質(zhì)子治療沒有出射劑量并且對附近危及器官(OAR)的照射最小，在胃腸道癌癥治療中可以進(jìn)一步降低毒性。隨著質(zhì)子治療在胰腺癌治療中出現(xiàn)的頻率越來越高，人們對質(zhì)子治療胰腺癌的應(yīng)用越來越感興趣。但由于腫瘤運(yùn)動和鄰近胃、十二指腸和腸等OAR，質(zhì)子照射胰腺在計劃靶區(qū)照射劑量時仍然存在挑戰(zhàn)。發(fā)表在Cancers(Basel)上一篇綜述從劑量數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和前瞻性試驗(yàn)三個方面總結(jié)了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用。聯(lián)系質(zhì)子中國小編(微信號：ProtonCN)獲取全文。方法本文為敘述性綜述。使用PubMed搜索“質(zhì)子治療”和“胰腺癌”的文獻(xiàn)，檢索結(jié)果按標(biāo)題和摘要進(jìn)行掃描，并納入相關(guān)文章。為了確保全面性，還掃描了每篇選定文章的參考文獻(xiàn)和“被引”論文列表。沒有應(yīng)用特定的排除標(biāo)準(zhǔn)，并且納入了所有原始研究文章，包括同行評審的論文和會議/海報摘要。從Clinicaltrials.gov在“狀況或疾病”項使用“胰腺癌”，在“其他方面”項使用“質(zhì)子治療”搜索前瞻性研究。納入劑量數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和前瞻性試驗(yàn)，分別分析質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用及進(jìn)展。劑量數(shù)據(jù)與3D-CRT和IMRT相比，在不能手術(shù)切除的胰腺癌中，照射劑量為50Gy和額外增加20Gy劑量時，點(diǎn)掃描質(zhì)子治療可改善適形性和劑量均勻性，而發(fā)病率沒有增加。質(zhì)子與3D-CRT比較，OAR劑量減少，最明顯部位是左腎和脊髓。隨著劑量加大到72Gy和計劃靶區(qū)體積(PTV)虛擬轉(zhuǎn)換到胰腺內(nèi)的11個不同位置，質(zhì)子在正常組織劑量保留方面優(yōu)于光子，特別是腫瘤位于后方時。質(zhì)子治療在胰腺癌新輔助治療中的應(yīng)用研究表明，質(zhì)子治療的大分割方案(5CGE×5次)是可行的。質(zhì)子治療和IMRT計劃使靶區(qū)覆蓋50.4Gy時，質(zhì)子治療可更好地保護(hù)OAR，小腸(15.4%?vs.?47.0%，p=0.0156)和胃(2.3%?vs.?20.0%，p=0.0313)劑量顯著降低。質(zhì)子治療應(yīng)用于不可切除的胰腺癌時。與IMRT相比，質(zhì)子治療減少了對腎臟、肝臟和脊髓，以及胃、十二指腸和小腸的照射暴露。值得注意的是，最后三個OAR暴露的減少僅適用于低劑量區(qū)域(V20Gy，p<0.01)，而中高區(qū)域的劑量實(shí)際上增加了(胃部IMRTV45Gy為3.9%，而質(zhì)子雙散射和筆形束掃描(PBS)的V45Gy分別為5.8%和4.5%，p<0.05)。質(zhì)子治療使用不同計劃技術(shù)時。使用調(diào)制掃描技術(shù)計劃的質(zhì)子治療比使用被動散射質(zhì)子治療更能減少OAR劑量，且兩種質(zhì)子技術(shù)都優(yōu)于基于光子的計劃(IMRT，體積調(diào)制弧治療和3D-CRT)。與雙散射相比，PBS顯示出劑量學(xué)優(yōu)勢，有較好的靶區(qū)適形性，并可減少OAR劑量，包括腸道和脊髓(0.1cc腸道空間的中位劑量為61Gy(RBE)?vs.?62.6Gy(RBE)，p=0.001）。胰腺的靶區(qū)劑量容易受多種因素影響。其中之一是大腸內(nèi)容物變化，當(dāng)腸道充滿氣體時，臨床靶區(qū)體積(CTV)覆蓋率和脊髓劑量會發(fā)生顯著變化；另一個重要因素是腫瘤分次間運(yùn)動，在質(zhì)子和光子計劃比較中，靶區(qū)覆蓋率顯著降低。為了減輕這種影響，德國癌癥研究中心的團(tuán)隊建議使用4D-MRI進(jìn)行規(guī)劃以及門控和28天分割進(jìn)行治療。這些變化在28個分次時顯著改善。在大分割治療的情況下，例如立體定向體質(zhì)子治療(SBPT)可減少腫瘤運(yùn)動變化。在單野或多野非魯棒優(yōu)化(SFO/MFO)之后，靶區(qū)覆蓋和正常組織劑量保留都受到范圍不確定性和運(yùn)動的影響，并且它們之間的最佳折中方法在SFO計劃中使用6mm光斑尺寸和5mm優(yōu)化靶區(qū)體積(OTV)擴(kuò)展。質(zhì)子治療的有限范圍是一把雙刃劍。一方面，它為器官保護(hù)提供了急劇的劑量下降和零出射劑量；另一方面，它的束流遠(yuǎn)端受到范圍不確定性和生物增強(qiáng)效應(yīng)的影響，導(dǎo)致靶區(qū)和遠(yuǎn)端器官劑量測量出現(xiàn)偏差。如果管理不當(dāng)，射程不確定性可能會導(dǎo)致靶區(qū)覆蓋損失(低于射程)或場地遠(yuǎn)端的OAR劑量過大(超射程)。考慮到束流路徑的異質(zhì)性，并且通常會計算水當(dāng)量束流路徑長度3%~5%的額外邊際，可減少規(guī)劃和范圍的不確定性，并進(jìn)一步優(yōu)化靶區(qū)遠(yuǎn)端器官的劑量。在胰腺癌患者的4DCT評估中經(jīng)常觀察到由呼吸運(yùn)動和日常解剖結(jié)構(gòu)變化引起的束流路徑變化。應(yīng)特別注意減少質(zhì)子治療中的距離不確定性余量，尤其是在涉及移動靶區(qū)和/或不穩(wěn)定束流路徑的情況下。研究表明，通過注射間隔凝膠可以增加腫瘤和腸道之間的分離，減少胰腺癌患者的腸道劑量。4D動態(tài)CT、相對生物有效性(RBE)增強(qiáng)計劃和IMPT線性能量轉(zhuǎn)移(LET)引導(dǎo)優(yōu)化都可以提高質(zhì)子治療對腫瘤運(yùn)動的魯棒性。臨床數(shù)據(jù)考慮到范圍不確定性、腫瘤運(yùn)動不確定性以及胰腺腫瘤與周圍OAR(主要是腸道)非常接近，質(zhì)子治療計劃的臨床實(shí)施具有挑戰(zhàn)性。圖1總結(jié)了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的臨床研究時間表。為了降低OAR毒性并提高腫瘤接受的劑量，可在腫瘤和胃腸道之間放置填充物。圖1.?使用質(zhì)子治療胰腺癌的臨床研究時間表質(zhì)子治療用于輔助治療耐受性較好，可以提供良好的局部控制。在局部復(fù)發(fā)并隨后接受質(zhì)子治療的30例患者中，有23例患者出現(xiàn)進(jìn)展，局部復(fù)發(fā)9例。中位局部無進(jìn)展生存期(LPFS)為41.2個月，明顯長于12.3個月的平均PFS。對復(fù)發(fā)性胰腺癌進(jìn)行再照射研究中，至少3個月前接受過質(zhì)子治療的15例患者再次接受質(zhì)子治療以治療局部復(fù)發(fā)的胰腺腫瘤，再照射耐受性良好，急性3+級毒性發(fā)生率為13%，1年OS和LPFS分別為67%和72%。值得注意的是，同時接受化療和質(zhì)子再照射的患者的中位生存期高于未接受化療的患者。在幾項研究中評估了質(zhì)子治療劑量和同步整合加量(SIB)的可行性，較高的放射劑量與較高的總體生存率(p=0.015)和局部控制(p=0.023)相關(guān)。沒有報告嚴(yán)重的胃腸道毒性。接受誘導(dǎo)化療患者中位總生存期顯著更高(21.6個月vs.16.7個月，p=0.031)。雖然有幾項研究調(diào)查了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的作用，但很少有人將其與光子治療進(jìn)行比較。雖然質(zhì)子計劃導(dǎo)致胃接受的劑量要少得多，但它們并未導(dǎo)致3級急性胃腸道毒性發(fā)生率(8%與24%，p=0.36)。來自同一機(jī)構(gòu)的研究人員進(jìn)行的另一項比較，納入了更多患者，包含105例接受輔助放化療患者的回顧性研究，卻顯示了相似的結(jié)果，接受質(zhì)子治療的患者急性3級胃腸道毒性發(fā)生率為5%，接受光子治療的患者為18%(p=0.079)。質(zhì)子組平均住院次數(shù)也沒有顯著降低(0.95次vs.1.31次，p=0.276），總體生存率沒有差異。目前，還不清楚真正該減少多少，或者應(yīng)該納入多少例患者，才能使檢測結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。表1總結(jié)并比較質(zhì)子和光子治療胰腺癌的研究。表1.?質(zhì)子與光子治療胰腺癌相關(guān)結(jié)果和毒性研究總結(jié)前瞻性試驗(yàn)?zāi)壳?，確實(shí)比較質(zhì)子和光子模式治療胰腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)，也沒有此類試驗(yàn)正在進(jìn)行，僅有幾個I/II期單臂試驗(yàn)。質(zhì)子協(xié)作組目前正在評估接受化療質(zhì)子治療的臨界可切除、可切除或不可切除腫瘤患者的總體生存率，這些患者在選擇性淋巴結(jié)照射的劑量增加。圖2總結(jié)關(guān)于質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的研究，按其特殊重點(diǎn)和發(fā)表時間進(jìn)行分層。圖2.?質(zhì)子治療胰腺癌的研究，按其特別關(guān)注點(diǎn)和發(fā)表時間分層結(jié)論質(zhì)子治療在胰腺癌中的應(yīng)用(無論是劑量學(xué)還是臨床應(yīng)用)，已從可切除病灶的新輔助放化療到不可切除病灶的明確管理。迄今為止，并沒有隨機(jī)比較數(shù)據(jù)顯示質(zhì)子和光子照射在腫瘤學(xué)結(jié)果或毒性方面的統(tǒng)計學(xué)差異。還需要進(jìn)一步的研究來優(yōu)化分割方案和同步化療。參考文獻(xiàn)：KobeissiJM,SimoneCB2nd,LinH,etal.ProtonTherapyintheManagementofPancreaticCancer.Cancers(Basel).2022Jun4;14(11):2789.

