近日，廣東省人民醫(yī)院（以下簡稱“省醫(yī)”）胰腺中心團(tuán)隊(duì)采用新療法，為一名本已沒有手術(shù)機(jī)會的局部晚期胰腺癌患者成功手術(shù)。術(shù)后，患者五年生存率將提升至40%，重獲長期生存希望?！叭绻徊捎眠@個(gè)療法，這類患者基本是沒有五年生存機(jī)會的?！笔♂t(yī)普外科主任、胰腺中心副主任周泉波表示，如今隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，晚期或局部晚期胰腺癌已并非不治之癥。轉(zhuǎn)機(jī)：化療后重迎手術(shù)希望因起病隱匿、難治、死亡率高，胰腺癌向來被稱為“癌中之王”。周泉波從事肝膽胰外科臨床工作超20年，他發(fā)現(xiàn)，近80%的胰腺癌患者查出來時(shí)均是局部晚期或晚期。此時(shí)的腫瘤，已經(jīng)從胰腺轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到肝臟、肺部、骨頭多處，難以手術(shù)。68歲的鐘姨就是一名毫無癥狀的胰腺癌患者。3個(gè)月前，她體檢時(shí)查出局部晚期胰腺癌。腫瘤包住了她胰腺周邊的細(xì)小血管，并且侵占著十二指腸、空腸、胃、膽囊、膽管等多個(gè)器官?！爱?dāng)時(shí)這種情況是不可能手術(shù)的。”周泉波回憶，接診鐘姨后，胰腺中心主任陳汝福立馬組織了多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論。專家們一致認(rèn)為，腫瘤已經(jīng)發(fā)生較大范圍擴(kuò)散，還蔓延到了血管深處，很難切干凈，術(shù)中有大出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后也極易復(fù)發(fā)。一直以來，胰腺癌的治療都是醫(yī)學(xué)界的難點(diǎn)。胰腺藏于人體上腹部深處，被肝、膽、十二指腸等多個(gè)重要器官包圍，腹部B超都難以看清它的全貌。因此，它一旦“生病”，傷害就極大——起病后難被發(fā)現(xiàn)，腫瘤很快就會轉(zhuǎn)移到周圍重要臟器，手術(shù)切除時(shí)又容易破壞到這些相鄰器官?！皝砭驮\的胰腺癌患者中，多數(shù)屬于晚期，基本只有15%—20%的患者有手術(shù)希望，其他大部分都只能采用放、化療等輔助治療方式，盡量控制延緩腫瘤的生長。”周泉波說。針對鐘姨的情況，陳汝福及周泉波團(tuán)隊(duì)決定先采取“化療+靶向藥”的方式，為她進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療。4個(gè)療程治療后，2024年年初，新希望降臨：原本密集包繞在鐘姨腸系膜上動脈和腹腔干動脈位置的腫瘤明顯縮小，與動脈出現(xiàn)了“間隙”，意味著有被切除的空間了?！斑@是一個(gè)很好的手術(shù)時(shí)機(jī)！”周泉波激動地說。手術(shù)：4小時(shí)后獲新生術(shù)前，鐘姨的檢查結(jié)果顯示，腫瘤雖縮小，但仍侵犯動脈、門靜脈，手術(shù)難度非常大?！盎熀螅囊认偌捌渲車嬖谘仔苑磻?yīng)，手術(shù)是難上加難?！敝苋ń忉專蚴中g(shù)中切除范圍廣，涉及十二指腸、空腸、胃、膽囊、膽管、胰腺多個(gè)臟器，并且圍繞胰頸部位的大血管交織緊密，血供豐富，如果按照傳統(tǒng)的切除方法，易造成術(shù)中大出血，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。省醫(yī)多學(xué)科專家討論評估后，決定為鐘姨開展微創(chuàng)根治性胰十二指腸切除術(shù)和門靜脈置換術(shù)。這是外科界規(guī)模最大且最為復(fù)雜的手術(shù)之一。不過，陳汝福和周泉波團(tuán)隊(duì)在完成多例胰腺癌微創(chuàng)手術(shù)的基礎(chǔ)上，已經(jīng)總結(jié)出一套“獨(dú)門秘籍”——先通過規(guī)范化的微創(chuàng)操作完成胰周神經(jīng)及淋巴清掃，清除部分腫瘤；再將受侵犯的門靜脈一并切除干凈。此時(shí)，腫瘤侵犯鐘姨門靜脈的范圍仍超過4厘米，主刀醫(yī)生陳汝福、周泉波便直接用人工血管置換了該段門靜脈。僅耗時(shí)4小時(shí)，整個(gè)微創(chuàng)根治性胰十二指腸切除術(shù)順利完成。周泉波介紹，手術(shù)均在流程化、規(guī)范化的操作下進(jìn)行，既縮短了手術(shù)時(shí)長，又提升了手術(shù)的安全性，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后第1天，鐘姨拔除胃管，第2天就能進(jìn)食流質(zhì)和下床活動，沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，10天后康復(fù)出院?！八心[瘤都切除干凈了?！敝苋ū硎?，術(shù)后鐘姨的五年生存率將提升至40%，與傳統(tǒng)療法相比翻倍。為表達(dá)感謝，鐘姨給省醫(yī)胰腺中心送來錦旗，“真的不敢相信還能做到根治性手術(shù)，算是不幸中的萬幸！”周泉波稱，以往像鐘姨這種緊貼動脈的腫瘤難以被清除干凈，是胰腺癌手術(shù)難開展及術(shù)后容易復(fù)發(fā)的重要原因。如今省醫(yī)在全國率先應(yīng)用胰腺癌聯(lián)合胰周神經(jīng)淋巴清掃術(shù)式，等于是在切除手術(shù)前，已經(jīng)能先把部分腫瘤“清掃”干凈，大幅提高了手術(shù)根治切除腫瘤的成功率。陳汝福認(rèn)為，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，晚期胰腺癌或局部晚期胰腺癌的救治可能性在不斷提升。針對晚期胰腺癌患者，省醫(yī)胰腺中心開展了新輔助化療、化療聯(lián)合靶向及免疫治療、納秒刀、術(shù)中放療、粒子治療等一系列治療方法，并牽頭數(shù)個(gè)全國多中心的臨床試驗(yàn)，將作為傳統(tǒng)方法的重要補(bǔ)充，有效提高晚期胰腺癌患者的生存期。此外，專家提醒，胰腺腫瘤發(fā)病十分隱匿，常規(guī)體檢往往很難做出準(zhǔn)確診斷。如果新發(fā)糖尿病，或出現(xiàn)反復(fù)胰腺炎、皮膚黃染、中上腹部不適的同時(shí)伴有腰背部疼痛等癥狀，一定要及時(shí)到胰腺相關(guān)門診就診檢查。南方+記者陳伊純?通訊員?郝黎張藍(lán)溪張誠斌南方日報(bào)、南方+客戶端原創(chuàng)，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載編輯　馮穎妍彭奕菲

什么樣的生活方式？何種遺傳背景？更容易患有胰腺癌？哪個(gè)年齡分層風(fēng)險(xiǎn)更高？近期，廣東省人民醫(yī)院胰腺中心（胰腺外科）陳汝福教授團(tuán)隊(duì)在國際著名期刊BMCmedicine發(fā)表重磅研究，為我們解密不同年齡分層胰腺癌患者與危險(xiǎn)生活方式和遺傳因素的關(guān)系。鏈接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-03202-0論文摘要如下：AbstractBackground背景Pancreaticcancer(PC)isinfluencedbybothgeneticandlifestylefactors.However,furtherresearchisstillneededtocomprehensivelyclarifytherelationshipsamonglifestyle,geneticfactors,theircombinedeffectonPC,andhowtheseassociationsmightbeage-dependent.胰腺癌（PC）受遺傳和生活方式因素的影響。然而，仍需要進(jìn)一步的研究來全面闡明生活方式，遺傳因素，它們對PC的綜合影響之間的關(guān)系，以及這些關(guān)聯(lián)如何依賴于年齡。Methods方法Weincluded340,631participantsfromtheUKBiobank.Threepolygenicriskscore(PRS)modelsforPCwereapplied,whichwerederivedfromthepreviousstudyandwerecategorizedaslow,intermediate,andhigh.Twohealthylifestylescores(HLSs)wereconstructedusing9lifestylefactorsbasedontheWorldCancerResearchFund/AmericanInstituteofCancerResearch(WCRF/AICR)lifestylescoreandtheAmericanCancerSociety(ACS)guidelinesandwerecategorizedasunfavorable,intermediate,andfavorable.DatawereanalyzedusingCoxproportionalhazardsmodels.本研究共納入了來自英國生物銀行的340，631名參與者。應(yīng)用三種PC多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（PRS）模型，這些模型來自先前的研究，并被分類為低、中和高。根據(jù)世界癌癥研究基金會/美國癌癥研究所（WCRF/AICR）生活方式評分和美國癌癥協(xié)會（ACS）指南，使用9種生活方式因素構(gòu)建了兩種健康生活方式評分（HLS），并將其分類為不利，中等和有利。使用考克斯比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析數(shù)據(jù)。Results結(jié)果Therewere1,129casesofincidentPCduringamedianfollow-upof13.05years.HigherPRSwassignificantlyassociatedwithanincreasedriskofPC(hazardratio[HR],1.58;95%confidenceintervals[CI],1.47–1.71).Adheringtoafavorablelifestylewasassociatedwithalowerrisk(HR,0.48;95%CI,0.41–0.56).ParticipantswithanunfavorablelifestyleandahighPRShadthehighestriskofPC(HR,2.84;95%CI,2.22–3.62).Additionally,whenstratifiedbyage,afavorablelifestylewasmostpronouncedassociatedwithalowerriskofPCamongparticipantsaged?≤?60years(HR,0.35;95%CI,0.23–0.54).However,theabsoluteriskreductionwasmorepronouncedamongthoseaged?＞?70years(ARR,0.19%,95%CI,0.13%–0.26%).AhighPRSwasmorestronglyassociatedwithPCamongparticipantsaged?≤?60years(HR,1.89;95%CI,1.30–2.73).Furthermore,weobservedasignificantmultiplicativeinteractionandseveralsignificantadditiveinteractions.在中位隨訪13.05年期間，有1，129例PC事件。較高的PRS與PC風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]，1.58;95%置信區(qū)間[CI]，1.47-1.71）。堅(jiān)持良好的生活方式與較低的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（HR，0.48;95%CI，0.41-0.56）。不良生活方式和高PRS的參與者發(fā)生PC的風(fēng)險(xiǎn)最高（HR，2.84;95%CI，2.22-3.62）。此外，當(dāng)按年齡分層時(shí)，在年齡≤60歲的受試者中，良好的生活方式與PC風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)性最明顯（HR，0.35;95%CI，0.23-0.54）。?然而，絕對風(fēng)險(xiǎn)降低在70歲的人群中更為明顯（ARR，0.19%，95%CI，0.13%-0.26%）。?在年齡≤60歲的受試者中，高PRS與PC的相關(guān)性更強(qiáng)（HR，1.89;95%CI，1.30-2.73）。?此外，我們觀察到一個(gè)顯著的乘法相互作用和幾個(gè)顯著的加法相互作用。Conclusions結(jié)論AhealthylifestylewasassociatedwithalowerriskofPC,regardlessoftheparticipants‘a(chǎn)ge,sex,orgeneticrisk.Importantly,ourfindingsindicatedtheage-dependentassociationoflifestyleandgeneticfactorswithPC,emphasizingtheimportanceofearlyadoptionforeffectivepreventionandpotentiallyprovidinginvaluableguidanceforsettingtheoptimalagetostartpreventivemeasures.