(yù)測(cè)因素可以預(yù)測(cè)Peg-IFN-α抗病毒療效，包括HBVDNA及ALT高低、基線HBsAg情況等。表4Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素2、Peg-IFN-α的不良反應(yīng)及處理方法Peg-IFN-α治療過(guò)程可能出現(xiàn)流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等，處理的方法如下表5。表5Peg-IFN-α不良反應(yīng)及處理方法了解抗病毒治療的基本原則后，由于核苷（酸）類似物治療和干擾素-α治療抗病毒治療療程有差異，因此治療中需特別注意檢測(cè)和患者的管理！抗病毒治療療程：對(duì)于不同的類型的CHB患者，治療需特別注意以下內(nèi)容（表6）。核苷（酸）類似物治療抗病毒治療一般推薦長(zhǎng)期，干擾素-α治療抗病毒治療不宜超過(guò)96周。表6不同類型CHB患者的治療注意事項(xiàng)一、NAs類藥物抗病毒治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)抗病毒治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)。這為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)和耐藥情況，及時(shí)調(diào)整用藥，提高治療率。檢測(cè)的原則如下所示：1、血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBVDNA定量和HBV感染5項(xiàng)指標(biāo)、肝臟硬度值測(cè)定等，每3～6個(gè)月檢測(cè)1次。2、腹部超聲檢查和甲胎蛋白等（無(wú)肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3個(gè)月1次）。3、必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。4、采用TDF者，每6～12個(gè)月檢測(cè)1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。二、患者的管理慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡，所以，下文中的患者需重點(diǎn)管理。1、所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。2、HBsAg陽(yáng)性者應(yīng)盡早在開始使用化學(xué)治療藥物和免疫抑制劑之前（通常為1周）或最遲與之同時(shí)應(yīng)用NAs抗病毒治療。3、HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，若HBVDNA陽(yáng)性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療；如果HBVDNA陰性，可每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT水平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療。4、應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測(cè)和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。5、處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋、TDF或TAF治療6～12個(gè)月。2022年05月15日353
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 1998年拉米夫定獲批用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，從此人類抗擊乙肝進(jìn)入新時(shí)代。2005年恩替卡韋獲批上市，這是首個(gè)強(qiáng)效、低耐藥的口服抗乙肝藥物，至今（2022年）已經(jīng)有17年了，造福了數(shù)以千萬(wàn)的乙肝患者。既往沒有使用過(guò)抗病毒藥物的乙肝患者初次服用恩替卡韋，每日0.5毫克（1片）治療兩年的耐藥率不到1%，3年的耐藥率僅僅1.7%。隨著高靈敏檢測(cè)方法的普及，服用恩替卡韋后的低病毒血癥的問(wèn)題越來(lái)越多地引起人們的關(guān)注。服用恩替卡韋一年以上，如果采用高靈敏試劑檢測(cè)病毒量仍然波動(dòng)在10~~2000IU/ml之間，就要考慮存在低病毒血癥，發(fā)生概率大約20%左右，這與持續(xù)存在肝臟低水平炎癥、肝臟纖維化進(jìn)展、肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。