醫(yī)學(xué)顧事4天前·中華醫(yī)學(xué)會理事神經(jīng)外科教授關(guān)注胰腺癌是最致命的實(shí)體腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見原因之一。由于起病隱匿，早診困難且容易轉(zhuǎn)移，當(dāng)前胰腺癌患者的5年生存率不足9%[1]，使得胰腺癌素有“癌中之王”之惡名。腫瘤的發(fā)生發(fā)展受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的核心成分，包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸和腱糖蛋白以及其他分子，能通過增加膠原蛋白沉積、交聯(lián)和纖維排列來調(diào)節(jié)腫瘤硬度和組織[2]。間質(zhì)的廣泛纖維化，是胰腺癌一個突出的組織病理學(xué)特征。腫瘤間質(zhì)的膠原纖維對胰腺癌細(xì)胞施加物理和機(jī)械作用，影響胰腺癌的進(jìn)展、耐藥和轉(zhuǎn)移。賴氨酰氧化酶（LOX）家族催化膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，影響膠原纖維硬度，參與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。其中，該家族的成員蛋白LOXL2在實(shí)體腫瘤的研究日益受到重視[3]，集中在腫瘤微環(huán)境中通過非細(xì)胞自主因素所起的作用。近日，西班牙馬德里自治大學(xué)BrunoSainz教授課題組發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞分泌OSM誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞表達(dá)LOXL2，LOXL2一方面增加胰腺癌干細(xì)胞的干性，另一方面通過影響腫瘤微環(huán)境膠原蛋白排列促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，內(nèi)滲進(jìn)入循環(huán)進(jìn)而轉(zhuǎn)移。相關(guān)結(jié)果[4]發(fā)表在消化領(lǐng)域頂刊Gut。首先，研究人員在公共數(shù)據(jù)庫和自收樣本中對LOXL2在胰腺癌中的表達(dá)進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)LOXL2在胰腺癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織，侵襲性高的亞型表達(dá)的LOXL2也更高，而且LOXL2高表達(dá)的胰腺癌患者生存率降低，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路富集，相關(guān)性分析也發(fā)現(xiàn)LOXL2和EMT基因的表達(dá)顯著相關(guān)。這些結(jié)果提示，LOXL2可能與胰腺癌EMT相關(guān)。研究人員對胰腺癌LOXL2表達(dá)升高的原因進(jìn)行了探究，在胰腺癌患者來源的異種移植瘤（PDX）小鼠模型中檢測了LOXL2表達(dá)，卻發(fā)現(xiàn)只有高度轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的PDX模型才表達(dá)LOXL2。由于人鼠物種間的差異，研究人員推測，可能小鼠體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境缺乏介導(dǎo)人LOXL2表達(dá)的某種因子。既往研究發(fā)現(xiàn)，人M2型巨噬細(xì)胞能促進(jìn)PDX腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT[5]。因此，研究人員獲取PDX胰腺癌細(xì)胞，放置于人M2型巨噬細(xì)胞來源培養(yǎng)基（MCM）中培養(yǎng)后，進(jìn)行檢測。胰腺癌細(xì)胞發(fā)生明顯的形態(tài)學(xué)改變，由上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型，LOXL2和EMT相關(guān)基因表達(dá)升高，侵襲能力增強(qiáng)，肝肺轉(zhuǎn)移增加。MCM培養(yǎng)基是巨噬細(xì)胞發(fā)生M2型極化后的培養(yǎng)基，含有TGFβ等EMT誘導(dǎo)因子。這表明，M2型巨噬細(xì)胞通過分泌的某種因子促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞表達(dá)LOXL2，發(fā)生EMT轉(zhuǎn)變。研究人員檢測到LOXL2高表達(dá)的胰腺癌患者TGFβ1信號上調(diào)，據(jù)此推測，是TGFβ1促進(jìn)PDX胰腺癌細(xì)胞表達(dá)LOXL2和EMT轉(zhuǎn)變。然而，經(jīng)過TGFβ1處理，胰腺癌細(xì)胞LOXL2的表達(dá)并未改變，提示巨噬細(xì)胞分泌促胰腺癌細(xì)胞表達(dá)LOXL2和EMT轉(zhuǎn)變的因子并非是TGFβ1，而是另有其他。抑瘤素M（OSM）也能誘導(dǎo)EMT[6]，而且存在于MCM中。研究人員使用OSM處理胰腺癌細(xì)胞，胰腺癌細(xì)胞由上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型，遷移能力增強(qiáng)，LOXL2、pSTAT3和EMT相關(guān)基因表達(dá)升高。表明，是OSM在PDX胰腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)LOXL2表達(dá)和EMT轉(zhuǎn)變。從左到右依次是：GEO數(shù)據(jù)集胰腺癌LOXL2表達(dá)，胰腺癌LOXL2表達(dá)和預(yù)后，LOXL2高表達(dá)的胰腺癌EMT通路富集，OSM促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞EMT形態(tài)變化，OSM促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞表達(dá)LOXL2和pSTAT3其次，研究人員利用動物實(shí)驗(yàn)探究了LOXL2在體內(nèi)對胰腺癌的作用。鑒于PDX鼠體內(nèi)的人源胰腺癌細(xì)胞和鼠源腫瘤微環(huán)境不匹配，研究人員采用了兩種自發(fā)性胰腺癌模型KPC鼠和KC鼠。K(P)C鼠本身低表達(dá)LOXL2，而且鼠M2型巨噬細(xì)胞能通過鼠源OSM誘導(dǎo)鼠胰腺癌細(xì)胞表達(dá)LOXL2，適合研究LOXL2在體內(nèi)對胰腺癌的作用。K(P)C鼠分別與LOXL2條件缺失鼠和LOXL2條件過表達(dá)鼠雜交，獲取LOXL2敲除和過表達(dá)的自發(fā)胰腺癌鼠模型。和LOXL2野生型K(P)C鼠相比，LOXL2敲除K(P)C鼠胰腺癌惡性程度降低，腫瘤負(fù)擔(dān)和腫瘤轉(zhuǎn)移減少，EMT相關(guān)蛋白除Twist1外無顯著改變，生存期明顯延長；LOXL2過表達(dá)K(P)C鼠胰腺癌發(fā)病率和轉(zhuǎn)移升高，EMT相關(guān)蛋白表達(dá)增多，腫瘤負(fù)擔(dān)和惡性程度增加，生存期縮短。LOXL2促進(jìn)轉(zhuǎn)移，增加胰腺癌腫瘤負(fù)擔(dān)，降低預(yù)后。接著，研究人員利用體外實(shí)驗(yàn)探究了LOXL2對胰腺癌細(xì)胞的作用?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)顯示，和LOXL2野生型胰腺癌細(xì)胞相比，LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞克隆形成增多，提示LOXL2促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖。腫瘤干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，LOXL2敲除胰腺癌細(xì)胞成球和干細(xì)胞比例減少，體內(nèi)成瘤重量和大小降低，LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞成球和干細(xì)胞比例增加，表明LOXL2增強(qiáng)胰腺癌干細(xì)胞干性。從左到右依次是：敲除LOXL2降低胰腺癌重量，敲除LOXL2延長胰腺癌預(yù)后，過表達(dá)LOXL2增加胰腺癌重量，過表達(dá)LOXL2縮短胰腺癌預(yù)后，LOXL2的表達(dá)影響胰腺癌細(xì)胞的增殖和干性下一步，研究人員利用裸鼠尾靜脈注射實(shí)驗(yàn)檢測LOXL2對胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力的影響。然而，和各自的野生型細(xì)胞相比，LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞和敲除細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移并無差異，提示LOXL2不影響胰腺癌細(xì)胞入血后的轉(zhuǎn)移能力。這與先前體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明LOXL2促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移的結(jié)果相悖，那么，究竟是哪個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題？腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移由一系列事件組成，包括腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲進(jìn)入循環(huán)、腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中存活、外滲出循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入遠(yuǎn)處組織以及隨后的器官定植[7]。尾靜脈注射直接跳過了腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲的步驟，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LOXL2表達(dá)不影響轉(zhuǎn)移。因此，研究人員推測，LOXL2可能是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲這一環(huán)節(jié)促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移。研究人員更換了胰腺癌細(xì)胞接種裸鼠的方式，采用原位移植至胰腺，并為了便于檢測，熒光標(biāo)記了胰腺癌細(xì)胞。LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞和敲除細(xì)胞在胰腺原位形成的腫瘤并無差異，但在循環(huán)和肝轉(zhuǎn)移中，LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞的比例明顯高于LOXL2敲除胰腺癌細(xì)胞，證明LOXL2通過影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲進(jìn)入循環(huán)促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移。從左到右依次是：LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞和敲除細(xì)胞在熒光標(biāo)記后原位移植至裸鼠胰腺檢測轉(zhuǎn)移能力的流程示意圖，胰腺原位癌、循環(huán)和肝轉(zhuǎn)移中LOXL2過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞和敲除細(xì)胞比例最后，研究人員檢測了巨噬細(xì)胞和LOXL2在胰腺癌中對膠原排列的影響。胰腺癌同種原位移植鼠的巨噬細(xì)胞經(jīng)氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除后，腫瘤微環(huán)境中的膠原纖維排列雜亂，方向性差，同時胰腺癌轉(zhuǎn)移減少。KPC鼠在敲除胰腺的LOXL2后，胰腺癌微環(huán)境中的膠原纖維排列混亂，方向雜亂，pSTAT3、pFAK和pMLC-2等轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)；LOXL2過表達(dá)后，膠原纖維排列一致，方向性好，轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。巨噬細(xì)胞和LOXL2，改變膠原組織排列，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。從左到右依次是：LOXL2的表達(dá)影響胰腺癌膠原纖維的排列，巨噬細(xì)胞影響胰腺癌的膠原纖維排列和轉(zhuǎn)移總的來說，研究人員利用多種動物模型，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌OSM上調(diào)胰腺癌細(xì)胞LOXL2的表達(dá)，LOXL2通過影響腫瘤微環(huán)境膠原蛋白排列促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，內(nèi)滲進(jìn)入循環(huán)轉(zhuǎn)移。這項研究明確了巨噬細(xì)胞影響腫瘤微環(huán)境促進(jìn)胰腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的一個新機(jī)制，表明靶向巨噬細(xì)胞和（或）OSM可能是預(yù)防胰腺癌轉(zhuǎn)移、提高胰腺癌療效的一個潛在策略。參考文獻(xiàn)：[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACancerJClin.2021;71(3):209-249.doi:10.3322/caac.21660[2]ErkanM,HausmannS,MichalskiCW,etal.Theroleofstromainpancreaticcancer:diagnosticandtherapeuticimplications.NatRevGastroenterolHepatol.2012;9(8):454-467.doi:10.1038/nrgastro.2012.115[3]WenB,XuLY,LiEM.LOXL2incancer:regulation,downstreameffectorsandnovelroles.BiochimBiophysActaRevCancer.2020;1874(2):188435.doi:10.1016/j.bbcan.2020.188435[4]Alonso-NoceloM,Ruiz-Ca?asL,SanchoP,etal.MacrophagesdirectcancercellsthroughaLOXL2-mediatedmetastaticcascadeinpancreaticductaladenocarcinoma.Gut.2023;72(2):345-359.doi:10.1136/gutjnl-2021-325564[5]SainzBJr,AlcalaS,GarciaE,etal.MicroenvironmentalhCAP-18/LL-37promotespancreaticductaladenocarcinomabyactivatingitscancerstemcellcompartment.Gut.2015;64(12):1921-1935.doi:10.1136/gutjnl-2014-308935[6]JunkDJ,BrysonBL,SmigielJM,ParameswaranN,BartelCA,JacksonMW.OncostatinMpromotescancercellplasticitythroughcooperativeSTAT3-SMAD3signaling.Oncogene.2017;36(28):4001-4013.doi:10.1038/onc.2017.33[7]ZavyalovaMV,DenisovEV,TashirevaLA,etal.IntravasationasaKeyStepinCancerMetastasis.Biochemistry(Mosc).2019;84(7):762-772.doi:10.1134/S0006297919070071