健康的生活方式與PC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，無論參與者的年齡，性別或遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何。重要的是，我們的研究結(jié)果表明，生活方式和遺傳因素與PC的年齡依賴性相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了早期采用有效預(yù)防的重要性，并可能為設(shè)定開始預(yù)防措施的最佳年齡提供寶貴的指導(dǎo)。具體結(jié)果：可以直接看標(biāo)紅部分哦~研究人群的基線特征在我們研究的340,631名參與者中，有175,197名女性和165,434名男性。中位年齡為57（IQR，50-63）歲。在13.05年（IQR，12.33-13.74）的中位隨訪期間，總?cè)巳褐杏?，129例PC事件，發(fā)生率為25.87/100，000人-年。與生活方式不佳的參與者相比，生活方式處于中間和良好狀態(tài)的參與者往往具有較高的教育水平和較高的社會經(jīng)濟(jì)地位。與無PC的受試者相比，發(fā)生PC事件的受試者更可能是老年人、男性、過度飲酒者、吸煙者、身體不活躍者、生活方式不良者、教育程度和社會經(jīng)濟(jì)地位較低者。（小編：這些人更容易患胰腺癌）此外，我們觀察到男性和女性之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和生活方式因素存在顯著差異。與女性相比，男性的BMI更差，久坐時(shí)間更長，蔬菜和水果攝入量更低，紅肉和加工肉類攝入量更高，飲酒量更大，更容易吸煙。2遺傳風(fēng)險(xiǎn)與PC之間的關(guān)系我們發(fā)現(xiàn)PRS作為一個(gè)連續(xù)變量與PC風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR，1.58;95%CI，1.47-1.71）。與具有中等PRS的受試者相比，具有低PRS的受試者的PC風(fēng)險(xiǎn)降低41%（95%CI，0.50-0.7）圖2a顯示了隨訪期間每個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)組中PC的累積風(fēng)險(xiǎn)。（小編：有遺傳風(fēng)險(xiǎn)者，其患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增大而累積；遺傳風(fēng)險(xiǎn)越高，患胰腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)越高。其道理是顯而易見的，比如內(nèi)鏡醫(yī)生建議你切除腸息肉，因?yàn)槟c息肉越久，其結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)越高）3生活方式與PC之間的關(guān)系如表2所示，調(diào)整模型2中的協(xié)變量后，與不良生活方式的患者相比，堅(jiān)持更健康的生活方式與PC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（中間與不利HR，0.66;95%CI，0.58-0.76;有利與不利HR，0.48;95%CI，0.41-0.56）。對于未加權(quán)的HLS觀察到類似的結(jié)果。圖2B和2c顯示了隨訪期間未加權(quán)和加權(quán)HLS組中PC的累積風(fēng)險(xiǎn)。在多重調(diào)整的考克斯回歸模型中，我們檢查的9個(gè)生活方式因素中有6個(gè)與PC的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。具體而言，良好的BMI、腰圍、久坐時(shí)間、谷物攝入量、適度飲酒和不吸煙與PC風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)（附加文件1：表S11）。（小編：敲黑板了，這個(gè)是本文的重點(diǎn)，這些生活方式就是你我可以控制的，防癌需要靠自己哦~）4遺傳風(fēng)險(xiǎn)、生活方式和PC的相互作用表3顯示了以不良生活方式為參考的PRS分層分析中生活方式與PC之間的相關(guān)性。我們觀察到，無論遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何，采用更健康的生活方式與PC的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。在低、中、高PRS組中，良好生活方式與不良生活方式相比的HR分別為0.49（95%CI，0.35-0.70）、0.55（95%CI，0.43-0.72）和0.44（95%CI，0.35-0.55）。此外，我們評估了在整個(gè)隨訪期間，不同遺傳背景的參與者堅(jiān)持健康生活方式的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低（附加文件1：表S15）。與那些沒有堅(jiān)持健康生活方式的人相比，堅(jiān)持健康生活方式的參與者的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低了0.14%在低、中和高PRS類別中分別為0.21%（95%CI，0.13%-0.30%）和0.39%（95%CI，0.29%-0.49%）。未加權(quán)HLS顯示了類似的結(jié)果。為了進(jìn)一步描述遺傳和生活方式因素與PC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，我們對它們的乘法和加法相互作用進(jìn)行了額外的分析。雖然我們沒有觀察到生活方式和PRS之間的乘法相互作用，但我們觀察到，與中等PRS和良好生活方式的參與者相比，高PRS和不利加權(quán)健康生活方式的參與者（RERI：0.71;95%CI，0.21-1.22）具有積極的加性相互作用。以良好的生活方式和低PRS（或良好的生活方式和中等PRS）為基準(zhǔn)，在表S21（附加文件1：表S21）中呈現(xiàn)了相加關(guān)聯(lián)。在我們的分析中，我們確定了PRS和各種生活方式組成部分之間的正加性相互作用，特別是腰圍，久坐時(shí)間和吸煙。（小編：遺傳因素遇上不良生活習(xí)慣，這不是作死嗎。。。）5遺傳和生活方式因素與PC的年齡相關(guān)性為了評估生活方式和遺傳因素與PC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)是否受年齡的影響，我們進(jìn)一步按年齡組進(jìn)行分層分析。在按年齡和隨訪持續(xù)時(shí)間重新分類的數(shù)據(jù)集中，有150例年齡≤60歲的病例（發(fā)生率，8.56/100，000人-年），474例年齡61-70歲的病例（發(fā)生率，28.90/100，000人-年），505例年齡70歲的病例（發(fā)生率，52.07/100，000人-年）。圖4顯示了不同年齡亞組中HLS和PRS與PC風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。在年齡≤60歲的參與者中，PRS和PC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)最明顯（HR，1.89，95%CI，1.30-2.73），在老年參與者中發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)較?。▓D＆?nbsp;4a）。此外，我們發(fā)現(xiàn)，有利的加權(quán)HLS與年輕時(shí)PC風(fēng)險(xiǎn)降低的相關(guān)性更強(qiáng)，而老年參與者的相關(guān)性較低。在生活方式有利與不利的參與者中，年齡≤60歲的參與者PC的HR為0.35（95%CI，0.23nbsp;4c）。對于未加權(quán)的HLS觀察到類似的結(jié)果（圖＆nbsp;4b和附加文件1：表S16）。當(dāng)檢查特定的生活方式因素時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)BMI、腰圍、久坐時(shí)間、紅肉和加工肉類攝入量、酒精攝入頻率和吸煙的結(jié)果一致（附加文件1：表S17）。我們接下來檢查了HLSs和PRS的聯(lián)合作用是否與不同年齡的PC風(fēng)險(xiǎn)有不同的相關(guān)性。在年齡≤60歲的受試者中觀察到聯(lián)合效應(yīng)與PC風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)相關(guān)性（HR，6.69;95%CI，2.99當(dāng)比較生活方式良好的受試者與生活方式不良的受試者時(shí)，年齡≤60歲的受試者的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低為0.07%（95%CI，0.04%此外，我們使用ROC曲線預(yù)測不同年齡組參與者的PC（附加文件1：圖S3）。PRS顯示年齡≤60歲受試者的AUC最高（AUC，62.3%;95%CI，59.8%（小編：這個(gè)道理也是易懂的。遺傳因素就是體現(xiàn)在“與生俱來”嘛，有遺傳風(fēng)險(xiǎn)便越容易早癌變；“姜是老的辣”，不良生活習(xí)慣中，年齡越大，代表接受這些因素刺激越多，越容易致癌）6按性別分層分析當(dāng)按性別分層時(shí)，女性中PRS與PC風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性更強(qiáng)（HR1.55;95%CI，1.26-1.91）。然而，對于男性，加權(quán)HLS對PC的保護(hù)作用略強(qiáng)（HR0.46;95%CI，0.38-0.57）。在綜合分析中，生活方式不良和PRS高的男性參與者患PC的風(fēng)險(xiǎn)最高。與生活方式良好且PRS中等的受試者相比，男性和女性PC的HR分別為2.95（95%CI，2.15當(dāng)比較生活方式良好的受試者與生活方式不良的受試者時(shí)，女性的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低為0.18%（95%CI，0.12%當(dāng)我們進(jìn)一步分析個(gè)人生活方式成分與PC之間的關(guān)聯(lián)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)除了BMI、WC、久坐時(shí)間和吸煙都與PC相關(guān)外，男性中酒精與PC相關(guān)，而女性中谷物攝入量顯示出相關(guān)性（附加文件1：表S19）。我們進(jìn)一步分析了生活方式或遺傳因素之間的相互作用，或它們的綜合影響，與性別。未觀察到顯著的倍增相互作用。然而，在PRS與性別、加權(quán)HLS與性別以及加權(quán)HLS和PRS的組合效應(yīng)與性別之間觀察到正加性相互作用（附加文件1：表S23）。（小編：女性遺傳因素與患胰腺癌更相關(guān)，可能與人口流行學(xué)特征差異、女性激素影響等有關(guān)系；男性不良生活習(xí)慣與患癌更相關(guān)，可能是由于男性更可能有不良生活習(xí)慣）這個(gè)研究，以大宗隊(duì)列、真實(shí)數(shù)據(jù)證實(shí)了，無論參與者的年齡，性別或遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何，健康的生活方式可以降低胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，研究結(jié)果表明，生活方式和遺傳因素與PC的年齡依賴性相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了早期采用有效預(yù)防的重要性，并可能為設(shè)定開始預(yù)防措施的最佳年齡提供寶貴的指導(dǎo)。

