體檢時(shí)常有?“腫瘤標(biāo)志物”檢查，發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，不少人有疑惑：腫瘤標(biāo)志物升高，一定得了惡性腫瘤嗎？腫瘤標(biāo)志物正常，能完全排除惡性腫瘤嗎？如果要給腫瘤標(biāo)志物做一個(gè)排名，CEA絕對(duì)是當(dāng)之無愧的榜首，因?yàn)閹缀趺總€(gè)腫瘤患者，如果要測腫瘤標(biāo)志物，醫(yī)生都會(huì)開CEA，那今天我們就聊聊CEA。CEA是癌胚抗原英文（carcinoembryonicantigen）縮寫，是1965年Gold和Freedman?首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的，一般情況下，CEA是由胎兒胃腸道上皮組織、胰和肝的細(xì)胞所合成，通常在妊娠前6個(gè)月內(nèi)CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下，健康成年人血清中CEA濃度小于2.5μg/L。CEA屬于廣譜的腫瘤標(biāo)志物，正常情況下，經(jīng)胃腸道代謝，而腫瘤狀態(tài)時(shí)CEA則進(jìn)入血和淋巴循環(huán)，引起血清CEA異常增高。分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃、腸道、呼吸道、泌尿道等。CEA在惡性腫瘤中的陽性率依次為：大約70%的直腸癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌、以及膽管細(xì)胞癌/甲狀腺癌患者，都可能出現(xiàn)CEA升高。在臨床上，當(dāng)CEA大于60μg/L時(shí)，可見于結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和肺癌。CEA值升高，表明有病變殘存或進(jìn)展。如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者血清CEA量會(huì)明顯升高，大多顯示為腫瘤浸潤，其中約70％為轉(zhuǎn)移性癌。一般來說，手術(shù)切除后6周，CEA水平恢復(fù)正常，否則提示可能有殘存腫瘤，若CEA濃度持續(xù)不斷升高，或其數(shù)值超過正常5-6倍者，均提示預(yù)后不良。連續(xù)隨訪定量檢測血清CEA含量，對(duì)腫瘤病情判斷更具有意義。?但是，吸煙、妊娠期和一些其他疾病患者中，大約15％～53％的病人血清CEA也會(huì)升高，包含以下情況：1.CEA?濃度隨著年齡的升高有緩慢增高的趨勢，70?歲以上人群CEA水平可能會(huì)有所增高；2.吸煙人群、妊娠等也可能會(huì)有?CEA?水平的升高；3.肝病尤其是膽汁淤積性肝病會(huì)導(dǎo)致?CEA?清除速度減緩，從而造成血清?CEA?濃度升高，通常不超過20ng/ml；4.肝硬化及慢性肝病中也可見CEA?升高；5.心腦血管疾病、糖尿病等疾病以及細(xì)胞毒性藥物如?5-氟尿嘧啶使用時(shí)也?？赡軐?dǎo)致?CEA?的升高。?6.一些良性疾病也會(huì)導(dǎo)致CEA升高，比如胰腺炎、卵巢或闌尾的黏液囊腺瘤、直腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎、胃炎、消化性潰瘍病、憩室炎、肝病、肺部感染、糖尿病等各種急慢性炎癥狀態(tài)。不過，這些良性疾病，CEA一般只是輕到中度升高，一般都小于20μ血清?CEA?水平輕度升高（5-7.5ng/ml）時(shí)一般不用過于擔(dān)心，而異常升高或呈進(jìn)行性升高常提示惡性腫瘤的可能。CEA一般在良性疾病中陽性的百分率較低，升高幅度也不是很大。而對(duì)于血清CEA異常升高患者進(jìn)行腫瘤篩查十分必要。當(dāng)然，如果CEA輕度升高時(shí)伴有相關(guān)的不適癥狀也建議進(jìn)行篩查。由于CEA的升高并不明確一定是哪個(gè)器官出現(xiàn)了問題，所以CEA進(jìn)行腫瘤篩查時(shí)很多時(shí)候要進(jìn)行多種檢查，比如胸部CT，腹部增強(qiáng)CT，甲狀腺、乳腺、子宮附件的B超，胃腸鏡等。如果覺得分項(xiàng)檢查太過繁瑣，則可以考慮PET-CT和胃腸鏡的檢查。當(dāng)然，如果上述檢查都沒有查出腫瘤所在，那也無需過于擔(dān)憂，可以對(duì)CEA進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察、復(fù)查及隨訪。至于復(fù)查的時(shí)間，剛開始發(fā)現(xiàn)CEA升高時(shí)建議每2-3月檢查一次，如果連續(xù)幾次檢查都沒有特別變化，則可以考慮延長復(fù)查時(shí)間。