這是我們2022年6月10日治療的一個胰腺癌患者，男性，81歲，病人因上腹部疼痛至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺占位，至邵逸夫醫(yī)院穿刺確診胰腺癌，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議手術(shù)切除，患者及家屬因考慮手術(shù)后創(chuàng)傷大并發(fā)癥多，所以沒有選擇傳統(tǒng)開腹手術(shù)，至我們中心選擇無創(chuàng)的海扶刀治療。術(shù)后一直隨訪，患者幾乎沒有特殊不適，現(xiàn)在術(shù)后8個月，復(fù)查腫瘤已經(jīng)消失，腫瘤標(biāo)志物CA199和AFP等均正常。胰腺癌是惡性程度很高的腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)早期治療才能取得最好的效果。

中國胰腺癌診治指南（2021）中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組【引用本文】中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組.中國胰腺癌診治指南（2021）[J].中國實(shí)用外科雜志,2021,41(7):721-734.胰腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈持續(xù)上升態(tài)勢。2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在美國所有惡性腫瘤中，胰腺癌新發(fā)病例男性居第10位，女性居第9位，占惡性腫瘤相關(guān)病死率的第4位［1］。中國國家癌癥中心2017年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關(guān)病死率的第6位［2］。作為預(yù)后極差的消化道腫瘤，胰腺癌具有早期診斷困難、手術(shù)切除率低、術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等臨床特點(diǎn)，臨床診治極具挑戰(zhàn)性。為規(guī)范我國胰腺癌的臨床診療行為，提高多學(xué)科協(xié)作特別是外科診治水平，體現(xiàn)近年來胰腺癌診治理念的更新，促進(jìn)學(xué)科發(fā)展，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組對2014年制定的《胰腺癌診治指南（2014）》進(jìn)行修訂，以循證為基礎(chǔ)，以問題為導(dǎo)向，通過對近年文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)總結(jié)并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)對胰腺癌臨床診治的若干熱點(diǎn)問題逐一評述并提出推薦意見，以更好地為臨床診治策略及路徑選擇提供參考和指導(dǎo)。本指南依據(jù)GRADE分級系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評估及推薦強(qiáng)度分級，證據(jù)等級分為高、中、低三級，推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)烈推薦和一般性推薦［3］。本指南僅適用于胰腺導(dǎo)管上皮來源的惡性腫瘤，即胰腺癌。建議在較大規(guī)模的中心并由多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinaryteam，MDT）進(jìn)行胰腺癌的診治，由外科、影像科、內(nèi)鏡科、病理科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放療科等專業(yè)的醫(yī)師參與，并貫穿病人診治的全部過程。根據(jù)病人的基礎(chǔ)健康狀況、臨床癥狀、腫瘤分期及病理學(xué)類型，共同制定個體化診療計劃，使病人達(dá)到最佳的治療效果。1.胰腺癌的診斷1.1臨床表現(xiàn)及高危因素根據(jù)腫瘤部位、大小、受累器官及其嚴(yán)重程度，胰腺癌病人的臨床表現(xiàn)包括上腹或背部疼痛、惡心、腹脹、黃疸、新發(fā)糖尿病、體重減輕及大便性狀改變等，偶見以急性胰腺炎為主要表現(xiàn)的病人。上述癥狀均無特異性，部分病人亦可無任何臨床癥狀，體檢時偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變。與胰腺癌發(fā)生相關(guān)的危險因素有肥胖、2型糖尿病及吸煙等。5%～10%的胰腺癌病人具有遺傳易感基因（表1）［4］。據(jù)中國胰腺疾病大數(shù)據(jù)中心（ChinaPancreasDataCenter，CPDC）的統(tǒng)計，近5年來在國內(nèi)較大規(guī)模的胰腺中心接受手術(shù)切除的10000余例胰腺癌病人中，華東地區(qū)占比最高。男性占近60%，60～74歲病人占53%，吸煙史者占27%，酗酒史者占17%。其中有家族史者僅占1%，低于國外文獻(xiàn)報告。推薦意見1：胰腺癌無特異性臨床表現(xiàn)，對于合并遺傳易感基因的病人，應(yīng)定期進(jìn)行胰腺癌篩查。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）1.2血清腫瘤標(biāo)記物在胰腺癌診斷及療效評估中的意義血清糖類抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌診斷標(biāo)記物，其診斷胰腺癌的敏感度為79%～81%，特異度為82%～90%。由于CA19-9在膽道梗阻及感染狀態(tài)下亦可異常升高，故應(yīng)在黃疸緩解、炎癥控制后再對其進(jìn)行基線檢測。血清CA19-9水平可在一定程度上反映腫瘤負(fù)荷或提示有微轉(zhuǎn)移灶的可能［5］。除診斷意義外，CA19-9還有助于評估預(yù)后及療效［6］。胰腺癌病人術(shù)后血清CA19-9水平升高雖可提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但仍應(yīng)結(jié)合影像學(xué)證據(jù)等進(jìn)行綜合判斷。約10%的胰腺癌病人為Lewis抗原陰性血型結(jié)構(gòu)，此類病人不表達(dá)CA19-9，須結(jié)合其他腫瘤標(biāo)記物協(xié)助診斷。癌胚抗原診斷胰腺癌的特異度與CA19-9類似，但敏感度僅為44.2%。CA125升高與胰腺癌術(shù)后早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，一定程度上反映出腫瘤轉(zhuǎn)移潛能及其相關(guān)負(fù)荷，特別對CA19-9表達(dá)陰性的胰腺癌病人，CA125具有一定的預(yù)后評估價值［7-8］。其他臨床常用的腫瘤標(biāo)記物還有CA50、CA242、CA724等，聯(lián)合應(yīng)用有助于提高診斷敏感度和特異度，但仍需高級別證據(jù)支持。除血清腫瘤標(biāo)記物外，基于其他生物靶點(diǎn)的液體活檢技術(shù)在胰腺癌的診斷及療效評估中顯現(xiàn)出潛在應(yīng)用前景，包括循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞及外泌體檢測等。液體活檢技術(shù)有望成為胰腺癌早期診斷、預(yù)后評估、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測及療效評價的重要生物學(xué)標(biāo)記物，但其普及應(yīng)用仍需高質(zhì)量的臨床研究予以驗(yàn)證。推薦意見2：動態(tài)監(jiān)測CA19-9等血清腫瘤學(xué)標(biāo)記物，有助于胰腺癌診斷、預(yù)后評估、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測及療效評價等。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）1.3影像學(xué)技術(shù)在胰腺癌診治中的應(yīng)用影像學(xué)檢查是臨床診斷胰腺癌的最重要依據(jù)，其在胰腺癌術(shù)前分期和可切除性評估、新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療后效果評價、治療后監(jiān)測及隨訪等方面均具有重要價值。對于擬行膽管支架置入減黃的病人，建議在支架置入前完成影像學(xué)檢查，以免支架對病灶及其周圍解剖結(jié)構(gòu)的影像產(chǎn)生干擾。常用的影像學(xué)檢查方法有多期增強(qiáng)CT和動態(tài)增強(qiáng)MRI。多期增強(qiáng)CT是目前診斷胰腺癌的首選檢查方法，CT薄層重建能清晰顯示胰腺腫瘤大小、位置、密度及血供情況，并依此判斷腫瘤與周圍血管及器官的毗鄰關(guān)系，評估腫瘤的可切除性及新輔助治療的效果。MRI除可顯示胰腺腫瘤解剖學(xué)特征外，結(jié)合肝細(xì)胞特異性對比劑和擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging，DWI）對診斷肝臟轉(zhuǎn)移病灶更具優(yōu)勢；對于病灶與正常胰腺實(shí)質(zhì)密度相近、胰腺高密度囊性病變、腫瘤繼發(fā)胰腺炎或腫塊型胰腺炎等影像學(xué)表現(xiàn)不典型的病人，MRI多序列多參數(shù)成像有助于鑒別診斷，可作為CT檢查的重要補(bǔ)充［9］。聯(lián)合應(yīng)用磁共振胰膽管造影與MRI薄層動態(tài)增強(qiáng)檢查，有助于鑒別胰腺囊實(shí)性病變，并進(jìn)一步明確胰膽管的擴(kuò)張及受累情況。PET-CT和PET-MRI可顯示腫瘤的代謝活性及其負(fù)荷，可作為胰腺CT或MRI檢查的補(bǔ)充，在發(fā)現(xiàn)胰腺外轉(zhuǎn)移、評價全身腫瘤負(fù)荷方面具有優(yōu)勢。對于存在胰腺外轉(zhuǎn)移高危因素（如病灶交界可切除、CA19-9明顯升高、原發(fā)腫瘤增大、區(qū)域淋巴結(jié)體積較大）或需要鑒別腫瘤性質(zhì)的病人，建議術(shù)前行PET-CT檢查以評價全身情況。推薦意見3：首選多期增強(qiáng)薄層CT（≤1mm）用于胰腺癌的術(shù)前診斷及分期。對于部分診斷存疑特別是懷疑肝臟轉(zhuǎn)移的病人，建議通過動態(tài)增強(qiáng)MRI進(jìn)一步評估。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見4：對于擬行膽管支架置入減黃的病人，建議在支架置入術(shù)前完成影像學(xué)檢查。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見5：作為CT或MRI檢查的補(bǔ)充，PET-CT檢查適于存在胰腺外轉(zhuǎn)移高危因素或需要鑒別腫瘤性質(zhì)的病人。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）1.4內(nèi)鏡超聲（endoscopicultrasonography,EUS）在胰腺癌術(shù)前診斷中的應(yīng)用EUS及其引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢不僅有助于判斷腫瘤T分期及胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還可獲取組織學(xué)標(biāo)本明確病理學(xué)診斷。EUS診斷T1～T2期胰腺癌的敏感度和特異度分別達(dá)到72%和90%；而診斷T3～T4期的敏感度和特異度分別為90%和72%，在對腸系膜上靜脈和門靜脈是否受累以及浸潤范圍的判斷上優(yōu)于CT及MRI檢查［10］。近年來，基于EUS彈力成像的腫瘤彈性應(yīng)變率檢測可輔助判斷胰腺癌間質(zhì)含量，指導(dǎo)臨床藥物的選擇［11］。EUS為有創(chuàng)操作，其準(zhǔn)確性受操作者技術(shù)水平及經(jīng)驗(yàn)的影響較大，臨床更多是以其引導(dǎo)下穿刺獲取組織標(biāo)本為目的，對于診斷及手術(shù)指征明確的病人，術(shù)前無需常規(guī)行EUS。推薦意見6：EUS在判斷腫瘤T分期方面有一定優(yōu)勢，其準(zhǔn)確性受操作者技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)水平的影響較大，臨床更多是以其引導(dǎo)下穿刺獲取組織標(biāo)本為目的，不建議將其作為胰腺癌分期診斷的常規(guī)方法。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）1.5三維可視化技術(shù)在胰腺癌診治中的應(yīng)用三維可視化是用于顯示胰腺癌及其周圍管道三維解剖和形態(tài)特征的一種工具，利用計算機(jī)圖像處理技術(shù)，通過對CT或MRI的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、融合、計算、分割及渲染，對胰腺、腫瘤、血管、膽道等目標(biāo)的形態(tài)和空間分布進(jìn)行描述，可直觀、準(zhǔn)確、快捷地將目標(biāo)從視覺上分離出來，為術(shù)前準(zhǔn)確診斷、個體化規(guī)劃手術(shù)方案和選擇手術(shù)入路等提供參考。三維可視化模型可清晰顯示胰腺腫瘤的部位、形態(tài)及侵及范圍，對其周圍重要血管的走行、變異及其與腫瘤的立體空間關(guān)系等亦可準(zhǔn)確顯示，有助于評估術(shù)前可切除性和制定手術(shù)方案［12］。推薦意見7：對合并胰周血管受累的胰腺癌病人，三維可視化技術(shù)有助于術(shù)前可切除性評估，指導(dǎo)手術(shù)入路及術(shù)式選擇。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）2.胰腺癌分期與可切除性評估胰腺癌分期見表2?；谟跋駥W(xué)檢查結(jié)果提示的腫瘤與其周圍重要血管的關(guān)系及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，評估腫瘤可切除性并將其分為可切除、交界可切除和不可切除3種類型（表3）。胰腺癌的可切除性評估標(biāo)準(zhǔn)是基于CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果，僅從局部解剖學(xué)層面評估胰腺癌的可切除性，還應(yīng)結(jié)合其他生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)如腫瘤標(biāo)記物、PET-CT檢查結(jié)果及病人一般情況等綜合判斷。推薦意見8：推薦在MDT模式下進(jìn)行胰腺癌分期及可切除性評估。解剖學(xué)層面主要通過腫瘤周圍主要血管是否受累、是否合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及能否達(dá)到R0切除來評估其可切除性。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）3.新輔助治療在胰腺癌治療中的應(yīng)用3.1新輔助治療在可切除胰腺癌中的應(yīng)用可切除胰腺癌病人是否應(yīng)行新輔助治療仍然存在較大爭議，雖有研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療有望提高可切除胰腺癌病人R0切除率及降低淋巴結(jié)陽性率，但普遍樣本量有限，證據(jù)等級不高，各研究之間存在明顯異質(zhì)性［13-15］。