肝癌是指生長(zhǎng)在肝臟的惡性腫瘤，是外科疾病中的常見(jiàn)病和多發(fā)病，肝臟惡性腫瘤可分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性（即繼發(fā)性）兩大類(lèi)。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟里的細(xì)胞，轉(zhuǎn)移性肝癌是指全身多個(gè)器官起源的惡性腫瘤通過(guò)血液、淋巴轉(zhuǎn)移或直接侵犯至肝臟。一般多見(jiàn)于胃、結(jié)直腸、卵巢、肺、乳腺、膽道、胰腺、等器官惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。超聲檢查中醫(yī)生會(huì)結(jié)合病人的病史以及超聲影像的特點(diǎn)來(lái)區(qū)分原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，同時(shí)還可以與肝血管瘤的鑒別提供幫助。在手術(shù)切除中超聲可以提供定位，了解腫瘤與肝內(nèi)血管的關(guān)系，指導(dǎo)醫(yī)生手術(shù)。 由于肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官，承擔(dān)人體的各類(lèi)重要代謝功能，因此，肝臟一旦出現(xiàn)惡性腫瘤、將破壞肝臟的正常結(jié)構(gòu)、和功能，引起肝功能衰竭等一系列的臨床癥狀（消化道出血、肝腹水、黃疸、疼痛，肝破裂出血等）從而導(dǎo)致危及生命的嚴(yán)重后果。醫(yī)生多會(huì)采取一些措施早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在，以便早期治療，取得相對(duì)滿意的治療效果。對(duì)于其他部位腫瘤的治療方案中，其中一條就是防止肝轉(zhuǎn)移。 ?

肝臟是人體內(nèi)的重要器官，在脂肪、糖和氨基酸三大物質(zhì)代謝中起著重要作用，它執(zhí)行多達(dá)500種不同的功能。正常健康的肝臟具有極強(qiáng)的再生及自我修復(fù)能力，而慢性炎癥卻可以永久地?fù)p害肝臟，久而久之可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌或肝衰竭。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展到晚期，錯(cuò)過(guò)了最好的治療時(shí)機(jī)，因此預(yù)后較差。通常情況下，臨床上發(fā)現(xiàn)的晚期肝癌患者，自然生存期只有3~6個(gè)月。 為規(guī)范原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)人群的有效預(yù)防、早期篩查及診斷，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，以國(guó)內(nèi)外原發(fā)性肝癌的基礎(chǔ)、臨床、預(yù)防研究進(jìn)展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國(guó)的實(shí)際情況，制定《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)（2021年版）》，為慢性肝病人群原發(fā)性肝癌的預(yù)防、篩查及早期診斷提供重要依據(jù)。 原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一及主要的致死病因，主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類(lèi)型。其中HCC占85%~90%。 對(duì)于肝癌的預(yù)防，本共識(shí)采用如下分級(jí)概念： 一級(jí)預(yù)防是防止可導(dǎo)致HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)普通人群初始危害的措施； 二級(jí)預(yù)防是針對(duì)患有慢性肝病人群，控制相關(guān)病因和危險(xiǎn)因素并根據(jù)危險(xiǎn)分層篩查及監(jiān)測(cè)，以減少或延緩HCC發(fā)生的措施； 三級(jí)預(yù)防是對(duì)已發(fā)生HCC的患者行根治性治療后， 進(jìn)一步采取減少HCC復(fù)發(fā)、降低病死率和提高總體生存率的措施 圖1?HCC三級(jí)預(yù)防目標(biāo)人群及措施 流行病學(xué) 世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署2020年12月發(fā)布了全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，原發(fā)性肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，新增90.6萬(wàn)例；死亡率居第3位，共計(jì)83萬(wàn)例。近5年全球原發(fā)性肝癌平均年發(fā)病例數(shù)為99.5萬(wàn)例，亞洲73.2萬(wàn)例，占全球73.6%，中國(guó)42.3萬(wàn)例，占全球42.5%。 HCC的病因及危險(xiǎn)因素 各種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。我國(guó)HCC病因構(gòu)成以慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染為主，約占86%?；其他病因包括慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染、長(zhǎng)期過(guò)量飲酒所致酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及伴發(fā)2型糖尿?。═2DM）、長(zhǎng)期食用黃曲霉毒素污染的食品等。 推薦意見(jiàn)1：任何病因所致肝硬化都有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，乙型肝炎肝硬化是我國(guó)HCC的主要病因，是篩查的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)人群（A1）。 推薦意見(jiàn)2：多種病因或危險(xiǎn)因素疊加（如慢性HBV或HCV感染合并ALD、NAFLD，合并T2DM或代謝綜合癥等）可顯著增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此類(lèi)人群應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生（B1）。 推薦意見(jiàn)3：經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的癌前病變（肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)4級(jí)）為HCC發(fā)生的極高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)結(jié)節(jié)增長(zhǎng)及性質(zhì)變化（B1）。 HCC危險(xiǎn)人群 HCC的發(fā)生發(fā)展與持續(xù)肝臟炎癥、修復(fù)與纖維組織增生以及肝細(xì)胞異常增生有關(guān)。目前歐美各國(guó)關(guān)于肝癌診治指南中， 對(duì)HCC高危人群的定義存在差異，本共識(shí)結(jié)合我國(guó)HCC發(fā)病原因、流行病學(xué)特征及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，按HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，將危險(xiǎn)人群進(jìn)行了分層，據(jù)此建立相應(yīng)的監(jiān)測(cè)方案。 低危人群：年齡＜30歲，各種原因所致慢性肝病的早期及穩(wěn)定期，無(wú)明顯肝臟炎癥和纖維化，包括慢性非活動(dòng)性乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）攜帶者、乙型肝炎免疫控制期、單純性脂肪肝，及Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積等良性遺傳代謝性肝病患者。 中危人群：年齡＞30歲的慢性乙型肝炎（CHB）患者（無(wú)肝癌家族史，無(wú)長(zhǎng)期酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、無(wú)合并糖尿病或肥胖者），慢性丙型肝炎（CHC）、ALD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性肝病或Wilson病等慢性肝病活動(dòng)期的患者。 高危人群：①各種原因所致的肝硬化，包括HBV感染、HCV感染、ALD、NAFLD、藥物性肝損傷、 自身免疫性肝病、Wilson病等慢性肝病活動(dòng)期的患者。病等疾病導(dǎo)致的肝硬化患者；②年齡 ≥30歲的CHB患者有肝癌家族史，或長(zhǎng)期酗酒、吸煙、明確接觸致癌毒物史、合并糖尿病或肥胖。 極高危人群：高危人群伴有下列１項(xiàng)或多項(xiàng)。①超聲等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)疑似癌前病變或非典型占位性病變；② 血清甲胎蛋白（AFP）≥20ng/ml，伴或不伴異常凝血酶原（DCP/PIVKA-Ⅱ）≥40mAU/ml及/或AFP-L3≥15％ ；③影像學(xué)或肝組織病理學(xué)證實(shí)的肝臟異型增生結(jié)節(jié)。 原發(fā)性肝癌的二級(jí)預(yù)防措施 HCC的二級(jí)預(yù)防旨在早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷，提高根治率及長(zhǎng)期生存率。 血清標(biāo)志物 推薦意見(jiàn)4：AFP仍為篩查早期HCC的首選血清學(xué)指標(biāo)（A1）， 與PIVKA-Ⅱ和AFP-L3聯(lián)合檢測(cè)，可提高早期HCC的診斷率（B2）。 推薦意見(jiàn)5：血清AFP陰性或輕度升高者，在動(dòng)態(tài)觀察的基礎(chǔ)上聯(lián)合檢測(cè)PIVKA-Ⅱ和AFP-L3等可以提高HCC早期診斷率（B2）。 影像學(xué)檢查 推薦意見(jiàn)6：常規(guī)腹部超聲檢查是HCC危險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)的主要影像學(xué)手段，可發(fā)現(xiàn)＞2cm的腫瘤及結(jié)節(jié)；CEUS可輔助鑒別腫瘤性質(zhì)（A1）。 