相關(guān)臨床研究顯示，治療前較低的轉(zhuǎn)氨酶水平、高HBVDNA水平（＞2.0E+07IU/ml）、高HBsAg定量（＞20000IU/ml）和高HBeAg定量、治療12周、24周病毒量下降的幅度等等，都與低病毒血癥密切相關(guān)。其他如是否每天規(guī)律服藥、服藥前后兩小時(shí)內(nèi)是否空腹等，都是影響因素。盡量采用高靈敏試劑檢測(cè)HBVDNA定量，是及時(shí)發(fā)現(xiàn)服用恩替卡韋后低病毒血癥的主要方法，同時(shí)要關(guān)注治療后乙肝表面抗原精確定量、HBeAg定量下降的情況。發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)低病毒血癥，應(yīng)該及時(shí)換用或者加用替諾福韋或丙酚替諾福韋，也可以考慮換用替諾福韋或者丙酚替諾福韋后再聯(lián)合干擾素治療。江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部主治醫(yī)師王春喜2022年04月19日4324
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王春喜主治醫(yī)師 上饒市第二人民醫(yī)院 門診部 患者，女性，今年48歲。發(fā)現(xiàn)乙肝小三陽(yáng)二十多年，2011年因?yàn)楦窝讎?yán)重發(fā)病開始服用恩替卡韋抗病毒治療，經(jīng)過(guò)靜脈滴注護(hù)肝、退黃、白蛋白等藥物，肝炎逐漸穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。2016年該患者咨詢我是否能夠停藥，我回答她：您目前的高靈敏HBVDNA定量是不可測(cè)的，但是乙肝表面定量仍然有100多（參考范圍＜0.05為陰性），這種情況如果貿(mào)然停藥，病毒幾乎必然反彈，會(huì)出現(xiàn)肝炎嚴(yán)重發(fā)病，千萬(wàn)不要停藥?。 八嬖V我：“我看了幾個(gè)有名的中醫(yī)專家，都建議我停藥。他們說(shuō)是藥三分毒，更何況是長(zhǎng)期服用化學(xué)合成的西藥。肝臟可能保護(hù)好了，但是對(duì)別的器官是否有危害呢？我，我想停藥觀察一下?！币?yàn)檫€有不少患者在候診，我不能過(guò)多解釋了，只能簡(jiǎn)短規(guī)勸她：“恩替卡韋長(zhǎng)期服用，總體安全性是非常好的。凡事都有利弊，相對(duì)于停藥復(fù)發(fā)帶來(lái)的巨大危害，恩替卡韋所謂的一些不良反應(yīng)根本微不足道，建議您千萬(wàn)不要停藥！”該患者最終還是聽信了所謂中醫(yī)“磚家“的建議停藥觀察，當(dāng)然她的內(nèi)心是忐忑不安的，每個(gè)月都在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做肝功能和HBVDNA定量檢查。停藥9個(gè)月時(shí)，發(fā)現(xiàn)病毒反彈至六次方，谷丙轉(zhuǎn)氨酶飆升至600多，重新開始服用恩替卡韋抗病毒治療，靜脈滴注保肝降酶藥物。由于發(fā)現(xiàn)及時(shí)、處理得當(dāng)，該患者的肝炎很快被控制住了。2019年該患者又來(lái)咨詢停藥的問(wèn)題：“王大夫，我在當(dāng)?shù)蒯t(yī)師指導(dǎo)下用干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療了一年，現(xiàn)在乙肝表面抗原已經(jīng)降低到個(gè)位數(shù)了，當(dāng)?shù)馗尾＜医ㄗh我可以嘗試停藥觀察?！拔腋嬖V她：”根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，即使乙肝表面抗原降低至個(gè)位數(shù)，停藥后仍然有相當(dāng)數(shù)量的患者會(huì)肝炎發(fā)病。而且我們中國(guó)指南是明確建議HBeAg陰性慢性乙肝（小三陽(yáng)或者小二陽(yáng)）需要服藥至乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰才能考慮停藥觀察的?！霸摶颊哂杂种?，吞吞吐吐地對(duì)我說(shuō)：”我還通過(guò)網(wǎng)絡(luò)咨詢了上海和北京的幾個(gè)肝病專家，他們認(rèn)為我的乙肝表面抗原已經(jīng)達(dá)到個(gè)位數(shù)了，可以嘗試停藥觀察，但是必須密切復(fù)查?！拔倚πΩ嬖V她：”的確有和您類似的患者停藥后，不但沒有復(fù)發(fā)，而且還出現(xiàn)乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰的。但是我們觀察的結(jié)果是，復(fù)發(fā)的概率還是相當(dāng)高。所有建議您繼續(xù)服藥，等乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰后鞏固一年以上，再考慮停藥?！