文獻(xiàn)報道，約20%的可切除胰腺癌病人因新輔助治療失敗而出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或體能狀態(tài)下降，錯失手術(shù)機(jī)會；術(shù)前穿刺明確病理學(xué)診斷及置管減黃為有創(chuàng)性操作，存在發(fā)生出血、膽管炎、胰瘺及腫瘤播散等潛在風(fēng)險，因而對可切除胰腺癌病人常規(guī)開展新輔助治療應(yīng)持審慎態(tài)度［16］。目前，國內(nèi)外指南多提倡針對病理學(xué)診斷明確且合并高危因素的可切除胰腺癌病人開展新輔助治療。已知高危因素包括CA19-9顯著增高、瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等。針對合并上述高危因素的可切除胰腺癌病人，經(jīng)MDT討論并綜合評估病人意愿、體能狀態(tài)及實(shí)際情況后可開展新輔助治療。目前針對可切除胰腺癌的上述高危因素，尚缺乏一致的量化標(biāo)準(zhǔn)，建議開展相關(guān)臨床研究［17］。可切除胰腺癌新輔助治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案，對于體能狀態(tài)好（美國東部腫瘤合作組評分0～1分）的病人推薦行改良FOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱等多藥聯(lián)合方案，術(shù)前治療2～4個周期后評估治療效果。日本一項隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（Prep-02/JSAP-05）結(jié)果顯示，術(shù)前吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案可提高可切除胰腺癌病人的總體生存期，亦可作為備選方案［15］。治療期間密切監(jiān)測腫瘤指標(biāo)變化趨勢及影像學(xué)評估結(jié)果，注意控制嚴(yán)重不良反應(yīng)并予營養(yǎng)支持治療。對于新輔助治療效果不佳的病人可及時進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。如若病人因疾病進(jìn)展無法手術(shù)切除，應(yīng)遵循不可切除胰腺癌的治療原則。放療在可切除胰腺癌新輔助治療中的意義尚缺乏高質(zhì)量研究佐證，可依據(jù)具體情況開展并評估。推薦意見9：不建議對所有可切除胰腺癌病人常規(guī)開展新輔助治療。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見10：對合并高危因素的可切除胰腺癌病人行新輔助治療并提倡開展相關(guān)臨床研究。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）3.2新輔助治療在交界可切除胰腺癌中的應(yīng)用直接對交界可切除胰腺癌病人進(jìn)行手術(shù)治療導(dǎo)致切緣陽性（R1）或局部有病灶殘留（R2）的可能性較大，改善預(yù)后的作用有限，建議開展新輔助治療。有研究顯示，新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善無瘤生存及總生存［14,18］。此外，新輔助治療有助于評估腫瘤的生物學(xué)行為，若在新輔助治療期間病情進(jìn)展，則預(yù)示腫瘤的生物學(xué)行為較差，難以從手術(shù)中獲益。因此，針對體能狀態(tài)較好的交界可切除胰腺癌病人，推薦先給予新輔助治療。目前尚無明確的最佳新輔助治療方案，可選擇的方案包括FOLFIRINOX及其改良方案或聯(lián)合序貫放化療、白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案或聯(lián)合序貫放化療等。對于存在BRCA1/2或PALB2突變的病人，建議采用含鉑類的化療方案或聯(lián)合序貫放化療，也可選擇吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（2～6個周期）或聯(lián)合序貫放化療。有文獻(xiàn)報道，F(xiàn)OLFIRINOX及其改良方案可提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，延長中位無進(jìn)展生存期及總生存期，但不良反應(yīng)較大，病人耐受性差；白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案在提高R0切除率及延長總生存期方面與FOLFIRINOX方案相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義［19-20］。吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案的毒性較小，可用于交界可切除胰腺癌的新輔助治療，Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，該方案可有效提高病人的R0切除率并延長其總生存期［21］。目前尚無高質(zhì)量的臨床研究比較各新輔助治療方案的效果，建議通過MDT個體化制定新輔助治療方案。對于體能狀態(tài)較好的病人，建議采用前述聯(lián)合方案，以達(dá)到較高的客觀有效率；對于體能狀態(tài)較差的病人，可以考慮行吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥為基礎(chǔ)的放化療方案。目前，對新輔助治療的周期也無明確標(biāo)準(zhǔn)，一般推薦2～4個周期的新輔助治療，根據(jù)治療前后腫瘤大小、腫瘤標(biāo)記物、臨床表現(xiàn)及體能狀態(tài)的變化等，由MDT進(jìn)行療效評估。新輔助治療后病情無進(jìn)展的病人，即使影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤降期，也應(yīng)進(jìn)行手術(shù)探查。首選腹腔鏡探查，在排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后應(yīng)爭取根治性切除。放療不單獨(dú)作為新輔助治療的手段，其在聯(lián)合新輔助化療中的作用還需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。推薦意見11：新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善病人預(yù)后，建議對所有體能狀態(tài)良好的交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）3.3胰腺癌新輔助治療效果評價目前仍缺乏理想的評估胰腺癌病人新輔助治療效果的手段?；谟跋駥W(xué)檢查結(jié)果的傳統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)即實(shí)體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST），根據(jù)治療前后CT或MRI檢查所示靶病灶大小的變化評估療效，具有直觀、標(biāo)準(zhǔn)化及可操作性強(qiáng)等優(yōu)勢，但難以體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性、細(xì)胞活性、血供、免疫細(xì)胞浸潤等生物學(xué)屬性。由于胰腺癌富含間質(zhì)，新輔助治療后腫瘤周圍組織也會產(chǎn)生炎性反應(yīng)及纖維化，即使新輔助治療有效，腫瘤大小及重要血管的受累范圍亦常無顯著變化，RECIST往往難以對胰腺癌新輔助治療的效果及腫瘤可切除性進(jìn)行準(zhǔn)確評估。近年有研究指出，PET-CT檢查對新輔助治療效果評估的準(zhǔn)確性優(yōu)于CT檢查，新輔助治療前后其攝取值的改變與病人預(yù)后相關(guān)［22］。可見，胰腺癌新輔助治療效果的準(zhǔn)確評估仍為目前亟待解決的難點(diǎn)。近年來，定量及功能影像學(xué)技術(shù)，如基于雙能量CT碘含量測定、CT或MRI灌注掃描、MRIDWI及PET-MRI檢查等，可作為傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)評估的重要補(bǔ)充。血清CA19-9是新輔助治療后病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，新輔助治療后CA19-9水平下降＞50%的病人預(yù)后更好，恢復(fù)至正常水平的病人術(shù)后生存獲益顯著［20,23］。對于交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療，若CA19-9穩(wěn)定或降低且影像學(xué)檢查示腫瘤無進(jìn)展，應(yīng)積極行手術(shù)探查。推薦意見12：影像學(xué)檢查是評估胰腺癌病人新輔助治療效果的主要方式，同時應(yīng)結(jié)合PET-CT、腫瘤標(biāo)記物及病人全身情況等綜合評價。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）3.4胰腺癌新輔助治療后的病理學(xué)評估對胰腺癌新輔助治療后手術(shù)切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查結(jié)果可評估療效及預(yù)后，指導(dǎo)后續(xù)治療。有研究結(jié)果表明，病理學(xué)評估為完全反應(yīng)或接近完全反應(yīng)病人的預(yù)后好于腫瘤廣泛殘存者。目前，多根據(jù)新輔助治療后胰腺切除標(biāo)本中殘存腫瘤的范圍進(jìn)行退縮評分，以美國病理學(xué)會根據(jù)Ryan結(jié)直腸癌評價方案改良的四級評分系統(tǒng)最常用（表4）［24］。鑒于胰腺癌富含間質(zhì)及新輔助治療后的促纖維化作用，新輔助治療后根據(jù)腫瘤大小的變化不足以準(zhǔn)確反映治療效果，應(yīng)結(jié)合鏡下殘留腫瘤細(xì)胞數(shù)目綜合評價。建議通過大切片全景評估新輔助治療后的切除標(biāo)本，以客觀評價治療效果；同時，須充分取材，準(zhǔn)確評估殘余腫瘤細(xì)胞數(shù)量。推薦意見13：胰腺癌新輔助治療后通過評估胰腺切除標(biāo)本殘存腫瘤的范圍進(jìn)行退縮評分，通常采用四級評分系統(tǒng)。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）4.胰腺癌的外科治療4.1胰腺癌病人術(shù)前營養(yǎng)評估與營養(yǎng)支持有研究顯示，胰腺癌病人合并營養(yǎng)風(fēng)險及營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)91.1%，高于其他消化系統(tǒng)腫瘤及非胰腺腫瘤病人［25］。我國的多中心回顧性隊列研究結(jié)果顯示，胰十二指腸切除術(shù)前營養(yǎng)支持可降低營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002（nutritionalriskscreening2002，NRS2002）評分≥5分病人的術(shù)后胰瘺發(fā)生率［26］。NRS2002是國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的成年住院病人的營養(yǎng)篩查工具，建議至少在術(shù)前10d完成營養(yǎng)篩查，及時發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)問題以開展必要的營養(yǎng)治療。NRS2002評分≥3分者即有制定營養(yǎng)診療計劃的指征，需要進(jìn)行基本營養(yǎng)評定，包括營養(yǎng)相關(guān)病史、膳食調(diào)查、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，包括營養(yǎng)咨詢、膳食指導(dǎo)、口服營養(yǎng)補(bǔ)充、腸內(nèi)營養(yǎng)（管飼）和腸外營養(yǎng)等。術(shù)前營養(yǎng)支持指征：（1）6個月內(nèi)體重下降＞15%。（2）BMI＜18.5。（3）主觀全面評定法評定為C級。（4）NRS2002評分＞5分。（5）白蛋白＜30g/L同時肝腎功能正常。其中指征（1）（2）最常用［27］。對于合并營養(yǎng)風(fēng)險的多數(shù)胰腺癌病人，術(shù)前通過膳食指導(dǎo)及口服營養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）多可滿足營養(yǎng)需求。對存在高營養(yǎng)風(fēng)險或營養(yǎng)不良的病人，如經(jīng)口進(jìn)食不能滿足目標(biāo)量，可進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)（管飼）、補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)或全腸外營養(yǎng)。術(shù)前營養(yǎng)支持的時間＞7d，強(qiáng)調(diào)蛋白質(zhì)補(bǔ)給量應(yīng)＞1.2g/（kg·d），熱量達(dá)到生理需求量的70%即可［26-27］。推薦意見14：胰腺癌病人術(shù)前常規(guī)應(yīng)用NRS2002進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查并制定營養(yǎng)診療計劃。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見15：術(shù)前營養(yǎng)支持可根據(jù)營養(yǎng)狀態(tài)選擇膳食指導(dǎo)、口服營養(yǎng)補(bǔ)充、腸內(nèi)營養(yǎng)（管飼）和腸外營養(yǎng)等，應(yīng)用時間至少為7d。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）4.2術(shù)前膽道引流采用術(shù)前膽道引流（preoperativebiliarydrainage，PBD）緩解梗阻性黃疸的有效性及必要性存在爭議，不建議常規(guī)行PBD減黃，因其并不能降低病人圍手術(shù)期病死率，且可能增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［28］。對于膽道梗阻時間較長，肝腎功能明顯異常，合并發(fā)熱及膽管炎等感染表現(xiàn)者，建議行PBD，以控制感染，改善肝腎功能，提高圍手術(shù)期安全性。如擬行新輔助治療，治療前亦應(yīng)行PBD。是否將黃疸嚴(yán)重程度作為實(shí)施PBD的指征，尚無明確結(jié)論，多以血清總膽紅素≥250μmol/L（15mg/dL）作為嚴(yán)重黃疸的定義標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重黃疸者術(shù)前是否需行PBD，存在爭議，建議根據(jù)病人實(shí)際情況綜合判斷。提倡內(nèi)引流減黃，有助于改善病人術(shù)前消化及營養(yǎng)狀態(tài)。內(nèi)鏡下PBD可選擇塑料支架或自膨式金屬支架（self-expandablemetalstents，SEMS）。有研究認(rèn)為，SEM易與周圍組織發(fā)生炎癥和粘連，增加了后續(xù)手術(shù)的難度，塑料支架經(jīng)濟(jì)有效且易于取出，但引流期間支架梗阻及移位的發(fā)生率明顯高于SEMS，較長時間留置時往往需要更換［29］。與塑料支架和未覆膜的SEMS比較，全覆膜SEMS（fullycoveredSEMS，F(xiàn)CSEMS）通暢時間長，易于移除，更適于新輔助治療的胰腺癌病人。因此，對于切除可能性大、預(yù)計支架留置時間較短的病人可選擇塑料支架；對于留置時間可能較長或擬行術(shù)前新輔助治療的病人，可選擇FCSEMS。如果無法完成內(nèi)鏡下膽道支架置入，也可選擇EUS引導(dǎo)的膽道引流（EUS-BD）。