-
韓向軍副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 介入治療科 肝癌是臨床上比較常見的惡性腫瘤，肝癌的治療依分期不同而不同，針對中期或者部分早期和晚期的患者，肝動脈化療栓塞是一種主要且常見的治療方式。肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的原理：肝細(xì)胞癌是富血供腫瘤，也就是說肝癌細(xì)胞需要持續(xù)吸收肝動脈的營養(yǎng)才能維持腫瘤的生長，如果把肝動脈堵塞，肝癌細(xì)胞不能繼續(xù)吸收營養(yǎng)，因此大量的肝癌細(xì)胞因為缺血而死亡，進(jìn)而腫瘤失去活性得到控制和治療。在栓塞的同時，如果栓塞材料混有化療藥物，將會達(dá)到更好的效果，這就是肝動脈化療栓塞術(shù)。肝動脈化療栓塞術(shù)的過程：無手術(shù)刀口，不需全身麻醉，僅在身體表淺血管通過扎針的方式進(jìn)行，之后在機(jī)器的監(jiān)視下，向體內(nèi)送入一根直徑約2mm的軟管，將軟管送到肝動脈里面，注入顯像劑顯示肝癌病灶后，向病灶注入栓塞劑和化療藥物。之后拔掉體內(nèi)的導(dǎo)管，穿刺血管處壓迫止血。手術(shù)結(jié)束。肝動脈化療栓塞術(shù)的反應(yīng)：術(shù)中術(shù)后少部分患者可合并胃部不舒服，還有部分患者會惡心嘔吐。通常2-3天會緩解。術(shù)后會有輔助性的藥物減輕這類的反應(yīng)。此類手術(shù)最常見的反應(yīng)是發(fā)熱，一般第三天開始發(fā)熱、下午重、最高可超過39℃、維持三到五天，待體溫逐漸下降可出院回家。肝動脈化療栓塞術(shù)后復(fù)查：TACE治療的原理的通過控制腫瘤營養(yǎng)來抑制腫瘤生長，但腫瘤邊緣的癌細(xì)胞還是可以吸收正常肝臟的營養(yǎng)得以存活，隨著時間的進(jìn)展，腫瘤內(nèi)的栓塞劑也會逐漸被人體清除掉，這也就是為什么還需要復(fù)查，如果復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)栓塞物質(zhì)丟失，還需要做二次栓塞治療。TACE治療的頻率是依據(jù)病變是否有強(qiáng)化而定，不是依據(jù)時間而定。大多數(shù)的治療前兩次間隔1-2個月，之后的治療需要依據(jù)肝臟增強(qiáng)CT或增強(qiáng)磁共振來確定。2022年04月21日
1333
0
9
-
韓向軍副主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 介入治療科 原發(fā)性肝癌如果確定，就涉及分期，不同的分期對應(yīng)不同的生存時間?，F(xiàn)有的分期標(biāo)準(zhǔn)有兩版比較常用，針對我們的情況，習(xí)慣使用衛(wèi)計委頒發(fā)的中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2022。肝癌的分期先看全身狀態(tài)，如果全身狀態(tài)不好，不能起床活動，或者腹水很多，肝功很不好，直接歸類于晚期，也就是4期，不論腫瘤的大小和數(shù)量。在不治療的情況下，生存期預(yù)計三個月。如果肝功很好，身體狀態(tài)也好。需要看腫瘤的大小和數(shù)量，如果有肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，是3b期，生存期預(yù)計半年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，但腫瘤累及血管，是3a期，生存期預(yù)計6-9個月。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，但多于等于4個，是2b期。生存期約1年左右。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個，單個大于3cm，是2a期。生存期超過1年。如果患者肝功很好，身體狀態(tài)也好，還沒有轉(zhuǎn)移，也沒有累及血管，腫瘤2-3個小于3cm，或者只有1個腫瘤但大于5cm，是1b期。若只有一個腫瘤，直徑小于5cm，是1a期。1期腫瘤是早期。關(guān)于治療方面：1-2期可手術(shù)切除，介入消融，2-3期可介入栓塞治療，3期建議靶向藥物及免疫治療，4期建議支持治療。具體情況需看腫瘤的位置，患者的狀態(tài)及治療對身體的影響。2022年03月18日1812
0
10
-
張成武主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 肝膽胰外科、微創(chuàng)外科 2020年3.18“全國愛肝日”接受媒體訪談時，重點談了原發(fā)性肝癌預(yù)防和治療的相關(guān)問題。我國是肝癌大國，全球50%左右的肝癌病人在中國，目前肝癌的治療效果仍不能令人滿意，文獻(xiàn)報道每年新發(fā)病例約84萬，死亡78萬?！邦A(yù)防重于治療”！國內(nèi)的原發(fā)性肝癌絕大多數(shù)明確與慢性乙型肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、進(jìn)食被黃曲霉素污染的食物等密切相關(guān)。阻斷這些發(fā)病因素就可以在很大程度上預(yù)防肝癌的發(fā)生。因此，新生兒乙肝疫苗接種、慢性乙肝病人及時接受抗病毒治療、不飲酒和保持健康的生活方式（減重、不進(jìn)食霉變的花生玉米等）可最大程度上遠(yuǎn)離肝癌。原發(fā)性肝癌雖然惡性程度較高，但早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的效果還是比較理想的，部分病人甚至可以治愈。經(jīng)常會有人問：肝癌早期的癥狀是什么？遺憾的是，由于肝臟本身的強(qiáng)大的代償功能以及解剖學(xué)位置的關(guān)系，絕大多數(shù)早期肝癌病人幾乎沒有癥狀，這些早期肝癌往往都是常規(guī)體檢或高危人群定期篩查時發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、消瘦、黃疸等癥狀后就診的肝癌病人大多數(shù)比較晚期。國內(nèi)原發(fā)性肝癌的高危人群主要是：40歲以上的慢性乙肝患者以及各種原因?qū)е碌母斡不∪?。高危人群需每半年檢查血甲胎蛋白（AFP）和肝臟B超以及時發(fā)現(xiàn)早期肝癌。肝臟增強(qiáng)CT或磁共振掃描、超聲造影是臨床確診原發(fā)性肝癌的主要方法，PET-CT對原發(fā)性肝癌的定性診斷價值不大，對肝外轉(zhuǎn)移灶的檢出有一定價值。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，肝癌的治療效果已經(jīng)有明顯改善，其中非早期肝癌病人長期存活也不屬罕見。目前原發(fā)性肝癌的治療方法眾多，不同的治療適合不同的病人，主要有肝切除、肝移植、局部消融（射頻消融和微波消融）、經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE）、放療、靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療，其中肝切除、肝移植和小肝癌消融治療有治愈肝癌的可能。我認(rèn)為原發(fā)性肝癌治療效果主要取決于下列因素：首先當(dāng)然是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；其次就是科學(xué)合理的個體化治療方案（需要通過多學(xué)科討論，即MDT），綜合治療手段的優(yōu)化組合；再者是病人和家屬對治療的依從性（即選擇值得信賴的專業(yè)醫(yī)生，治療上聽他的，切忌病急亂投醫(yī)）；最后，其實也是非常重要的，病人要保持樂觀積極的心態(tài)，在我的從醫(yī)經(jīng)驗看，治療效果好的惡性腫瘤病人絕大多數(shù)都是心態(tài)好的。早期發(fā)現(xiàn)的小肝癌（小于3cm），雖然手術(shù)切除和經(jīng)皮射頻（或微波）消融治療均有較好的療效，但仍有各自不同的優(yōu)缺點，適合于不同的病人。