推薦意見(jiàn)7：肝臟CT平掃及增強(qiáng)為早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷HCC的重要影像學(xué)方法之一，可用于直徑＞1cm結(jié)節(jié)的鑒別診斷及監(jiān)測(cè)（A1）。 推薦意見(jiàn)8：多模式MRI（平掃、DWI及增強(qiáng)）是診斷HCC最敏感的影像學(xué)方法，可發(fā)現(xiàn)直徑≤１cm腫瘤，用于結(jié)節(jié)性肝硬化的HCC篩查、鑒別超聲發(fā)現(xiàn)的可疑結(jié)節(jié)性質(zhì)。肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI可提高直徑≤１cm HCC的檢出率，對(duì)于鑒別良性增生結(jié)節(jié)、癌前病變和早期HCC具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值（A1）。 推薦意見(jiàn)9：肝儲(chǔ)備功能及肝硬度準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)預(yù)測(cè)慢性肝病HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定參考價(jià)值（C2）。 肝癌篩查與監(jiān)測(cè) 推薦意見(jiàn)10：腹部超聲聯(lián)合AFP為慢性肝病患者HCC常規(guī)篩查方法，多模式肝臟MRI和/或CT為加強(qiáng)篩查方法。低危人群每年１次常規(guī)篩查，中危人群每６個(gè)月１次常規(guī)篩查（C1）；高危人群每3~6個(gè)月１次常規(guī)篩查（A1），每６~12個(gè)月１次加強(qiáng)篩查（B2）；極高危人群每３個(gè)月常規(guī)篩查１次，每6個(gè)月加強(qiáng)篩查１次（B1）。 推薦意見(jiàn)11：監(jiān)測(cè)過(guò)程中腹部超聲發(fā)現(xiàn)＜1cｍ 結(jié)節(jié)，３個(gè)月復(fù)查１次，結(jié)節(jié)增長(zhǎng)或結(jié)節(jié)＞1cm且AFP＞20ng/ml應(yīng)啟動(dòng)肝癌加強(qiáng)篩查流程。影像學(xué)檢查不能確定結(jié)節(jié)性質(zhì)者，可考慮在影像引導(dǎo)下行診斷性肝穿刺活組織學(xué)檢查（C1）。 圖2?HCC危險(xiǎn)人群分層級(jí)篩查流程圖 肝癌相關(guān)疾病治療與預(yù)防 推薦意見(jiàn)12：CHB患者采用核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）或聚乙二醇干擾素-α（PEG-IFNα）抗病毒治療，CHC患者采用抗病毒藥物治療并獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，可降低HCC風(fēng)險(xiǎn)，但不能完全消除，尤其對(duì)于已進(jìn)入肝硬化階段患者，獲得病毒學(xué)應(yīng)答后仍需按篩查流程監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生（A1）。 推薦意見(jiàn)13：戒酒可降低ALD患者HCC風(fēng)險(xiǎn)（A1）。 推薦意見(jiàn)14：NAFLD患者應(yīng)通過(guò)改變不良生活方式、增加有氧運(yùn)動(dòng)等措施控制體重和防治代謝紊亂以降低HCC風(fēng)險(xiǎn)（B1）。 推薦意見(jiàn)15：慢性肝病合并T2DM增加HCC風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)及控制血糖水平（B1）。

從定義來(lái)說(shuō)，原發(fā)性肝癌，即肝臟本身的細(xì)胞發(fā)生了癌變，分為肝細(xì)胞性癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，而腸癌肝轉(zhuǎn)移，即癌灶原本不在肝臟，是腸道的癌細(xì)胞通過(guò)血行或淋巴轉(zhuǎn)移，“落戶”到了肝臟，并且在肝臟內(nèi)生長(zhǎng)、繁殖，兩者的原發(fā)部位完全不同。 對(duì)于轉(zhuǎn)移性肝癌來(lái)說(shuō)，不管轉(zhuǎn)移到哪里，轉(zhuǎn)移部位的病灶性質(zhì)和原發(fā)灶是一樣的，并不會(huì)因?yàn)檗D(zhuǎn)移到肝部，就是原發(fā)性肝癌。 從癥狀來(lái)說(shuō)，腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，和原發(fā)性肝癌的早期癥狀不同，但大多數(shù)原發(fā)性肝癌早期會(huì)出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、梗阻性黃疸、腹水等。而腸癌肝轉(zhuǎn)移早期并無(wú)特異性癥狀，多數(shù)是在隨訪、復(fù)查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，CT/核磁會(huì)發(fā)現(xiàn)1個(gè)、2個(gè)或者多個(gè)結(jié)節(jié)或腫物，可能無(wú)明顯異常，隨著病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)厭油膩、乏力、梗阻性黃疸、血栓形成、肝功能異常、腹水等癥狀。 當(dāng)然，是否有明顯癥狀，也可肝轉(zhuǎn)移病灶大小、數(shù)目有關(guān)，如果病灶小、數(shù)量少，一般是沒(méi)有典型癥狀的，如果肝轉(zhuǎn)移病灶較大，或有彌漫性改變，或者肝轉(zhuǎn)移灶較多，就會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀。 從影像學(xué)檢查來(lái)說(shuō)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝臟上有占位，是需要明確是原發(fā)長(zhǎng)在肝上的，還是從其他部位轉(zhuǎn)移過(guò)來(lái)的，一般來(lái)說(shuō)，原發(fā)性肝癌多是不規(guī)則的原發(fā)病灶，腫塊相對(duì)孤立。而轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量較多，是多發(fā)的，多見(jiàn)于腸癌、胃癌、乳腺癌等，如果CT、核磁等影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)肝臟占位多發(fā)，且有明顯的牛眼征，需高度懷疑轉(zhuǎn)移性肝癌。 從治療來(lái)說(shuō)，對(duì)于原發(fā)性肝癌來(lái)說(shuō)，治療手段較多，需要根據(jù)發(fā)現(xiàn)早晚、患者身體狀況、肝功能等情況，綜合評(píng)估，根治治療包括手術(shù)切除、肝臟移植、射頻消融等。對(duì)于腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶多出現(xiàn)在腸癌晚期，如果可以切除首選手術(shù)，如果不能，主要是全身化療、局部放療、靶向治療等為主，但還是要看腸癌原發(fā)灶的情況，能否手術(shù)，綜合評(píng)估后，選擇手術(shù)、放化療、靶向、免疫治療等。 腸癌肝轉(zhuǎn)移能活多久？一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于長(zhǎng)期化療或吃中藥治療的部分腸癌患者，可能會(huì)出現(xiàn)肝損傷的情況，明確后需要保肝治療。 臨床上，腸癌肝轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)，如果肝轉(zhuǎn)移灶較小、數(shù)目較小，肝轉(zhuǎn)移灶可以完整切除，或者局部毀損，通過(guò)立體定向放療，或者消融治療，可以將腫瘤消除，此時(shí)患者存活率較高。 如果肝轉(zhuǎn)移灶較大、數(shù)目較多，無(wú)法完整切除，可以無(wú)法局部毀損，此時(shí)需要進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，即化療聯(lián)合靶向治療，有一部分患者可獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，存活率會(huì)有所提高。 簡(jiǎn)單說(shuō)，腸癌肝轉(zhuǎn)移積極治療和不治療，存活時(shí)間是有很大差別的，需要綜合會(huì)診，通過(guò)結(jié)直腸外科、肝膽外科、介入科、腫瘤內(nèi)外科等聯(lián)合會(huì)診，來(lái)評(píng)估制定治療方案。

作為死亡率第三高的癌癥-肝癌，是世上第五常見(jiàn)惡性腫瘤。以前，我國(guó)肝癌的發(fā)生與乙肝等病毒感染密切相關(guān)。近年來(lái)，由于乙肝病毒疫苗的普及，乙肝相關(guān)肝癌已大大減少。然而，隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，我國(guó)患有非酒精性重度脂肪肝的人數(shù)卻逐漸增加，并已成為我國(guó)部分地區(qū)慢性肝病的重要病因。非酒精性重度脂肪肝相關(guān)的肝癌逐漸出現(xiàn)在大眾面前。那么，非酒精性重度脂肪肝到底與肝癌有什么關(guān)系？非酒精性重度脂肪肝相關(guān)肝癌有什么特點(diǎn)？我們?cè)趺搭A(yù)防該病的發(fā)生？ 非酒精性重度脂肪肝與肝癌的關(guān)系 非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指排除酒精、其他明確的造成肝臟損傷的因素后，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，已有不少流行性病學(xué)調(diào)查研究表明，非酒精性重度脂肪肝是肝癌的一個(gè)重要發(fā)病原因。下面我們來(lái)介紹其中一個(gè)這方面調(diào)查報(bào)告。該報(bào)告是2014年完成的對(duì)從2004年到2009年美國(guó)4979名肝癌患者進(jìn)行的流行性報(bào)告研究。研究發(fā)現(xiàn)有701名肝癌患者中患有非酒精性重度脂肪占14.1%（701/4979=14.1%），是僅次于丙型肝炎和酒精相關(guān)性疾病的第三常見(jiàn)肝病。另一項(xiàng)研究表明，NAFLD患者的肝細(xì)胞癌1年累積發(fā)病率估計(jì)為2.5%左右，而丙型肝炎患者為4%；NAFLD患者的5年發(fā)病率為11%，而丙型肝炎患者為30%，提示NAFLD患者較丙型肝炎患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)低。 非酒精性重度脂肪肝相關(guān)肝癌的特點(diǎn) 研究發(fā)現(xiàn)非酒精性重度脂肪肝肝癌患者以男性為主，且明顯比其他來(lái)源的肝細(xì)胞癌患者年齡大。