日前，在南醫(yī)大二附院胰腺中心錢祝銀主任的線上診室，有患者發(fā)表感謝信：“今年4月因?yàn)槟c梗阻住院，發(fā)現(xiàn)腹部ct胰腺上有問題，5月份確診胰腺癌，當(dāng)時(shí)整個(gè)人很懵不知道該怎么辦了。確診了之后在當(dāng)?shù)囟家呀?jīng)不能夠進(jìn)行手術(shù)切除治療了，但是我沒有放棄，在好大夫上找到了錢主任的冷熱消融治療。我立刻就在線問診取得了聯(lián)系，沒有猶豫從哈爾濱立刻來到南京了。目前術(shù)后大部分恢復(fù)，腹背部也沒有疼痛感了，現(xiàn)在胃動(dòng)力也在恢復(fù)，感謝錢主任?，F(xiàn)在回想一下，在之前吃油葷的東西會(huì)吐，還是有征兆的。因此，提醒大家，如果出現(xiàn)胃部不適，應(yīng)該盡早排查，避免延誤病情?！本€上感謝信截圖胰腺癌雖然起病比較隱匿，但也不是沒有蛛絲馬跡可循，常見癥狀如下：腹痛、腹脹、消化異常，不一定都是胃病胰腺位于上腹部深處，器官雖小，用處卻很大，是人體最重要的分泌腺之一，兼有內(nèi)外分泌的雙重功能。胰液含大量的消化酶和堿性液體，可對(duì)食物進(jìn)行分解，當(dāng)胰腺出現(xiàn)病變時(shí)，最常見的癥狀是胃部不適，或伴有輕微腹脹腹痛，跟普通胃炎很像。臨床上，大約有60%的患者被誤診為胃病、慢性膽囊炎等，貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。消化不良也可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)，如果出現(xiàn)不能解釋的消化不良癥狀，經(jīng)胃鏡檢查又沒發(fā)現(xiàn)異常，則要警惕胰腺癌。胰腺癌需要配合什么檢查？1、超聲檢查：可很好地顯示胰腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)，看膽道內(nèi)是否梗塞。但由于視野比較小，容易受胃部、腸道內(nèi)的氣體以及體型的影響，所以需結(jié)合腹部CT做進(jìn)一步診斷。2、腹部CT、增強(qiáng)CT檢查：是目前針對(duì)胰腺病變比較常用的檢測方式，經(jīng)薄層CT掃描可發(fā)現(xiàn)細(xì)小的病灶，增強(qiáng)ct可進(jìn)一步觀察病灶血供情況，判斷腫瘤的良惡性。3、血液檢查，腫瘤標(biāo)志物檢查。一般通過上述檢查即可初步診斷是否患有胰腺癌，一經(jīng)確診，一定要積極配合醫(yī)生治療，爭取最佳治療時(shí)機(jī)。

日前，在南醫(yī)大二附院胰腺中心錢祝銀主任好大夫網(wǎng)上診室，一位81歲晚期胰腺癌老人，冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療后他的家人發(fā)表了一篇線上感謝信，感謝錢主任及專家團(tuán)隊(duì)為高齡的老父親帶來“生機(jī)”，術(shù)后腫瘤全部滅活、疼痛消失、能夠吃得下飯了，又恢復(fù)了健康的生活。線上感謝信消化不良三個(gè)月以為是胃病，一查卻查出胰腺癌晚期“今年7月份我爸爸突然吃不下去飯，以為是胃病，到我們山東當(dāng)?shù)氐尼t(yī)院進(jìn)行腹部增強(qiáng)CT后發(fā)現(xiàn)是胰腺癌，病情已經(jīng)發(fā)展到晚期，不能手術(shù)切除治療了，當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生都說沒有治療希望。為了尋求一線希望，我們開始打聽國內(nèi)權(quán)威的胰腺癌治療的醫(yī)院及科室，查詢不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者還有哪些治療方法。在好大夫網(wǎng)站，錢祝銀主任的診室我們查到了冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療，看到報(bào)道的很多跟我父親的病情類型的患者，進(jìn)行消融手術(shù)后腫瘤得到控制，能夠恢復(fù)健康的生活，我們就想試一試。起初聯(lián)系錢主任的時(shí)候，我們害怕腫瘤晚期錯(cuò)過了手術(shù)機(jī)會(huì)，即使病情發(fā)展還能治療，81歲的高齡不知道還能不能進(jìn)行手術(shù)?！币认侔┗颊邔O老先生的家人講述。線上診室通過初步分析腹部增強(qiáng)CT，孫老先生屬于胰腺體尾部胰腺癌，腫瘤28.8758.25mm侵犯腹腔干及腸系膜上血管，伴有肝臟轉(zhuǎn)移，雖然沒有手術(shù)切除治療的機(jī)會(huì)了，還可以通過冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療。術(shù)前腹部增強(qiáng)CT81歲胰腺癌晚期老人，向“癌王”挑戰(zhàn)尋到“生機(jī)”冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療，可以將腫瘤細(xì)胞直接殺死，既能使腫瘤內(nèi)部完全壞死滅活，又能保護(hù)周圍組織避免副損傷，達(dá)到高效、安全的腫瘤殺傷效果。同時(shí)，冷熱復(fù)合消融可使腫瘤周圍的滋養(yǎng)血管損傷并栓塞，截?cái)嗄[瘤血供，使腫瘤失去營養(yǎng)來源，間接殺傷腫瘤細(xì)胞。而且，細(xì)胞破裂可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的微結(jié)構(gòu)釋放，這些微結(jié)構(gòu)攜帶著腫瘤細(xì)胞的特征，是特異性的抗原，它們會(huì)激活機(jī)體的免疫，產(chǎn)生大量針對(duì)該腫瘤的殺傷性免疫細(xì)胞，通過免疫殺傷作用進(jìn)一步起到全身的、持續(xù)的抗腫瘤效果。