李劍昂張磊復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普通外科胰腺外科?開好刀以后，回家吃什么，是病人家屬最常問的問題。都希望給家人最好的營養(yǎng)、讓病人盡快的康復(fù)，但另一方面也怕吃多了、吃了不該吃的，適得其反。飲食確實(shí)非常重要，但醫(yī)生關(guān)注的內(nèi)容跟咱們老百姓會有一些差異，以下一些關(guān)鍵點(diǎn)分享給大家。小步慢跑通常外科醫(yī)生把飲食分為流質(zhì)、半流質(zhì)和普通飲食，這是根據(jù)食物的物理性狀來分類的，比如說流質(zhì)是完全沒有渣的、不需要咀嚼的，以米湯為代表；半流質(zhì)是介于軟飯和流質(zhì)之間的，以粥為代表。胰腺手術(shù)或者消化道手術(shù)以后，食物的性狀要經(jīng)過一個(gè)從流質(zhì)-半流質(zhì)-普通飲食的過程，進(jìn)食的量也要逐步增加。這個(gè)過程，一定是要逐步變化的，切忌胃口大開、一下吃太多，要多吃幾頓、每頓少吃。米湯加點(diǎn)米粒就成了稀粥，粥再厚一點(diǎn)就成了軟飯，今天吃五勺，明天吃了一小碗，如此小步慢跑，每天比前面一天進(jìn)步一點(diǎn)，就能取得最后的勝利。“我的肚子就是尺”???過渡到正常飲食的時(shí)長其實(shí)沒有定論，有些病人三五天就過渡到了半流質(zhì)，而且還吃不夠，有些病人要喝半個(gè)月的米湯，這跟手術(shù)方式、個(gè)人體質(zhì)等都有關(guān)系。如何過渡，其實(shí)要重視病人自己的感受。醫(yī)生很喜歡聽到病人說“我餓了”，這說明胃腸道的功能開始恢復(fù)了，可以吃東西了。如果今天吃了這些量的飲食還是覺得餓，那第二天可以吃得多一點(diǎn)、吃得厚一點(diǎn)。而如果今天吃了這些量的飲食以后覺得肚子有些脹、不舒服，那就要減量飲食、吃的薄一點(diǎn)，再多分幾次吃，嚴(yán)重的時(shí)候甚至要禁食，去看看醫(yī)生。需要哪些營養(yǎng)對人體來說，最關(guān)鍵的是水分，因此不論是什么類型的飲食，每天大概1500ml左右的水分是要滿足的，如果達(dá)不到這個(gè)要求，需要及時(shí)去醫(yī)院就診。一般食物中的營養(yǎng)素我們將其分為糖分、脂肪和蛋白質(zhì)。一般粥、面條、面包等主食，提供的是糖分；食用油、肥肉、脂肪等，里面會提供脂肪；而瘦肉、魚蝦、蛋白等，則提供蛋白質(zhì)。這三種成分，其實(shí)都是不可或缺的，但對于胰腺手術(shù)后的病人，建議是低脂、高蛋白飲食。低脂也不是無脂，完全水煮的蔬菜和肉類，讓人直倒胃口，反倒適得其反，所以炒菜等是可以適當(dāng)用油的。而蛋白質(zhì)對胃腸道的負(fù)擔(dān)更重，因此要緩慢添加。每一種類型的飲食都可以含有各種類型的營養(yǎng)成分，比如說可以把肉和蔬菜剁碎加到粥里面。此外，水果蔬菜還能夠提供纖維素，促進(jìn)腸道運(yùn)動和排便；而且每天人體需要一定的鹽分，所以特別是流質(zhì)飲食，要以咸味為主。在這個(gè)原則下的家常飲食完全可以滿足病人的營養(yǎng)需要，不需要特別的補(bǔ)品、營養(yǎng)品或者山珍野味等。不忌口不是隨便吃粥可以是大米粥、小米粥，餛飩也有大小，面條的種類也很豐富，水果更是成千上萬種，如何選擇？其實(shí)一方面，在符合逐步過渡的原則下，這些都可以吃，沒什么忌口的；另一方面，食物種類變化了，過渡起來要更加小心。比如說粥有水和米粒的比例，還比較客觀，但是面條煮的爛、還是硬，餛飩到是多大、什么樣的餡料，就比較難判斷了，需要家屬用心烹飪，慢慢嘗試。還有一些補(bǔ)品、中藥、海鮮等，有活血、致敏等可能；辛辣刺激的食物，可能會刺激胃腸道的蠕動；此外豆制品和牛奶會產(chǎn)氣，這些在術(shù)后早期一般不建議吃。酸奶因?yàn)槭且呀?jīng)發(fā)酵過的，并且里面含有的乳酸菌有益于腸道正常菌群的維持，是可以吃的。等到飲食基本恢復(fù)到正常了，就真的“百無禁忌”了。總的來說，胰腺手術(shù)后飲食要因人而異、逐漸過渡，但大手術(shù)后寧可慢一點(diǎn)、吃的簡單一點(diǎn)，小步慢跑，直到恢復(fù)正常的飲食。

治療前CT發(fā)現(xiàn)胰頭部囊性腫瘤，考慮粘液性囊腺瘤可能，合并膽囊息肉，腫瘤標(biāo)志物均正常，來我門診就診，收治入院。治療后治療后即刻由于腫瘤緊貼十二指腸和胰頭處，利用腹腔鏡技術(shù)，剜除胰頭腫瘤，十二指腸和胰頭創(chuàng)面修補(bǔ)完善，同時(shí)膽囊息肉，切除膽囊，手術(shù)過程順利。

中山醫(yī)院普通外科胰腺外科張磊李劍昂1，什么是新輔助治療：傳統(tǒng)的輔助治療是指：在惡性腫瘤進(jìn)行外科切除后，為了追求更好的療效，消滅殘留在體內(nèi)的癌細(xì)胞，從而進(jìn)行術(shù)后化療、放療。相較于傳統(tǒng)的輔助治療，新輔助治療就是將腫瘤的化療、放療提到手術(shù)前。2，為何有的胰腺癌需要做新輔助治療，而有的不做胰腺癌，有特殊的解剖部位，周圍血管毗鄰，醫(yī)學(xué)界根據(jù)胰腺癌是否侵犯血管，是否轉(zhuǎn)移，人為分為：可切除、交界可切除、不可切除胰腺癌，不可切除胰腺癌分為局部進(jìn)展胰腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌。對于可切除胰腺癌，是否需要做新輔助治療，還沒有定論，所以針對部分病人，我們采用了直接手術(shù)的方案。目前針對交界可切除和不可切除胰腺癌，我們都推薦做新輔助治療，而在不可切除胰腺癌中，新輔助治療有另外一個(gè)名字：轉(zhuǎn)化治療。就是將不可切除的胰腺癌變化可切除。那怎么去區(qū)分是哪種胰腺癌呢？這個(gè)問題比較專業(yè)，主要通過影像學(xué)來判斷，也要綜合考慮患者的身體狀況、體力評分和驗(yàn)血結(jié)果。具體判斷不在這里展開，可以咨詢自己的經(jīng)治醫(yī)生。3，做新輔助治療有什么獲益？目前國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究，都提示新輔助治療可以使交界可切除胰腺癌、局部進(jìn)展胰腺癌獲益，例如，PREOPANC-1（確定了新輔助治療的地位）、ESPAC5、CONKO-007、LAP-07等，這些研究結(jié)果都表明，無論是切緣陰性率、還是生存時(shí)間上，新輔助治療組均有明確優(yōu)勢。這樣的研究太多，其中也有我國胰腺外科教授的研究，結(jié)論與之一致。多項(xiàng)文獻(xiàn)綜合分析的論文（薈萃分析），也再次確定了新輔助治療在交界可切除、局部進(jìn)展胰腺癌中的地位。這樣的研究結(jié)果也被全球各國寫入相應(yīng)的指南指導(dǎo)臨床工作。目前醫(yī)學(xué)界爭論的焦點(diǎn)在于：用什么方案進(jìn)行治療？要做多久？我們采用的方案都是臨床的一線成熟方案，這方面，我們中山醫(yī)院，胰腺外科王文權(quán)教授是絕對權(quán)威，但針對某個(gè)具體病人，究竟哪個(gè)方案更好，確實(shí)不知。4，新輔助治療是否一定有效不一定。確實(shí)，在少數(shù)病人身上，做了新輔助治療，發(fā)現(xiàn)無效，從而腫瘤進(jìn)展。這也是困擾我們的一個(gè)難題：如何精準(zhǔn)篩選出新輔助治療獲益的病人。我們在臨床工作之余，還會進(jìn)一步開展基礎(chǔ)研究，要解決這個(gè)難題，只能先從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)獲得初步結(jié)果，但很遺憾，目前國內(nèi)外都還沒有精確有效的篩選措施。

作為一種少見腫瘤——胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（SPT），向來被認(rèn)為惡性程度低，少有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，預(yù)后良好。然而，2024年日本的一項(xiàng)最新研究報(bào)道了5例快速進(jìn)展的胰腺SPT，生存期最短者僅3個(gè)月，最長者也就3年，預(yù)后差到堪比胰腺導(dǎo)管腺癌。那么這5例病人都有什么特征呢？從報(bào)道資料來看，5例均有肝轉(zhuǎn)移、腫瘤偏大、Ki-67指數(shù)均超過20%，也就是復(fù)旦預(yù)后指數(shù)均屬高危的病人，可見該指數(shù)是目前最佳的評價(jià)指標(biāo)。遺憾的是，研究并未發(fā)現(xiàn)針對此類病人的預(yù)警信號，更沒有提出有效的治療方法。雖然這些病人做了基因檢測，但除了發(fā)現(xiàn)SPT特有CTNNB1突變之外，并沒有多大價(jià)值。

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IntraductalPapillaryMucinousNeoplasm,IPMN）是一種少見的良性囊性腫瘤，其中一部分有演變成胰腺導(dǎo)管腺癌（PancreaticDuctalAdenocarcinoma,PDAC）的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有大宗單中心隊(duì)列研究表明，隨著增強(qiáng)CT的廣泛應(yīng)用，IPMN在胰腺囊性腫瘤（PancreaticCysticNeoplasms,PCNs）中的檢出率約為82%，屬于PCNs中的常見類型[1]。因此，IPMN的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療顯得愈發(fā)重要。IPMN通常起源于胰腺導(dǎo)管的上皮層，包括主胰管和分支胰管均可發(fā)病，按位置可分為：主胰管型（MainDuct,MD）、分支胰管型（BranchDuct,BD）、混合型。其中MD型癌變率可高達(dá)50%以上，BD型癌變率約10%以上，且癌變率隨患病時(shí)間延長有增高趨勢。主要是在導(dǎo)管內(nèi)形成分泌粘液的乳頭狀突起，引起胰管內(nèi)粘液集聚，胰管梗阻并擴(kuò)張。IPMN在50-70歲之間高發(fā)，可見于少數(shù)年輕或者70歲以上高齡患者，男略多于女，性別間的發(fā)病率沒有顯著差異[2]。1、臨床表現(xiàn)與診斷IPMN常常于體檢時(shí)無意間被發(fā)現(xiàn)。多數(shù)無明顯癥狀，即使有腹痛、消化不良、惡心、嘔吐、黃疸等表現(xiàn)，不具典型性，與其他消化系統(tǒng)疾病引起的癥狀不易鑒別。因此單憑臨床癥狀，不能明確診斷IPMN。如懷疑IPMN，或需要同其他胰腺腫瘤鑒別，應(yīng)結(jié)合病史、嚴(yán)重程度及彩超等篩查結(jié)果，進(jìn)一步行胰腺增強(qiáng)CT、MRCP或增強(qiáng)MRI，必要時(shí)行胰管造影、內(nèi)鏡超聲等檢查以排除診斷。如不能排除癌變，或無法第一時(shí)間行手術(shù)治療者，可考慮行PET-CT、胰腺穿刺病理活檢等檢查，包括囊液穿刺細(xì)胞學(xué)檢查等，判斷病變性質(zhì)和特征，指導(dǎo)治療。2、治療IPMN的治療應(yīng)根據(jù)腫瘤具體特點(diǎn)具體實(shí)施。在任何治療方案實(shí)施前，需根據(jù)各項(xiàng)檢查結(jié)論，提前告知患者所患腫瘤的具體位置、大小、胰管擴(kuò)張與否及IPMN類型和必要的鑒別診斷疾病病種，讓患者充分意識到相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，提高依從性，接受醫(yī)生的建議和指導(dǎo)。保守觀察治療：一般適用于①囊腫直徑小于3毫米；②影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)囊內(nèi)實(shí)性成分；③胰管無明顯擴(kuò)張；④血清腫瘤標(biāo)志物介于正常范圍，包括CA19-9和CEA等。需要手術(shù)治療的相對適應(yīng)癥：①胰腺囊腫壁增厚；②囊壁有小于5毫米的強(qiáng)化結(jié)節(jié)；③主胰管增寬，介于5-9毫米之間；④囊腫直徑大于等于3毫米；⑤胰腺周圍淋巴結(jié)腫大；⑥短期內(nèi)胰管增寬，同時(shí)伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮；⑦兩年內(nèi)囊腫增大幅度超過5毫米；⑧血清腫瘤標(biāo)志物升高超過正常范圍上限，包括CA19-9和CEA等。需要手術(shù)治療的絕對適應(yīng)癥：①囊壁有大于等于5毫米的強(qiáng)化結(jié)節(jié)；②主胰管直徑增寬大于等于1公分；③伴有梗阻性黃疸。結(jié)合上述手術(shù)適應(yīng)癥及不同類型IPMN的癌變率，普遍認(rèn)為主胰管型和混合型常常需要手術(shù)治療。手術(shù)方式通常根據(jù)腫物所在位置決定，主要包括胰十二指腸切除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)等[3]。3、隨訪適用于保守觀察治療者，若囊腫直徑大于等于2毫米，建議每3-6個(gè)月復(fù)查一次彩超或（和）MRI-MRCP；若囊腫直徑小于2毫米，每年常規(guī)彩超或（和）MRI-MRCP是必須的。同時(shí)可檢測血清腫瘤標(biāo)志物，包括CA19-9和CEA的變化。發(fā)現(xiàn)IPMN暫時(shí)無需手術(shù)者，建議第一年每6個(gè)月復(fù)查一次，3年內(nèi)每年復(fù)查一次，3年后每兩年復(fù)查一次。對于已行手術(shù)治療者，應(yīng)警惕殘余胰腺復(fù)發(fā)并癌變可能。因此建議術(shù)后2年內(nèi)每半年復(fù)查一次，2-5年間每年復(fù)查一次，5年后每兩年復(fù)查一次。若術(shù)后石蠟病理提示已有癌變，則按惡性腫瘤復(fù)查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行隨訪：術(shù)后2年內(nèi)每三個(gè)月復(fù)查一次，2-5年每半年復(fù)查一次，5年后每年復(fù)查一次。4、總結(jié)IPMN是一種不常見的胰腺囊性腫瘤，屬良性腫瘤。生長于主胰管的IPMN具有較高的癌變率，對患者的健康易造成嚴(yán)重影響。因此，了解IPMN的規(guī)律和診療原則是極其重要的。保持健康的生活方式和定期體檢，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，也是防治IPMN的重要措施。參考文獻(xiàn)[1]ChangYR,ParkJK,JangJY,etal.Incidentalpancreaticcysticneoplasmsinanasymptomatichealthypopulationof21,745individuals:Large-scale,single-centercohortstudy[J].Medicine(Baltimore),2016,95(51):e5535.DOI:10.1097/MD.0000000000005535.[2]TanakaM,Fernández-DelCastilloC,KamisawaT,etal.RevisionsofinternationalconsensusFukuokaguidelinesforthemanagementofIPMNofthepancreas.Pancreatology.2017.17(5):738-753.DOI:10.1016/j.pan.2017.07.007[3]TriantopoulouC,GourtsoyianniS,KarakaxasD,DelisS.IntraductalPapillaryMucinousNeoplasmofthePancreas:AChallengingDiagnosis.Diagnostics(Basel).2023.13(12):2015.DOI:10.3390/diagnostics13122015