霸摶颊邲]有聽從我的建議，又一次停藥觀察了。停藥六個(gè)月時(shí)，發(fā)現(xiàn)病毒反彈至3000IU/ml，肝功能正常，該患者問(wèn)我是否需要開始服藥。我建議她立即重啟抗病毒治療，考慮到兩次停用恩替卡韋復(fù)發(fā)，再次使用恩替卡韋可能會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，建議她首選替諾福韋或者丙酚替諾福韋?；颊咦罱K選擇了替諾福韋治療，由于抗病毒治療及時(shí)，沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的明顯升高。2021年3月該患者又到門診咨詢，這次是我先開口：“您又要咨詢停藥的問(wèn)題嗎？“患者滿臉通紅，趕緊搖頭說(shuō)：“不是，不是！兩次停藥，兩次復(fù)發(fā)，再也不敢隨便停藥了！我是來(lái)請(qǐng)教您有關(guān)甲胎蛋白的問(wèn)題，我的甲胎蛋白平時(shí)都是不超過(guò)3的，最近升高到8左右，需要注意嗎？”我告訴她：“根據(jù)我們?cè)\治了數(shù)以萬(wàn)計(jì)乙肝患者的經(jīng)驗(yàn)，服藥后病毒持續(xù)陰性，肝功能持續(xù)正常，如果出現(xiàn)了甲胎蛋白的輕度升高，多查幾次仍然是輕度升高的，大概率是發(fā)生了肝癌?！彪S后的肝臟磁共振增強(qiáng)掃描顯示，確實(shí)是小肝癌，馬上做了手術(shù)切除。手術(shù)后六個(gè)月肝癌再次復(fù)發(fā)……無(wú)語(yǔ)目前公認(rèn)可靠的停藥標(biāo)準(zhǔn)是服藥至乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰，沒有達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)隨意停藥，不但面臨肝炎復(fù)發(fā)甚至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，還大大增加了后續(xù)肝癌的發(fā)病率。奉勸正在服藥的乙肝朋友，不要隨意停藥！千萬(wàn)不要隨意停藥！絕對(duì)不要隨意停藥！江西省上饒市第二人民醫(yī)院綜合門診部?王春喜2022年04月12日1376
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李鵬主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心 大家好，我是消化科的李醫(yī)生。 今天呢，我們來(lái)談一談這個(gè)治療乙型肝炎的藥物。 那我們知道目前來(lái)講，針對(duì)慢性乙型肝炎呢，啊，最主要的這個(gè)藥物是抗病毒藥物啊，其中口服的核苷類和核苷酸類的藥物呢，啊，是最普遍應(yīng)用的啊，常用的包括目前的一線的恩迪卡韋。 啊，這個(gè)替諾夫韋啊，丙紛替諾夫韋等等，那么這些藥呢，既有這個(gè)國(guó)外進(jìn)口的啊，也有我們這個(gè)國(guó)家自己藥廠生產(chǎn)的，那么很多人在這個(gè)臨床應(yīng)用當(dāng)中呢，會(huì)有疑問(wèn)，那么就是國(guó)產(chǎn)藥跟進(jìn)口藥有沒有太大的區(qū)別啊，在這個(gè)療效和不良反應(yīng)方面。 那其實(shí)我可以告訴大家呢，就是目前來(lái)講，因?yàn)檫@常用的一些藥物呢，啊，因?yàn)樗幕瘜W(xué)成分很清楚啊，國(guó)內(nèi)的這些仿制藥物呢，啊，它的工藝呢，也是沒有問(wèn)題的，目前在這個(gè)市面上流通的呢，肯定是要經(jīng)過(guò)啊，國(guó)家對(duì)于藥品的一種一致性評(píng)價(jià)啊，對(duì)于療效和不良反應(yīng)與國(guó)外的藥物相比呢，啊，沒有明顯的差異。 而且國(guó)家這個(gè)醫(yī)保下了大力氣把這個(gè)藥的價(jià)格降下來(lái)，所以目前來(lái)講呢，國(guó)產(chǎn)藥物呢。 價(jià)格是相當(dāng)便宜的啊，可以這個(gè)，呃。 明顯的降低這個(gè)咱們患者的這個(gè)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且療效和不良反應(yīng)方面呢，沒有啊。 太大的這個(gè)差異，所以建議大家如果說(shuō)啊，2022年03月23日425