因此，對(duì)于無法手術(shù)切除的胰腺癌患者，先冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療，將腫瘤的有生力量消滅掉，再進(jìn)行化療，其效果更好！看到一線生機(jī)的孫老先生一家，從山東立即趕到南京，經(jīng)過詳細(xì)的評(píng)估并且制定治療方案，7月22日孫老先生在全麻下進(jìn)行胰腺癌冷熱復(fù)合消融+肝轉(zhuǎn)移灶活檢/滅活術(shù)，術(shù)后的他疼痛消失，能夠吃得下去飯了，以前的癥狀沒有了。術(shù)后病理結(jié)果溫馨提醒：胰腺癌患者，如果病情已經(jīng)發(fā)展到中晚期，沒有手術(shù)切除的治療機(jī)會(huì)的話，冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療是他們的治療生機(jī)，術(shù)后再結(jié)合化療效果會(huì)更好，單純的化療無法控制病情，并且嚴(yán)重的化療副反應(yīng)讓患者無法耐受，因此，治療方案的選擇要謹(jǐn)慎選擇。

1986年，美國Rosenberg教授及其團(tuán)隊(duì)在一位晚期黑色素瘤患者的腫瘤內(nèi)部發(fā)現(xiàn)少許淋巴細(xì)胞的存在。當(dāng)分離這部分淋巴細(xì)胞并經(jīng)體外測試后，證實(shí)這是一種殺癌能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞。從此拉開了“腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）”治療癌癥的序幕。2012年首次接受TIL細(xì)胞療法的晚期膽管癌病人至今已存活十余年；2019年，美國FDA授予TIL細(xì)胞療法中的LN-145為“突破性”治療。截止發(fā)稿，TIL療法已在晚期結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等惡性腫瘤中取得不錯(cuò)的療效，在更多瘤種中的相關(guān)臨床研究也在開展。?一、什么是TIL細(xì)胞？TIL細(xì)胞為一種浸潤入癌內(nèi)及癌周的淋巴細(xì)胞，由于其執(zhí)行殺癌功能，因此被視為一群潛伏于腫瘤內(nèi)部的“臥底細(xì)胞”，主要包括執(zhí)行先天性免疫功能的NK細(xì)胞和調(diào)節(jié)獲得性免疫機(jī)制的T細(xì)胞。但由于腫瘤內(nèi)部缺血缺氧，高度代酸的“惡劣環(huán)境”，往往造成該群細(xì)胞數(shù)量不足或者功能失調(diào)，也就不能對(duì)癌細(xì)胞形成有效殺傷。?二、什么是TIL細(xì)胞療法？通過手術(shù)切除或者穿刺活檢的方法，從新鮮腫瘤組織中分離得到TIL細(xì)胞，通過特殊培養(yǎng)基的孵育，讓TIL細(xì)胞在體外大量擴(kuò)增，最后再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。這樣TIL細(xì)胞的數(shù)量和殺傷能力都大為增強(qiáng)。這種分離體內(nèi)TIL細(xì)胞-體外擴(kuò)增后再回輸體內(nèi)，從而有效抗癌的技術(shù)就是TIL細(xì)胞療法。具有如下特點(diǎn)：1，由于采用一種“天然篩選和富集”的方式，不需要對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行人工改造，因此與CAR-T細(xì)胞療法和PD-1/PD-L1抗體相比，TIL細(xì)胞的靶點(diǎn)更多、腫瘤趨向和浸潤能力更強(qiáng)、副作用更小。2，TIL療法的免疫細(xì)胞來源于腫瘤組織內(nèi)部及周圍，識(shí)別腫瘤的能力遠(yuǎn)高于來源于血液的免疫細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞療法的T細(xì)胞則是來源于血液，在改造之前對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別效率很低）。3，TIL細(xì)胞療法并不是簡單的擴(kuò)增回輸，而是要首先確定患者體內(nèi)的特定突變，從而利用突變信息找到能夠有效瞄準(zhǔn)這些突變進(jìn)行打擊的淋巴細(xì)胞，才能據(jù)此提取這一特殊細(xì)胞亞群。?三、TIL細(xì)胞療法的優(yōu)勢：1，對(duì)癌細(xì)胞的殺滅更具針對(duì)性：由于腫瘤組織的定向篩選過程較為特異，因此能夠確保只擴(kuò)增能識(shí)別腫瘤細(xì)胞的免疫淋巴細(xì)胞，故而TIL細(xì)胞特異性更強(qiáng)，殺死癌細(xì)胞的效率更高。2，擴(kuò)增數(shù)量龐大：與其他細(xì)胞療法相比，TIL細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)會(huì)加入白細(xì)胞介素2，提高存活率，最大限度地?cái)U(kuò)增細(xì)胞，達(dá)到百億級(jí)別，更能保證治療的有效性。