這是我們一個(gè)月之前治療的一個(gè)晚期胰腺癌肝轉(zhuǎn)移，病人已經(jīng)70歲了，由于有肝轉(zhuǎn)移，無法手術(shù)，胰腺癌對放化療不敏感，經(jīng)過咨詢后最終采用我們治療方案：先海扶刀減瘤，消滅原發(fā)病灶和肝臟腫瘤，再聯(lián)合化療來控制維持。?海扶手術(shù)很順利，術(shù)后第二天就正常出院，現(xiàn)在海扶刀治療后40天，病人恢復(fù)良好，沒有特別不舒服，腫瘤標(biāo)志物ca199從治療前的898，現(xiàn)在已經(jīng)下降到197。

因胰腺癌起病隱匿、惡性程度高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高，被稱為“癌王”。我國年新發(fā)胰腺癌12.5萬例，死亡12.2萬例，為國民健康帶來了極大威脅。目前，化療仍是胰腺癌治療的基石，自1999年吉西他濱獲批的二十余年來，伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)首度打破胰腺癌治療的沉寂，為患者帶來了更好的療效和安全性。2023ESMO年會上一系列研究的公布再度推進(jìn)了胰腺癌治療進(jìn)展。同時(shí)，我國在伊立替康脂質(zhì)體的研發(fā)上也取得了極大進(jìn)步，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HR070803即將上市，以改良的工藝，使藥物更適合國人的劑量，繼續(xù)拓展胰腺癌化療的優(yōu)化之路。直面癌王，化療為中流砥柱胰腺癌被稱為“癌王”，無論患者的富貴與貧窮，生命在它面前似乎都脆弱而飄零，前蘋果首席執(zhí)行官喬布斯、男高音歌唱家帕瓦羅蒂均因胰腺癌去世。胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，60%的患者確診時(shí)即為晚期，復(fù)發(fā)率高、死亡率高，中位生存期（mOS）僅6個(gè)月，即便是早期，5年OS也僅有5%~7%1。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球胰腺癌新發(fā)49.7萬例，死亡46.6萬例；我國新發(fā)12.5萬例，死亡12.2萬例，均約占全球五分之一，為我國人民健康帶來極大威脅2。雖然在胰腺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域針對KRAS靶點(diǎn)的尼妥珠單抗、針對BRCA突變的奧拉帕利取得了一席之地、免疫治療也取得了初步進(jìn)展，但臨床應(yīng)用推薦等級不高，部分方案仍不成熟。在胰腺癌的系統(tǒng)治療方面，自1997年吉西他濱單藥Ⅲ期臨床研究確立其一線治療地位至今，化療仍是胰腺癌主流的治療方案。然而胰腺癌總體預(yù)后較差，晚期一線治療生存期不足一年，其中當(dāng)前OS最長的一線化療方案為FOLFIRINOX方案7和NALIRIFOX方案，中位OS均達(dá)到11.1個(gè)月，從而奠定了以含伊立替康或伊立替康脂質(zhì)體方案的治療基礎(chǔ)，并成功寫入了《美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胰腺癌臨床實(shí)踐指南2023.v2》（簡稱《NCCN指南》）。迎擊癌王，ESMO各顯神通胰腺癌常見的化療方案以含吉西他濱、伊立替康、氟尿嘧啶和鉑類的方案為主，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）公布了多項(xiàng)胰腺癌化療前沿進(jìn)展，為臨床診療實(shí)踐優(yōu)化帶來了參考。今年ESMO年會上的一項(xiàng)來自亞洲的真實(shí)世界臨床研究對2012—2022年間確診的局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌的不同一線化療方案予以對比。該研究納入GEMCAPE方案87例，（m）FOLFIRINOX方案91例，結(jié)果顯示GEMCAPE較(m)FOLFIRINOX的客觀緩解率（ORR）顯著降低，為10.3%vs23.1%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）也顯著降低，為4.93個(gè)月vs9.00個(gè)月(HR=0.53;?P＜0.0001)；mOS無顯著差異，為10.2個(gè)月vs11.53個(gè)月，可能與后線治療狀況相關(guān)。安全性方面，(m)FOLFIRINOX組治療相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)以及治療相關(guān)停藥均高于GEMCAPE方案。由此可見，在真實(shí)世界中，本研究初步顯示了含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案比含吉西他濱的GEMCAPE方案具有更好的療效。然而今年ESMO年會上的GENERATE研究中含吉西他濱的AG方案相較于含伊立替康的(m)FOLFIRINOX方案體現(xiàn)了一定優(yōu)勢。該研究為多中心、隨機(jī)、開放、三臂、II/III期試驗(yàn)，將轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胰腺癌按1:1:1隨機(jī)分組后予以AG方案（n=176）、mFOLFIRINOX方案（n=175）和S-IROX方案（n=176）一線治療。截至2023年5月，AGvsmFOLFIRINOXvsS-IROX方案（n=176）更新的mOS數(shù)據(jù)為17.0個(gè)月vs14.0個(gè)月vs13.6個(gè)月，mPFS為6.7個(gè)月vs5.8個(gè)月vs6.7個(gè)月，ORR為35.4%vs32.4%vs42.4%，疾病控制率（DCR）為83.4%vs72.9%vs81.8%。安全性方面，AG方案與mFOLFIRINOX方案的3級及以上骨髓抑制發(fā)生率相當(dāng)，均高于S-IROX組；厭食和腹瀉AG組均低于另外兩組。因mFOLFIRINOX和S-IROX方案未能較AG方案顯示優(yōu)勢，故該研究提前終止。長期以來，僅有以伊立替康或吉西他濱為基礎(chǔ)的方案作為應(yīng)用于胰腺癌的主流治療選擇，尋求更優(yōu)化策略是臨床的熱點(diǎn)問題。在上述研究中，傳統(tǒng)的伊立替康一線治療胰腺癌常用劑量為150mg/m2或180mg/m2。眾所周知，伊立替康主要通過自身及其活性代謝產(chǎn)物SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤作用。但由于伊立替康及SN-38在偏堿性環(huán)境下易水解為羧酸鹽，穩(wěn)定較差、半衰期不理想，導(dǎo)致療效降低、副作用增加，故而臨床應(yīng)用的劑量較高，而高劑量伊立替康的應(yīng)用會帶來較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)、不佳的耐受性和不理想的預(yù)后。從上述研究中(m)FOLFIRINOX方案的表現(xiàn)也可見一斑，因此采用改變劑型、提升伊立替康在人體內(nèi)穩(wěn)定性、攝入更低劑量的有效伊立替康是臨床策略的優(yōu)化方向之一，伊立替康脂質(zhì)體應(yīng)運(yùn)而生。III期NAPOLI3研究評估了含伊立替康脂質(zhì)體的NALIRIFOX方案對于AG方案一線治療的晚期胰腺癌的療效與安全性?；谝亮⑻婵抵|(zhì)體更穩(wěn)定、半衰期更長的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，該研究中伊立替康脂質(zhì)體的用藥劑量為50mg/m2。研究共納入770例患者，NALIRIFOX組383例，GA組387例，中位隨訪16.1個(gè)月顯示，NALIRIFOX組vsAG組mOS為11.1個(gè)月vs.9.2個(gè)月；mPFS分別為7.4個(gè)月和5.6個(gè)月；ORR為41.8%vs36.2%；中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDOR）為7.3個(gè)月vs5.6個(gè)月。安全性方面，NALIRIFOX組vsAG組的主要3級及以上不良反應(yīng)包括腹瀉（20.3%vs4.5%）、惡心（11.9%vs2.6%）、低鉀血癥（15.1%vs4.0%）、貧血（10.5%vs17.4%）和中性粒細(xì)胞減少癥（14.1%vs24.5%）12。在將FOLFIRINOX方案中的180mg/m2伊立替康更換為50mg/m2伊立替康脂質(zhì)體后，NALIRIFOX相較AG方案顯示出優(yōu)勢，因此正式成為了《NCCN指南》所推薦的一線治療方案。今年ESMO年會上公布的一項(xiàng)薈萃分析對真實(shí)世界中伊立替康經(jīng)治的晚期胰腺癌患者予以伊立替康脂質(zhì)體，以判定該療法是否可行。該薈萃分析納入了7項(xiàng)研究470例晚期胰腺癌患者，其中伊立替康經(jīng)治患者多在三線及其后選擇伊立替康脂質(zhì)體治療。結(jié)果顯示匯總的mPFS為1.9個(gè)月，mOS為4.1個(gè)月。既往伊立替康經(jīng)治人群相較于伊立替康未經(jīng)治人群，后線應(yīng)用伊立替康脂質(zhì)體的PFS（HR?1.20,95%CI0.67-2.14,?P=0.53,I2=0%）和OS（HR?1.13,95%CI0.69-1.84,?P=0.63,I2=0%）獲益趨勢相當(dāng)。既往伊立替康經(jīng)治后進(jìn)展人群相較于伊立替康經(jīng)治后未進(jìn)展人群，后線使用伊立替康脂質(zhì)體的PFS（HR?1.60,95%CI0.34-7.58,?P=0.55,I2=0%）和OS（HR?2.09,95%CI0.29-14.87,P=0.46,I2=0%）獲益趨勢同樣相當(dāng)。該研究提示了伊立替康經(jīng)治后換用伊立替康脂質(zhì)體的可行性，為患者帶來了更多選擇13。立足2023ESMO年會進(jìn)展，回望胰腺癌治療的發(fā)展史。自我國于1999年批準(zhǔn)吉西他濱治療胰腺癌適應(yīng)癥以來，胰腺癌化療領(lǐng)域新藥獲批幾乎停滯，2022年伊立替康脂質(zhì)體的獲批打破了近23年的沉寂，為晚期胰腺癌患者帶來了創(chuàng)新的解決方案，是國內(nèi)胰腺癌化療的重要里程碑。中國力量，中國原研伊立替康脂質(zhì)體開辟坦途伊立替康脂質(zhì)體在胰腺癌治療的地位已廣泛獲得認(rèn)可，我國也在擴(kuò)大其可及性方面持續(xù)努力。恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的HR070803目前已提交上市申請，獲批在即，將為我國老百姓提供更經(jīng)濟(jì)、更符合國民需求的伊立替康脂質(zhì)體。由于脂質(zhì)體劑型的制備工藝不同，脂質(zhì)體藥物的修飾方法、微粒半徑對其藥代動力學(xué)特點(diǎn)有直接的影響，因此不同工藝的伊立替康脂質(zhì)體藥物可能存在不同的給藥劑量。Ⅰ期劑量遞增研究YLTKL-Ia-1探索了HR070803在實(shí)體瘤患者的耐受性和藥代動力學(xué)特征。在劑量爬坡階段通過對80mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2四個(gè)劑量組探索，確立了100mg/m2劑量為Ⅱ/Ⅲ期推薦劑量。又因?yàn)?-FU/LV與伊立替康脂質(zhì)體的毒性譜不完全重合，故設(shè)立了YLTKL-Ib研究探索其聯(lián)合5-FU/LV的劑量，該研究設(shè)立了60mg/m2、80mg/m2兩個(gè)劑量組，顯示60mg/m2耐受性良好?；谏鲜鲅芯繑?shù)據(jù)，故將伊立替康脂質(zhì)體HR070803以60mg/m2（按游離堿計(jì)為56.5mg/m2）為胰腺癌治療Ⅲ期研究的推薦劑量。2022ESMO年會上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院王理偉教授公布了HR070803二線治療晚期胰腺癌的多中心、雙盲、Ⅲ期HR-IRI-APC研究（NCT05074589）的結(jié)果。該研究納入我國一線吉西他濱治療失敗或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌成人患者298例，按1:1隨機(jī)分組后分別予以HR070803+5-FU/LV（n=149）和安慰劑+5-FU/LV（n=149）治療。中位隨訪12.81個(gè)月，結(jié)果顯示HR070803+5-FU/LV較安慰劑+5-FU/LV顯著延長患者mOS（7.39個(gè)月vs.4.99個(gè)月，HR=0.63，P=0.0019）、mPFS（4.21個(gè)月vs.1.48個(gè)月，HR=0.36，P<0.0001）和到治療失敗時(shí)間（TTF為2.92個(gè)月vs.1.45個(gè)月，HR=0.42，P<0.0001），且顯著提升了ORR（12.75%vs.0.67%，P<0.0001）。