與非NAFLD的肝癌患者相比，NAFLD相關(guān)的肝癌患者具有典型的代謝綜合征臨床表現(xiàn)，譬如2型糖尿病、心血管疾病、老年人和肥胖等。在一些NAFLD患者中，還出現(xiàn)一種獨(dú)特、被稱(chēng)為“脂肪肝性肝細(xì)胞癌”的組織學(xué)變異：這些腫瘤具有類(lèi)似脂肪肝的組織學(xué)特征，如脂肪變性、肝細(xì)胞氣球化、Mallory小體和肝纖維化。（注：mallory小體是指肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)紅染玻璃樣物質(zhì)，是由中間絲的前角蛋白堆積而形成的。） 有研究表明NAFLD患者一般致癌過(guò)程為：非酒精性重度脂肪肝導(dǎo)致經(jīng)典的肝臟纖維化-肝硬化-肝細(xì)胞癌。但是，也有報(bào)道稱(chēng)非酒精性重度脂肪肝導(dǎo)致的肝癌不一定會(huì)出現(xiàn)肝纖維化，提示非酒精性重度脂肪肝致癌的復(fù)雜性。雖然非酒精性重度脂肪肝導(dǎo)致肝癌的精確的分子途徑還不完全清楚，但是非酒精性重度脂肪肝與遺傳因素、環(huán)境危險(xiǎn)因素相互作用是一個(gè)最主要的原因。年齡、男性、晚期纖維化和吸煙，代謝綜合征（主要是糖尿病和肥胖），已被確定為NAFLD患者得肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2-4倍。超重患者肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了17%，肥胖患者肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了89% 。 NAFLD相關(guān)肝癌預(yù)防小知識(shí) 預(yù)防NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)生關(guān)鍵是預(yù)防非酒精性重度脂肪肝的發(fā)生，進(jìn)展：若發(fā)現(xiàn)患有脂肪肝，可以通過(guò)改變生活方式，抑制脂肪肝的發(fā)展，減少脂肪堆積對(duì)肝臟的損傷；使用代謝活性藥物，如二甲雙胍和他汀類(lèi)藥物，可以減緩脂肪肝的發(fā)展；有氧運(yùn)動(dòng)可以降低胰島素抵抗和改善糖尿病，可以減少藥物的使用；定期運(yùn)動(dòng)、減肥可以改善非酒精脂肪肝體內(nèi)的炎癥，可以預(yù)防肝癌的發(fā)生。

在日常的臨床工作中經(jīng)常會(huì)碰到病友或其家屬咨詢同樣的問(wèn)題“為什么都是肝癌有些需要穿刺活檢有些不需要活檢？治療方案也有差別？有些病友用藥可以報(bào)銷(xiāo)有些卻不能報(bào)銷(xiāo)？”今天就給各位病友作個(gè)簡(jiǎn)單的說(shuō)明。說(shuō)明一：原發(fā)性肝癌有哪些類(lèi)型？原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer)是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我們所說(shuō)的分型主要是指病理學(xué)分型，包括肝細(xì)胞癌 （Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型３種不同病理學(xué)類(lèi)型。三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC占85%～90%，臨床上說(shuō)的肝癌多指肝細(xì)胞癌。當(dāng)然，肝臟的惡性腫瘤遠(yuǎn)不止上述幾種，還包括較常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性肝癌、肝母細(xì)胞瘤等等類(lèi)型。說(shuō)明二：哪些“肝癌”需要進(jìn)行穿刺活檢？肝細(xì)胞癌是臨床最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌類(lèi)型，根據(jù)我們國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》規(guī)定，肝細(xì)胞癌可以結(jié)合患者病史、甲胎蛋白水平及多種影像學(xué)檢查的典型影像表現(xiàn)進(jìn)行臨床診斷，而不需要進(jìn)行肝臟穿刺活檢。對(duì)于膽管細(xì)胞癌及混合細(xì)胞癌則需要通過(guò)肝臟穿刺活檢進(jìn)行病理分型，這就是為什么臨床上有些病友需要進(jìn)行穿刺活檢的原因，最主要的目的是進(jìn)行病理分型確診，以利于指導(dǎo)后續(xù)的治療。當(dāng)然現(xiàn)在靶向免疫時(shí)代的系統(tǒng)治療很多時(shí)候需要進(jìn)行腫瘤組織的基因檢測(cè)來(lái)達(dá)到更精準(zhǔn)的治療，這也是很多肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行穿刺活檢的原因。說(shuō)明三：不同類(lèi)型“肝癌”的治療一樣嗎？既然是不同的病理類(lèi)型肝癌，它的治療方案必然是不一樣的，但其中也有一些相似之處，就是對(duì)于早中期原發(fā)性肝癌來(lái)說(shuō)，能進(jìn)行外科根治性切除（包括根治性消融、肝移植等）的患者我們首先都會(huì)推薦其進(jìn)行外科手術(shù)治療，當(dāng)然也要結(jié)合患者的意愿、一般狀況及基礎(chǔ)疾病等情況選擇最佳的治療方案。對(duì)于中晚期肝細(xì)胞癌患者來(lái)說(shuō)，介入的局部治療（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈灌注化療、射頻消融、微波消融、冷凍消融、放射性粒子植入等）聯(lián)合靶向、免疫的系統(tǒng)治療是目前的主流治療方案；對(duì)于膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌來(lái)說(shuō)，與肝細(xì)胞癌的用藥是不一樣的，它們的治療會(huì)更復(fù)雜一些，具體要由專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)來(lái)做出適合個(gè)體化的綜合治療方案。說(shuō)明四：不同類(lèi)型“肝癌”的預(yù)后一樣嗎？原發(fā)性肝癌的預(yù)后不僅跟病理類(lèi)型有關(guān)，還與腫瘤的分期、肝功能評(píng)分、一般體力狀況等有密切關(guān)系，需要綜合判斷。就單純的病理類(lèi)型總體而言，肝細(xì)胞癌的預(yù)后要比膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌的預(yù)后要稍微好一些。說(shuō)明五：不同類(lèi)型“肝癌”的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)制度一樣嗎？ 目前包括外科手術(shù)、介入手術(shù)及放化療等住院項(xiàng)目，各型原發(fā)性肝癌均可以按照不同地區(qū)的醫(yī)保政策進(jìn)行相應(yīng)比例的報(bào)銷(xiāo)，主要差別在于靶向和免疫藥物的報(bào)銷(xiāo)適應(yīng)癥差別。目前就原發(fā)性肝癌來(lái)說(shuō)只有肝細(xì)胞癌這個(gè)病種納入了靶向藥物（一線索拉非尼、侖伐替尼；二線瑞戈非尼、阿帕替尼等，詳見(jiàn)前面的科普文章）及免疫治療（一線T+A方案，二線卡瑞麗珠單抗）藥物的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)；而膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌的靶免治療是沒(méi)有納入到醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍的?？紤]到中晚期膽管細(xì)胞癌及混合型肝癌預(yù)后較差以及目前系統(tǒng)性治療藥物（靶向免疫）研究進(jìn)展很快，有不少藥物組合在后面兩種類(lèi)型的肝癌中也取得了不錯(cuò)的療效，我們還是會(huì)推薦合適的患者使用靶向治療，但需要明確的是這部分患者是沒(méi)有醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的。

肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人民的生活健康。肝癌可分為原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩大類(lèi)。原發(fā)性肝癌是指腫瘤來(lái)源于上皮組織者。我國(guó)是肝癌的大國(guó)，男性比較多見(jiàn)。肝癌的病因都有哪些呢？肝癌可能的發(fā)病原因有以下幾個(gè)方面：肝硬化：肝癌合并肝硬化的發(fā)生率比較高。肝癌中以肝細(xì)胞性肝癌合并肝硬化最高，膽管細(xì)胞癌很少合并肝硬化。肝細(xì)胞在反復(fù)的損害和增生過(guò)程中，肝細(xì)胞可能就會(huì)發(fā)生癌變，損害越重，癌變的概率越高。病毒性肝炎：與肝癌有關(guān)的肝炎病毒有乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）三種。HBV相關(guān)的肝癌在我國(guó)最多見(jiàn)。黃曲霉毒素：主要是黃曲霉毒素B1,主要見(jiàn)于含黃曲霉素的玉米、花生等。其他因素：飲酒、遺傳、寄生蟲(chóng)等。