相對于手術(shù)切除，經(jīng)皮射頻（或微波）消融的創(chuàng)傷更小，術(shù)后并發(fā)癥少，但大于3cm的腫瘤治療后局部復(fù)發(fā)率高，因此更適合于一般情況較差、手術(shù)耐受性不佳、肝硬化嚴(yán)重位置深在或手術(shù)后復(fù)發(fā)的小于3cm肝癌。而手術(shù)切除雖然相對創(chuàng)傷較大（與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡肝切除手術(shù)具有術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短，并有良好的美容效果），但腫瘤根治性效果更好，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較低，因此仍是大多數(shù)全身情況及肝功能情況良好的肝癌病人首選治療方法。雖然手術(shù)切除是肝癌療效最好的首選治療方法，但術(shù)后2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率為40%，5年復(fù)發(fā)率約60%，是肝癌治療效果不理想的主要原因。有時會遇到有手術(shù)機(jī)會的肝癌病人以手術(shù)切除容易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移拒絕手術(shù)而失去治療的最佳選擇，令人十分惋惜。手術(shù)后可以采用不同措施鞏固治療效果，術(shù)后預(yù)防性介入化療（TACE）和抗病毒治療均可減少復(fù)發(fā)的可能，對部分高危病人也可試用靶向藥物。其實，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)并不可怕，只要術(shù)后嚴(yán)格按照醫(yī)囑定期復(fù)查（3年內(nèi)每3個月），及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，及時積極治療，仍可取得滿意的效果。在我所診治的大量肝癌病人中，不少長期存活的肝癌病人經(jīng)歷多次腫瘤復(fù)發(fā)，其中1個病人8年間先后接受5次手術(shù)治療，目前健康狀況良好。最近朋友帶了PET-CT的結(jié)果來咨詢1個肝癌病人肝移植的問題。我看了報告后告訴他：目前唯一可能治愈肝癌的方法是肝切除手術(shù)（當(dāng)然可以腹腔鏡手術(shù)）、肝移植和射頻消融（或微波消融），但不同的方法適合不同的病人。雖然肝移植給肝硬化嚴(yán)重的早期肝癌病人帶來較為理想的治療效果，但對晚期肝癌，特別是存在肝外轉(zhuǎn)移的病人效果很差。因此國際上有很多肝癌病人肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)，只有在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，才會有比較理想的效果。曾經(jīng)有一些朋友咨詢過我關(guān)于“質(zhì)子刀”（即質(zhì)子束）治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)問題，其中個別人甚至誤認(rèn)為”質(zhì)子刀”無所不能，是治療惡性腫瘤的“神器”。其實“質(zhì)子刀”治療屬于腫瘤放療的范疇，所以治療適應(yīng)證并沒有超越腫瘤放療的范圍，但相對于常規(guī)意義上的現(xiàn)代放療，質(zhì)子束放療更為精準(zhǔn)高效，治療的安全性也有提高，但目前費(fèi)用相對高昂。近年來隨著放療設(shè)備和治療手段的不斷發(fā)展更新，放療（當(dāng)然也包括“質(zhì)子刀”）在原發(fā)性肝癌治療中的作用逐漸受到重視，目前認(rèn)為適用于腫瘤較為局限而又不適合外科手術(shù)和局部消融治療的肝癌病人，以及合并門靜脈主干癌栓的病人。而對于彌漫型肝癌、伴全身廣泛轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌，包括質(zhì)子束治療在內(nèi)的放療并沒有很好的用武之地。許多原發(fā)性肝癌病人就診時因各種原因沒有手術(shù)切除的機(jī)會，經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE，又稱介入化療）成為這些病人的首選治療方法。介入化療通過阻斷腫瘤營養(yǎng)血供及局部化療藥物的雙重作用達(dá)到治療腫瘤的目的。一般適合于肝功能良好、腫瘤局限在肝內(nèi)但因腫瘤多發(fā)或巨大，不適合手術(shù)切除的病人。雖然其有效率約50-70%，但通常不能根治性殺滅腫瘤細(xì)胞，因此介入化療術(shù)后5年生存率通常小于30%，遠(yuǎn)低于手術(shù)切除和肝移植或小肝癌的射頻消融治療。通常來說，能夠手術(shù)切除的肝癌不建議術(shù)前介入化療治療；部分不能立即手術(shù)切除的病人可以通過介入化療降期到達(dá)手術(shù)治療要求后手術(shù)；高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌病人手術(shù)切除后可予介入化療減少術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。由于原發(fā)性肝癌早期沒有明顯癥狀，且不典型，多數(shù)病人就診時病期較晚，部分病人出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，已經(jīng)沒有手術(shù)治療和局部治療的機(jī)會，這些病人通常適合系統(tǒng)（全身）治療。雖然目前惡性腫瘤靶向藥物治療和免疫治療非常熱門，在部分惡性腫瘤也有很不錯的效果。遺憾的是，對于肝癌，靶向治療、免疫治療效果還不理想，客觀有效率較低。靶向藥物聯(lián)合免疫治療可能有提高療效的作用，期待將來有新的突破。經(jīng)常有人問我，肝癌病人的中醫(yī)中藥治療效果怎么樣，肝癌手術(shù)后能不能聯(lián)合中醫(yī)藥治療？其實目前像肝癌這樣的實體惡性腫瘤的治療依然是以手術(shù)切除為主的綜合治療。在這次抗擊新冠肺炎疫情中，中醫(yī)藥有亮眼的表現(xiàn)，顯示出祖國醫(yī)學(xué)的強(qiáng)大生命力。2019年版國家衛(wèi)健委頒發(fā)的“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范”中，中醫(yī)藥只作為晚期肝癌病人姑息治療的手段，間接說明了中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌中治療效果尚不理想，目前不能作為早中期肝癌治療的主要方法。我認(rèn)為，根據(jù)病人具體病情，以手術(shù)切除、肝移植、局部消融、介入化療等治療手段為主，完全可以聯(lián)合中醫(yī)藥扶正調(diào)理的作用，中西醫(yī)結(jié)合，以取得較為滿意的療效。2021年03月08日1716
0
5
-