在安全性方面，HR070803+5-FU/LV略高于對照組，僅4%的患者因不良事件停藥，整體安全可控14。反觀NAPOLI-1研究15的推薦用藥劑量為80mg/m2（折合伊立替康70mg/m2），國產(chǎn)伊立替康脂質(zhì)體推薦劑量為60mg/m2（按游離堿計(jì)為56.5mg/m2），且呈現(xiàn)出理想的療效與安全性，為中國患者提供了更適宜的用藥策略。HR070803作為恒瑞歷時(shí)十余載自主研發(fā)的伊立替康脂質(zhì)體制劑，在制備技術(shù)、藥代動力學(xué)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用中均較傳統(tǒng)伊立替康取得了較大的改善，并取得了相應(yīng)專利。傳統(tǒng)的伊立替康靜脈給藥后，游離藥物直接處于偏堿性的生理環(huán)境中，其結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生水解反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，從而失去活性，間接地降低了藥物的療效且不良反應(yīng)較嚴(yán)重。HR070803的脂質(zhì)體包封率大于95%，可有效保護(hù)內(nèi)酯環(huán)，藥物穩(wěn)定性好；脂質(zhì)體表面由親水的聚乙二醇（PEG）修飾，提供了更好的空間阻隔，減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝入，延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，半衰期（t1/2）可達(dá)18.8±3.2小時(shí)。HR070803的平均粒徑<100nM，改善其藥物在體內(nèi)及瘤體的分布和代謝，在給藥1.0mg/kg時(shí)，活性代謝物SN-38在腫瘤中的AUC為血漿中的9.5倍，進(jìn)而達(dá)到了增效減毒的目的。在胰腺癌化療的道路上，伊立替康的基石地位有目共睹，但二十余年來化療領(lǐng)域的沉寂也充滿無奈。伊立替康脂質(zhì)體的出現(xiàn)打破僵局，為胰腺癌更有效、更低毒的化療方案優(yōu)化指引了方向。在國內(nèi)外指南充分肯定了伊立替康脂質(zhì)體在胰腺癌一線、二線治療的基礎(chǔ)上，我國企業(yè)也在為擴(kuò)大其在中國患者的可及性、研發(fā)更適合中國患者的劑型而不斷努力。恒瑞醫(yī)藥的HR070803獲批在即，將延續(xù)胰腺癌化療之路，為中國胰腺癌患者帶來更多獲益。參考文獻(xiàn)[1]中國臨床腫瘤學(xué)會胰腺癌專家委員會.胰腺癌綜合診治中國專家共識（2016年版）.2016-09-22.Availableat:http://www.lcgdbzz.org/custom/news/id/8822[2]WHO.Globocan2020:Availableat:https://gco.iarc.fr/today[3]QinS,BaiY,WangZ,etal.NimotuzumabcombinedwithgemcitabineversusgemcitabineinK-RASwild-typelocallyadvancedormetastaticpancreaticcancer:Aprospective,randomized-controlled,double-blinded,multicenter,andphaseIIIclinicaltrial[J].2022ASCOLBA4011.[4]羅國培,虞先濬.胰腺癌精準(zhǔn)治療：從小眾走向主流[J].中國癌癥雜志,2022,32(10):960-970.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.10.004.[5]楊尹默,李寶毅,馬永蔌.胰腺癌免疫治療現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中華普通外科雜志,2023,38(5):321-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113855-20230322-00141.

很多胰腺癌患者家屬都會關(guān)注到這個(gè)問題：胰腺癌的家屬，患癌幾率多大？需不需要隨訪監(jiān)測？什么時(shí)候開始隨訪監(jiān)測？本文綜合目前國內(nèi)外最新進(jìn)展回答上述問題（內(nèi)容過于專業(yè)和繁瑣，紅色加粗部分是關(guān)鍵內(nèi)容）1.概述A.胰腺癌的發(fā)病率和死亡率正在迅速上升。從1990年到2017年，全球胰腺癌的發(fā)病病例數(shù)量已經(jīng)翻了一倍多，預(yù)計(jì)到2030年，胰腺癌將成為美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。B.只有大約16%的患者在初次就診時(shí)呈現(xiàn)可切除的腫瘤，因此迫切需要檢測和治療早期病變以改善預(yù)后。C.由于總體發(fā)病率低（每十萬人年5.7例）以及缺乏準(zhǔn)確的診斷測試，目前普遍的基于一般人群的篩查還不可行。D.據(jù)估計(jì)多達(dá)10%的病例出現(xiàn)在有強(qiáng)烈家族史或攜帶種系突變的個(gè)體中，這些人被稱為高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（HRI），建議對其進(jìn)行監(jiān)測。2.定義和流行病學(xué)2.1高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體和遺傳性癌癥綜合征一般人群中患胰腺癌的平均終生風(fēng)險(xiǎn)大約為1.5%。有共識認(rèn)為，胰腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)超過5%，或相對風(fēng)險(xiǎn)增加5倍以上的個(gè)體，被視為高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體(HRI)。HRI可以分為家族性胰腺癌(FPC)或帶有遺傳性癌癥綜合征，它們在人群中的發(fā)病率和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)各不相同。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種種系突變與胰腺癌的發(fā)展有關(guān)，特別是發(fā)生在胰腺外分泌組織的胰管腺癌(PDAC)。PDAC占胰腺癌的94%。此處討論不包括其他更罕見的胰腺惡性腫瘤，如（腺）鱗狀細(xì)胞癌、膠質(zhì)癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2.2家族性胰腺癌家族性胰腺癌（FPC）定義為胰腺癌在家族中的聚集，至少有兩位一級親屬（FDR）患有胰腺癌，且沒有已知的遺傳性癌癥綜合征（非綜合征性FPC）?；家认侔┑娘L(fēng)險(xiǎn)隨著受影響家庭成員的數(shù)量增加而增加。據(jù)估計(jì)，一級親屬中有兩名患胰腺癌的人其罹患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高6.4倍(終身風(fēng)險(xiǎn)為8%~10%)，而有三名或更多患胰腺癌的一級親屬其罹患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高32倍(終身風(fēng)險(xiǎn)為40%)。然而，考慮種系突變的存在是重要的，因?yàn)?9%的病例具有一個(gè)乳腺癌易感基因2（BRCA2）的種系突變。在FPC家族中胰腺癌的早發(fā)與本身發(fā)展胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)具有更高相關(guān)聯(lián)。對于至少有一個(gè)或兩個(gè)FDR的個(gè)體，如果家庭成員中有人在40歲之前被診斷出患病，其終生風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)約為15%。2.3遺傳性胰腺癌人類大約有50種遺傳性癌癥綜合征被記錄。其中，多種綜合征與胰腺癌的發(fā)展有關(guān)。Knudson的“雙擊”假說，即第一個(gè)遺傳擊中是由于一個(gè)等位基因的種系突變，第二個(gè)擊中是另一個(gè)的體細(xì)胞缺失（失去雜合性），這是一個(gè)吸引人的概念，已在所有類型的常染色體顯性遺傳癌癥中得到證明，包括胰腺癌。值得注意的是，最近的一項(xiàng)研究僅在44.4%帶有種系變異的患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了第二次擊中。這些發(fā)現(xiàn)重新確認(rèn)癌癥綜合征是遺傳上復(fù)雜的疾病，每種綜合征都有不同的病因途徑，并且失去雜合性并不能完全解釋所有遺傳性胰腺綜合征。進(jìn)一步研究各種種系突變中惡性進(jìn)展的徹底理解是有必要的。2.4家族性腺瘤性息肉?。ˋPC）家族性腺瘤性息肉?。‵AP）是一種罕見的遺傳性、常染色體顯性綜合征，由APC基因失活突變引起。多達(dá)25%的APC突變是新發(fā)的[18]。在沒有APC腫瘤抑制蛋白的情況下，細(xì)胞過度生長會導(dǎo)致胃腸道形成息肉，主要發(fā)生在結(jié)直腸和十二指腸。FAP已與包括腦、甲狀腺和肝臟在內(nèi)的多種腸外癌癥有關(guān)。關(guān)于FAP和胰腺癌的流行病學(xué)報(bào)告很少，但FAP患者的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)似乎增加了大約5倍（相對風(fēng)險(xiǎn)4.5；95%CI，1.2–11.4），相對于一般人群。在最新的指南中沒有包括對APC的監(jiān)測。2.5共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATM）共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT），也被稱為Louis-Bar綜合征，是一種罕見的（每40,000到100,000個(gè)活產(chǎn)中有1個(gè)），常染色體隱性遺傳疾病，特征是毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷和中樞和外周神經(jīng)退行性變。與之相關(guān)的是對惡性腫瘤，特別是血液癌癥的增加的易感性。總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高60–180倍。Roberts和同事發(fā)表了關(guān)于致病性ATM突變與胰腺癌之間關(guān)聯(lián)的首批報(bào)告。在3,030例未篩選的胰腺癌病例中的一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)ATM的種系突變患病率為2.3%。最近來自130個(gè)AT家族的研究發(fā)現(xiàn)，到80歲時(shí)胰腺癌的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)為9.5%（95%CI，5.0%–14.0%），與非攜帶者相比，相對風(fēng)險(xiǎn)顯著，為6.5（95%CI，4.5–9.5）。2.6遺傳性乳腺和卵巢癌綜合征（BRCA1/2）大多數(shù)攜帶遺傳性乳腺和/或卵巢癌的女性都攜帶有乳腺癌易感基因1（BRCA1）或BRCA2的致病性變異。BRCA蛋白在DNA修復(fù)中扮演關(guān)鍵角色，通過促進(jìn)雙鏈斷裂的高效和精確修復(fù)。在一般人群中，有害BRCA突變的患病率相對較高，為0.2%–0.3%，但在特定亞群體中，如阿什肯納茲猶太女性（2%）中則更高。在胰腺癌患者中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2的種系突變，比例為5%–9%。BRCA2突變攜帶者終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比BRCA1變異者更高，分別為3.0–7.0%和2.2%–3.0%。2.7遺傳性黑色素瘤（CDKN2A/p16）細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑2A（CDKN2A）基因編碼p16INK4a和p14ARF腫瘤抑制蛋白。CDKN2A是在遺傳性黑色素瘤中最常識別的基因突變，也被稱為家族性非典型多發(fā)痣綜合征（FAMMM）。攜帶胚系突變的個(gè)體有極高的皮膚黑色素瘤終生風(fēng)險(xiǎn)，為70%。在CDKN2A變體中影響p16INK4a蛋白（CDKN2A/p16）的致病突變會導(dǎo)致患胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的風(fēng)險(xiǎn)增加。Vasen等人在荷蘭一大批CDKN2A/p16突變攜帶者（被稱為“p16-Leiden”）中進(jìn)行的研究顯示，到70歲時(shí)的累計(jì)發(fā)病率為19%。與普通人群相比，這種特定CDKN2A/p16突變的PDAC相對風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為47.8（95%CI，28.4–74.7）。