對于不具備內(nèi)引流條件如合并上消化道梗阻、狹窄、曾行上消化道重建手術(shù)、膽道支架置入失敗的病人，可行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流（percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，PTCD），其對術(shù)區(qū)影響小，引流效果確切，但膽汁流失不利于病人術(shù)前消化及營養(yǎng)狀態(tài)的改善。PTCD或內(nèi)鏡支架置入均可能導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，前者可致出血、膽瘺、感染或腹膜轉(zhuǎn)移等，后者可致急性胰腺炎或膽道感染，建議在較大規(guī)模的中心完成上述診療行為。推薦意見16：胰腺癌致膽道梗阻合并膽管炎、計劃行新輔助治療、其他原因?qū)е率中g(shù)延期等情況時，建議行PBD，且首選內(nèi)鏡下支架置入術(shù)。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）4.3術(shù)前腹腔鏡探查在胰腺癌診治中的應(yīng)用胰腺癌姑息性切除無助于改善預(yù)后，還可導(dǎo)致全身系統(tǒng)治療推遲，不利于病人遠(yuǎn)期生存。此外，胰腺癌術(shù)后早期常見腫瘤復(fù)發(fā)，尤以肝臟、腹膜常見，部分原因是術(shù)前即已存在影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)的腹腔或肝臟微小轉(zhuǎn)移。因此，有必要對擬行切除手術(shù)且合并高危因素的胰腺癌病人進(jìn)行全面、仔細(xì)的腹腔鏡探查，以發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)未檢出的微小轉(zhuǎn)移灶，避免姑息性切除手術(shù)。對于無高危因素的可切除胰腺癌病人術(shù)前是否常規(guī)進(jìn)行腹腔鏡探查，仍有爭議，基于腹腔鏡探查風(fēng)險較小而可潛在獲益的考慮，可在綜合評價后選擇性應(yīng)用?？傮w評價，胰腺癌局部分期越晚，腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的陽性率越高。腹腔鏡探查應(yīng)包括腹膜（含小腸及乙狀結(jié)腸系膜）、肝臟微小轉(zhuǎn)移灶及脫落細(xì)胞學(xué)檢查等。腹腔鏡探查證實(shí)胰腺癌腹腔微小轉(zhuǎn)移灶的陽性率為11%～56%［30］。研究顯示，胰腺癌腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性率約為10%，盡管脫落細(xì)胞學(xué)陽性是否等同于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍有爭議，但陽性病人預(yù)后更差［31］。推薦意見17：對于新輔助治療后的局部進(jìn)展期及交界可切除胰腺癌病人以及合并高危因素的可切除病人，建議切除手術(shù)前行腹腔鏡探查。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）4.4腹腔鏡及機(jī)器人手術(shù)在胰腺癌外科治療中的應(yīng)用目前腹腔鏡及機(jī)器人輔助下的各類型胰腺手術(shù)均有開展，手術(shù)安全性明顯提高，技術(shù)方面趨于成熟。然而，腹腔鏡或機(jī)器人輔助手術(shù)應(yīng)用于胰腺癌外科治療，仍然存在較大爭議，主要體現(xiàn)在治療效果的腫瘤學(xué)評價及手術(shù)安全性等方面。我國學(xué)者進(jìn)行的前瞻性多中心隨機(jī)對照研究評價腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopicpancreatocoduodenectomy，LPD）的安全性，結(jié)果顯示，對于完成學(xué)習(xí)曲線、技術(shù)成熟的術(shù)者，LPD組病人住院時間顯著短于開放手術(shù)組，兩組病人圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后90d內(nèi)病死率等差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［32］。腫瘤學(xué)評價方面，有研究顯示，LPD淋巴結(jié)清掃數(shù)目和R0切除率與開放手術(shù)比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，而LPD病人術(shù)后住院時間更短，有利于術(shù)后早期進(jìn)行輔助化療［33-35］。有Meta分析顯示，LPD術(shù)后病人總生存期與開放手術(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后腫瘤無復(fù)發(fā)生存期長于開放手術(shù)，故認(rèn)為微創(chuàng)技術(shù)可能為胰腺癌病人帶來生存獲益［36］。然而，應(yīng)特別注意學(xué)習(xí)曲線、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)及手術(shù)質(zhì)量對胰腺癌病人圍手術(shù)期并發(fā)癥特別是遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)應(yīng)用于胰腺癌的外科治療，其腫瘤學(xué)評價仍有待于高質(zhì)量的臨床研究驗(yàn)證。推薦意見18：腹腔鏡或機(jī)器人胰腺癌根治術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師有選擇性地開展，其腫瘤學(xué)評價仍有待于高質(zhì)量的臨床研究驗(yàn)證。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）4.5根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)在胰體尾癌治療中的應(yīng)用胰體尾脾切除術(shù)是治療胰體尾癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍須包括脾動脈周圍、胰腺下緣及脾門淋巴結(jié)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍者還應(yīng)包括肝總動脈、腹腔干和部分腸系膜上動脈左側(cè)淋巴結(jié)。2003年，Strasberg等［37］將根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)（radicalantegrademodularpancreatosplenectomy，RAMPS）應(yīng)用于胰體尾癌病人，根據(jù)是否聯(lián)合左腎上腺切除分為前RAMPS及后RAMPS，其內(nèi)涵是對腹膜后切除平面的擴(kuò)展，強(qiáng)調(diào)腹膜后切緣陰性（R0切除）及清掃血管根部淋巴結(jié)（圖1）。盡管RAMPS對胰腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后的改善作用仍存在爭議，但因其理論上的合理性及圍手術(shù)期的安全性，有助于提高胰體尾癌R0切除率，近年來應(yīng)用日益廣泛［38-39］。推薦意見19：RAMPS有助于提高胰體尾癌R0切除率，對遠(yuǎn)期預(yù)后的改善作用有待評估。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）4.6胰腺癌根治術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍對于胰腺癌相關(guān)的淋巴結(jié)分組，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)及指南多參照日本胰腺協(xié)會的命名標(biāo)準(zhǔn)（圖2）。4.6.1胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍包括：幽門上及下淋巴結(jié)（No.5、No.6），肝總動脈前方淋巴結(jié)（No.8a），肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（肝總管、膽總管及膽囊管淋巴結(jié)，No.12b），胰十二指腸背側(cè)上緣及下緣淋巴結(jié)（No.13a、No.13b），腸系膜上動脈右側(cè)淋巴結(jié)（部分No.14），胰十二指腸腹側(cè)上緣及下緣淋巴結(jié)（No.17a、No.17b）。完整切除鉤突，腸系膜上動脈右側(cè)180°骨骼化。上述淋巴結(jié)與標(biāo)本整塊切除。見圖3。不建議常規(guī)清掃肝動脈后方（No.8p）及腹主動脈旁（No.16b1）淋巴結(jié)，不建議清掃腹腔干（No.9）、胃左動脈（No.7）及脾動脈周圍（No.11）淋巴結(jié)，不建議全周清掃腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)（No.14p、No.14d）。4.6.2胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃范圍在標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃范圍基礎(chǔ)上，清掃肝動脈后方淋巴結(jié)（No.8p）、腹腔干周圍淋巴結(jié)（No.9）、肝固有動脈周圍淋巴結(jié)（No.12a）、門靜脈后方淋巴結(jié)（No.12p）、腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)（No.14p、No.14d）、腹主動脈旁淋巴結(jié)（No.16a2、No.16b1）。清掃范圍上至肝門，下至腸系膜下動脈起始部，右至右腎門，左至腹主動脈左側(cè)緣，清掃該區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)及神經(jīng)、結(jié)締組織等。4.6.3胰體尾癌切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍脾門淋巴結(jié)（No.10）、脾動脈周圍淋巴結(jié)（No.11）及胰腺下緣淋巴結(jié)（No.18）與標(biāo)本整塊切除。對于病灶位于胰體部者，可清掃腹腔干周圍淋巴結(jié)（No.9）。見圖4。對于診斷明確的胰體尾癌病人，應(yīng)行不保留脾臟的胰體尾切除術(shù)。4.6.4胰體尾癌切除術(shù)擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃范圍在標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃范圍基礎(chǔ)上，清掃肝總動脈周圍淋巴結(jié)（No.8）、腹腔干周圍淋巴結(jié)（No.9）、腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)（No.14p、No.14d）、腹主動脈旁淋巴結(jié)（No.16a2、No.16b1）。Staerkle等［40］進(jìn)行的Meta分析中納入了既往關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍的7項隨機(jī)對照試驗(yàn)共843例胰腺癌及壺腹周圍癌病人的臨床資料，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃組比較，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃組病人手術(shù)時間延長，術(shù)中出血量增多，但兩組病人圍手術(shù)期病死率及總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Hackert等［41］基于回顧性單臂研究發(fā)現(xiàn)，在全身系統(tǒng)治療模式下，術(shù)中清掃以腹腔干、腸系膜上動脈及門靜脈為邊緣的三角形范圍內(nèi)的神經(jīng)結(jié)締組織有助于改善局部進(jìn)展期病人預(yù)后，但仍有待高級別證據(jù)驗(yàn)證。除臨床研究外，目前仍建議行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽性淋巴結(jié)和總淋巴結(jié)數(shù)比值與預(yù)后的相關(guān)性存在爭議，但送檢標(biāo)本內(nèi)一定數(shù)量的淋巴結(jié)有助于獲得準(zhǔn)確的N分期，并指導(dǎo)后續(xù)輔助治療。在強(qiáng)調(diào)術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍的基礎(chǔ)上，提倡外科與病理科聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化處理手術(shù)標(biāo)本，應(yīng)獲取15枚以上的淋巴結(jié)。推薦意見20：除臨床研究外，胰腺癌術(shù)中建議行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃，應(yīng)獲取15枚以上淋巴結(jié)，以獲得準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）4.7聯(lián)合血管切除的胰腺癌根治術(shù)胰腺癌常累及腸系膜上靜脈-門靜脈和腹腔干-肝動脈系統(tǒng)，為提高切除率及根治性，常需聯(lián)合切除受累血管并重建。對于僅腸系膜上靜脈-門靜脈受累且可切除重建的交界可切除胰腺癌，在全身系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上提倡行聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除的胰十二指腸切除術(shù)，如能達(dá)到R0切除，病人預(yù)后與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組無顯著差異，明顯優(yōu)于僅行姑息手術(shù)的病人。Meta分析顯示，聯(lián)合靜脈切除組病人術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后30d內(nèi)病死率均有顯著增加，術(shù)后膽瘺、胃排空障礙（DGE）、再手術(shù)率和腹腔出血發(fā)生率等均高于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組［42］。主要原因在于聯(lián)合血管切除組病人的腫瘤體積大于對照組，同時合并神經(jīng)侵犯的比例也明顯增加，提示此類病人可能具有更差的生物學(xué)行為。目前，尚無高級別證據(jù)支持胰腺癌根治術(shù)中聯(lián)合動脈切除重建。如可行安全的動脈切除重建，且有望獲得R0切除，經(jīng)MDT討論評估后，可選擇手術(shù)切除。對于胰體尾癌累及腹腔干者，在全身系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腹腔干切除可能改善預(yù)后。有回顧性研究顯示，新輔助化療后聯(lián)合動脈切除的病人中位生存期可達(dá)23個月，優(yōu)于直接手術(shù)組病人（13.7個月）［43］。擬行聯(lián)合動脈切除時，應(yīng)評估腫瘤侵犯的部位、范圍、動脈走行及變異情況，可行數(shù)字減影血管造影（DSA）或CT血管成像，結(jié)合三維可視化技術(shù)，做好術(shù)前規(guī)劃。由于聯(lián)合動脈切除的胰腺癌手術(shù)的并發(fā)癥及圍手術(shù)期病死率均高于未聯(lián)合動脈切除組，且根治性有限，在手術(shù)指征的選擇方面應(yīng)較聯(lián)合靜脈切除持更為審慎的態(tài)度。不建議聯(lián)合腸系膜上動脈切除重建。推薦意見21：對于有R0切除可能者，提倡行聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除重建的胰腺癌根治術(shù)。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見22：對于動脈受累的胰腺癌病人，應(yīng)據(jù)R0切除可能性、受累部位及是否需要重建等審慎評估手術(shù)指征，不建議行聯(lián)合腸系膜上動脈切除重建。