高志強(qiáng)主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是一種惡性度極高、預(yù)后較差的惡性疾病，多數(shù)患者診斷確診時為進(jìn)展期階段，常失去手術(shù)指征或者只能行姑息性手術(shù)治療，遠(yuǎn)期預(yù)后差。作為一種對化療不敏感的腫瘤，長時間以來全身性治療肝癌一直處于發(fā)展緩慢的狀態(tài)。本文對目前靶向藥物在肝癌臨床治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 在2018年，肝癌的總體發(fā)病率位居惡性腫瘤排名第六，死亡率位居第四，發(fā)生在東亞及非洲沙哈拉區(qū)域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黃曲霉素B污染所引發(fā)。在歐美日發(fā)達(dá)國家，丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引發(fā)肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治療手段包括：外科手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，經(jīng)肝動脈栓塞化療，全身性治療。大多數(shù)進(jìn)展期肝癌患者因腫瘤分期需要接受全身性治療。全身性治療藥物包括作用于細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒性化療藥物和靶向治療藥物。 2007年索拉非尼成為第1個治療進(jìn)展期肝癌有效的靶向藥物，此后靶向藥物治療進(jìn)展期肝癌的作用逐漸獲得認(rèn)可。根據(jù)作用靶點的不同，靶向藥物分為：抑制癌基因和促癌信號激活的腫瘤靶向藥物，如索拉非尼；以調(diào)控宿主腫瘤免疫應(yīng)答功能加強(qiáng)腫瘤抗原反應(yīng)、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤殺傷的免疫靶向藥物，如免疫檢查點抑制劑。靶向藥物的治療開創(chuàng)了進(jìn)展期肝癌的治療新理念，為延長進(jìn)展期肝癌患者生存和改善治療效果帶來新希望。本文對近年來靶向藥物治療肝癌的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。 一、肝癌發(fā)生分子機(jī)制及信號通路 通過對臨床肝癌組織的全基因組測序發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)生的主要信號通路包括：端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子信號通路，Wnt/β-catenin信號通路，P53信號通路，氧化應(yīng)激信號通路，PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信號通路以及組蛋白甲基化和染色質(zhì)重建的表觀遺傳學(xué)修飾突變。 最常見突變基因包括TERT啟動子，TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(KEAP1),表皮生長因子受體(EGFR)，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等基因。這些基因及所在信號通路參與了細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持、周期調(diào)控以及衰老死亡的過程。TERT突變通過影響OTX2表達(dá)誘導(dǎo)EGFR表達(dá)，調(diào)節(jié)核因子κB(NF-κB)，通過ATR穩(wěn)定ETV1調(diào)控P53缺乏細(xì)胞的增殖。KEAP1通過與核因子E2相關(guān)因子-2(NRF2)基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生突變后抑制氧自由基的損傷，促進(jìn)肝癌的生長。VEGF在血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷徙中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生和進(jìn)展。這些信號通路的突變或持續(xù)性激活，還可影響腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境的互動方式。例如當(dāng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)程序性死亡受體-配體1(PD-L1)分子時，可結(jié)合淋巴細(xì)胞表面受體，引發(fā)機(jī)體對腫瘤的免疫耐受。這些肝癌病理進(jìn)程中特異性分子改變構(gòu)成了靶向藥物的設(shè)計基礎(chǔ)。 (一)腫瘤靶向藥物 1．血管生成抑制劑： 藥物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)和RET為作用位點。 (1)索拉非尼：2007年SHARP試驗證明索拉非尼較對照組延長了肝癌患者的生存時間，實現(xiàn)了進(jìn)展期肝癌的治療突破。在2009年亞洲人群為主體的乙肝相關(guān)性進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗中索拉非尼同樣有效。這兩項研究中，不同病理特征的進(jìn)展期肝癌患者均可從索拉非尼中獲益。在SPACE研究和索拉非尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)的平行對照試驗中，巴塞羅那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未獲得生存獲益。 2014年進(jìn)行的索拉非尼與釔90樹脂微球肝癌內(nèi)照射3期臨床試驗(SARAH)中，使用索拉非尼的患者與使用釔90內(nèi)照射組作用相當(dāng)。在與外科切除或者消融結(jié)合的序貫性治療3期臨床試驗(STORM)中，使用索拉非尼并不能改善患者的無病生存率。在TACE聯(lián)合外照射與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌(STAT)試驗中，TACE聯(lián)合外照射治療發(fā)生大血管轉(zhuǎn)移的肝癌患者在無病生存時間、總體生存時間方面顯著優(yōu)于單獨使用索拉非尼。 (2)侖伐替尼：侖伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制劑，與索拉非尼共同構(gòu)成了進(jìn)展期肝癌的一線用藥。在侖伐替尼2期臨床試驗中，80%的患者出現(xiàn)腫瘤體積縮小，34%的患者改良實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)證實有效。在不可切除的進(jìn)展期肝癌患者3期隨機(jī)臨床試驗中，侖伐替尼可以提升次要終點療效，延長中位無進(jìn)展時間、提升客觀緩解率(ORR )等指標(biāo)，而在改善總體生存時間上與索拉非尼效果相當(dāng)。目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗包括侖伐替尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)防進(jìn)展期肝癌復(fù)發(fā)(NCT03838796)，侖伐替尼與索拉非尼經(jīng)肝動脈化療治療進(jìn)展期肝癌(NCT03775395)。侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌2期臨床試驗(NCT03713593)也正在進(jìn)行中。 (3)瑞戈非尼：瑞戈非尼結(jié)構(gòu)與索拉非尼相近，具有更強(qiáng)的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期臨床試驗中，對索拉非尼治療期間腫瘤仍繼續(xù)發(fā)展的肝癌患者，瑞戈非尼將總體生存時間由7.8個月延長至10.6個月，提升了次要終點療效，延長了中位疾病無進(jìn)展時間，ORR亦明顯高于安慰劑組。作為二線肝癌靶向藥物，其他一線全身性治療后序慣使用索拉非尼與瑞戈非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(NCT03644511)，瑞戈非尼在大規(guī)模進(jìn)展期肝癌患者應(yīng)用的臨床試驗(NCT03289273)以及瑞戈非尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌的2期臨床試驗(NCT03347292)正在進(jìn)行中。 (4)卡博替尼：卡博替尼是應(yīng)用于進(jìn)展期肝癌的針對TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制劑。CELESTIAL3期臨床試驗中，卡博替尼延長索拉非尼治療無效的進(jìn)展期肝癌患者的生存時間從8.0個月延長至10.2個月，中位無進(jìn)展生存時間則由1.9個月延長至5.2個月，ORR由不到1%提升至4%。