而其它細(xì)胞療法如TCR-T療法的單次輸入細(xì)胞瘤為10~100億，CAR-T療法的單次輸入細(xì)胞瘤為0.1~1億，遠(yuǎn)不如TIL療法。3，適應(yīng)癥廣：一方面，TIL療法適合多種實(shí)體腫瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、食道癌、子宮頸癌、膽管癌、卵巢癌、腦瘤、黑色素瘤等；另一方面，TIL對(duì)腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均有明顯療效。4，安全性高：由于TIL細(xì)胞的篩選和富集均為“天然”，體外擴(kuò)增后回輸，安全性高，回輸次數(shù)少，副作用小。5，聯(lián)合其它免疫治療方式，殺癌效果倍增：TIL細(xì)胞經(jīng)體內(nèi)篩選富集后，經(jīng)過體外免疫增強(qiáng)藥物如白細(xì)胞介素2的“催化”，使其數(shù)量和功能顯著增加。目前研究進(jìn)一步證實(shí)，若聯(lián)合現(xiàn)今熱門的免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1單抗Keytruda，抗癌作為更為顯著。因此，很多科學(xué)家對(duì)于TIL療法和PD-1抗體的“雙劍合璧”充滿期待：PD-1/PD-L1抗體可以解除免疫抑制，讓回輸?shù)腡IL細(xì)胞更加“愉快”地殺死癌細(xì)胞。?四、TIL細(xì)胞療法的局限性：作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，TIL療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：1，能提取淋巴細(xì)胞的新鮮腫瘤樣本難獲得（一般只能通過手術(shù)獲取，需要醫(yī)院/手術(shù)醫(yī)生的全力配合）2，具有明確抗腫瘤活性且增殖能力強(qiáng)的TIL細(xì)胞難獲得（除了后期的體外篩選和擴(kuò)增，也取決于腫瘤周圍是否有比較多的T細(xì)胞浸潤）3，由于腫瘤（尤其胰腺癌）內(nèi)部“惡劣的局部環(huán)境”，TIL細(xì)胞的數(shù)量及功能都會(huì)被腫瘤微環(huán)境抑制。4，由于細(xì)胞本身壽命的限制，無法保證回輸?shù)腡IL細(xì)胞能在體內(nèi)長期存活，并且發(fā)揮抗癌作用。5，TIL細(xì)胞的分離、篩選、擴(kuò)增、回輸?shù)炔僮魃婕岸喾N系統(tǒng)用藥、回輸后副反應(yīng)的管理。6，TIL細(xì)胞的體外擴(kuò)增缺乏標(biāo)準(zhǔn)流程，受現(xiàn)有技術(shù)的限制，目前操作程序成本高、耗時(shí)長。更為重要的是，具有資質(zhì)，能夠保質(zhì)保量完成TIL細(xì)胞療法的單位少之又少。?但毫無疑問，與目前風(fēng)靡全球的CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-T只對(duì)白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等血液系統(tǒng)癌癥效果較好，對(duì)實(shí)體瘤則收效甚微。但TILs療法對(duì)實(shí)體瘤效果則比較理想，是未來提高實(shí)體瘤（包括胰腺癌）的重要方向。

2020年4月，美國FDA首次批準(zhǔn)了納武利尤單抗（俗稱O藥）聯(lián)合伊匹木單抗（俗稱Y藥）的“免疫+免疫”雙免疫療法，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療！由于這一雙免疫治療療效遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療，因此被認(rèn)為開啟了一個(gè)全新的“去化療時(shí)代”。O藥和Y藥都是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。O藥于2014年7月在日本率先獲得批準(zhǔn)，是世界上首個(gè)獲批的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Y藥是一種單克隆抗體，能夠阻滯一個(gè)叫做CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)分子。事實(shí)上，它才是第一個(gè)上市的現(xiàn)代腫瘤免疫治療藥物：早在2011年，就已在美國獲批上市并用于晚期黑色素瘤的治療。?1，什么是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”？免疫檢查點(diǎn)是在免疫細(xì)胞上表達(dá)、能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子，它們能防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的自身免疫損傷，起到類似剎車的作用。