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）4.8不可切除胰腺癌的姑息性外科治療胰頭癌合并消化道梗阻的治療方式并未達(dá)成共識，開放或腹腔鏡下胃空腸吻合術(shù)以及內(nèi)鏡下消化道支架置入等均為可行之選。內(nèi)鏡下消化道支架置入術(shù)具有創(chuàng)傷小、耐受性好、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間短等優(yōu)勢，但支架長期留置有移位、閉塞等風(fēng)險，再干預(yù)率較高［44］。外科手術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高于內(nèi)鏡治療，但消化道功能恢復(fù)更可靠，再干預(yù)率較低。對于合并消化道梗阻的晚期胰腺癌病人，預(yù)計病人生存期較長（＞6個月）且一般情況良好時，建議行胃空腸吻合術(shù)，術(shù)中可留置腸內(nèi)營養(yǎng)管路以備術(shù)后營養(yǎng)支持；預(yù)計生存期較短（＜3個月）或一般情況較差無法耐受手術(shù)的病人，可行內(nèi)鏡下支架置入。對于尚無消化道梗阻，但在外科手術(shù)探查中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法根治性切除的胰腺癌病人，目前并無證據(jù)表明預(yù)防性胃空腸吻合術(shù)使病人獲益，且可能增加圍手術(shù)期并發(fā)癥而推遲全身系統(tǒng)治療時間，故不建議行預(yù)防性胃空腸吻合術(shù)。對于合并梗阻性黃疸的不可切除的胰腺癌病人，首選內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)。對于支架留置失敗或因其他原因無法行內(nèi)鏡治療的病人，可選擇PTCD。姑息性膽腸吻合術(shù)僅適于因技術(shù)困難或存在禁忌無法通過內(nèi)鏡或PTCD減黃的病人。對于在外科探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法根治性切除或因消化道梗阻行胃空腸吻合術(shù)的病人，若病人已合并膽道梗阻，可行姑息性膽腸吻合術(shù)或雙旁路手術(shù)（膽腸吻合+胃空腸吻合術(shù)）。建議切除膽囊，行膽總管-空腸Roux-en-Y吻合。推薦意見23：對于合并消化道梗阻的晚期胰腺癌病人，根據(jù)病人一般狀況可選擇胃空腸吻合術(shù)或內(nèi)鏡下支架置入術(shù)。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見24：對于合并膽道梗阻的不可切除胰腺癌病人，首選內(nèi)鏡支架置入或PTCD。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）5.局部進(jìn)展期胰腺癌的轉(zhuǎn)化治療策略局部進(jìn)展期胰腺癌指腫瘤局部浸潤廣泛，合并周圍重要血管受累而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，與合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌一并被列為晚期范疇，屬于不可切除。近年的研究發(fā)現(xiàn)，20%～60%的局部進(jìn)展期胰腺癌病人通過轉(zhuǎn)化治療有望獲得手術(shù)機(jī)會，預(yù)后明顯好于未手術(shù)者［45-46］。盡管目前還缺少隨機(jī)對照研究，但仍推薦全身狀況良好的局部進(jìn)展期病人嘗試轉(zhuǎn)化治療。轉(zhuǎn)化治療前應(yīng)獲取細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷，對EUS、超聲或CT引導(dǎo)下反復(fù)穿刺活檢仍無法明確病理診斷的病人，可行腹腔鏡探查活檢以明確病理診斷。目前尚無最佳轉(zhuǎn)化治療方案，其中FOLFIRINOX及其改良方案、白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱等應(yīng)用較多。對于BRCA1/2或PALB2突變的病人建議采用含鉑類的化療方案（可聯(lián)合序貫化放療）。對于體能狀態(tài)較差的病人可行吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥為基礎(chǔ)的放化療方案。推薦對轉(zhuǎn)化治療后腫瘤無進(jìn)展、有聯(lián)合血管切除及重建可能、體力狀況良好的病人進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)探查，爭取手術(shù)切除。轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)時機(jī)的選擇仍無定論，多選擇在新輔助治療后4~8周進(jìn)行手術(shù)。推薦意見25：部分局部進(jìn)展期胰腺癌病人通過轉(zhuǎn)化治療可獲得手術(shù)機(jī)會以改善預(yù)后，體能狀態(tài)良好的病人建議聯(lián)合治療方案，體能狀態(tài)較差者建議采用吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥為基礎(chǔ)放化療方案，治療前應(yīng)明確細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）6.胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移的治療策略寡轉(zhuǎn)移指轉(zhuǎn)移性病灶局限于一個器官（如肝臟），且負(fù)荷極低，可與原發(fā)灶同時完全切除。近年來，有回顧性研究結(jié)果顯示，部分經(jīng)高度選擇的胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移病人可能從手術(shù)中獲益，其中先行系統(tǒng)化療再行手術(shù)治療的病人的預(yù)后好于直接手術(shù)者［47］。術(shù)前全身系統(tǒng)治療除具有直接治療作用外，尚有助于評估腫瘤生物學(xué)行為以篩選潛在獲益的病人。經(jīng)系統(tǒng)化療后，如病人體能狀態(tài)良好、CA19-9顯著降低、影像學(xué)評估轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小且無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的病人，可嘗試行手術(shù)治療，爭取根治性切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶。有研究結(jié)果顯示，低分化癌、未達(dá)到R0切除、未行術(shù)前系統(tǒng)化療、未行術(shù)后化療是影響胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移病人預(yù)后的獨(dú)立危險因素［48］。另有研究結(jié)果顯示，僅合并肺轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人的生存期優(yōu)于合并其他器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，且胰腺癌合并肺寡轉(zhuǎn)移的病人可從手術(shù)治療中生存獲益［49］。目前對于胰腺癌根治術(shù)后發(fā)生異時性寡轉(zhuǎn)移的治療策略尚無共識，部分回顧性研究結(jié)果顯示，根治性手術(shù)后出現(xiàn)單一肺或肝臟寡轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，仍可能從手術(shù)治療中獲益，且轉(zhuǎn)移灶切除與胰腺手術(shù)間隔越長，病人預(yù)后越好［50-51］。Mitsuka等［51］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌根治術(shù)后僅有肝轉(zhuǎn)移且病灶數(shù)≤3個、觀察3個月無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的病人，行肝轉(zhuǎn)移灶切除后平均無病生存期達(dá)21個月，長于非切除組（3個月）。因此，對胰腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的病人，可通過全身系統(tǒng)治療選擇部分病人嘗試進(jìn)行手術(shù)治療。在全身系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，提倡開展高質(zhì)量臨床研究，提出篩選優(yōu)勢人群的量化標(biāo)準(zhǔn)，客觀評價聯(lián)合同時及異時性寡轉(zhuǎn)移病灶切除的臨床意義。推薦意見26：對于胰腺癌合并單器官如肝、肺寡轉(zhuǎn)移的病人，首選全身系統(tǒng)治療。對于治療后病人體能狀態(tài)良好、CA19-9顯著降低、影像學(xué)評估轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小且無新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶、有望根治性切除的病人，可嘗試手術(shù)治療。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）7.胰腺癌病人術(shù)后管理的若干熱點(diǎn)問題7.1胰腺癌術(shù)中營養(yǎng)管路放置及術(shù)后營養(yǎng)支持策略術(shù)中營養(yǎng)管路包括空腸造口、鼻空腸管和鼻胃管等類型，在加速康復(fù)外科理念指導(dǎo)下，不推薦術(shù)中常規(guī)留置腸內(nèi)營養(yǎng)管路，僅在術(shù)后有需要時留置。術(shù)中留置營養(yǎng)管路的適應(yīng)證包括：（1）術(shù)前有營養(yǎng)不良。（2）預(yù)計有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。（3）病人為二次手術(shù)。胰腺術(shù)后營養(yǎng)支持尚無統(tǒng)一方案，由于胰腺癌病人術(shù)前營養(yǎng)風(fēng)險及營養(yǎng)不良發(fā)生率高，術(shù)后營養(yǎng)支持應(yīng)較非腫瘤病人更為積極，目標(biāo)能量可設(shè)定為25kcal/（kg·d）（1kcal=4.184kJ），蛋白質(zhì)為1.5/g（kg·d）。術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)良好的病人，術(shù)后3d內(nèi)不強(qiáng)調(diào)營養(yǎng)達(dá)標(biāo)，術(shù)后4～7d逐步恢復(fù)至接近需求量。如果術(shù)后7d經(jīng)口途徑仍無法達(dá)到需求量的50%，可考慮予以腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)［52］。對于術(shù)中留置營養(yǎng)管路的高營養(yǎng)風(fēng)險病人，術(shù)后應(yīng)盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，至術(shù)后4d根據(jù)營養(yǎng)達(dá)標(biāo)情況選擇是否開始腸外營養(yǎng)。病人術(shù)后發(fā)生胰瘺時，建議采取個體化的營養(yǎng)支持策略，對于病情穩(wěn)定的生化漏病人，可繼續(xù)經(jīng)口進(jìn)食；對于癥狀輕微的B、C級胰瘺病人，經(jīng)口進(jìn)食與腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)比較，并未延長胰瘺愈合時間，且可以縮短住院時間，降低住院費(fèi)用［53］。對于C級及部分B級胰瘺病人，由于經(jīng)口進(jìn)食的耐受差，需予人工營養(yǎng)，首選腸內(nèi)或聯(lián)合腸外營養(yǎng)。胰腺術(shù)后發(fā)生DGE是啟動營養(yǎng)支持的最主要指征，A級DGE在術(shù)后2周內(nèi)即可恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食，而B、C級DGE病程常在2周以上，往往需要人工營養(yǎng)支持。建議先行腸外營養(yǎng)支持，7d后病情不好轉(zhuǎn)則經(jīng)鼻空腸管行腸內(nèi)營養(yǎng)支持。由于DGE病程普遍較長，應(yīng)按照營養(yǎng)支持的原則保證病人的營養(yǎng)需求，必要時行腸外營養(yǎng)補(bǔ)充［52］。推薦意見27：對于術(shù)前合并營養(yǎng)不良、預(yù)計有較高術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險及二次手術(shù)的病人，術(shù)中可留置營養(yǎng)管路。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見28：術(shù)后發(fā)生胰瘺等并發(fā)癥時，建議制定個體化的營養(yǎng)支持方案，首選經(jīng)消化道途徑，必要時行腸外營養(yǎng)補(bǔ)充。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）7.2胰腺癌術(shù)后生長抑素及其類似物的應(yīng)用胰腺手術(shù)后應(yīng)用生長抑素及其類似物能否降低胰瘺發(fā)生率仍存爭議。一般認(rèn)為，生長抑素及其類似物不能降低胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺的總體發(fā)生率，但對于合并胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑＜3mm、BMI≥25、糖尿病等胰瘺高危因素的病人，術(shù)后應(yīng)用生長抑素及其類似物可能降低術(shù)后臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生風(fēng)險［54］。目前廣泛應(yīng)用的預(yù)測術(shù)后胰瘺風(fēng)險的模型主要有胰瘺危險評分（fistulariskscore，F(xiàn)RS）及其改良FRS（a-FRS），前者包含胰腺質(zhì)地、術(shù)中出血、胰管直徑和病理學(xué)類型4個預(yù)測因素，后者包括胰腺質(zhì)地、BMI和胰管直徑3個預(yù)測因素。此外，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)及吻合質(zhì)量亦是影響術(shù)后胰瘺風(fēng)險的重要因素。應(yīng)對所有胰腺手術(shù)病人進(jìn)行胰瘺風(fēng)險評估，針對高風(fēng)險病人，術(shù)后可預(yù)防性應(yīng)用生長抑素及其類似物，建議用至術(shù)后2～3d病人開始經(jīng)口進(jìn)食時。推薦意見29：經(jīng)胰瘺風(fēng)險評估，對合并胰瘺高危因素的病人可預(yù)防性應(yīng)用生長抑素及其類似物。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）7.3胰腺癌術(shù)后腹腔引流管的管理近年來，隨著加速康復(fù)理念的推廣應(yīng)用，胰腺癌術(shù)后腹腔引流管的管理問題受到較大關(guān)注。一方面是術(shù)后是否應(yīng)常規(guī)留置腹腔引流管，其次是引流管的拔除時機(jī)。圍繞前者開展的隨機(jī)對照研究，結(jié)論雖多有矛盾之處，但仍建議胰腺癌術(shù)后應(yīng)常規(guī)留置腹腔引流管。有研究根據(jù)RFS對病人進(jìn)行胰瘺風(fēng)險評估，認(rèn)為FRS0～2分的低或無風(fēng)險病人無需留置腹腔引流管，而FRS3～10分的中高風(fēng)險病人可根據(jù)術(shù)后第1天引流液淀粉酶濃度預(yù)測胰瘺風(fēng)險，術(shù)后第1天淀粉酶＜5000U/L的病人在術(shù)后第3天拔除引流管可顯著降低臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生率［55］。