針對先期全身性治療無效的進(jìn)展期肝癌患者的2期治療研究正在日本進(jìn)行(NCT03586973)?？ú┨婺崧?lián)合阿特朱單抗與索拉非尼治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(COSMIC-312，NCT03755791)，那武單抗聯(lián)合索拉非尼或卡博替尼治療進(jìn)展期肝癌患者的1、2期臨床試驗(CheckMate040，NCT01658878)目前正在進(jìn)行。 (5)雷莫蘆單抗：雷莫蘆單抗是IgG 1型VEGFR2的單克隆抗體拮抗劑，REACH3期臨床試驗中，BCLC B和C級無法進(jìn)行肝切除的進(jìn)展期肝癌患者，索拉非尼治療疾病進(jìn)展序貫使用雷莫蘆單抗與對照安慰劑相比較中位生存時間分別為9.2個月和7.6個月，生存期的延長差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2017年在日本患者中進(jìn)行的REACH試驗顯示使用雷莫蘆單抗患者的中位生存時間由8個月提升到12.9個月，中位腫瘤無進(jìn)展期時間由1.7個月提升至4.1個月，ORR由2%提升至11%。 在另一項關(guān)于REACH臨床研究的分析中，Child-Pugh分級5～6分的患者，血漿AFP高于400 ng/ml時，中位生存周期可以在使用雷莫蘆單抗時顯著獲益。研究表明AFP水平與微血管浸潤和VEGFA表達(dá)水平正性相關(guān)，基于此種原因可能導(dǎo)致雷莫蘆單抗在AFP超過400 ng/ml的患者中具有更好的療效。目前高表達(dá)AFP患者使用索拉非尼疾病進(jìn)展后序貫使用雷莫蘆單抗聯(lián)合支持治療的3期臨床試驗(NCT02435433)正在進(jìn)行中。 (6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制劑的雙重功效。在與索拉非尼治療對進(jìn)展期肝癌患者療效比較的3期臨床試驗中(BRISK FL)，使用布立尼布與索拉非尼的中位生存期分別為9.5個月和9.9個月，至腫瘤進(jìn)展期(TTP)分別為4.2個月和4.1個月。在索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用布立尼布聯(lián)合TACE治療(BRISK PS)，使用組的中位生存時間是9.4個月，而對照組是8.2個月，并無顯著性差異，在TTP時間方面，分別為4.2個月和2.7個月。在聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的3期臨床試驗(BRISK TA，NCT00908752)和在中國進(jìn)展期肝癌患者中進(jìn)行的布立尼布2期臨床試驗(NCT03516071)正在進(jìn)行中。 2．增殖代謝抑制劑： (1)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)通路抑制劑：FGF家族既是肝臟細(xì)胞重要表達(dá)結(jié)構(gòu)，也是腫瘤生長過程中重要的作用位點。在肝臟腫瘤，F(xiàn)GF19結(jié)合FGFR4后被認(rèn)為參與了腫瘤的發(fā)生過程，是肝癌發(fā)生的重要機(jī)制。FGF19/FGFR4激活參與了肝癌細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性作用。目前針對FGFR4位點的抑制藥物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，目前尚無明確臨床效果結(jié)論。 (2)c-MET抑制劑：MET是FGF的受體酪氨酸激酶，在正常肝臟細(xì)胞和肝癌的生長中發(fā)揮著重要的作用。Tivantinib是針對MET的小分子抑制劑，在2013年完成的針對c-MET高表達(dá)的進(jìn)展期肝癌患者2期臨床試驗中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4個月延長至2.7個月。在2018年完成的治療進(jìn)展期肝癌的三期臨床試驗(METIV-HCC)，使用Tivantinib患者中位生存周期為8.4個月，相對于對照組9.1個月未明顯提升臨床生存效果。在進(jìn)展期肝癌的療效試驗(NCT02029157)以及和PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用試驗(NCT02795429)正在進(jìn)行中。 (3)mTOR抑制劑：mTOR是參與肝癌進(jìn)程中信號通路多個酪氨酸激酶的下游作用位點。在以索拉非尼治療失敗的進(jìn)展期肝癌患者使用依維莫司治療的3期臨床試驗(EVOLVE-1)，治療組和對照組中位生存期為7.6個月和7.3個月，中位TTP為3.0個月和2.6個月，對生存預(yù)后無明顯改善作用。依維莫司與帕瑞肽聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性肝癌2期臨床試驗(NCT01488487)，依維莫司與TACE聯(lián)合應(yīng)用治療局部不可切除性肝癌2期臨床試驗(TRACER，NCT01379521)和新一代mTOR抑制劑SF1126聯(lián)合歐狄沃治療進(jìn)展期肝癌臨床試驗(NCT03059147)目前仍在進(jìn)行中。 (二)免疫檢查點靶向藥物 肝癌的免疫逃逸是腫瘤進(jìn)展的重要原因，目前的機(jī)制學(xué)說包括：抗原提呈缺陷，效應(yīng)T細(xì)胞功能失調(diào)，免疫檢查點分子異常，效應(yīng)T細(xì)胞功能異常等。免疫檢查點是細(xì)胞表面的糖蛋白向T細(xì)胞和NK等細(xì)胞傳遞抑制信號，廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等，作用于腫瘤免疫耐受過程。目前腫瘤免疫靶向藥物中研究的作用位點為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表達(dá)于活化T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和DC細(xì)胞表面，通過對抗CD28在抗原提呈過程中的作用直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞激活，或者通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞和DC細(xì)胞發(fā)育及分化功能對效應(yīng)T細(xì)胞實現(xiàn)間接免疫抑制功能。PD-1是另一種調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)的調(diào)控蛋白，廣泛表達(dá)于固有、適應(yīng)性免疫細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞，PD-L1及PD-L2為PD-1配體，當(dāng)結(jié)合于T細(xì)胞表面配體時，阻滯T細(xì)胞受體(TCR)和CD28對CD8＋和CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞的激活功能，抑制免疫反應(yīng)。當(dāng)阻滯PD-1和CTLA-4免疫檢查點時，將會增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，抑制Treg細(xì)胞功能和分化，增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤免疫功能。 1．CTLA-4抑制劑： 研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制劑通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用發(fā)揮抗腫瘤作用。在進(jìn)展期肝癌患者中，藥物對腫瘤的部分緩解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位時間為6.48個月。