2020年3.18“全國(guó)愛(ài)肝日”接受媒體訪談時(shí)，重點(diǎn)談了原發(fā)性肝癌預(yù)防和治療的相關(guān)問(wèn)題。我國(guó)是肝癌大國(guó)，全球50%左右的肝癌病人在中國(guó)，目前肝癌的治療效果仍不能令人滿意，文獻(xiàn)報(bào)道每年新發(fā)病例約84萬(wàn)，死亡78萬(wàn)?！邦A(yù)防重于治療”！國(guó)內(nèi)的原發(fā)性肝癌絕大多數(shù)明確與慢性乙型肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、進(jìn)食被黃曲霉素污染的食物等密切相關(guān)。阻斷這些發(fā)病因素就可以在很大程度上預(yù)防肝癌的發(fā)生。因此，新生兒乙肝疫苗接種、慢性乙肝病人及時(shí)接受抗病毒治療、不飲酒和保持健康的生活方式（減重、不進(jìn)食霉變的花生玉米等）可最大程度上遠(yuǎn)離肝癌。原發(fā)性肝癌雖然惡性程度較高，但早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的效果還是比較理想的，部分病人甚至可以治愈。經(jīng)常會(huì)有人問(wèn)：肝癌早期的癥狀是什么？遺憾的是，由于肝臟本身的強(qiáng)大的代償功能以及解剖學(xué)位置的關(guān)系，絕大多數(shù)早期肝癌病人幾乎沒(méi)有癥狀，這些早期肝癌往往都是常規(guī)體檢或高危人群定期篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、消瘦、黃疸等癥狀后就診的肝癌病人大多數(shù)比較晚期。國(guó)內(nèi)原發(fā)性肝癌的高危人群主要是：40歲以上的慢性乙肝患者以及各種原因?qū)е碌母斡不∪?。高危人群需每半年檢查血甲胎蛋白（AFP）和肝臟B超以及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期肝癌。肝臟增強(qiáng)CT或磁共振掃描、超聲造影是臨床確診原發(fā)性肝癌的主要方法，PET-CT對(duì)原發(fā)性肝癌的定性診斷價(jià)值不大，對(duì)肝外轉(zhuǎn)移灶的檢出有一定價(jià)值。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，肝癌的治療效果已經(jīng)有明顯改善，其中非早期肝癌病人長(zhǎng)期存活也不屬罕見(jiàn)。目前原發(fā)性肝癌的治療方法眾多，不同的治療適合不同的病人，主要有肝切除、肝移植、局部消融（射頻消融和微波消融）、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、放療、靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療，其中肝切除、肝移植和小肝癌消融治療有治愈肝癌的可能。我認(rèn)為原發(fā)性肝癌治療效果主要取決于下列因素：首先當(dāng)然是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；其次就是科學(xué)合理的個(gè)體化治療方案（需要通過(guò)多學(xué)科討論，即MDT），綜合治療手段的優(yōu)化組合；再者是病人和家屬對(duì)治療的依從性（即選擇值得信賴(lài)的專(zhuān)業(yè)醫(yī)生，治療上聽(tīng)他的，切忌病急亂投醫(yī)）；最后，其實(shí)也是非常重要的，病人要保持樂(lè)觀積極的心態(tài)，在我的從醫(yī)經(jīng)驗(yàn)看，治療效果好的惡性腫瘤病人絕大多數(shù)都是心態(tài)好的。早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌（小于3cm），雖然手術(shù)切除和經(jīng)皮射頻（或微波）消融治療均有較好的療效，但仍有各自不同的優(yōu)缺點(diǎn)，適合于不同的病人。相對(duì)于手術(shù)切除，經(jīng)皮射頻（或微波）消融的創(chuàng)傷更小，術(shù)后并發(fā)癥少，但大于3cm的腫瘤治療后局部復(fù)發(fā)率高，因此更適合于一般情況較差、手術(shù)耐受性不佳、肝硬化嚴(yán)重位置深在或手術(shù)后復(fù)發(fā)的小于3cm肝癌。而手術(shù)切除雖然相對(duì)創(chuàng)傷較大（與開(kāi)腹手術(shù)比較，腹腔鏡肝切除手術(shù)具有術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短，并有良好的美容效果），但腫瘤根治性效果更好，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較低，因此仍是大多數(shù)全身情況及肝功能情況良好的肝癌病人首選治療方法。雖然手術(shù)切除是肝癌療效最好的首選治療方法，但術(shù)后2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率為40%，5年復(fù)發(fā)率約60%，是肝癌治療效果不理想的主要原因。有時(shí)會(huì)遇到有手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌病人以手術(shù)切除容易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移拒絕手術(shù)而失去治療的最佳選擇，令人十分惋惜。手術(shù)后可以采用不同措施鞏固治療效果，術(shù)后預(yù)防性介入化療（TACE）和抗病毒治療均可減少?gòu)?fù)發(fā)的可能，對(duì)部分高危病人也可試用靶向藥物。其實(shí)，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)并不可怕，只要術(shù)后嚴(yán)格按照醫(yī)囑定期復(fù)查（3年內(nèi)每3個(gè)月），及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，及時(shí)積極治療，仍可取得滿意的效果。在我所診治的大量肝癌病人中，不少長(zhǎng)期存活的肝癌病人經(jīng)歷多次腫瘤復(fù)發(fā)，其中1個(gè)病人8年間先后接受5次手術(shù)治療，目前健康狀況良好。最近朋友帶了PET-CT的結(jié)果來(lái)咨詢1個(gè)肝癌病人肝移植的問(wèn)題。我看了報(bào)告后告訴他：目前唯一可能治愈肝癌的方法是肝切除手術(shù)（當(dāng)然可以腹腔鏡手術(shù)）、肝移植和射頻消融（或微波消融），但不同的方法適合不同的病人。雖然肝移植給肝硬化嚴(yán)重的早期肝癌病人帶來(lái)較為理想的治療效果，但對(duì)晚期肝癌，特別是存在肝外轉(zhuǎn)移的病人效果很差。因此國(guó)際上有很多肝癌病人肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)，只有在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，才會(huì)有比較理想的效果。曾經(jīng)有一些朋友咨詢過(guò)我關(guān)于“質(zhì)子刀”（即質(zhì)子束）治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)問(wèn)題，其中個(gè)別人甚至誤認(rèn)為”質(zhì)子刀”無(wú)所不能，是治療惡性腫瘤的“神器”。其實(shí)“質(zhì)子刀”治療屬于腫瘤放療的范疇，所以治療適應(yīng)證并沒(méi)有超越腫瘤放療的范圍，但相對(duì)于常規(guī)意義上的現(xiàn)代放療，質(zhì)子束放療更為精準(zhǔn)高效，治療的安全性也有提高，但目前費(fèi)用相對(duì)高昂。近年來(lái)隨著放療設(shè)備和治療手段的不斷發(fā)展更新，放療（當(dāng)然也包括“質(zhì)子刀”）在原發(fā)性肝癌治療中的作用逐漸受到重視，目前認(rèn)為適用于腫瘤較為局限而又不適合外科手術(shù)和局部消融治療的肝癌病人，以及合并門(mén)靜脈主干癌栓的病人。而對(duì)于彌漫型肝癌、伴全身廣泛轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌，包括質(zhì)子束治療在內(nèi)的放療并沒(méi)有很好的用武之地。許多原發(fā)性肝癌病人就診時(shí)因各種原因沒(méi)有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE，又稱(chēng)介入化療）成為這些病人的首選治療方法。介入化療通過(guò)阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)血供及局部化療藥物的雙重作用達(dá)到治療腫瘤的目的。一般適合于肝功能良好、腫瘤局限在肝內(nèi)但因腫瘤多發(fā)或巨大，不適合手術(shù)切除的病人。雖然其有效率約50-70%，但通常不能根治性殺滅腫瘤細(xì)胞，因此介入化療術(shù)后5年生存率通常小于30%，遠(yuǎn)低于手術(shù)切除和肝移植或小肝癌的射頻消融治療。通常來(lái)說(shuō)，能夠手術(shù)切除的肝癌不建議術(shù)前介入化療治療；部分不能立即手術(shù)切除的病人可以通過(guò)介入化療降期到達(dá)手術(shù)治療要求后手術(shù)；高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人手術(shù)切除后可予介入化療減少術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。由于原發(fā)性肝癌早期沒(méi)有明顯癥狀，且不典型，多數(shù)病人就診時(shí)病期較晚，部分病人出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，已經(jīng)沒(méi)有手術(shù)治療和局部治療的機(jī)會(huì)，這些病人通常適合系統(tǒng)（全身）治療。雖然目前惡性腫瘤靶向藥物治療和免疫治療非常熱門(mén)，在部分惡性腫瘤也有很不錯(cuò)的效果。遺憾的是，對(duì)于肝癌，靶向治療、免疫治療效果還不理想，客觀有效率較低。靶向藥物聯(lián)合免疫治療可能有提高療效的作用，期待將來(lái)有新的突破。經(jīng)常有人問(wèn)我，肝癌病人的中醫(yī)中藥治療效果怎么樣，肝癌手術(shù)后能不能聯(lián)合中醫(yī)藥治療？其實(shí)目前像肝癌這樣的實(shí)體惡性腫瘤的治療依然是以手術(shù)切除為主的綜合治療。在這次抗擊新冠肺炎疫情中，中醫(yī)藥有亮眼的表現(xiàn)，顯示出祖國(guó)醫(yī)學(xué)的強(qiáng)大生命力。2019年版國(guó)家衛(wèi)健委頒發(fā)的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”中，中醫(yī)藥只作為晚期肝癌病人姑息治療的手段，間接說(shuō)明了中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌中治療效果尚不理想，目前不能作為早中期肝癌治療的主要方法。我認(rèn)為，根據(jù)病人具體病情，以手術(shù)切除、肝移植、局部消融、介入化療等治療手段為主，完全可以聯(lián)合中醫(yī)藥扶正調(diào)理的作用，中西醫(yī)結(jié)合，以取得較為滿意的療效。