近年來，臨床上嘗試術(shù)后早期拔除腹腔引流管，但不同研究間拔管的指征差異較大。國內(nèi)單中心隨機(jī)對照研究結(jié)果證實(shí)，胰腺癌術(shù)后第1天和第3天引流液淀粉酶＜5000U/L、同時術(shù)后3d內(nèi)引流液量＜300mL/d者，在術(shù)后第3天拔除引流管可降低胰十二指腸切除術(shù)后Ⅱ～Ⅳ級并發(fā)癥的發(fā)生率［56］。隨后進(jìn)行的多中心隨機(jī)對照研究中，再次證實(shí)滿足上述指征的胰十二指腸切除術(shù)后病人在第3天拔除腹腔引流管安全可行，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與延遲拔管組相當(dāng)，但術(shù)后住院時間顯著縮短。推薦意見30：胰腺癌術(shù)后常規(guī)留置腹腔引流管。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見31：對胰瘺風(fēng)險低、吻合滿意的胰腺癌病人，評估腹腔引流液淀粉酶濃度及引流量后，可早期拔除引流管。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）8.胰腺癌術(shù)后輔助治療胰腺癌術(shù)后輔助化療在防止或延緩腫瘤復(fù)發(fā)方面效果確切，根治術(shù)后病人如無禁忌證均應(yīng)行輔助化療。既往推薦以氟尿嘧啶類藥物或吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案，對于體能狀態(tài)較差的病人，亦可予以單藥化療方案。近年來，有Ⅲ期臨床研究證實(shí)，與傳統(tǒng)的吉西他濱單藥方案相比，替吉奧單藥、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、mFOLFIRINOX等方案均延長了可切除胰腺癌病人的術(shù)后無病生存期和總生存期［57-59］。APACT研究（國際性多中心Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)）結(jié)果顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案可延長胰腺癌根治術(shù)后病人總生存期，亞組分析結(jié)果顯示，T3期合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人獲益更明顯，可作為其輔助化療的備選方案［60］。術(shù)后可據(jù)病人體能狀況選擇輔助化療方案，體能狀態(tài)好者首選聯(lián)合方案。目前，尚無分子靶向治療、免疫治療、細(xì)胞治療等應(yīng)用于胰腺癌術(shù)后輔助治療并為病人帶來生存獲益的高級別證據(jù)，提倡開展相關(guān)臨床研究。輔助化療宜盡早開始，對于術(shù)后體能狀態(tài)恢復(fù)較好的病人，輔助化療起始時間盡可能控制在術(shù)后8周內(nèi)；對于體能狀態(tài)較差的病人，起始時間也不宜超過術(shù)后12周，一般建議化療6～8個周期，總療程24周。由于部分病人術(shù)后早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移，輔助化療開始前應(yīng)行包括影像學(xué)檢查在內(nèi)的全面基線評估。新輔助化療后序貫根治性手術(shù)的胰腺癌病人，建議經(jīng)MDT討論評估后繼續(xù)開展輔助化療，治療方案參考新輔助化療的效果或臨床研究結(jié)論。術(shù)后輔助放療對延緩復(fù)發(fā)、改善預(yù)后的作用尚存爭議，缺乏高級別證據(jù)支持。對于術(shù)后有腫瘤殘存（R1或R2切除）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管或神經(jīng)侵犯者可予術(shù)后輔助放療，建議開展并參與相關(guān)臨床研究。推薦意見32：胰腺癌術(shù)后均應(yīng)行輔助化療，盡量在術(shù)后8周內(nèi)開始，根據(jù)病人體能狀況，首選聯(lián)合化療方案。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）9.胰腺癌手術(shù)標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)化檢測及切緣狀態(tài)評估在保障標(biāo)本完整性的前提下，提倡由外科及病理科醫(yī)師合作完成胰十二指腸切除標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)化檢測，對標(biāo)本的下述切緣分別進(jìn)行標(biāo)記及描述，以客觀準(zhǔn)確地反映切緣狀態(tài)：胰腺前側(cè)（腹側(cè)）、胰腺后側(cè)（背側(cè)）、胰腺腸系膜上靜脈溝槽、胰腺腸系膜上動脈切緣、胰腺斷端、膽管、胃、空腸等切緣。如聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除，應(yīng)對靜脈受累狀況分別取材報告，并根據(jù)浸潤深度做下述分類：靜脈壁外膜受累；累及靜脈壁，但內(nèi)膜未受累；累及靜脈壁全層。既往文獻(xiàn)將切緣表面有無腫瘤細(xì)胞作為判斷R0或R1切除的標(biāo)準(zhǔn)，以此標(biāo)準(zhǔn)，R0與R1切除病人預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，R0切除病人仍有較高的局部復(fù)發(fā)率。建議以距切緣1mm內(nèi)有無腫瘤浸潤作為判斷R0或R1切除的標(biāo)準(zhǔn)，即：距切緣1mm組織內(nèi)如有腫瘤細(xì)胞浸潤，為R1切除；如無腫瘤細(xì)胞浸潤，為R0切除。以“1mm”為判斷原則，R0與R1切除病人預(yù)后差異存在統(tǒng)計學(xué)意義［61］。由于胰腺癌的解剖部位及其與周圍血管的毗鄰關(guān)系，多數(shù)胰腺癌病人為R1切除。如肉眼判斷切緣即為陽性，為R2切除。外科手術(shù)的目的是達(dá)到R0切除，但由于胰腺的解剖特點(diǎn)及腫瘤的生物學(xué)行為，難以避免以R1切除為手術(shù)結(jié)果，但仍可改善病人預(yù)后。姑息性切除特指R2切除，其對改善預(yù)后的作用尚待評估。文獻(xiàn)報道，與僅行姑息性短路手術(shù)的病人比較，R2切除并未改善病人預(yù)后和生活質(zhì)量，應(yīng)予避免。推薦意見33：提倡由外科及病理科醫(yī)師合作完成胰十二指腸切除標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)化檢測，對標(biāo)本切緣分別進(jìn)行標(biāo)記及描述，以客觀準(zhǔn)確地反映切緣狀態(tài)。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見34：將“1mm”原則作為R0或R1切緣狀態(tài)的判斷標(biāo)準(zhǔn)。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）10.不可切除胰腺癌的化療、靶向治療與免疫治療對于局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的綜合治療，方案多有不確定性，提倡開展并參與相關(guān)臨床研究。積極化療有助于緩解癥狀、改善生活質(zhì)量并延長生存期。根據(jù)病人體能狀態(tài)，首選聯(lián)合治療方案，如FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合替吉奧等，體能狀態(tài)差者可選擇吉西他濱或替吉奧單藥方案。吉西他濱聯(lián)合分子靶向藥物治療亦為可行之選。一線化療后進(jìn)展的胰腺癌病人，應(yīng)根據(jù)病人體能狀態(tài)、合并癥、一線化療方案及不良反應(yīng)等選擇二線化療。二線化療比支持治療更有效。對體能狀態(tài)好者，推薦使用納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶，或奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶［62-64］；體能狀態(tài)較差者可選擇吉西他濱或替吉奧單藥治療［65］。建議對所有局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人進(jìn)行基因檢測，包括但不限于BRCA1/2、NTRK1/2/3、PALB2、ATM/ATR和RAS等，有助于指導(dǎo)最佳藥物治療方案并參與新藥的臨床研究。對于存在NTRK融合基因的胰腺癌病人，首選拉羅替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib）進(jìn)行治療［66-67］。存在致病性胚系BRCA1/2基因突變的病人，一線化療首選含鉑方案，如FOLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，如鉑類藥物治療后無進(jìn)展生存期≥16周，建議以奧拉帕尼（Olaparib）維持治療［68］。對于體系BRCA1/2基因突變或其他同源重組修復(fù)通路異常的病人，可參考胚系突變同等處理。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可延長KRAS基因野生型，尤其合并表皮生長因子受體（EGFR）基因擴(kuò)增的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的總生存期［69］。厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱可應(yīng)用于EGFR基因突變的病人。目前抗血管生成靶向藥物用于晚期胰腺癌治療仍缺乏證據(jù)支持。晚期胰腺癌病人均應(yīng)進(jìn)行MSI/MMR/TMB檢測。建議將免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡受體1（PD-1）單克隆抗體用于具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability-high，MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（differentmismatchrepair，dMMR）分子特征的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人。目前，尚無證據(jù)表明使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4/PD-1/PD-L1抗體可使無上述分子特征的胰腺癌病人獲益。其他治療包括射頻消融、冷凍、高能聚焦超聲、伽馬刀、放射性粒子植入等，目前尚無明確證據(jù)顯示其能夠延長病人生存期。推薦意見35：對于不可切除的晚期胰腺癌病人，應(yīng)據(jù)體能狀況積極進(jìn)行系統(tǒng)治療，首選聯(lián)合治療方案。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見36：建議所有不可切除的晚期胰腺癌病人參與相關(guān)臨床研究，并進(jìn)行基因檢測以確定最佳藥物治療。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）11.基因?qū)W檢測在胰腺癌診治中的應(yīng)用及其臨床意義近年來，以二代測序?yàn)榇淼母咄繙y序技術(shù)使檢測通量提高至全外顯子和全基因組水平，在胰腺癌發(fā)病機(jī)制，分子分型和藥效研究中發(fā)揮了重要作用。然而，由于胰腺癌分子分型的復(fù)雜性及腫瘤的異質(zhì)性，絕大多數(shù)變異信息的生物學(xué)特別是臨床意義仍不夠明確；針對胰腺癌常見的驅(qū)動基因如KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等尚無有效的靶向藥物，上述因素限制了基因?qū)W檢測在胰腺癌臨床診治中的應(yīng)用。近年來，基于生物標(biāo)記物的靶向和免疫治療在胰腺中的臨床應(yīng)用中初現(xiàn)曙光。有研究顯示，對于EGFR擴(kuò)增并KRAS基因野生型的局部進(jìn)展或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療可延長病人的總體生存時間，但臨床符合該條件的病人較少［69］。POLO研究（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）結(jié)果證實(shí)，攜帶胚系BRCA1/2基因突變的晚期胰腺癌病人可從鉑類藥物化療有效后的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利維持治療中獲益［68］。泛腫瘤的藥物研究證實(shí)，對于存在NTRK基因融合的局部進(jìn)展期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人可使用拉羅替尼或恩曲替尼治療［70］；對于具有MSI-H或dMMR分子特征的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單克隆抗體顯示出良好的治療效果［71］。此外，一些基因狀態(tài)可指導(dǎo)胰腺癌化療方案的選擇，如合并BRCA1/2和PALB2基因突變的胰腺癌病人，對含鉑類藥物的化療方案較為敏感。除上述在胰腺癌中具有一定臨床指導(dǎo)意義的基因檢測外，還可對在其他腫瘤中已經(jīng)證實(shí)的可干預(yù)的基因變異進(jìn)行檢測，以發(fā)現(xiàn)更多潛在的治療機(jī)會，這些變異包括但不限于：同源重組修復(fù)通路基因（除BRCA1/2、PALB2外）、同源重組修復(fù)缺陷（基于基因組瘢痕評分）、HER2擴(kuò)增、ALK融合、ROS1融合等。推薦意見37：建議所有確診的胰腺癌病人進(jìn)行胚系胰腺癌易感基因檢測；對于致病性或可能致病性胚系變異基因的攜帶者，在專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行遺傳咨詢或在高流量的胰腺中心進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級：低；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見38：胰腺癌病人均應(yīng)進(jìn)行BRCA1/2、PALB2、MSI-H/dMMR、TMB檢測。（證據(jù)等級：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)烈推薦）推薦意見39：優(yōu)先使用腫瘤組織進(jìn)行基因?qū)W檢測，如腫瘤組織檢測不可行，可考慮行細(xì)胞游離DNA檢測。（證據(jù)等級：中；推薦強(qiáng)度：一般性推薦）12.胰腺癌術(shù)后病人隨訪基于胰腺癌惡性度極高的生物學(xué)行為，病人術(shù)后仍合并較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，部分病人術(shù)后早期即出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Groot等［5］回顧性分析了957例胰腺癌術(shù)后病人的臨床資料，隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)率為88.7%，其中51.5%的病人是在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。中國胰腺疾病大數(shù)據(jù)中心納入了2016－2019年共3279例胰腺癌術(shù)后病人數(shù)據(jù)，術(shù)后9個月內(nèi)復(fù)發(fā)率為45.87%?？梢?，術(shù)后定期復(fù)查、密切隨訪極為重要。術(shù)后2年內(nèi)，建議每3個月復(fù)查血清腫瘤標(biāo)記物，每6個月行CT或MRI等影像學(xué)檢查；術(shù)后2年后延長至每6個月復(fù)查血清腫瘤標(biāo)記物，每12個月行影像學(xué)復(fù)查。其間如有血清腫瘤標(biāo)記物升高、淋巴結(jié)腫大等復(fù)發(fā)可疑征象，應(yīng)及時進(jìn)一步排查明確。隨訪期間除監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)外，還應(yīng)特別關(guān)注其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥如胰腺內(nèi)外分泌功能、營養(yǎng)狀態(tài)等，并聯(lián)合MDT及時干預(yù)并調(diào)整治療方案。從社會心理腫瘤學(xué)（psychosocio-oncology）的角度，對終末期病人除對癥治療外，應(yīng)重視心理、精神層面的疏導(dǎo)干預(yù)，最大限度改善病人的生活質(zhì)量。推薦意見40：胰腺癌術(shù)后病人存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險，應(yīng)密切隨訪復(fù)查。（證據(jù)等級：高；推薦等級：強(qiáng)烈推薦）本指南旨在為胰腺癌臨床規(guī)范化診治提供原則性指導(dǎo)，指南內(nèi)容不可能涵蓋所有臨床現(xiàn)象，鑒于胰腺癌生物學(xué)行為的復(fù)雜性、病人的異質(zhì)性、已有臨床研究的局限性、治療方案與治療效果之間的不確定性等，臨床實(shí)踐中應(yīng)據(jù)病人的具體情況，在本指南推薦意見指導(dǎo)下個體化選擇具體治療方案，最大限度改善病人預(yù)后。（轉(zhuǎn)自《中國實(shí)用外科雜志》2021,41(7):721-734）如有侵權(quán)，請聯(lián)系刪除！