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李鵬主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心 大家好，我是消化科的李醫(yī)生，今天呢，我們來(lái)談一談啊，針對(duì)慢性乙型肝炎的這種抗病毒治療的藥物。 呃，目前來(lái)講呢，臨床上最常用的兩種抗病毒藥物啊，一個(gè)是恩替卡韋，一個(gè)是替諾普韋。 那么這兩個(gè)藥有什么特殊的區(qū)別呢？其實(shí)這個(gè)很多病人都有這個(gè)疑問(wèn)。 一般來(lái)講呢，對(duì)于這種慢性乙型肝炎啊，或者是這種肝硬化的患者。 啊，在初次治療的時(shí)候呢，啊，根據(jù)病情的這個(gè)需要，那么選擇恩替卡韋呢，或者替諾夫韋呢，啊，都是可以的。 兩者的這個(gè)治療和抗病毒的效果呢啊。 旗鼓相當(dāng)。 不良反應(yīng)方面呢，啊，相對(duì)來(lái)講呢，恩迪卡韋呢，可能相對(duì)會(huì)少一些，那么替諾夫韋呢，可能啊，潛在的啊，長(zhǎng)期服用之后，可能會(huì)有一些，啊，腎臟或者是骨骼代謝啊，一些方面的一些可能的不良反應(yīng)，那么如果有基礎(chǔ)的這種慢性腎病啊，或者是有這種骨質(zhì)疏松，或者是骨質(zhì)代謝異常的這種病人啊，建建議呢，可能就要慎重選擇替額復(fù)位。 所以說(shuō)呢，在這兩種藥物的選擇上啊，盡量呢，一定要到?？漆t(yī)院啊，找經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生呢，進(jìn)行這個(gè)診斷指導(dǎo)進(jìn)行用藥。 那么對(duì)于這個(gè)既往可能用過(guò)其他類的這種抗病毒藥物，出現(xiàn)耐藥的情況。 那么就要具體情況具體分析。2022年03月23日697
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陸朝陽(yáng)主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟外科 醫(yī)生門診的時(shí)候經(jīng)常會(huì)遇到一些乙肝患者，因?yàn)槿狈I(yè)的知識(shí)理解，可能會(huì)問(wèn)到，為啥別人也是乙肝就不用治療，我為什么要吃藥呢？醫(yī)生是不是亂開藥？其實(shí)，這中間有些誤會(huì)，并不是所有的乙肝都需要治療，在沒有特殊情況下，達(dá)到臨床指南推薦的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)才可進(jìn)行治療，比如以下幾種情況就沒必要馬上進(jìn)行抗病毒治療：1.肝功能正常（1）慢性乙肝病毒攜帶者：平時(shí)無(wú)不適，雖復(fù)查“兩對(duì)半”持續(xù)“大三陽(yáng)”，HBV-DNA含量很高，但肝功能持續(xù)正常，B超未提示明顯的纖維化表現(xiàn)。這類患者的機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒處于耐受狀態(tài)，肝組織無(wú)炎癥損傷，所以暫時(shí)不需要治療。您只須定期復(fù)查（3月-6月）血常規(guī)、肝功能、乙肝DNA、甲胎蛋白、B超和肝硬度等以觀察病情變化，如有異常（如轉(zhuǎn)氨酶升高）再根據(jù)情況及時(shí)治療，以便獲得最佳治療效果。注：乙肝病毒本身不損害肝細(xì)胞，只有當(dāng)機(jī)體免疫開始對(duì)抗和清除乙肝病毒時(shí)，才由機(jī)體免疫細(xì)胞破壞肝細(xì)胞。所以乙肝病毒含量的高低并不代表病情的輕重。另40歲以上男士即使上述表現(xiàn)肝組織學(xué)檢查約70%炎癥二級(jí)，需及時(shí)抗病毒治療。建議30歲以上有乙肝肝硬化或肝癌家族史者及時(shí)行肝穿組織學(xué)檢查。（2）非活動(dòng)性表面抗原攜帶者：一般身體健康，長(zhǎng)期復(fù)查“兩對(duì)半”“小三陽(yáng)”、HBV-DNA（-）、肝功能正常、B超無(wú)明顯纖維化表現(xiàn)。這類患者體內(nèi)乙肝病毒已被機(jī)體免疫系統(tǒng)有效控制，一般不會(huì)再導(dǎo)致肝功能損傷，所以不需要用藥。不過(guò)仍應(yīng)每6月-復(fù)查以上四項(xiàng)及甲胎蛋白。2.病毒復(fù)制指標(biāo)陰性乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)(HBVDNA)為陰性的患者，無(wú)論其谷丙轉(zhuǎn)氨酶值有多高，也不要冒然使用抗乙肝病毒藥物治療。這時(shí)該患者應(yīng)仔細(xì)查找谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的原因。臨床上，非乙肝病毒的感染、藥物的作用、自身免疫性肝病等都可使患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。治療這些肝病是不需要使用抗乙肝病毒藥物的。3.急性乙肝患者雖然這時(shí)體內(nèi)有病毒在復(fù)制，并且其谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的幅度也很大，但也不一定使用抗乙肝病毒藥物治療。因?yàn)橐话闱闆r下急性乙肝患者自身的免疫能力較強(qiáng)，依靠自身的免疫力，完全可以清除體內(nèi)的乙肝病毒。4.兒童HBV感染者對(duì)于母嬰垂直傳播，以及在嬰幼兒時(shí)期(一般指5歲之前)感染上乙肝病毒的患者而言，患者常對(duì)乙肝病毒處于耐受狀態(tài)，抗病毒藥物的效果都不太理想，因此需要謹(jǐn)慎選擇。2022年02月20日542