在Tremelimumab聯(lián)合射頻消融或者TACE治療進(jìn)展期肝癌的研究中，聯(lián)合使用Tremelimumab有效地升高腫瘤內(nèi)CD8＋細(xì)胞數(shù)目，降低其中丙肝患者的病毒載量。肝切除前伊匹單抗(ipilimumab)與PD-1抑制劑那武單抗(Nivolumab)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌患者的臨床試驗(PRIME-HCC，NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在進(jìn)行中。 2．PD-1抑制劑： 那武單抗是一種IgG4型PD-1單克隆抗體，在CheckMate 040針對進(jìn)展期肝癌患者的臨床試驗研究中，那武單抗治療組ORR為20%，中位反應(yīng)時間(DOR)為9.9個月，9個月內(nèi)生存率為74%。在亞洲既往有索拉非尼治療歷史的肝癌患者中，那武單抗的總體ORR為15%，無肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分別為21%、13%和14%，反應(yīng)期中位數(shù)為9.7個月，生存周期中位數(shù)為14.9個月。那武單抗聯(lián)合索拉非尼治療無法切除肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武單抗聯(lián)合腫瘤局部熱消融治療肝癌臨床試驗(NCT03939975)正在進(jìn)行中。 帕博麗珠單抗同屬PD-1抑制劑，在使用那武單抗或者帕博麗珠單抗治療進(jìn)展期肝癌患者腫瘤的全球多中心臨床研究中，治療總體反應(yīng)率為12%，總體控制率為49%，中位TTP為5.5個月，中位生存周期為11個月。帕博麗珠單抗用于治療索拉非尼失敗后肝癌患者(NCT03163992)及聯(lián)合立體定向放療治療進(jìn)展期肝癌的臨床試驗(NCT03316872)目前正在進(jìn)行中。 二、提高靶向療效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治療 目前對肝癌的分子機(jī)制研究已經(jīng)揭示了絕大多數(shù)在肝癌進(jìn)程中的驅(qū)動突變、染色體突變及信號通路改變。但是肝癌靶向治療臨床試驗效果仍然不令人滿意。在研究最為深入的肝癌靶向治療藥物中，除近期完成的REACH-2外，對肝癌患者的AFP的表達(dá)水平進(jìn)行分級，分層比較不同AFP間的療效差異，其他已完成的腫瘤靶向3期臨床藥物試驗中并沒有根據(jù)患者腫瘤病理靶點特征進(jìn)行區(qū)分組別。在免疫檢查點靶向藥物使用上，則更多依賴于病理檢測對靶向標(biāo)記點的表達(dá)水平評估，進(jìn)而確定其適應(yīng)證。 近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測腫瘤周圍基因表達(dá)譜、腫瘤突變負(fù)荷、炎性因子可以預(yù)測腫瘤抗原反應(yīng)及T細(xì)胞活化，從而更好地預(yù)測PD-1和PD-L1抑制適應(yīng)證和治療效果?；诨颊吣[瘤基因序列測序結(jié)果選擇合適的藥物，結(jié)合現(xiàn)有療效評估體系并對治療前后的基因變化進(jìn)行監(jiān)測，將有助提高肝癌的治療效果。 (二)聯(lián)合方案治療 靶向藥物治療過程的耐藥反應(yīng)，一方面來自于藥物直接對腫瘤細(xì)胞的影響，造成靶點表達(dá)水平的下降，另一方面腫瘤細(xì)胞可以在初始藥物反應(yīng)基礎(chǔ)上激活耐藥性機(jī)制。由于腫瘤發(fā)生及免疫逃逸機(jī)制的多樣性，針對腫瘤的聯(lián)合靶向藥物或者靶向藥物聯(lián)合其他方案治療成為可行的方案。 1．免疫靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 免疫檢查點蛋白PD-1和CTLA-4蛋白調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的相互作用。免疫細(xì)胞通過結(jié)合相應(yīng)的配體，從而引起腫瘤免疫耐受。在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4拮抗劑(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗劑(那武單抗)顯著改善了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后效果，當(dāng)單獨抑制PD-1/PD-L1通路后并沒有像預(yù)期的那樣促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，而同時予以CTLA-4抗體聯(lián)合阻斷B7-CTLA-4時則能夠顯著增加淋巴結(jié)和腫瘤組織內(nèi)CD8＋T細(xì)胞，強(qiáng)化腫瘤免疫反應(yīng)。 ipilimumab與那武單抗聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗體)與tremelimumab(CTLA-4抗體)聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab與tremelimumab聯(lián)合治療對比索拉非尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗(NCT03298451)目前正在進(jìn)行中。 2．免疫靶向藥物與腫瘤靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用： 在肝癌的腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同促進(jìn)了免疫抑制狀態(tài)。因此將腫瘤靶向抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以改變肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)。治療腫瘤主要常用的聯(lián)合應(yīng)用方式包括(1)MAPK通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用(NCT02039674)；(2)VEGF通路抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。在肝癌的臨床前期研究中目前亦有多個免疫檢查點抑制劑和腫瘤靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗?zāi)壳罢陂_展。 三、結(jié)論 腫瘤的靶向治療為肝癌的治療領(lǐng)域帶來了令人振奮的福音，我們回顧了目前在肝癌治療領(lǐng)域所使用的腫瘤靶向及免疫靶向治療藥物的種類及臨床應(yīng)用情況。肝癌的發(fā)病機(jī)制是多因素的協(xié)同作用，因此治療的方案也應(yīng)具有個體化性和多樣性，現(xiàn)有的肝癌靶向治療研究證據(jù)為未來肝癌精準(zhǔn)治療提供了更多的可能性。2021年01月21日3146
0
0
-