這種特定CDKN2A/p16突變在未篩選的胰腺癌患者中突變頻率的估計(jì)值在0.3%到4%之間，這似乎嚴(yán)重依賴于特定地區(qū)的家族聚集，并包括其他遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的存在。2.8Peutz-Jeghers綜合征（LKB1/STK11）Peutz-Jeghers綜合征（PJS）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，其特征是粘膜皮膚色素沉著、胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉以及胃腸道和胃腸道外惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加。在絲氨酸/蘇氨酸激酶11基因（STK11，或LKB1基因）中的胚系突變是PJS疾病的主要驅(qū)動因素，該基因負(fù)責(zé)一種腫瘤抑制蛋白。PJS的發(fā)病率很低，估計(jì)范圍從每50,000到200,000個(gè)活產(chǎn)中有1個(gè)。報(bào)道患有PJS的個(gè)體一生中患任何癌癥的風(fēng)險(xiǎn)超過90%。患有PJS的個(gè)體的胰腺癌相對風(fēng)險(xiǎn)（RR132）和絕對風(fēng)險(xiǎn)（終生風(fēng)險(xiǎn)11%–36%）極高，這在所有遺傳性癌癥綜合征中是最高的，并且其特點(diǎn)是發(fā)病年齡早（中位年齡54歲）。2.9林奇綜合征（MLH1/MSH2/MSH6）2.11.李-弗勞門尼綜合征（TP53）林奇綜合征（LS）是遺傳性結(jié)直腸癌的最常見原因，估計(jì)每279個(gè)活產(chǎn)中就有1個(gè)。其背后的原因是在四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因之一：MLH1、MSH2、MSH6和PSM2中的胚系突變，這些都是常染色體顯性遺傳。LS最常見的結(jié)腸外表現(xiàn)是子宮內(nèi)膜癌。與普通人群相比，LS患者更頻繁地出現(xiàn)小腸、胃和上泌尿道等其他類型的癌癥。幾項(xiàng)研究還揭示了胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加。這種增加的風(fēng)險(xiǎn)主要與MLH1和MSH2相關(guān)，這兩種也構(gòu)成了LS的最大比例。Kastrinos等人發(fā)表的最大的LS和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)系列研究包括了6342名個(gè)體和147個(gè)家族。他們發(fā)現(xiàn)，到70歲時(shí)的累計(jì)發(fā)病率為3.68%，與普通人群相比，增加了8.6倍。2.10.PALB2基因PALB2基因編碼一個(gè)與BRCA2互作的蛋白。它被認(rèn)為是繼BRCA1和BRCA2之后第三重要的乳腺癌基因。PALB2的生殖系致病變異帶有中等乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（OR3.83），卵巢癌（RR2.91）和胰腺癌（RR2.37）的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。估計(jì)80歲時(shí)胰腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)4%。這一估計(jì)低于5%的高風(fēng)險(xiǎn)閾值，但專家們提示如果有一級親屬患有胰腺癌，風(fēng)險(xiǎn)會增加。PALB2突變在胰腺癌中很少發(fā)現(xiàn)。Tischkowitz等人選擇了一個(gè)有254名胰腺癌患者的隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)不到1%的患者存在致病性PALB2突變。在家族性胰腺癌的背景下，PALB2突變的患病率約為4%。2.11.李-弗勞門尼綜合征（TP53）基因TP53（腫瘤蛋白p53）的生殖系變異是李-弗勞門尼綜合征（LFS）的主要原因，LFS最初于1969年報(bào)道。LFS主要包括軟組織和骨肉瘤、乳腺癌、白血病、腎上腺皮質(zhì)癌和腦瘤。它是一種常染色體顯性遺傳疾病，在普通人群中的患病率較低（0.018%–0.028%）。TP53生殖系突變攜帶者的終身總癌癥風(fēng)險(xiǎn)難以準(zhǔn)確確定，因?yàn)椴煌闹虏∽儺?，但估?jì)至少有70%，女性攜帶者高達(dá)100%，這是因?yàn)橛泻艽笠徊糠质侨橄侔?。與普通人群相比，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加了7倍（RR7.3，95%CI2–19）。2.12.遺傳性胰腺炎（PRSS1/SPINK1）眾所周知，長期的慢性胰腺炎容易導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。遺傳性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎患者的平均胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約40%，這很好地解釋了這一點(diǎn)。遺傳性胰腺炎是由蛋白酶絲氨酸1（PRSS1）基因和絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal1（SPINK1）基因突變引起的。多達(dá)80%的遺傳性胰腺炎患者有PRSS1的致病性突變，這些突變以常染色體顯性方式遺傳。PRSS1突變導(dǎo)致胰腺中胰蛋白酶原自激活增加，從而導(dǎo)致急性和慢性胰腺炎。大多數(shù)患者在20歲前就會出現(xiàn)癥狀。遺傳性胰腺炎非常罕見（＜1/100,000），盡管遺傳性胰腺炎只占所有胰腺癌病例的一小部分，患者患胰腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)很高（合并RR為69）。早期對終身風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)在18.8%到53.5%之間變動。然而，Shelton等人在美國進(jìn)行的一項(xiàng)較新的研究[58]估計(jì)累積風(fēng)險(xiǎn)為7.2%。這種差異可能是由轉(zhuǎn)診偏見或缺乏基因檢測來識別較輕癥例所導(dǎo)致的。3.遺傳監(jiān)測推薦對遺傳性癌癥綜合癥進(jìn)行遺傳測試對于識別有高風(fēng)險(xiǎn)患胰腺癌或其他相關(guān)癌癥的個(gè)體非常有用，這些個(gè)體可以從癌癥監(jiān)測中獲益。然而，由于與胰腺癌相關(guān)的癌癥綜合癥種類繁多，確定哪些個(gè)體適合進(jìn)行遺傳測試是復(fù)雜的。家族史和患者個(gè)人的癌癥歷史的結(jié)合，是識別那些有遺傳易感性的個(gè)體的關(guān)鍵。三代家譜是常染色體遺傳性疾病的黃金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括腫瘤類型和診斷年齡。一級和二級親屬的癌癥家族史最為相關(guān)。增加遺傳成分可能性的因素包括癌癥的早發(fā)年齡，同一家族中多個(gè)受影響的親屬，以及多個(gè)原發(fā)性腫瘤，特別是在某些器官，如乳腺或結(jié)腸。雖然許多接受胰腺篩查的人罹患胰腺癌的終身風(fēng)險(xiǎn)為5%~10%，但胰腺癌的年齡特異性發(fā)病率遠(yuǎn)低于終身風(fēng)險(xiǎn)。胰腺篩查方案應(yīng)在胰腺癌發(fā)病率最高的年齡段(55-80歲)的之前幾年開始進(jìn)行。盡管目前認(rèn)為遺傳性胰腺炎突變基因攜帶者發(fā)生胰腺癌的年齡更早，但家族性或遺傳性胰腺癌患者確診時(shí)的平均年齡為68歲巴，這與散發(fā)性胰腺癌相似。出于這個(gè)原因，盡管許多項(xiàng)目起初從50歲或更早的年齡開始胰腺篩查，但目前大多數(shù)項(xiàng)目推薦胰腺篩查年齡為55歲?；羝战鹚贯t(yī)院與合作中心的胰腺癌篩查項(xiàng)目對目標(biāo)人群在55歲時(shí)開始進(jìn)行胰腺篩查，這些人群是至少一名胰腺癌患者和另一名一級或二級親屬的一級親屬。在胰腺癌的平均診斷年齡之前10年或更早開始胰腺癌篩查的原因之一是為了識別和處理易感人群的癌前病變。對于那些已知胰腺癌易感基因突變攜帶者，將根據(jù)基因突變情況制訂篩查計(jì)劃。對于CDKN2A(p16)胚系基因突變攜帶者和Putz-Jeghers綜合征患者，胰腺篩查一般在50歲或更早時(shí)開始。對于至少有一名血緣關(guān)系的胰腺癌親屬的BRCA2突變基因攜帶者，一般推薦對其進(jìn)行胰腺癌篩查。對于家族中有年輕的(年齡＜55歲)有血緣關(guān)系的胰腺癌親屬并符合其他家族史或基因突變標(biāo)準(zhǔn)的成員。在獲取家族史時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)意識到任何與特定癌癥綜合癥相關(guān)的種族信息。例如，來自阿什肯納茲猶太人后裔的個(gè)體，BRCA1/2突變的群體頻率高于普通群體。最近一項(xiàng)研究的結(jié)果表明，在有個(gè)人和/或家族癌癥病史的社區(qū)環(huán)境中的患者（n=8,239）中，遺傳咨詢和隨后的系譜突變測試導(dǎo)致15%的個(gè)體識別出致病性或可能致病性的結(jié)果。這凸顯了遺傳咨詢和遺傳測試的重要性。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南推薦，當(dāng)（1）個(gè)體有個(gè)人或家族史特征提示遺傳性癌癥易感狀況，（2）測試可以得到充分解釋，以及（3）結(jié)果對于患者或有遺傳癌癥風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員有臨床意義時(shí)，應(yīng)提供遺傳測試。以下是一些例子：生殖系變異APC、BRCA1和PALB2，這些變異使患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)中等增加，但胰腺監(jiān)測的益處尚不明確。國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）關(guān)于遺傳高風(fēng)險(xiǎn)評估的指南推薦對所有被診斷為PDAC的個(gè)體進(jìn)行遺傳咨詢和生殖系測試——無論家族史如何——或者如果無法對患有胰腺癌的個(gè)體進(jìn)行測試，則對一級親屬進(jìn)行測試。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指出，即使家族史不顯著，也可以與有胰腺癌個(gè)人病史的患者討論進(jìn)行生殖系遺傳測試。這些聲明得到了Lowery等人的研究結(jié)果支持，他們對615名未經(jīng)選擇的外分泌胰腺腫瘤患者（其中90.1%為PDAC）進(jìn)行了生殖系測試，并在19.8%（n=122）的患者中識別出致病性生殖系突變。值得注意的是，有41.8%攜帶致病性生殖系改變的患者并未符合當(dāng)前的遺傳測試指南。對于胰腺囊腫的患者，胰腺篩查通常持續(xù)到75歲以上但對于之前篩查沒有任何胰腺癌前病變證據(jù)的高危人群而言，75歲或80歲停止胰腺篩查可能更為合適。關(guān)鍵知識點(diǎn)：A.遺傳測試是識別具有高風(fēng)險(xiǎn)胰腺癌及其他相關(guān)遺傳性癌癥的個(gè)體的有效工具，對這些個(gè)體來說，癌癥監(jiān)測可能特別有益。然而，由于相關(guān)的癌癥綜合癥類型眾多，決定哪些個(gè)體應(yīng)進(jìn)行測試是一個(gè)復(fù)雜過程。B.家族史，特別是涵蓋三代的詳細(xì)信息，對于確定個(gè)體的遺傳易感性至關(guān)重要。遺傳測試的適用性可能受到患者早發(fā)年齡癌癥、家族中多個(gè)成員患病以及多原發(fā)性腫瘤等因素的影響。C.遺傳咨詢可以幫助15%的有癌癥家族史的個(gè)體識別出致病性或可能致病性的遺傳變異。ASCO和NCCN的指南推薦在測試結(jié)果具有臨床意義時(shí)進(jìn)行遺傳測試，并且即使在缺乏顯著家族史的情況下，與胰腺癌病史的個(gè)體也應(yīng)討論遺傳測試的可能性。D.實(shí)際的研究發(fā)現(xiàn)，許多攜帶致病性生殖系突變的胰腺癌患者并不符合現(xiàn)行遺傳測試指南，暗示需要對現(xiàn)有的測試指南進(jìn)行評估和可能的修訂，以便更廣泛地應(yīng)用遺傳測試。4.遺傳性胰腺癌和可修改的風(fēng)險(xiǎn)因素除了不可修改的遺傳因素外，多種可修改的風(fēng)險(xiǎn)因素已與一般人群中的胰腺癌相關(guān)聯(lián)。吸煙被認(rèn)為是胰腺癌最重要的可修改風(fēng)險(xiǎn)因素。Iodice等人對82項(xiàng)研究進(jìn)行了全面的系統(tǒng)評價(jià)和元分析，估計(jì)現(xiàn)吸煙者和過去吸煙者的胰腺癌整體風(fēng)險(xiǎn)分別為1.74（95%CI，1.61-1.87）和1.2（95%CI1.11-1.29）。據(jù)估計(jì)，11-32%的胰腺癌發(fā)病率可歸因于吸煙。其他相關(guān)的可修改風(fēng)險(xiǎn)因素包括高體重指數(shù)、低體力活動、重度飲酒和飲食因素，特別是高紅肉攝入量?；?環(huán)境相互作用似乎在具有遺傳或家族易感性的個(gè)體發(fā)展胰腺癌中發(fā)揮作用。