原發(fā)性肝癌（PLC）是指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，因其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點(diǎn)，給社會(huì)帶來(lái)沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)［1］。國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)在2017年6月發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［2］，提出符合中國(guó)國(guó)情的肝癌分期，并在診斷和治療方面提出推薦性意見(jiàn)，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)PLC研究的不斷深入，高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)修訂頒布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［3］?，F(xiàn)就新版規(guī)范的更新部分進(jìn)行解讀。 1 強(qiáng)調(diào)對(duì)病毒性肝炎患者進(jìn)行全程抗病毒治療 我國(guó)肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，由HBV所致者分別為77%和84%［4］；慢性HCV感染者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~4%，HCC的年發(fā)生率為2%~4%［5］。鑒于病毒性肝炎對(duì)HCC進(jìn)展的重要影響，新版規(guī)范將抗病毒治療細(xì)化規(guī)定到外科治療術(shù)前、術(shù)后及非手術(shù)治療等各個(gè)方面，認(rèn)為抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過(guò)程。具體包括：（1）肝切除術(shù)前，高HBV DNA載量，且ALT>2倍正常值上限，應(yīng)先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除；高HBV DNA載量，但肝功能未見(jiàn)明顯異常，可盡快手術(shù)同時(shí)給予有效的抗病毒治療。值得注意的是，這與2019年《慢性乙型肝炎防治指南》［4］提出“對(duì)于HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽(yáng)性則進(jìn)行抗病毒治療”的建議并不矛盾，此建議是針對(duì)HBV相關(guān)HCC患者進(jìn)行抗病毒治療的總則，與手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、HBV DNA載量高低、肝功能是否異常等條件無(wú)關(guān)，而新版規(guī)范在肝切除術(shù)前的抗病毒規(guī)定，其重點(diǎn)在于根據(jù)肝功能的情況選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，即在均需要抗病毒治療的情況下，若肝功能正?？杀M快手術(shù)，若肝功能異常，應(yīng)保肝治療后擇期手術(shù)。（2）肝切除術(shù)后，以減少?gòu)?fù)發(fā)為主要目標(biāo)，術(shù)后使用核苷（酸）類(lèi)似物抗HBV治療和干擾素α等有抑制復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的作用。（3）經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），HBV DNA載量影響TACE的遠(yuǎn)期療效［6］，對(duì)有HBV、HCV感染背景肝癌患者在TACE治療同時(shí)應(yīng)積極抗病毒治療。 2 多種影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展在診斷評(píng)估方面增效 隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，新版規(guī)范增加、補(bǔ)充了超聲聯(lián)合應(yīng)用、普美顯（釓塞酸二鈉注射液，Gd-EOB-DTPA）MRI檢查的影像學(xué)特點(diǎn)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層磁共振成像（PET/MRI）等內(nèi)容，對(duì)于肝癌診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評(píng)估等方面起到重要作用。 超聲是最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范補(bǔ)充了多種超聲技術(shù)的進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)應(yīng)實(shí)現(xiàn)綜合應(yīng)用。 CT和MRI是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法，新版規(guī)范對(duì)比了CT和MRI的能力，明確指出MRI在診斷直徑≤2.0 cm肝癌方面以及評(píng)價(jià)肝癌是否侵犯周?chē)M織及轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT，為臨床影像學(xué)技術(shù)的選擇提供指導(dǎo)?；诮陙?lái)普美顯增強(qiáng)MRI檢查在對(duì)小結(jié)節(jié)、肝癌檢出及鑒別診斷方面體現(xiàn)出的重要價(jià)值［7-8］，新版規(guī)范明確提出其影像學(xué)特點(diǎn)，即：肝腫瘤動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門(mén)靜脈期強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號(hào)，5%~12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對(duì)比劑的稍高信號(hào)，為臨床診斷提供重要參考。 PET/MRI檢查作為新型技術(shù)，旨在利用MRI固有的優(yōu)勢(shì)，包括增加軟組織對(duì)比度和減少電離輻射暴露［9］，可同時(shí)獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度。但在臨床選擇時(shí)，需考慮其成本、操作復(fù)雜性、核醫(yī)學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)解讀等問(wèn)題［10］。 3 非藥物治療手段適應(yīng)證、禁忌證、并發(fā)癥等方面的更新 外科治療是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段。新版規(guī)范在肝切除術(shù)術(shù)前評(píng)估中指出，精確地評(píng)價(jià)門(mén)靜脈高壓的程度有助于篩選適合手術(shù)切除的患者。對(duì)吲哚菁綠15 min儲(chǔ)留率（ICG-R15）的適用范圍進(jìn)行明確，實(shí)施手術(shù)切除的必要條件由2017年的肝功能Child-Pugh A級(jí)、ICG-R15＜20%~30%修訂為肝功能Child-Pugh A級(jí)、ICG-R15＜30%。對(duì)肝切除術(shù)的術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，術(shù)后影像學(xué)檢查時(shí)間由2個(gè)月縮短為1~2個(gè)月，并指出血清AFP下降速度可早期預(yù)測(cè)手術(shù)切除的徹底性。 新版規(guī)范指出活體肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可嘗試進(jìn)一步擴(kuò)大，但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可能升高、生存率無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，需謹(jǐn)慎評(píng)估。此外，首次提出肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的解決方案，即在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、局部消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等綜合治療手段，可延長(zhǎng)生存期。 新版規(guī)范結(jié)合2017年提出的中國(guó)肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），明確局部消融的適應(yīng)證，即適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（單個(gè)腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3 cm），并指出不推薦消融根治性治療的患者，應(yīng)給予索拉非尼術(shù)后輔助治療。對(duì)于常用消融方式射頻消融，基于新的證據(jù)［11-13］提出對(duì)于單個(gè)直徑≤2 cm肝癌，其療效類(lèi)似或高于手術(shù)切除，特別是位于中央型的肝癌，而且對(duì)于不能手術(shù)切除的早期肝癌患者，應(yīng)推薦射頻消融作為不適合手術(shù)的早期肝癌的一線治療。對(duì)直徑＞5 cm的病灶推薦TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療［14］，對(duì)臨床治療方案的選擇具有重要意義。 TACE被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一，新版規(guī)范補(bǔ)充其并發(fā)癥，包括急性肝腎功能損害、消化道出血、膽囊炎和膽囊穿孔、肝膿腫和膽汁瘤形成、栓塞劑異位栓塞（包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等），提示治療后需密切觀察與防護(hù)。 對(duì)于外放射治療，新版規(guī)范明確外放射治療的禁忌證，肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布或CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療；同時(shí)指出放射性肝病為外放射治療的主要并發(fā)癥，應(yīng)進(jìn)行鑒別及分型診斷。對(duì)于內(nèi)放射治療，新版規(guī)范補(bǔ)充氯化鍶（89Sr）發(fā)射出β射線，可用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶［15］，這使得放射治療有了更廣的應(yīng)用范圍。 值得一提的是，新版規(guī)范對(duì)肝癌破裂的治療提出具體治療方案。