黃修燕主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 肝膽胰外科 原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一。由于肝癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，且多數(shù)患者缺乏體檢意識，往往到醫(yī)院就被診斷為晚期肝癌。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，肝癌的診療水平已經(jīng)有了明顯的提高，目前臨床上常見的肝癌治療方式有：1、手術(shù)切除和肝移植；2、局部治療（射頻、微波、酒精注射等）；3、介入治療；4、放射治療；5、藥物治療：化療、免疫治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療、生物治療等；6、個體化精準(zhǔn)治療和針對基礎(chǔ)疾病的治療等。 如何選擇正確的治療方案，就要根據(jù)患者實際病情，醫(yī)生和患者或者家屬做充分的溝通，權(quán)衡利弊，最終選取最佳的治療方案。 1.手術(shù)切除和肝移植肝臟部分切除術(shù)是非肝硬化肝癌患者的首選治療方法。隨著手術(shù)技術(shù)的提高，肝臟部分切除術(shù)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的概率并不高。手術(shù)的前提是肝功能和全身情況許可，腫瘤大小無嚴(yán)格限制。一般來說，最好是在直徑10cm以下，因為直徑超過10cm的腫瘤通常會合并多發(fā)衛(wèi)星灶、血管侵犯，手術(shù)很難徹底清除。肝移植主要針對無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者，嚴(yán)格按照國際和國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，但術(shù)后需重視預(yù)防復(fù)發(fā)，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委?包括抗病毒治療以及放化療等)。 2.局部治療(射頻、微波、酒精注射等)適應(yīng)癥為腫瘤數(shù)目不超過3個，直徑不超過3cm。局部治療主要是通過超聲等影像學(xué)手段，直接從體表插入射頻、微波或冷凍針，利用瞬間高溫或酒精來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。 3.介入治療適用于多發(fā)腫瘤伴有癌栓、衛(wèi)星灶、包膜不全等患者。介入治療安全性高、不良反應(yīng)小，只要患者全身情況許可，腫瘤不是處于最后階段，都可以考慮介入治療。 4.放射治療放療治療一般適用于腫瘤局限，因肝功能不佳不能進(jìn)行手術(shù)切除；腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu)或主干血管癌栓形成，在技術(shù)上無法切除等情形。對已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者有時可行姑息治療，以控制疼痛、緩解壓迫。 5.藥物治療:化療、靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療等主要適用于已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；不適合手術(shù)切除患者；局部治療失敗進(jìn)展者；彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和／或下腔靜脈癌栓等。近年來，腫瘤的靶向治療和免疫治療已逐漸成為臨床研究的熱點，常用的藥物有索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、PD1-1/PD-L1等。中醫(yī)中藥是肝癌患者術(shù)后最好的調(diào)理方法，可以增強(qiáng)體質(zhì)，減少復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的幾率。最常用的藥物有槐耳顆粒，槐耳顆粒已進(jìn)入多種臨床指南和專家共識，是第一個國家級一類抗腫瘤中藥新藥，能有效的預(yù)防肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。藥物的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。 6.個體化精準(zhǔn)治療和針對基礎(chǔ)疾病的治療等基于系統(tǒng)性基因測序、分析，可以個性化的使用靶向藥、免疫藥等，以達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。迄今為止，已有較多患者獲益，臨床效果明顯。當(dāng)然，除了腫瘤本身的治療以外，病因的治療也很重要，例如：抗病毒治療，戒酒，注意食物、水源的清潔衛(wèi)生等。2020年09月25日2747
0
6
-
楊濤主治醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 介入治療科 目前癌癥已經(jīng)成為人類的“頭號殺手”，我國肝癌死亡病例也居高不下，而且我國還是肝癌第一大國，死亡率僅次于肺癌。在臨床上，原發(fā)性肝癌十分常見，此疾病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，并且發(fā)展速度比較快，導(dǎo)致患者在確診時往往已經(jīng)是中晚期，對患者的生命健康安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。在發(fā)生原發(fā)性肝臟惡性腫瘤時，肝臟細(xì)胞會快速發(fā)生變性、死亡等反應(yīng)，其纖維組織快速增生，周圍血流信號出現(xiàn)異常變化，導(dǎo)致肝臟正常的消化，吸收功能難以發(fā)揮，從而在肝臟內(nèi)部堆積大量需要肝臟吸收與代謝的物質(zhì)，增加了患者的痛苦。早期肝癌常采用手術(shù)切除。但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時，已經(jīng)處于晚期。對于晚期肝癌患者來說，已經(jīng)喪失手術(shù)治療的意義，介入治療技術(shù)是延長患者的生存期限的重要治療手段，也是非外科手術(shù)治療肝癌的首選方案 。常用的介入技術(shù)包括肝動脈化療栓塞，腫瘤局部消融等。術(shù)后輔以化療及靶向藥物等治療。但介入術(shù)后患者伴有肝功能儲備不佳、食欲不振等癥狀。難以維持相應(yīng)治療。中藥槐耳顆粒藥性較為平和，對肝功能損傷較小，能有效改善患者臨床癥狀，延長患者的生存期，改善生活質(zhì)量，減少手術(shù)后并發(fā)癥，所以肝癌患者合并中藥槐耳顆粒治療會提高臨床療效。目前槐耳顆粒目前已經(jīng)列入了以下肝癌治療規(guī)范和指南：國家衛(wèi)健委2019版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范；2020年CSCO肝癌診療指南；2018中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療臨床實踐指南?；倍w粒的主要作用機(jī)理：逆轉(zhuǎn)腫瘤干細(xì)胞，消除免疫性炎癥。臨床研究證明：肝癌術(shù)后連續(xù)用藥2年能降低33%復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低44.7%死亡風(fēng)險（2018年在線發(fā)表在《GUT》）。聯(lián)合介入治療肝癌患者疾病控制率提高14.3%，可延長無進(jìn)展生存期及腫瘤進(jìn)展時間，改善患者生活質(zhì)量（2018年現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)）。因此介入聯(lián)合槐耳顆?？诜梢悦黠@提高肝癌患者治療療效。2020年09月15日2293
0
1
-