但這種保護(hù)機(jī)制能被“狡猾的”腫瘤細(xì)胞所利用，通過上調(diào)這一類的免疫檢查點(diǎn)分子，腫瘤細(xì)胞就能逃脫監(jiān)視，即“免疫逃逸”。而上述O藥或Y藥作為最為重要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，就是通過阻斷這一類的免疫下調(diào)因子，使免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常的殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，即“松開剎車”。?2，O藥和Y藥的“功能機(jī)制”和聯(lián)合治療的“理論基礎(chǔ)”：O藥和Y藥通過靶向免疫系統(tǒng)中不同的調(diào)控元件，執(zhí)行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官的T細(xì)胞活化階段發(fā)揮作用，通過與T細(xì)胞激活性受體CD28競爭性結(jié)合共同的配體CD80和CD86，抑制T細(xì)胞的過度活化。CTLA-4抑制劑即通過阻斷CD80/86與CTLA-4結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的活性并延長記憶性T細(xì)胞的存活時(shí)間，從而恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能。PD-1主要在外周組織的T細(xì)胞效應(yīng)階段發(fā)揮作用，通過結(jié)合外周組織細(xì)胞上的配體PD-L1，抑制T細(xì)胞的過度反應(yīng)。PD-1/PD-L1抑制劑即通過阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，實(shí)現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)達(dá)到抗腫瘤的作用。就上述功能來說，CTLA4一方面促進(jìn)更多的抗癌免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，另一方面還能清除腫瘤內(nèi)部不僅不抗癌，反而促癌的“不法”免疫抑制細(xì)胞如Treg細(xì)胞。而PD-1抗體的核心作用，就是激活抗癌的這些“好的”免疫細(xì)胞，讓他們“打了雞血，戰(zhàn)斗力十足”。如果將CTLA4抗體比做戰(zhàn)場上的“政委”，動(dòng)員一切抗癌的“仁人志士”投入前線；那么PD-1單抗就是“司令”，指揮和激勵(lì)前線戰(zhàn)士奮勇殺敵?！耙粋€(gè)政委+一個(gè)司令”，抗癌戰(zhàn)爭獲勝希望大增。另一個(gè)比方就像開車，過去我們只是想著加油，但其實(shí)，當(dāng)務(wù)之急是打掉腫瘤防御系統(tǒng)。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)其中最重要的“剎車”有兩個(gè)：一個(gè)是PD-1，一個(gè)是CTLA-4，這兩個(gè)系統(tǒng)相當(dāng)于汽車的手剎和腳剎?！笆謩x、腳剎全沒松，使勁踩油門冒黑煙就是不往前走。當(dāng)你松了手剎腳剎，不用怎么給油車就跑了。?3，“O藥+Y藥雙免疫治療”的療效分析：基于上述兩個(gè)步驟關(guān)鍵點(diǎn)的同時(shí)阻斷，“O藥+Y藥雙免疫治療”在一系列臨床難治性腫瘤中取得“1+1>2”的效果，已獲批6大適應(yīng)癥，橫跨6大癌種，如非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、結(jié)直腸癌腎癌、及膽囊癌。目前是一顆冉冉升起的抗癌免疫治療“新星”。特別在2020年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志《NEJM》報(bào)道了一則重磅突破性成果：“O藥+Y藥雙免疫治療”顯著縮小了腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤，使一半以上的患者獲得臨床客觀緩解，一年生存率達(dá)到82%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)治療的20%。4，本中心臨床研究之一：中山醫(yī)院胰腺外科/胰腺癌綜合治療中心近期參與了一項(xiàng)全國多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期“雙免疫治療（KN046）+吉西他濱+白蛋白紫杉醇”的臨床研究（ENREACH-PDAC-01）。這是一種新型重組人源化雙特異性抗體，可同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。在該項(xiàng)目的前期研究（KN046-IST-04）中，KN046聯(lián)合上述AG方案治療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果：客觀緩解率（ORR）達(dá)到50.0%，疾病控制率（DCR）為95.5%，6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS-6M?Rate）為62.3%；4例患者甚至獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。同時(shí)這一“優(yōu)異”的結(jié)果被2021年全球ASCO報(bào)道。我們期待這一正在進(jìn)行的III期研究（ENREACH-PDAC-01）能夠獲得積極結(jié)果，從而證實(shí)“KN046聯(lián)合AG”這一創(chuàng)新方案能使晚期胰腺癌獲益，延長患者生存。