指出在最初搶救成功后，應(yīng)充分評(píng)估患者血流動(dòng)力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個(gè)體化治療方案：（1）對(duì)于肝腫瘤可切除、肝臟儲(chǔ)備功能良好、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者，首選手術(shù)切除；（2）對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能差，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、無(wú)手術(shù)條件的患者，可選擇肝動(dòng)脈栓塞；（3）受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無(wú)法充分評(píng)估，可先行肝動(dòng)脈栓塞，結(jié)合后續(xù)評(píng)估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可獲得顯著的生存獲益。 4 姑息一線和二線系統(tǒng)治療方案的提出新版規(guī)范在2017年規(guī)范的基礎(chǔ)上，整合分子靶向藥物、細(xì)胞毒性藥物、免疫治療藥物等，提出一線治療和二線治療方案。一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4化療方案、三氧化二砷等;二線治療方案包括瑞戈非尼、單克隆抗體、糖皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、阿帕替尼等。其適應(yīng)證主要為：（1）合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治療后進(jìn)展的患者。其相對(duì)禁忌證主要為：（1）ECOG PS評(píng)分＞2分，肝功能Child-Pugh評(píng)分＞7分；（2）中重度骨髓功能障礙；（3）肝、腎功能明顯異常，如AST或ALT＞5倍正常值上限和（或）膽紅素顯著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28 g/L或肌酐清除率＜50 ml/min；（4）具有感染、發(fā)熱、活動(dòng)性出血或肝性腦病。 5 中醫(yī)中藥在PLC治療中的作用 中醫(yī)中藥作為我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在改善癥狀、提高機(jī)體抵抗力、減輕放化療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量方面具有重要作用［16］。新版規(guī)范明確指出，對(duì)于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌患者，可建議中醫(yī)藥及最佳支持治療。并首次列出肝癌患者的中醫(yī)辨證論治方案，詳細(xì)描述了不同證型的主癥、舌脈、治法及方藥，主要分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝熱血瘀證、脾虛濕困證、肝腎陰虛證五個(gè)證型，分別采用逍遙散合四君子湯、茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯合下瘀血湯、四君子湯合五皮飲、一貫煎加減治療。此外，新版規(guī)范首次肯定中醫(yī)特色療法，基于針灸具有提高機(jī)體免疫力、緩解癌痛、改善癥狀等作用［17］，指出根據(jù)病情及臨床實(shí)際可選擇應(yīng)用針灸、穴位敷貼和拔罐等方法，同時(shí)可輔以外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等提高療效［18］。 6 其他 肝臟穿刺活檢是檢測(cè)和診斷肝臟病變的重要手段，目前，對(duì)于HCC患者進(jìn)行穿刺活檢尚存爭(zhēng)議，反對(duì)活檢取樣的理由包括［19］：(1)取樣錯(cuò)誤可能使診斷存在疑問(wèn)；(2)在>3 cm的腫瘤、pTNM Ⅰ~Ⅲ期、Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)等患者中肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯增高；(3)活檢針穿過(guò)針道時(shí)發(fā)生腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)。基于以上考慮，新版規(guī)范明確指出，對(duì)于能手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌患者，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)。 在肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)志物方面，除已得到共識(shí)的AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原之外，新版規(guī)范提出血漿游離microRNA也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物。多項(xiàng)研究［20-21］表明，microRNA在HCC和非腫瘤組織中的表達(dá)譜存在顯著差異。一項(xiàng)對(duì)HBV相關(guān)HCC患者的研究［22］發(fā)現(xiàn)，在低AFP（

原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預(yù)后較差的惡性疾病，多數(shù)患者診斷確診時(shí)為進(jìn)展期階段，常失去手術(shù)指征或者只能行姑息性手術(shù)治療，遠(yuǎn)期預(yù)后差。作為一種對(duì)化療不敏感的腫瘤，長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對(duì)目前靶向藥物在肝癌臨床治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達(dá)國(guó)家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進(jìn)展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個(gè)治療進(jìn)展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進(jìn)展期肝癌的作用逐漸獲得認(rèn)可。根據(jù)作用靶點(diǎn)的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號(hào)激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調(diào)控宿主腫瘤免疫應(yīng)答功能加強(qiáng)腫瘤抗原反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。靶向藥物的治療開(kāi)創(chuàng)了進(jìn)展期肝癌的治療新理念，為延長(zhǎng)進(jìn)展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來(lái)新希望。本文對(duì)近年來(lái)靶向藥物治療肝癌的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 一、肝癌發(fā)生分子機(jī)制及信號(hào)通路 通過(guò)對(duì)臨床肝癌組織的全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號(hào)通路包括：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子信號(hào)通路，Wnt/β-catenin信號(hào)通路，P53信號(hào)通路，氧化應(yīng)激信號(hào)通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號(hào)通路以及組蛋白甲基化和染色質(zhì)重建的表觀遺傳學(xué)修飾突變。 最常見(jiàn)突變基因包括TERT啟動(dòng)子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(KEAP1),表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號(hào)通路參與了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調(diào)控以及衰老死亡的過(guò)程。TERT突變通過(guò)影響OTX2表達(dá)誘導(dǎo)EGFR表達(dá)，調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過(guò)ATR穩(wěn)定ETV1調(diào)控P53缺乏細(xì)胞的增殖。KEAP1通過(guò)與核因子E2相關(guān)因子-2(NRF2)基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)。VEGF在血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生和進(jìn)展。這些信號(hào)通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細(xì)胞與周?chē)h(huán)境的互動(dòng)方式。例如當(dāng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時(shí)，可結(jié)合淋巴細(xì)胞表面受體，引發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進(jìn)程中特異性分子改變構(gòu)成了靶向藥物的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和RET為作用位點(diǎn)。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗(yàn)證明索拉非尼較對(duì)照組延長(zhǎng)了肝癌患者的生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了進(jìn)展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關(guān)性進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)中索拉非尼同樣有效。這兩項(xiàng)研究中，不同病理特征的進(jìn)展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的平行對(duì)照試驗(yàn)中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進(jìn)行的索拉非尼與釔90樹(shù)脂微球肝癌內(nèi)照射3期臨床試驗(yàn)(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內(nèi)照射組作用相當(dāng)。