楊欣榮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 原發(fā)性肝癌是指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是我國第四位常見惡性腫瘤，我國每年新診斷的肝癌約占全球一半以上，其死亡率在我國惡性腫瘤中位列第二。因其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高、治療難度大等特點，給社會帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。2020年1月6日，衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布了《2019年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，繼2017年版診療規(guī)范后的再一次更新，這一次更新主要體現(xiàn)在以下幾個方面。一、更新肝癌血液學(xué)分子標(biāo)志物血清AFP是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標(biāo)。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應(yīng)作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。新《規(guī)范》中，還指明：血清甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）、異常凝血酶原（PIVKA II或DCP）和血漿游離微小核糖核酸（microRNA）也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，特別是對血清AFP陰性人群。二、規(guī)范肝癌篩查和診斷方法肝臟超聲檢查聯(lián)合血清AFP進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群每隔6個月進(jìn)行至少1次檢查；動態(tài)增強(qiáng)CT和MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法；肝癌影像學(xué)診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式；肝臟增強(qiáng)MRI檢查是肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術(shù)；PET/CT有助于對肝癌進(jìn)行分期及療效評價，不作為常規(guī)收手段；具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢；對血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血漿游離微小核糖核酸進(jìn)行早期診斷。三、建立中國特色的肝癌臨床分期方案肝癌的分期對于預(yù)后評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結(jié)合中國的具體國情及實踐積累，依據(jù)病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。四、完善更新外科手術(shù)治療，強(qiáng)調(diào)術(shù)后輔助治療新《規(guī)范》指出腹腔鏡肝切除術(shù)后病人預(yù)后優(yōu)于射頻消融，特別是腫瘤位于周邊部位；在有經(jīng)驗的中心，腹腔鏡肝切除出血更少；ICG熒光、3D腹腔鏡、機(jī)器人輔助將成為腹腔鏡肝切除的重要工具，并將有助于提高肝癌病人手術(shù)切除效果。針對于肝癌術(shù)后的輔助治療，主要是以減少復(fù)發(fā)為重點目標(biāo)。TACE治療、術(shù)后口服槐耳顆粒有助于減少復(fù)發(fā)、延長生存。此外，術(shù)后使用核苷（酸）類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復(fù)發(fā)、延長生存的作用。中醫(yī)中藥治療（如槐耳顆粒）能夠改善臨床癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量。五、重視系統(tǒng)治療肝癌的系統(tǒng)治療對于晚期肝癌患者生存的延長十分重要，不僅要重視抗腫瘤治療，同時也要重視抗病毒治療及其他保肝治療。對于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。目前系統(tǒng)治療效果仍不盡如人意，病人可以參加合適的臨床研究。新《規(guī)范》更加重視肝癌的系統(tǒng)治療，將治療方案更加規(guī)范化。晚期肝癌病人的姑息一線治療方案可選擇索拉非尼、侖伐替尼或者含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療。二線治療可選擇瑞戈非尼。對于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥（如槐耳顆粒）及最佳支持治療。在抗腫瘤治療的同時，應(yīng)積極控制基礎(chǔ)肝病，包括抗病毒、保肝利膽治療，還要酌情進(jìn)行支持對癥治療等。六、重視中醫(yī)中藥的治療作用中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量。新《規(guī)范》直接指明，有1級證據(jù)顯示肝切除術(shù)后接受槐耳顆粒治療可減少復(fù)發(fā)并延長生存，這為中醫(yī)藥治療肝癌患者提供了強(qiáng)有力的支持。2020年08月25日3400
3
16
-
曹亞娟副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 肝膽與肝移植外科 原發(fā)性肝癌的篩查、影像學(xué)檢查和治療 眾所周知，癌癥一向是人民健康的頭號公敵，而原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第二位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅了我國人民的健康和安全。 讓我們通過我國新發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范來一起學(xué)習(xí)。 早發(fā)現(xiàn)，才能早診斷，早治療 對肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有病毒性肝炎病史，主要是慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡＞40歲的男性風(fēng)險更大?？紤]到肥胖和非酒精性脂肪肝在普通人群中的發(fā)病率近年來逐漸提高，有研究指出非酒精性脂肪肝(NAFLD)是13-38.2% HCC患者的潛在病因，因此針對該方面的健康教育也需要引起重視。目前的篩查方式主要是肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP），建議高危人群至少每隔6個月進(jìn)行1次檢查。血清AFP≥400μg/L或進(jìn)行性升高，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。 影像學(xué)診斷：綜合應(yīng)用，揚(yáng)長避短，全面評估 影像學(xué)檢查因為其簡便無創(chuàng)，目前在肝癌篩查和診斷中得到了廣泛應(yīng)用。本文主要介紹超聲檢查、CT、MRI和DSA四種常用的檢查方法。 1. 超聲檢查（Ultrasonography，US）： 超聲檢查是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法，包括常規(guī)灰階、彩色多普勒血流成像和超聲造影。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，可鑒別其是囊性或?qū)嵸|(zhì)性、良性或惡性，并觀察肝內(nèi)或腹腔內(nèi)有無轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管有無侵犯等情況。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內(nèi)血供，同時明確病灶性質(zhì)及與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系。超聲造影檢查可提示肝腫瘤的血流動力學(xué)變化，幫助鑒別診斷不同性質(zhì)肝腫瘤，在評價肝癌的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療及介入治療后即刻評估療效方面具有優(yōu)勢。 