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漆磊藥師 威遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院 藥劑科 對(duì)于慢性乙型肝炎患者抗病毒藥的用藥教育，我們藥師每次都會(huì)反復(fù)跟患者強(qiáng)調(diào)，一定要按時(shí)規(guī)律服藥，千萬(wàn)不能夠隨意停藥。因?yàn)閿y帶HBV長(zhǎng)期未規(guī)范治療的患者，可引起乙型肝炎肝硬化，甚至誘發(fā)肝癌，是危害健康最嚴(yán)重的常見傳染病之一。抗病毒治療是阻斷乙型肝炎疾病進(jìn)展，控制HBV傳染，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量的最重要手段，主要一線藥物包括干擾素（interferon,IFN）和核苷（酸）類似物（nucleosideanalogs,NAs）兩大類型。本文主要講解漏服了核苷（酸）類似物類抗病毒藥應(yīng)該怎么辦？核苷（酸）類似物（nucleosideanalogs,NAs）作用于病毒的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，對(duì)干擾素?zé)o應(yīng)答或過(guò)敏患者可聯(lián)合使用核苷（酸）類似物，也可單獨(dú)使用。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)值下線，GPT復(fù)常，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥。對(duì)于HBeAg陰性患者，NAs治療建議達(dá)到HBeAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到后停藥隨訪。對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，推薦長(zhǎng)期終生服藥。因此，對(duì)于需要長(zhǎng)期服用的藥物，漏服是在所難免的，那么漏服了應(yīng)該怎么辦呢？是馬上補(bǔ)服還是等下一次服藥時(shí)間再服用呢？接下來(lái)筆者就幾種常用抗HBV核苷（酸）類似物藥物做一個(gè)具體的說(shuō)明。對(duì)于慢性乙型肝炎患者應(yīng)該盡可能的每天規(guī)律服藥，盡量不要漏服，更不能隨意停藥。經(jīng)常漏服或者是隨意停藥，可能會(huì)使病毒載量激增甚至是出現(xiàn)藥物耐藥，重新啟用抗病毒治療時(shí)對(duì)人體的傷害也是成倍增加的。知識(shí)延伸：乙肝患者抗病毒治療過(guò)程中，如果擅自停藥可能會(huì)造成以下三個(gè)方面的危害：如果確實(shí)出現(xiàn)藥物耐藥，可采取以下方案進(jìn)行挽救治療：2022年02月07日631
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徐鈺源副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科 在全球嚴(yán)峻的新冠疫情形勢(shì)下，2022年北京冬奧會(huì)仍如期順利舉行，讓許多運(yùn)動(dòng)員得以實(shí)現(xiàn)奧運(yùn)夢(mèng)想，辛勤付出獲得回報(bào)，站上夢(mèng)寐以求的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)。目前的乙肝抗病毒藥物-核苷（酸）類藥物可以抑制HBV復(fù)制，但不能消滅病毒。所以，對(duì)于慢乙肝患者，需要長(zhǎng)期堅(jiān)持規(guī)律服用抗病毒藥物，以控制乙肝病毒復(fù)制，避免肝炎活動(dòng)，阻止病情發(fā)展至肝硬化，并降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期堅(jiān)持服用抗病毒藥物的慢乙肝患者，如同日復(fù)一日訓(xùn)練的奧運(yùn)健兒一樣，最終是為了獲得獎(jiǎng)牌。銅牌：HBV-DNA持續(xù)陰性。銀牌：HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBeAb轉(zhuǎn)陽(yáng)（大三陽(yáng)轉(zhuǎn)小三陽(yáng)），HBV-DNA持續(xù)陰性。金牌：HBsAg轉(zhuǎn)陰，HBsAb出現(xiàn)（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝院士）。堅(jiān)持服藥，大多數(shù)患者很容易拿到銅牌。拿到銀牌后停藥，復(fù)發(fā)率很高，不建議停藥。只有拿到金牌的患者可以停藥，但仍需要定期監(jiān)測(cè)隨訪。但能拿金牌的人只是少數(shù)。另外，已經(jīng)肝硬化或肝癌的患者，需要一直服用抗病毒藥物。2022年02月05日1400