接受根治性手術(shù)的胰腺癌病人最為關(guān)心的問題的是：術(shù)后腫瘤會(huì)不會(huì)“死灰復(fù)燃”，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？或者什么時(shí)候出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)？能不能第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)異常？目前公認(rèn)的意見，就是規(guī)律復(fù)查，不適隨診。按照老百姓的語言，就是盡可能用規(guī)律、頻繁地復(fù)查，盡可能早的發(fā)現(xiàn)胰腺癌復(fù)發(fā)的證據(jù)，以便及時(shí)干預(yù)治療。而復(fù)查的手段主要包括兩大類：（1）“影像學(xué)資料”（如B超、CT、MRI或PET-CT/MRI等）聯(lián)合（2）包括“腫瘤標(biāo)記物”（包括CA19-9、AFP、CEA、CA125等）在內(nèi)的血清學(xué)評(píng)估。復(fù)查結(jié)果則是已經(jīng)長起來的可觀測的臨床病灶。事實(shí)上，手術(shù)以后無論醫(yī)護(hù)或是病人，我們唯一能做的，等復(fù)發(fā)而已。這東西跟擊鼓傳花一樣，因?yàn)檎l也不知道命運(yùn)之鼓停在誰身上，在什么時(shí)候停下來，那只能玩命一樣密切復(fù)查，希望以這種地毯式復(fù)查的方法及早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶。因此，這是一種“被動(dòng)防守”的行為。那么，有沒有一種方法，讓我們在復(fù)發(fā)病灶處于襁褓狀態(tài)就發(fā)現(xiàn)它們，這樣可以更好地介入干預(yù)，從而提高治療效果？簡單說，能不能建立針對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的“主動(dòng)預(yù)警系統(tǒng)”？隨著“液體活檢”的興起，循環(huán)血游離癌細(xì)胞（CTC）、血漿游離DNA（cfDNA）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體（exosome）等包含大量腫瘤生物學(xué)信息的特異性靶標(biāo)被證實(shí)能預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。特別是新近基于“ctDNA測序識(shí)別分子殘留病灶（Molecularresidualdisease，MRD）的動(dòng)態(tài)檢測”，成為最有希望取代或超越傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢測，第一時(shí)間甄別癌癥病人體內(nèi)微小殘留病灶并預(yù)測患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。當(dāng)然，這也是目前最有可能臨床推廣的“癌癥預(yù)警系統(tǒng)”。一、什么是ctDNA-MRD？這其中存在兩個(gè)概念：1，ctDNA：早在上世紀(jì)九十年代，科學(xué)家就已經(jīng)在腫瘤患者血液中發(fā)現(xiàn)一種特定的DNA碎片，即循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）。這部分ctDNA，來源于腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡和分泌的小片段DNA，其攜帶全面的腫瘤基因信息。而且，隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤在任何階段都會(huì)向血液中釋放ctDNA，并且隨著腫瘤越長越大，分泌的量會(huì)越來越多。毫無疑問，ctDNA是“完美的腫瘤示蹤劑”。但是，ctDNA的檢出和鑒別并不像想象中那么水到渠成。因?yàn)槟[瘤患者血液中有一大堆的循環(huán)游離DNA（Cell-freeDNA,cfDNA），其中絕大部分來自正常細(xì)胞，而只有極少數(shù)來自腫瘤細(xì)胞；并且腫瘤越早期，這部分ctDNA所占比例越低。因此，我們需要一個(gè)成熟的技術(shù)，以精準(zhǔn)的手段將這些低頻的ctDNA信號(hào)捕獲并有效鑒別出來。