有證據(jù)表明，吸煙與FPC之間存在相互作用。在一個(gè)包括251個(gè)FPC家系的嵌套病例對照研究中，吸煙是胰腺癌發(fā)展的一個(gè)強(qiáng)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（比值比（OR）3.7；95%CI1.8-7.6）。這種關(guān)聯(lián)似乎是劑量依賴性的。此外，吸煙者發(fā)展胰腺癌的年齡比非吸煙者早十年（59.6歲對比69.1歲）。在這項(xiàng)研究中，盡管糖尿病與胰腺發(fā)育不良有關(guān)，但它并不是胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。在遺傳性胰腺炎中，酒精和煙草都是慢性胰腺炎發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，是加劇發(fā)作的觸發(fā)因素，并且吸煙增加了癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。特別是，攜帶CDKN2A/p16基因突變的個(gè)體似乎對煙草煙霧中的致癌物有更高的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，這些個(gè)體患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加（相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）43.8-80.8），但也增加了其他相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，如黑色素瘤和口咽癌。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行積極的戒煙干預(yù)的重要性，這應(yīng)成為胰腺監(jiān)測計(jì)劃的一個(gè)組成部分。關(guān)鍵知識點(diǎn)：A.吸煙是胰腺癌最顯著的可修改風(fēng)險(xiǎn)因素，顯著增加現(xiàn)吸煙者和過去吸煙者的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。研究估計(jì)，胰腺癌中有11-32%的發(fā)病率與吸煙有關(guān)。B.其他生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素：高體重指數(shù)、低體力活動、重度飲酒和某些飲食習(xí)慣（如高紅肉攝入）也是胰腺癌的相關(guān)可修改風(fēng)險(xiǎn)因素。C.基因-環(huán)境相互作用：在有遺傳或家族胰腺癌易感性的個(gè)體中，吸煙可能與胰腺癌的發(fā)展有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。對FPC家系的研究表明，吸煙是一個(gè)強(qiáng)烈的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與發(fā)病年齡的提前有關(guān)。胰腺隨訪監(jiān)測5.1.適合隨訪監(jiān)測的個(gè)體提早檢測胰腺癌對于改善預(yù)后至關(guān)重要。然而，由于胰腺癌在一般人群中的發(fā)病率較低，因此不推薦對平均風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行篩查，只推薦對那些有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展該病的個(gè)體進(jìn)行篩查。2013年，國際胰腺癌篩查（CAPS）聯(lián)盟達(dá)成共識，認(rèn)為任何個(gè)體的終生風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)超過5%（或相對風(fēng)險(xiǎn)增加5倍）則推薦成為隨訪監(jiān)測對象。5.2.隨訪監(jiān)測的目標(biāo)體積小的、早期階段的腫瘤和高級別前體病變被認(rèn)為是胰腺監(jiān)測的理想目標(biāo)病變。這些病變幾乎總是可以切除的，且第一階段胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的5年生存率報(bào)告可高達(dá)83.7%，對于高級別前體病變，生存率甚至可以達(dá)到100%。因此，最新的CAPS2019指南指出，監(jiān)測的目標(biāo)是檢測和治療第一階段的胰腺癌，這種癌癥局限于胰腺，切除時(shí)邊緣陰性，以及具有高級別異形性的胰腺癌前體病變。在高風(fēng)險(xiǎn)的最相關(guān)的兩種前體病變是胰腺內(nèi)上皮性腫瘤（PanINs）和具有高級別異形性的胰管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IPMNs）。5.2.1.PanINPDAC的大部分起源于PanIN，因此它們被認(rèn)為是胰腺惡性腫瘤最重要的前體病變。PanINs被定義為胰腺導(dǎo)管中的微觀（＜5mm）乳頭狀或平坦的、非侵襲性上皮性病變。它們的特點(diǎn)是柱狀至立方狀細(xì)胞，含有不同數(shù)量的粘液和不同程度的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異形性。PanINs是多步驟腫瘤進(jìn)展模型的一部分，在從低級別異形性進(jìn)展到高級別異形性的過程中觀察到遺傳變化，包括在KRAS、CDKN2A/p16、TP53和SMAD4中（圖1）。低級別PanIN以前包含了三個(gè)較舊的定義：PanIN-1A（平坦的）、PanIN-1B（乳頭狀的）和PanIN-2，分別是低級別和中級別病變。因此，現(xiàn)在高級別異形性這個(gè)術(shù)語僅用于最早期的異形性，也稱為“原位癌”，其特征是嚴(yán)重的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異形性。盡管PanIN是微觀病變，通常在組織病理學(xué)評估中被診斷，但它們可以被多灶性小葉萎縮所包圍，這可以在影像學(xué)上作為腫瘤的間接標(biāo)記。在胰腺中，PanIN病變很常見。對未患PDAC的切除胰腺的組織病理學(xué)回顧發(fā)現(xiàn)，26%的患者中識別出PanIN，其中8%攜帶高級別異形性。相比之下，在PDAC患者中發(fā)現(xiàn)了40%的高級別PanIN。只有很小一部分低級別PanIN預(yù)期會進(jìn)展為PDAC，因此，只有切除高級別PanIN才被認(rèn)為是隨訪的成功。目前的胰腺篩查檢查無法檢測出PanIN-3病變，這意味著我們無法識別最有可能發(fā)展為胰腺癌的患者。如果能檢測出PanIN-3,那么PanIN-3組的篩查間隔可以縮短，而非PanIN-3組的篩查間隔可以延長已用于胰腺篩查識別PanIN的方法包括胰液分析和分子成像技術(shù)。CAPS臨床試驗(yàn)通過對十二指腸鏡下采集的受刺激分泌的胰液進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在無胰腺囊腫或胰腺癌的高危人群的胰液中經(jīng)常檢測到KRAS突變;這些突變被認(rèn)為是由小PanIN病變引起的。5.2.2.IPMN胰管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IPMN）是明顯可見（＞5mm）、非侵襲性的上皮性腫瘤，由產(chǎn)粘蛋白的柱狀細(xì)胞組成。它們通常發(fā)現(xiàn)于胰腺頭部，但也可以遍布整個(gè)胰腺。與PanIN類似，IPMN也可能含有不同程度的異形性，包括低級別、高級別和侵襲性癌變。從形態(tài)上，IPMNs可以分類為起源于主胰管（MD-IPMN）、側(cè)支胰管（SB-IPMN）的，但也可能涉及主胰管和側(cè)支胰管（混合型；MT-IPMN）。與SB-IPMN相比（25.5%），MD-IPMN進(jìn)展為惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)要高得多（61.6%）。多達(dá)40%的BD-IPMN是多灶性的，但這并沒有證明會增加惡變的風(fēng)險(xiǎn)。IPMN可能會變得有癥狀，并產(chǎn)生類似胰腺炎的癥狀，如腹痛、黃疸和體重減輕。關(guān)于IPMN的惡變預(yù)測、監(jiān)測和管理，已經(jīng)制定了多項(xiàng)國際、歐洲和美國指南。需要立即手術(shù)的因素（‘高風(fēng)險(xiǎn)特征’）包括梗阻性黃疸、增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)≥5mm，以及主胰管擴(kuò)張≥10mm?！钊藫?dān)憂的特征’——相對手術(shù)指征——包括囊腫≥3cm，增強(qiáng)的壁結(jié)節(jié)＜5mm，增厚/增強(qiáng)的囊壁，主胰管大小5–9mm，胰管口徑突然改變伴有遠(yuǎn)端萎縮，淋巴結(jié)病，血清CA19-9升高，以及囊腫在2年內(nèi)生長速度＞5mm。5.2.3.高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中前體病變的相關(guān)性生殖系突變在守護(hù)基因（基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)）和看門基因（抑制細(xì)胞生長和誘導(dǎo)凋亡）中，會使個(gè)體傾向于發(fā)展前體病變。這種現(xiàn)象在生殖系A(chǔ)PC基因突變中最為明顯，這種突變會導(dǎo)致在結(jié)直腸和十二指腸形成大量息肉，這是家族性腺瘤性息肉?。‵AP）的病因。遺傳性胰腺癌中前體病變的類型和惡性潛力似乎在高風(fēng)險(xiǎn)群體中有所不同。來自荷蘭和德國的研究小組在一個(gè)混合隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了顯著更多的囊性病變，這個(gè)隊(duì)列主要由FPC組成，與CDKN2A/p16突變攜帶者組相比（分別為42%對16%）。值得注意的是，CDKN2A/p16突變攜帶者的PDAC發(fā)病率是高10倍，這表明這些特定風(fēng)險(xiǎn)攜帶者中前體病變（特別是囊性病變）的惡性進(jìn)展率更高。不同的研究小組發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)混合的突變攜帶者隊(duì)列中檢測到的胰腺囊腫，與FPC家系相比，進(jìn)展到惡性的可能性顯著更高（16%對2%）。相反，攜帶與胰腺癌相關(guān)的生殖系突變的IPMN患者，比沒有這些突變的IPMN患者出現(xiàn)更多的侵襲性PDAC。在沒有已知遺傳綜合癥的FPC家系中，前體病變也更為普遍。來自FPC患者的51例切除的胰腺癌與40例散發(fā)性胰腺癌案例進(jìn)行了比較。在這些胰腺中，家族性案例與散發(fā)性案例相比，共同存在的PanIN的總體率高出2.75倍（95%CI,2.05–3.70）。此外，高級別PanIN在家族性案例中比散發(fā)性案例更常見（4.20倍；95%CI,2.22–7.93）。而且只有在家族性案例中才觀察到具有高級別異型性的IPMN。盡管PDAC以其高轉(zhuǎn)移潛力而臭名昭著，但據(jù)估計(jì)，前體病變進(jìn)展到惡性克隆體可能需要多年的時(shí)間。從早期檢測的角度來看，這是令人鼓舞的，因?yàn)檫@可能提供了一個(gè)廣泛的窗口，使監(jiān)測項(xiàng)目能夠檢測到惡性前體病變和早期PDAC。關(guān)鍵點(diǎn)總結(jié)：A.胚系突變對基因穩(wěn)定性和DNA修復(fù)的影響：生殖系突變在守護(hù)基因（基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)）和看門基因（抑制細(xì)胞生長和誘導(dǎo)凋亡）中引起個(gè)體傾向于發(fā)展前體病變。B.胚系A(chǔ)PC基因突變與家族性腺瘤性息肉?。‵AP）：APC基因突變導(dǎo)致在結(jié)直腸和十二指腸形成大量息肉，是家族性腺瘤性息肉病（FAP）的病因。C.遺傳性胰腺癌中前體病變的差異：高風(fēng)險(xiǎn)群體中，CDKN2A/p16突變攜帶者的PDAC發(fā)病率高達(dá)10倍。CDKN2A/p16突變攜帶者中，前體病變（尤其是囊性病變）的惡性進(jìn)展率明顯更高。D.IPMN患者中生殖系突變與侵襲性PDAC關(guān)聯(lián)：攜帶與胰腺癌相關(guān)的生殖系突變的IPMN患者比沒有這些突變的IPMN患者更容易出現(xiàn)侵襲性PDAC。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了胚系突變對前體病變和癌癥發(fā)展的影響，尤其是在家族性病例中，為早期檢測和干預(yù)提供了潛在的窗口。5.4.隨訪監(jiān)測結(jié)果在過去二十年里，幾個(gè)中心已經(jīng)報(bào)道了他們在不同高風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行的監(jiān)測項(xiàng)目的成果和結(jié)果，這些人群的結(jié)果各不相同。一項(xiàng)最新的分析了16項(xiàng)研究中1588名高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（HRI）進(jìn)行的胰腺監(jiān)測。