在與外科切除或者消融結(jié)合的序貫性治療3期臨床試驗(yàn)(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無(wú)病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌(STAT)試驗(yàn)中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉(zhuǎn)移的肝癌患者在無(wú)病生存時(shí)間、總體生存時(shí)間方面顯著優(yōu)于單獨(dú)使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構(gòu)成了進(jìn)展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗(yàn)中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)證實(shí)有效。在不可切除的進(jìn)展期肝癌患者3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼可以提升次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間、提升客觀緩解率(ORR )等指標(biāo)，而在改善總體生存時(shí)間上與索拉非尼效果相當(dāng)。目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)防進(jìn)展期肝癌復(fù)發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經(jīng)肝動(dòng)脈化療治療進(jìn)展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT03713593)也正在進(jìn)行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結(jié)構(gòu)與索拉非尼相近，具有更強(qiáng)的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗(yàn)中，對(duì)索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時(shí)間由7.8個(gè)月延長(zhǎng)至10.6個(gè)月，提升了次要終點(diǎn)療效，延長(zhǎng)了中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進(jìn)展期肝癌患者應(yīng)用的臨床試驗(yàn)(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌的2期臨床試驗(yàn)(NCT03347292)正在進(jìn)行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應(yīng)用于進(jìn)展期肝癌的針對(duì)TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗(yàn)中，卡博替尼延長(zhǎng)索拉非尼治療無(wú)效的進(jìn)展期肝癌患者的生存時(shí)間從8.0個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間則由1.9個(gè)月延長(zhǎng)至5.2個(gè)月，ORR由不到1%提升至4%。針對(duì)先期全身性治療無(wú)效的進(jìn)展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進(jìn)行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進(jìn)展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(yàn)(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進(jìn)行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗(yàn)中，BCLC B和C級(jí)無(wú)法進(jìn)行肝切除的進(jìn)展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進(jìn)展序貫使用雷莫蘆單抗與對(duì)照安慰劑相比較中位生存時(shí)間分別為9.2個(gè)月和7.6個(gè)月，生存期的延長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年在日本患者中進(jìn)行的REACH試驗(yàn)顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時(shí)間由8個(gè)月提升到12.9個(gè)月，中位腫瘤無(wú)進(jìn)展期時(shí)間由1.7個(gè)月提升至4.1個(gè)月，ORR由2%提升至11%。 在另一項(xiàng)關(guān)于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級(jí)5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時(shí)，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時(shí)顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤(rùn)和VEGFA表達(dá)水平正性相關(guān)，基于此種原因可能導(dǎo)致雷莫蘆單抗在AFP超過(guò)400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達(dá)AFP患者使用索拉非尼疾病進(jìn)展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(yàn)(NCT02435433)正在進(jìn)行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對(duì)進(jìn)展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗(yàn)中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個(gè)月和9.9個(gè)月，至腫瘤進(jìn)展期(TTP)分別為4.2個(gè)月和4.1個(gè)月。在索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時(shí)間是9.4個(gè)月，而對(duì)照組是8.2個(gè)月，并無(wú)顯著性差異，在TTP時(shí)間方面，分別為4.2個(gè)月和2.7個(gè)月。在聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(yàn)(BRISK TA，NCT00908752)和在中國(guó)進(jìn)展期肝癌患者中進(jìn)行的布立尼布2期臨床試驗(yàn)(NCT03516071)正在進(jìn)行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細(xì)胞重要表達(dá)結(jié)構(gòu)，也是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中重要的作用位點(diǎn)。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結(jié)合FGFR4后被認(rèn)為參與了腫瘤的發(fā)生過(guò)程，是肝癌發(fā)生的重要機(jī)制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性作用。目前針對(duì)FGFR4位點(diǎn)的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，目前尚無(wú)明確臨床效果結(jié)論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細(xì)胞和肝癌的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對(duì)MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對(duì)c-MET高表達(dá)的進(jìn)展期肝癌患者2期臨床試驗(yàn)中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個(gè)月延長(zhǎng)至2.7個(gè)月。在2018年完成的治療進(jìn)展期肝癌的三期臨床試驗(yàn)(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個(gè)月，相對(duì)于對(duì)照組9.1個(gè)月未明顯提升臨床生存效果。在進(jìn)展期肝癌的療效試驗(yàn)(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)(NCT02795429)正在進(jìn)行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進(jìn)程中信號(hào)通路多個(gè)酪氨酸激酶的下游作用位點(diǎn)。在以索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(yàn)(EVOLVE-1)，治療組和對(duì)照組中位生存期為7.6個(gè)月和7.3個(gè)月，中位TTP為3.0個(gè)月和2.6個(gè)月，對(duì)生存預(yù)后無(wú)明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性肝癌2期臨床試驗(yàn)(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應(yīng)用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(yàn)(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進(jìn)展期肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03059147)目前仍在進(jìn)行中。 (二)免疫檢查點(diǎn)靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進(jìn)展的重要原因，目前的機(jī)制學(xué)說(shuō)包括：抗原提呈缺陷，效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，免疫檢查點(diǎn)分子異常，效應(yīng)T細(xì)胞功能異常等。