2，MRD：是molecularresidualdisease的簡稱，代表分子水平的腫瘤殘余狀態(tài)。這里可以看到ctDNA檢測和傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的不同之處。傳統(tǒng)檢查，是發(fā)現(xiàn)臨床可檢測的病灶，就是說必須等病灶長肉眼可見程度才能發(fā)現(xiàn)。ctDNA檢查則完全越過視覺限制，單純通過對(duì)腫瘤釋放的DNA碎片的識(shí)別來有效評(píng)估腫瘤的控制狀態(tài)，完全是提升了一個(gè)維度。打個(gè)比方，如果傳統(tǒng)檢查是發(fā)現(xiàn)手上有沒有泥，那么ctDNA檢查針對(duì)的就是手上有沒有細(xì)菌。所以，ctDNA-MRD技術(shù)可以克服很多因?yàn)榭陀^病灶不可視，而導(dǎo)致的病情評(píng)估困難。比如，針對(duì)手術(shù)切除的胰腺癌患者，因?yàn)樵l(fā)腫瘤已經(jīng)切除，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查無從評(píng)估，而如果此時(shí)以ctDNA-MRD技術(shù)進(jìn)行檢測，就可以很好地反應(yīng)血液中的腫瘤殘余現(xiàn)象，從而預(yù)測其復(fù)發(fā)狀態(tài)。二、術(shù)后ctDNA-MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測的優(yōu)勢：1，準(zhǔn)確性的優(yōu)勢：由于ctDNA是來源于腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)信息，因此能夠有效避免其中很多混雜因素如炎癥等，特異性更強(qiáng)。更能提示腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確信息。2，時(shí)間優(yōu)勢：術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測ctDNAMRD變化，比臨床影像學(xué)+腫瘤標(biāo)記物等檢測更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移證據(jù)。多項(xiàng)回顧性研究表明，從檢測ctDNA到臨床或影像學(xué)報(bào)告復(fù)發(fā)的超前預(yù)判時(shí)間：鼻咽癌為6個(gè)月；乳腺癌中位時(shí)間為7.9-11個(gè)月；胰腺癌中位時(shí)間為6.5個(gè)月；肺癌中位時(shí)間為70天-5.2個(gè)月；結(jié)直腸癌中位時(shí)間為167天-10個(gè)月。三、術(shù)后ctDNA-MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測的實(shí)際應(yīng)用場景：1，提示預(yù)后，病人危險(xiǎn)度分層：術(shù)后MRD-陽性病人預(yù)后比MRD-陰性病人差。在不同瘤種中的研究發(fā)現(xiàn)，在治療后通過ctDNA檢測為MRD-陽性的患者，腫瘤的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于MRD-陰性患者。這些研究提示MRD-陽性患者提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需進(jìn)行密切隨訪管理，建議每3~6個(gè)月進(jìn)行一次MRD監(jiān)測。2，動(dòng)態(tài)ctDNA-MRD的監(jiān)測會(huì)呈現(xiàn)如下變化：（1）持續(xù)的ctDNA下降，MRD水平下降，提示治療有效；（2）持續(xù)的ctDNA清零，MRD水平清零，提示病灶徹底清除；（3）持續(xù)的ctDNA上升，MRD水平上升，提示腫瘤負(fù)荷增多，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。四、目前包括胰腺癌在內(nèi)實(shí)體瘤ctDNA-MRD檢測的技術(shù)流派主要有兩大類：1，Tumor-informedassays（腫瘤知情分析）：即對(duì)手術(shù)切除獲得的原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行測序，以鑒定患者的特異基因組變異圖譜，然后據(jù)此設(shè)計(jì)引物定制“個(gè)性化基因panel”開展后續(xù)ctDNA-MRD檢測分析。這一技術(shù)相對(duì)而言更全面反映患者腫瘤特征，也更具針對(duì)性。缺點(diǎn)是價(jià)格略高。2，Tumor-uninformedassays（腫瘤不知情分析）：即無需原發(fā)腫瘤組織，僅依賴于一組預(yù)先選定引物/探針設(shè)計(jì)的與癌癥類型相關(guān)的固定基因panel進(jìn)行ctDNA檢測分析。特別適用于腫瘤組織樣本不足或監(jiān)測位點(diǎn)不足或TAT過長等現(xiàn)實(shí)情況。缺點(diǎn)是固定測序容易遺漏某些少見或罕見基因變化。