胰腺癌其實(shí)是一個很籠統(tǒng)的概念，臨床上把所有的胰腺惡性腫瘤分為很多種，不同的來源，不同的分型，可能名稱也不一樣，普通都把它叫胰腺癌。胰腺癌仍然是目前的腫瘤學(xué)里最難攻克的課題之一，但是也有很多的是一些預(yù)后偏好的胰腺癌，比如部分胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但多數(shù)胰腺癌，來源于導(dǎo)管組織的或者來源于胰腺組織的這些腫瘤，它的惡性程度一般都比較高，治療就比較困難，5年生存率比較低，化療的效果也可能差一些。胰腺癌的癥狀包括：胰腺癌的臨床表現(xiàn)與癌腫部位密切相關(guān)1、由于胰腺位置較深，早期缺乏特異性癥狀，都是上腹部不典型的癥狀，比如上腹部不適、腹脹、惡心、腰背痛等不典型癥狀，容易與胃炎、膽囊炎等疾病相混淆；2、胰頭的癌腫壓迫膽管，患者可出現(xiàn)黃疸；3、癌腫位于胰體尾，患者可表現(xiàn)為腹痛。由于胰腺位置較深，早期缺乏特異性癥狀，故早期確診率較低。所以早期診斷和早期治療是提高和改善胰腺癌預(yù)后的關(guān)鍵。

近年來，胰腺癌的發(fā)病率在國內(nèi)外均呈明顯上升趨勢。據(jù)中國國家癌癥中心2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位居我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位。手術(shù)、化療和放療是腫瘤治療的三個最重要手段，手術(shù)和化療在之前的文章中都已經(jīng)介紹過了，那么放療在胰腺癌的治療中應(yīng)用如何呢？實(shí)際上，由于胰腺癌對放射線的放射有一定的抵抗性，其毗鄰空腔臟器不能耐受高劑量照射，因此放療在胰腺癌中的應(yīng)用比較局限。但放射治療依然是胰腺癌的重要局部治療手段之一，而且隨著精準(zhǔn)放療的推廣，放療在胰腺癌中的應(yīng)用也越來越多，劑量也可以給到更高，并且可以貫穿到各個分期，同時可以與化療聯(lián)合使用。具體來講，第一，對于可手術(shù)切除的局限性胰腺癌，如果因?yàn)閮?nèi)科疾病不耐受手術(shù)或者拒絕手術(shù)的話，推薦精準(zhǔn)根治性放射治療結(jié)合同期化療增敏，是提高這部分患者長期生存的新選擇。第二，對于臨界可切除或局部晚期胰腺癌的放射治療，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)模式。有研究認(rèn)為可以直接針對腫瘤區(qū)行高劑量少分次放療或SBRT，放療后行手術(shù)提高R0切除率，有利于改善患者生存。手術(shù)最佳時間是新輔助放化療后4~8周，以便腫瘤有足夠的時間充分縮小后手術(shù)。但是尚需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。此外放療所致的纖維化可使外科手術(shù)難度增加。第三，姑息性放療：對選擇性部分轉(zhuǎn)移性胰腺癌，推薦對原發(fā)或選定的轉(zhuǎn)移病灶采取姑息性放療，控制癥狀。①腹背疼痛：對原發(fā)病灶行放療；②對轉(zhuǎn)移性病變（如骨轉(zhuǎn)移）行放療；③對于局部復(fù)發(fā)的病灶進(jìn)行放療。第四，術(shù)中放療：指在手術(shù)中切除腫瘤后對瘤床、淋巴引流區(qū)，或殘存腫瘤，或不能切除的腫瘤，在術(shù)中直視下，給予一次性大劑量照射。由于是在直視下視野，能使腫瘤受到大劑量照射的同時保護(hù)周圍正常組織，從而提高腫瘤局部控制率。第五，術(shù)后輔助放療尚存爭議，目前缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。與單獨(dú)化療相比，采用常規(guī)放療模式聯(lián)合化療可改善腫瘤局部復(fù)發(fā)率。手術(shù)切除后的胰腺癌，對部分高?；颊撸ǜ呶ＥR床特征包括淋巴結(jié)和切緣陽性，不管腫瘤在胰腺內(nèi)定位如何），可以有條件地推薦采用常規(guī)分割放療聯(lián)合化療。綜上所述，放療在胰腺癌的治療當(dāng)中還是有其獨(dú)特的作用的，而且貫穿到各個分期的胰腺癌。因此患者千萬不要因?yàn)槁犝f胰腺癌對放療不敏感就完全排斥放療，具體是否合適，還要到專門的胰腺腫瘤醫(yī)生或放療科醫(yī)生處咨詢哦！PS:更多胰腺腫瘤相關(guān)問題可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！

臨床上有很多患者沒有表現(xiàn)出明顯癥狀，卻在體檢中發(fā)現(xiàn)患有IPMN。IPMN究竟是什么病？這種病可怕嗎？如果發(fā)現(xiàn)有IPMN，應(yīng)該怎么治療？1.?????什么是IPMN？胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductalpapillarymucinousneoplasm,IPMN）是一種胰腺囊性腫瘤，具有惡變潛能。顧名思義，IPMN起源于胰管上皮，呈乳頭狀生長，分泌大量的黏液，從而引起胰管不同程度的擴(kuò)張或囊變。IPMN多發(fā)于中老年人，一般男性多于女性。大部分患者無明顯臨床表現(xiàn)，在體檢中發(fā)現(xiàn)胰腺有囊性占位。有部分患者表現(xiàn)為上腹部疼痛、體重減輕、乏力等。臨床上有部分患者反復(fù)的胰腺炎發(fā)作是由IPMN導(dǎo)致的。1.?????我為什么會得IPMN？目前關(guān)于IPMN的發(fā)病機(jī)制仍不明確。已有研究表明，IPMN的發(fā)生與Kras、GNAS基因突變有關(guān)；臨床資料顯示，飲酒、吸煙、亞硝酸鹽食物與IPMN的發(fā)病也有相關(guān)性。2.?????針對IPMN，我們需要做什么檢查？診斷IPMN的常用方法包括：計算機(jī)斷層掃描（computedtomography，CT）、磁共振胰膽管成像（magneticresonancecholangiopancreatography，MRCP）及超聲內(nèi)鏡（endoscopicultrasonography，EUS）。IPMN可以分為三種類型：（1）主胰管型（main-ducttype,MD-IPMN）；（2）分支胰管型（branch-ducttype,BD-IPMN）；（3）混合型（mixedtype,MT-IPMN）。圖一?主胰管型（圖1A,1B分別為軸位CT及MRI增強(qiáng)圖像）圖二?分支胰管型（圖2A,2B分別為軸位CT及MRI增強(qiáng)圖像）圖三混合型（圖3A,3B分別為軸位CT及MRI增強(qiáng)圖像）胰腺增強(qiáng)CT檢查有助于確認(rèn)腫瘤的位置；MRI對于IPMN的診斷和分型非常重要，因輻射暴露更小，更推薦用于患者的隨訪；EUS可以了解胰管擴(kuò)張程度、腫塊大小形態(tài)，判斷囊腫性質(zhì)、有無壁結(jié)節(jié)等危險因素，可評估患者是否具有手術(shù)指征。???1.?????IPMN是良性疾病還是惡性腫瘤？臨床上如何治療？IPMN是一種癌前病變，無法自愈！若長期不進(jìn)行臨床干預(yù)，會發(fā)生癌變。當(dāng)出現(xiàn)以下幾種危險因素時，應(yīng)引起重視：（1）腫瘤直徑≥3cm，一般認(rèn)為較大的腫瘤惡變可能性增高，但這是病灶小并不能完全排除惡變的可能；（2）囊腫內(nèi)發(fā)現(xiàn)直徑≥5mm的強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)、主胰管擴(kuò)張明顯（直徑＞10mm）提示惡變可能性大；（3）腫瘤生長速度快（每年＞5mm）；（4）出現(xiàn)梗阻性黃疸、新發(fā)糖尿病、新發(fā)胰腺炎癥狀；（5）腫瘤標(biāo)志物CA199水平升高（但部分患者在疾病發(fā)展中CA199始終處于正常范圍）；（6）有胰腺癌家族史或具有胰腺癌易感基因突變的患者應(yīng)尤為重視。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的無癥狀I(lǐng)PMN可在早期發(fā)現(xiàn)。IPMN一經(jīng)確診，手術(shù)切除仍是首選的治療方法，但并不意味所有的IPMN患者都需要手術(shù)治療，一般來說，主胰管型和混合型IPMN需要手術(shù)治療，而分支胰管型需進(jìn)一步評估上述危險因素。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者自身情況、IPMN分型、是否具有危險因素等而擬定個體化治療方案。對于尚不具備手術(shù)指征的患者，應(yīng)定期隨訪（6個月到1年）。腹腔鏡手術(shù)在IPMN中有越來越多的應(yīng)用，其創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后并發(fā)癥少、病人恢復(fù)快，具有精準(zhǔn)切除病灶、保留臟器的優(yōu)勢。我們團(tuán)隊長期從事胰腺良惡性腫瘤的外科治療和綜合治療，擁有豐富的胰腺腫瘤臨床診治經(jīng)驗(yàn)。團(tuán)隊致力于開展更為精準(zhǔn)、個體化、保留胰腺功能的微創(chuàng)手術(shù)，以期為每一位患者提供最合適、最規(guī)范的治療，從而延長生存期、提高生活質(zhì)量?！緢D源】[1-5][1]???文侃,吳磊迪,岑春媛,黃夢庭,楊紅麗,悅笑斐,盧玉婷,馬桂娜,李欣,韓萍.胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤的影像特征及其良惡性鑒別[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2021,31(02):269-274.【參考資料】[1]???????ZHANGC,AL-SHAHERIFN,ALHAMDANIMSS,etal.Blood-baseddiagnosisandriskstratificationofpatientswithpancreaticintraductalpapillarymucinousneoplasm(IPMN)[J].ClinCancerRes,2022.[2]???????YANGKS,CIPRANID,O'SHEAA,etal.ExtracellularVesicleAnalysisAllowsforIdentificationofInvasiveIPMN[J].Gastroenterology,2021,160(4):1345-1358.e1311.[3]???????OYAMAH,TADAM,TAKAGIK,etal.Long-termRiskofMalignancyinBranch-DuctIntraductalPapillaryMucinousNeoplasms[J].Gastroenterology,2020,158(1):226-237.e225.[4]???????MARCHEGIANIG,ANDRIANELLOS,MORBING,etal.ImportanceofmainpancreaticductdilatationinIPMNundergoingsurveillance[J].BrJSurg,2018,105(13):1825-1834.[5]???????Europeanevidence-basedguidelinesonpancreaticcysticneoplasms[J].Gut,2018,67(5):789-804.

都是胰腺癌，為什么用的治療方案不一樣？病友之間常會相互交流用了什么藥，效果好不好。甚至有的人看到新聞報道了新藥就會問能不能用在胰腺癌上。大家這樣急切的打聽“特效藥”正是因?yàn)橐认侔┻@個癌中之王的預(yù)后差，有效的治療方案有限。但是，別人有效的藥，給另一個人用就同樣有效嗎？每個病人的年齡、身體狀況、腫瘤分期、轉(zhuǎn)移的部位和腫瘤負(fù)荷不同，基因突變類型不同，治療的方式和效果也會不同。另外胰腺癌是一個系統(tǒng)性疾病，也就是說會有肉眼看不見的微小轉(zhuǎn)移病灶，有的病人手術(shù)切除后幾個月就出現(xiàn)了全身轉(zhuǎn)移。所以對于每個胰腺癌病人而言，他的治療不是單靠手術(shù)或單一藥物就能解決所有問題，它需要不同手段相結(jié)合的綜合治療。這些綜合治療包括手術(shù)、化療、介入、靶向、腹腔灌注等抗腫瘤治療；另外在不同階段首選的治療方案也是不同的，在整個病程中的需要綜合制定個體化治療的方案。目的就是在副作用最小的前提下、最大程度的控制腫瘤，提高病人的生活質(zhì)量和延長生存時間。15-20%的胰腺癌在確診時是可以手術(shù)切除的，但同樣都是能手術(shù)的病人，有的病人會推薦直接手術(shù)切除，而有的病人會建議先做化療然后再手術(shù)。通過術(shù)前化療將腫瘤縮小，可以減少手術(shù)對周圍正常器官的損傷，另外也可以殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后短期復(fù)發(fā)的風(fēng)險。另外80%的病人是不能手術(shù)根治的，這包括有轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌，以及沒有轉(zhuǎn)移但局部腫瘤侵犯血管無法根治性切除的局部進(jìn)展期胰腺癌。對于這部分病人不會建議首選手術(shù)的，因?yàn)闊o法徹底切除腫瘤，也就是說會有腫瘤殘留切不干凈。這部分病人首選全身化療為主的系統(tǒng)治療，有特定基因改變的可以聯(lián)合靶向或免疫治療。在全身化療的基礎(chǔ)上，針對不同的轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶可配合針對性的治療。比如針對肝轉(zhuǎn)移可以行肝轉(zhuǎn)移灶的介入或射頻治療，針對腹腔轉(zhuǎn)移可以聯(lián)合腹腔化療，針對胰腺原發(fā)灶可聯(lián)合放療、粒子植入等局部治療。部分病人在綜合治療后達(dá)到手術(shù)根治性切除的標(biāo)準(zhǔn)，從不可切除轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐Ｒ认侔┲委煹牧硪粋€武器是基因檢測。基因檢測是非常重要的尋找靶向藥物的手段，但目前只有極少部分基因改變能夠匹配到有效的靶向藥物/免疫治療。通俗點(diǎn)來說，胰腺癌做基因檢測就像買彩票一樣，有匹配的基因突變的病人只占1-5%。對于這些“中彩票”的胰腺癌病人可以聯(lián)合靶向藥物或維持治療。如果有BRCA1/2突變的可以考慮PARP抑制劑，對于MSI-H可以應(yīng)用免疫治療。因此，很多剛確診的胰腺癌病人初次治療就要求用靶向或免疫治療，這是非常錯誤的。因?yàn)榘邢蚧蛎庖咧委熾m然非常昂貴，但卻并不一定是你的最佳治療方法。PS:更多胰腺腫瘤相關(guān)問題可在好大夫網(wǎng)上診室與我溝通！