免疫檢查點(diǎn)是細(xì)胞表面的糖蛋白向T細(xì)胞和NK等細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，作用于腫瘤免疫耐受過(guò)程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點(diǎn)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達(dá)于活化T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和DC細(xì)胞表面，通過(guò)對(duì)抗CD28在抗原提呈過(guò)程中的作用直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞激活，或者通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和DC細(xì)胞發(fā)育及分化功能對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)控蛋白，廣泛表達(dá)于固有、適應(yīng)性免疫細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當(dāng)結(jié)合于T細(xì)胞表面配體時(shí)，阻滯T細(xì)胞受體(TCR)和CD28對(duì)CD8＋和CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞的激活功能，抑制免疫反應(yīng)。當(dāng)阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)時(shí)，將會(huì)增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，抑制Treg細(xì)胞功能和分化，增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進(jìn)展期肝癌患者中，藥物對(duì)腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時(shí)間為6.48個(gè)月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進(jìn)展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內(nèi)CD8＋細(xì)胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者的臨床試驗(yàn)(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進(jìn)行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對(duì)進(jìn)展期肝癌患者的臨床試驗(yàn)研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應(yīng)時(shí)間(DOR)為9.9個(gè)月，9個(gè)月內(nèi)生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無(wú)肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應(yīng)期中位數(shù)為9.7個(gè)月，生存周期中位數(shù)為14.9個(gè)月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無(wú)法切除肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(yàn)(NCT03939975)正在進(jìn)行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應(yīng)率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個(gè)月，中位生存周期為11個(gè)月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進(jìn)展期肝癌的臨床試驗(yàn)(NCT03316872)目前正在進(jìn)行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對(duì)肝癌的分子機(jī)制研究已經(jīng)揭示了絕大多數(shù)在肝癌進(jìn)程中的驅(qū)動(dòng)突變、染色體突變及信號(hào)通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗(yàn)效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對(duì)肝癌患者的AFP的表達(dá)水平進(jìn)行分級(jí)，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗(yàn)中并沒(méi)有根據(jù)患者腫瘤病理靶點(diǎn)特征進(jìn)行區(qū)分組別。在免疫檢查點(diǎn)靶向藥物使用上，則更多依賴(lài)于病理檢測(cè)對(duì)靶向標(biāo)記點(diǎn)的表達(dá)水平評(píng)估，進(jìn)而確定其適應(yīng)證。 近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)腫瘤周?chē)虮磉_(dá)譜、腫瘤突變負(fù)荷、炎性因子可以預(yù)測(cè)腫瘤抗原反應(yīng)及T細(xì)胞活化，從而更好地預(yù)測(cè)PD-1和PD-L1抑制適應(yīng)證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測(cè)序結(jié)果選擇合適的藥物，結(jié)合現(xiàn)有療效評(píng)估體系并對(duì)治療前后的基因變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過(guò)程的耐藥反應(yīng)，一方面來(lái)自于藥物直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，造成靶點(diǎn)表達(dá)水平的下降，另一方面腫瘤細(xì)胞可以在初始藥物反應(yīng)基礎(chǔ)上激活耐藥性機(jī)制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機(jī)制的多樣性，針對(duì)腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用。免疫細(xì)胞通過(guò)結(jié)合相應(yīng)的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后效果，當(dāng)單獨(dú)抑制PD-1/PD-L1通路后并沒(méi)有像預(yù)期的那樣促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而同時(shí)予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時(shí)則能夠顯著增加淋巴結(jié)和腫瘤組織內(nèi)CD8＋T細(xì)胞，強(qiáng)化腫瘤免疫反應(yīng)。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對(duì)比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03298451)目前正在進(jìn)行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同促進(jìn)了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應(yīng)用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展。 三、結(jié)論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領(lǐng)域帶來(lái)了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領(lǐng)域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類(lèi)及臨床應(yīng)用情況。肝癌的發(fā)病機(jī)制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應(yīng)具有個(gè)體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據(jù)為未來(lái)肝癌精準(zhǔn)治療提供了更多的可能性。

國(guó)內(nèi)外較大系列的臨床資料表明肝癌術(shù)后的3年復(fù)發(fā)率為40%~50%左右，5年復(fù)發(fā)率為60%~70%乃至更高，最早的在術(shù)后2個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后1~2年。 術(shù)后隨訪需要的檢查：1. 血清AFP、CA19-9、CEA等腫瘤標(biāo)志：2年之內(nèi)每3~6個(gè)月檢測(cè)一次，以后每6~12個(gè)月檢測(cè)一次2. 病毒載量（HBV-DNA和HCV-RNA），肝、腎功能檢測(cè)，每3~6個(gè)月一次；肝炎病毒攜帶者需定期訪視肝臟專(zhuān)科醫(yī)生制定抗病毒方案。3. 影像學(xué)檢查（多期、斷層掃描腹部和盆腔CT或MRI評(píng)估肝臟病灶）2年之內(nèi)，每3~6月一次，以后每6~12個(gè)月一次。 飲食及生活建議：不能勞累，不能過(guò)于焦慮，保持樂(lè)觀/輕松的心情，消除緊張，焦慮等負(fù)面情緒，培養(yǎng)健康的業(yè)余愛(ài)好，多與他人交流，聽(tīng)舒緩音樂(lè)，有利于身體恢復(fù)。肝臟屬可再生器官，術(shù)后肝臟一般1月左右即可恢復(fù)基本功能。飲食盡量選擇易消化、高熱量、高蛋白、高維生素的食物，并注意少食多餐。高蛋白：奶類(lèi)、豆類(lèi)、蛋白、魚(yú)。高維生素：新鮮的蔬菜水果。限值煙熏、油炸、腌制、辛辣、肥膩、生冷、過(guò)燙、干硬、霉變刺激性食物的攝入，特別是伴有肝硬化的患者。如有腹水、水腫，應(yīng)限制鹽的攝入。戒煙、禁酒、禁用對(duì)肝臟有損害的額藥物。（以上內(nèi)容摘自原發(fā)性肝癌診療指南及NCCN肝癌診療指南）