6.8%的HRI接受了手術(shù)，在大約一半（3.3%）的個(gè)體中檢測到了監(jiān)測的成功目標(biāo)——定義為高級別前驅(qū)病變或任何階段的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）并且是R0病理——MRI和EUS的檢測結(jié)果相似。在監(jiān)測期間成功檢測到目標(biāo)病變的最低患病率出現(xiàn)在家族性胰腺癌（FPC）中（3%；95%CI，2%–5%），最高的出現(xiàn)在Peutz-Jeghers綜合征（PJS）中（12.2%；95%CI，4%–32%）。一個(gè)在三個(gè)歐洲中心進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對CDKN2A/p16突變攜帶者的監(jiān)測相對成功，檢測到75%的PDAC處于可手術(shù)階段，5年生存率為24%。在FPC中監(jiān)測的益處不那么明顯，因?yàn)檫M(jìn)行手術(shù)切除的十三個(gè)個(gè)體中只有四個(gè)有高風(fēng)險(xiǎn)病變。在Overbeek等人對一項(xiàng)長期監(jiān)測研究的評估中，也發(fā)現(xiàn)了FPC監(jiān)測的可疑益處，在201個(gè)突變陰性FPC家族中，PDAC的累積發(fā)病率為0%，而在突變攜帶者中，累積發(fā)病率為9.3%。最有說服力的監(jiān)測益處證據(jù)出現(xiàn)在約翰霍普金斯大學(xué)的一項(xiàng)研究中，該研究發(fā)現(xiàn)在監(jiān)測中檢測到的10例胰腺癌病例（來自混合人群，總數(shù)為354，包括FPC和遺傳突變攜帶者）的3年生存率為85%。此外，還確定了10例有高級別前驅(qū)病變（IPMN和/或PanIN）的病例，在手術(shù)切除后都還活著（4.1–14.7年）。一項(xiàng)使用MRI/MRCP對高危的p16胚系基因突變攜帶者進(jìn)行前瞻性篩查的研究發(fā)現(xiàn)，在79名患者中，9例檢測到侵襲性胰腺癌并接受治療，其隨訪中位數(shù)時(shí)間為4年。11名患者需要篩查以檢測和治療胰腺癌。該組最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與有癥狀的胰腺癌患者相比，胰腺篩查可使胰腺癌分期降期(更多變?yōu)榭汕谐?并提高5年生存率(24%)。隨訪監(jiān)測項(xiàng)目的大幅度不同結(jié)果強(qiáng)調(diào)了持續(xù)評估的重要性。評估胰腺監(jiān)測項(xiàng)目生存益處的一個(gè)關(guān)鍵限制因素是使用觀察性數(shù)據(jù)，其中提前期代表了一個(gè)潛在的偏見來源。提前期偏見通過篩查提前了診斷時(shí)間，導(dǎo)致人為增加了生存時(shí)間。只有隨機(jī)對照試驗(yàn)才能完全控制這種偏見來源。然而，進(jìn)行這樣的試驗(yàn)是不太可能的，因?yàn)檫@需要大量的參與者和長時(shí)間的隨訪來準(zhǔn)確評估生存差異。此外，當(dāng)被告知潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處時(shí)，個(gè)人不太可能參與。由于提前期的效應(yīng)在短期生存中最為顯著，長期（＞10年）的隨訪研究最有可能給出對監(jiān)測參與真正生存益處的可靠評估。關(guān)鍵點(diǎn)總結(jié)：A.成功監(jiān)測目標(biāo)的患病率：16項(xiàng)研究中，1588名高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（HRI）中，6.8%接受手術(shù)，其中約一半（3.3%）檢測到了監(jiān)測成功的目標(biāo)，即高級別前驅(qū)病變或任何階段的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）且是根治性切除。B.家族性胰腺癌（FPC）和Peutz-Jeghers綜合征（PJS）的監(jiān)測結(jié)果：FPC中監(jiān)測的最低患病率為3%，而PJS中最高為12.2%。在CDKN2A/p16突變攜帶者中的監(jiān)測相對成功，發(fā)現(xiàn)75%的PDAC可手術(shù)，并且5年生存率為24%。C.監(jiān)測項(xiàng)目生存益處的評估限制和挑戰(zhàn)：使用觀察性數(shù)據(jù)評估生存益處存在提前期偏見，難以準(zhǔn)確評估生存差異。隨機(jī)對照試驗(yàn)難以實(shí)施，長期隨訪研究可能更有可能提供對監(jiān)測參與真正生存益處的可靠評估。這些研究強(qiáng)調(diào)了胰腺監(jiān)測項(xiàng)目的差異性和評估生存益處的挑戰(zhàn)，但也強(qiáng)調(diào)了持續(xù)評估和更長期的隨訪研究的重要性。5.5.隨訪監(jiān)測的危害參與監(jiān)測項(xiàng)目的個(gè)體面臨著數(shù)種潛在的篩查危害。在啟動篩查程序前，應(yīng)該與個(gè)體討論這些限制和潛在的危害。一些風(fēng)險(xiǎn)直接與影像監(jiān)測的某些局限性相關(guān)，包括缺乏將低級別前驅(qū)病變與高級別前驅(qū)病變區(qū)分開的能力，以及偶然發(fā)現(xiàn)，這可能導(dǎo)致良性病變的外科切除。此外，患者還面臨著被檢測出處于晚期的惡性腫瘤的外科切除風(fēng)險(xiǎn)，這些惡性腫瘤可能有限或沒有生存益處。DeMestier等人發(fā)現(xiàn)，在接受手術(shù)的90名高風(fēng)險(xiǎn)患者中，有57.8%的病變是無惡性潛能或低惡性潛能的，因此手術(shù)是不適當(dāng)?shù)?。過度治療尤其令人困擾，因?yàn)橐认偾谐g(shù)與相當(dāng)大的圍手術(shù)期發(fā)病率、外分泌和內(nèi)分泌功能障礙相關(guān)。一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，在看似良性病變的胰十二指腸切除術(shù)后，新發(fā)糖尿病的發(fā)生率為14.5%，胰外分泌功能不全的發(fā)生率為25.2%。另一個(gè)擔(dān)憂是，遺傳性癌癥綜合征患者可能與一般人相比經(jīng)歷更多心理困擾和較低的生活質(zhì)量。除此之外，監(jiān)測參與本身可能增加特定癌癥的焦慮和普遍的困擾。然而，當(dāng)前文獻(xiàn)并未明確顯示這一點(diǎn)，因?yàn)榘┌Y的擔(dān)憂可能隨著時(shí)間的推移而降低，而不會顯著增加一般焦慮或困擾。關(guān)鍵點(diǎn)總結(jié)：A.潛在的篩查危害：參與監(jiān)測項(xiàng)目的個(gè)體面臨數(shù)種潛在的篩查危害，需要在啟動篩查程序前與個(gè)體進(jìn)行充分的討論。B.影像監(jiān)測的局限性：影像監(jiān)測存在局限性，包括不能很好地區(qū)分低級別和高級別前驅(qū)病變，以及可能的偶然發(fā)現(xiàn)，可能導(dǎo)致對良性病變的不必要外科切除。C.患者面臨外科切除風(fēng)險(xiǎn)：患者面臨被檢測出處于晚期的惡性腫瘤的外科切除風(fēng)險(xiǎn)，這些腫瘤可能有限或沒有生存益處。過度治療可能導(dǎo)致圍手術(shù)期發(fā)病率、外分泌和內(nèi)分泌功能障礙等問題。D.心理困擾和生活質(zhì)量：遺傳性癌癥綜合征患者可能經(jīng)歷更多心理困擾和較低的生活質(zhì)量，而監(jiān)測參與本身可能增加特定癌癥的焦慮和一般困擾。然而，目前文獻(xiàn)未明確顯示監(jiān)測參與與一般焦慮或困擾的顯著增加。6.未來的方向由于對普通風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行篩查是不可行的，因此全球?qū)钠胀ㄈ巳褐泻Y選高風(fēng)險(xiǎn)人群的興趣日益增加。一個(gè)提出的框架是“定義、豐富和發(fā)現(xiàn)（DEF）方法”。第一個(gè)篩選方法（定義）是識別比平均人群風(fēng)險(xiǎn)更高的個(gè)體子集。第二個(gè)篩選方法是通過應(yīng)用生物標(biāo)志物和非侵入性成像進(jìn)一步識別高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列。更侵入性的程序，如內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)的活檢，則在最后階段使用。應(yīng)使用大量常規(guī)收集的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)來定義有資格進(jìn)行胰腺監(jiān)測的人群，基于生活方式、家族史和遺傳檔案。此外，普通診所的醫(yī)師應(yīng)專注于獲取完整的三代家族譜，以確保適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)介進(jìn)行遺傳測試。為了進(jìn)一步豐富我們的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)盡可能在血液、囊性液體或胰腺液中發(fā)現(xiàn)可靠生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物理想地應(yīng)能區(qū)分低級別和高級別的前體病變（風(fēng)險(xiǎn)分層），從而減少不必要的干預(yù)，同時(shí)盡可能早期檢測出胰腺癌。新方法關(guān)注的是各種生物標(biāo)志物，如循環(huán)腫瘤DNA、甲基化生物標(biāo)志物、miRNA和蛋白質(zhì)組學(xué)。不幸的是，在臨床實(shí)踐中，到目前為止，這些標(biāo)記物沒有一個(gè)被證明優(yōu)于最常用的胰腺癌生物標(biāo)志物，碳水化合物抗原19-9（CA19-9）?？偟膩碚f，由于患者和腫瘤的異質(zhì)性，單一生物標(biāo)記物的診斷價(jià)值有限。結(jié)合不同的生物標(biāo)志物在一個(gè)綜合模型中是明智的，以克服單一生物標(biāo)記物的局限。與此同時(shí)，我們需要開發(fā)新的或改進(jìn)我們當(dāng)前的影像診斷手段。人工智能（AI），特別是深度學(xué)習(xí)方法，可能會對放射學(xué)產(chǎn)生重大影響。如前所述，預(yù)計(jì)這可能需要超過十年的時(shí)間。正如前文所提到的，預(yù)計(jì)前體病變進(jìn)展為惡性克隆可能需要超過十年的時(shí)間。在這個(gè)延長的時(shí)間期間，我們可能會從使用人工智能方法來檢測甚至描述微妙變化中獲益，例如在PanIN存在時(shí)的小葉變化和與惡性進(jìn)展相關(guān)的其他特征。致力于像EUROPAC（歐洲遺傳性胰腺炎和家族性胰腺癌登記處）、CAPS（胰腺癌篩查）和PRECEDE（胰腺癌早期檢測）這樣的大型、跨機(jī)構(gòu)聯(lián)盟的合作對推進(jìn)早期檢測領(lǐng)域至關(guān)重要。大規(guī)模的縱向臨床數(shù)據(jù)和生物樣本收集將推進(jìn)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，并提高我們對疾病進(jìn)展的理解。此外，這些聯(lián)盟對于全球范圍內(nèi)制定標(biāo)準(zhǔn)化臨床實(shí)踐指南至關(guān)重要。7.總結(jié)據(jù)估計(jì)，多達(dá)10%的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）病例發(fā)生在有強(qiáng)烈家族史或攜帶胚系突變的個(gè)體中，這些個(gè)體被稱為高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（HRIs）。對這些個(gè)體來說，建議進(jìn)行胰腺隨訪監(jiān)測。遺傳測試對于識別高風(fēng)險(xiǎn)PDAC或其他相關(guān)癌癥的個(gè)體十分有用，這些個(gè)體可以從監(jiān)測中受益。家族史與患者個(gè)人的癌癥史相結(jié)合，是識別那些有遺傳易感性的個(gè)體的關(guān)鍵。在不同的癌癥綜合癥和FPC（家族性胰腺癌）中受影響的親屬數(shù)量之間，PDAC的終生風(fēng)險(xiǎn)差異很大，這決定了監(jiān)測參與的開始年齡和家庭標(biāo)準(zhǔn)。隨訪監(jiān)測的目標(biāo)是檢測早期階段的PDAC和高級別前體病變，其中最相關(guān)的兩種是PanIN和IPMN。盡管PanIN被認(rèn)為是最重要的前體病變，但它們大部分病灶體積小，因此在常規(guī)成像上極其難以檢測。隨訪監(jiān)測應(yīng)在專家中心的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中進(jìn)行，大多數(shù)程序使用MRI和/或EUS進(jìn)行成像。隨訪監(jiān)測的潛在危害包括假陽性發(fā)現(xiàn)和過度治療的風(fēng)險(xiǎn)；對處于晚期階段的病變進(jìn)行檢測和治療，生存益處微乎其微；以及心理困擾值得重視。該病未來診治希望應(yīng)該在通過開發(fā)可靠的生物標(biāo)志物和新型成像方法來進(jìn)一步豐富和分層高風(fēng)險(xiǎn)人群。有胰腺癌遺傳傾向的人群通過胰腺篩查?？砂l(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤，但胰腺篩查的長期獲益仍有待明確。檢測出胰腺癌的患者僅占一小部分，但早期檢測出胰腺癌可能改善患者預(yù)后。