事實(shí)上，與檢測固定數(shù)量或種類靶向基因的Tumor-uninformedassays不同，Tumor-informedassays的技術(shù)策略更符合大眾的認(rèn)知，在保證高特異性的前提下，可通過監(jiān)測多位點(diǎn)的sample-level（樣本水平）進(jìn)一步提高其靈敏度。在目前的循證醫(yī)學(xué)體系中，基于Tumor-informedassays技術(shù)的ctDNA-MRD檢測已經(jīng)在早期、中期和晚期腫瘤研究中都取得了陽性結(jié)果，即都能在這些人群中預(yù)測未來的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。從這個(gè)角度來說，只要在理論上還存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胰腺癌患者，不論其接受何種治療手段，都適合接受ctDNA-MRD檢測。我們中心即將開展基于Tumor-informedassays技術(shù)ctDNA-MRD檢測項(xiàng)目，初步擬定先從手術(shù)人群開始嘗試，以保證更多樣本的獲得以及更高的成功率；后續(xù)隨著穿刺取樣技術(shù)的提高，也將普及至“不可切除人群”的系統(tǒng)治療評(píng)價(jià)，特別是停藥與否的判斷或維持治療期間的監(jiān)測。

免疫治療是當(dāng)前最有前景的全身性腫瘤治療方法，然而，由于腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)單一靶點(diǎn)的免疫治療總體治療效果并不理想。因此，聯(lián)合治療是目前免疫治療的主要方向，其中雙免疫聯(lián)合（PD-1+CTLA4）治療已經(jīng)在多個(gè)腫瘤治療中顯示出更好的療效。但是，兩款藥物疊加，相應(yīng)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，因副作用導(dǎo)致減量甚至停藥的病例也相應(yīng)增多。目前研究的熱點(diǎn)是將兩個(gè)不同治療途徑的單克隆抗體整合到一個(gè)藥物上，以實(shí)現(xiàn)一藥雙效的目的，在提高療效的同時(shí)，減少其毒副作用，提高患者的耐受性。胰腺癌是一種惡性很高的癌癥，由于其起病隱匿，早期發(fā)現(xiàn)困難，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)生臨近重要血管侵犯或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而無法手術(shù)。晚期胰腺癌的治療仍以化療為主，但療效相當(dāng)有限。吉西他濱+白蛋白紫杉醇（ＡＧ方案）是目前應(yīng)用較多的化療方案。目前我科正在開展一項(xiàng)針對(duì)晚期胰腺癌的多中心、隨機(jī)、雙盲III期臨床研究。該研究旨在觀察KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇與吉西他濱對(duì)比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇與吉西他濱在晚期胰腺癌患者中療效與安全性。KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。在澳大利亞和中國已開展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示出良好的安全性和有效性。我科開展晚期胰腺癌KN046治療的入組和排斥標(biāo)準(zhǔn)：（如圖）臨床試驗(yàn)一般分為I、II、III和IV期臨床試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括：耐受性試驗(yàn)：初步了解試驗(yàn)藥物對(duì)人體的安全性情況，觀察人體對(duì)試驗(yàn)藥物的耐受及不良反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：了解人體對(duì)試驗(yàn)藥物的處置，即對(duì)試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。IV期臨床試驗(yàn)為新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。因此，臨床試驗(yàn)進(jìn)入到III期相對(duì)是比較安全可靠的。參加臨床試驗(yàn)最大的優(yōu)點(diǎn)是入組以后治療是免費(fèi)的，并且還有交通補(bǔ)助等一些對(duì)應(yīng)收益。缺點(diǎn)是治療方案是隨機(jī)抽選的，不能自己選擇。當(dāng)然，不管是抽到對(duì)照組（標(biāo)準(zhǔn)化療），還是試驗(yàn)組（新藥＋標(biāo)準(zhǔn)化療）患者都得到了免費(fèi)的標(biāo)準(zhǔn)化治療，都不“吃虧”。有符合條件愿意參加這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者可以和我聯(lián)系。