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陸朝陽(yáng)主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟外科 慢性乙型肝炎病毒作為被世界衛(wèi)生組織列為一類致癌物的疾病。我們可以想象到乙肝能帶給我們多大的傷害。肝硬化、肝炎永遠(yuǎn)少不了慢性乙型病毒性肝炎的身影。而且，我國(guó)又作為世界上數(shù)一數(shù)二的乙肝大國(guó)。因此，抗病毒治療成為了我國(guó)現(xiàn)在要重視的公共安全衛(wèi)生問(wèn)題之一。 為了應(yīng)對(duì)這樣的情況，世界各國(guó)都在研發(fā)乙肝相關(guān)的抗病毒藥物。天賦不負(fù)有心人，核苷（酸）類的被各位科學(xué)家研發(fā)出來(lái)了。無(wú)數(shù)的乙肝患者因此受益。 然而，抗病毒藥物的弊端還是在時(shí)間的檢驗(yàn)下逐漸顯露出來(lái)了——抗病毒藥物究竟要服用多久？ 因?yàn)?，慢性乙型病毒肝炎作為一種極其特殊的疾病，目前的療程并沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的定論。雖然根據(jù)《中國(guó)慢性乙肝防治指南》推薦：“大三陽(yáng)”患者用核苷（酸）類藥物治療的療程至少4年；“小三陽(yáng)”患者建議長(zhǎng)期治療。但是，畢竟每個(gè)人的身體素質(zhì)不同，病情進(jìn)展不同，照搬指南建議顯然不現(xiàn)實(shí)。 此外，即使AASLD（美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)）經(jīng)過(guò)研究之后給出了“清晰”的停藥標(biāo)準(zhǔn)：建議 HBeAg 陽(yáng)性無(wú)肝硬化成年患者獲得抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，經(jīng)一段時(shí)間鞏固治療停用抗病毒藥物（證據(jù)質(zhì)量：很低/推薦等級(jí):有條件）。 然而，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)幾乎都是循證醫(yī)學(xué)的弱證據(jù)。而且，即使“大三陽(yáng)”變成“小三陽(yáng)”了，按指南停藥了，臨床上出現(xiàn)慢性乙型病毒性肝炎的復(fù)發(fā)的幾率也非常高。 如此高的復(fù)發(fā)率，說(shuō)明這個(gè)停藥標(biāo)準(zhǔn)是需要推敲的。是冒著復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)去停藥，還是繼續(xù)用藥？臨床實(shí)踐中，所有醫(yī)生的一致建議都是：除非患者堅(jiān)決要求停藥，我們都會(huì)建議長(zhǎng)期服藥。 總結(jié) 1 目前使用的口服用核苷（酸）類藥物是沒有固定療程的。所以療程不會(huì)是短時(shí)間的，但也要明確地告訴大家也不可能是終生的。 2 各位患友或多或少都會(huì)對(duì)于長(zhǎng)期服藥有恐慌。所以，為了這樣的情況，各位醫(yī)生更應(yīng)該認(rèn)真講解，消除病人的恐慌。 3 不能實(shí)現(xiàn)“HBsAg轉(zhuǎn)陰”的停藥都不是真正的臨床治愈。達(dá)不到這樣的要求，千萬(wàn)不要隨意停藥！2022年02月04日1165
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乙肝相關(guān)科普號(hào)
周元平醫(yī)生的科普號(hào)
周元平 主任醫(yī)師
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
感染內(nèi)科
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劉輝醫(yī)生的科普號(hào)
劉輝 主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
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暖醫(yī)阿邱(邱斌醫(yī)生)
邱斌 主治醫(yī)師
北京大學(xué)第三醫(yī)院
腫瘤放療科
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