2. X線計算機(jī)斷層成像（Computed tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）： 動態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。肝癌影像學(xué)診斷主要根據(jù)為“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式。肝癌MRI診斷，尚需結(jié)合其他征象（如包膜樣強(qiáng)化、T2加權(quán)成像中等信號、DWI序列彌散受限等）進(jìn)行綜合判斷?；诟伟〤T和（或） MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策。 3. 數(shù)字減影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA）： DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進(jìn)行DSA檢查。該技術(shù)更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA檢查能夠為血管解剖變異、肝腫瘤與重要血管解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤提供準(zhǔn)確客觀的信息，對于判斷手術(shù)切除的可能性、徹底性以及制定合理的治療方案有重要價值。 有效治療：綜合、個體化 因此如何有效的治療肝癌也一直是人們關(guān)注的熱點，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 肝癌由過去的不治之癥變?yōu)槟壳暗牟糠挚芍?。下面總結(jié)了目前肝癌常見的幾種治療方法。 1. 手術(shù)切除治療 手術(shù)切除是保留肝功能的孤立性肝細(xì)胞癌的主要治療方法。凡有手術(shù)指征者均應(yīng)積極爭取手術(shù)切除。隨著腹腔鏡肝切除術(shù)的最新進(jìn)展，手術(shù)出血量、手術(shù)時間和住院時間逐步減少，在特定人群中手術(shù)結(jié)果與開放肝切除術(shù)不相上下。 2. 肝移植 肝移植一直是治療原發(fā)性肝癌不能耐受常規(guī)肝手術(shù)切除或不適合單純手術(shù)切除的最好方法之一，特別是單發(fā)病灶2020年07月03日2488
0
1
-
陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 以手術(shù)為主的綜合治療是目前公認(rèn)的原發(fā)性肝癌的治療方針,合理選擇各種治療手段是臨床決策的重中之重。依據(jù)原發(fā)性肝癌治療的最新研究進(jìn)展,結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)診療規(guī)范和指南,探討原發(fā)性肝癌各種治療手段的優(yōu)勢及其局限性,為臨床治療方案的制定提供參考。(一)局部消融治療局部消融治療是在腫瘤局部采用改變物理環(huán)境(射頻、微波、激光、冷凍等)或注射化學(xué)物質(zhì)(無水乙醇等)的方法誘導(dǎo)腫瘤壞死、滅殺腫瘤組織的一種治療手段,一般需結(jié)合醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對腫瘤進(jìn)行靶向定位。目前首選的消融方法是RFA和微波消融(micro wave ablation,MWA),二者在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存率等方面均無明顯差異。近年來局部消融治療在肝癌治療中的地位顯著提升,作為傳統(tǒng)意義上的姑息性治療手段,其根治性治療意義被逐步發(fā)掘。數(shù)項研究顯示,對于直徑≤３cm的小肝癌,消融(RFA或MWA)與手術(shù)切除在生存率上無明顯差異,但是這些研究在樣本量、隨機(jī)化以及隨訪時間方面均存在一定的局限性?，F(xiàn)有研究證實,在無瘤生存期和復(fù)發(fā)率等方面,手術(shù)切除更具優(yōu)勢。依據(jù)目前國內(nèi)治療規(guī)范和指南,對于2-3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤３cm的肝癌,可優(yōu)先考慮局部消融治療。而國外指南相對保守,僅認(rèn)為BCLC0期的病人可考慮把局部消融治療作為一線治療。消融治療可通過影像學(xué)進(jìn)行檢測,若發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或復(fù)發(fā),則可行再次消融治療,若經(jīng)過2次消融治療后仍無法達(dá)到完全消融,手術(shù)切除可能獲得更好的效果。消融治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、對肝功能影響較小等優(yōu)勢,對于肝癌治療后的局部復(fù)發(fā)病或肝內(nèi)新發(fā)病灶,消融治療可以反復(fù)實施,對于控制腫瘤進(jìn)展、延長病人生存具有重要意義。(二)TACE治療對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的肝癌病人,TACE治療是常用的治療方法之一,尤其是對于多發(fā)腫瘤和富血供腫瘤,TACE治療可以明顯延緩腫瘤進(jìn)展,甚至達(dá)到部分緩解。但TACE治療存在一些不容忽視的問題,包括無法消除殘余癌灶、可能刺激殘癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、可能激活肝炎病毒復(fù)制等,這些問題在限制了TACE治療應(yīng)用的同時,也增加了病人的潛在風(fēng)險,而大多數(shù)問題無法通過改良TACE治療的方式來解決,因此TACE治療必須與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用。部分巨塊型肝癌在TACE治療后病灶可能縮小,從而獲得手術(shù)機(jī)會,可聯(lián)合外科手術(shù)切除;TACE聯(lián)合消融治療大肝癌,其效果優(yōu)于單純消融治療;TACE聯(lián)合放射治療可用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓形成的肝癌病人;TACE聯(lián)合靶向藥物、胸腺肽α１等全身治療也可能使病人受益?？偟膩碚f,目前TACE聯(lián)合其他治療方法,即綜合TACE治療的應(yīng)用已基本達(dá)成共識,但具體的治療方案仍有待進(jìn)一步確定。TACE治療在肝癌治療中的應(yīng)用較為廣泛,并不僅限于針對癌灶本身的治療。肝腫瘤破裂出血、嚴(yán)重的局部疼痛、動靜脈瘺形成等情況均可采用TACE治療,多數(shù)能取得滿意的效果。在肝癌病人治療后的隨訪過程中,殘癌或復(fù)發(fā)灶在數(shù)字減影血管造影(DSA)下可表現(xiàn)出特征性的腫瘤染色,有較高的敏感性和特異性,并可以在發(fā)現(xiàn)腫瘤的同時給予TACE治療。(三)放射治療放射治療(放療)暫不屬于肝癌的一線治療方案。雖然部分研究表明立體定向放療對小肝癌可作為根治性治療手段,但長期隨訪結(jié)果和隨機(jī)對照研究的缺乏,使得其治療意義仍有待評估。放療主要應(yīng)用于伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期和IIIb期肝癌病人,其主要治療目的在于控制病情發(fā)展、減輕疼痛和梗阻等伴隨癥狀、提升病人生活。僅有少部分病人可能出現(xiàn)腫瘤縮小或降期,從而獲得手術(shù)切除機(jī)會。肝切除術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實的高危病人,輔助放療可能減低其復(fù)發(fā)概率。隨著近年來核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展,內(nèi)放射治療成為了肝癌局部治療的一種有效手段。內(nèi)放射治療通過植入放射性粒子,對腫瘤組織,特別是主要管腔內(nèi)的癌栓進(jìn)行低劑量輻射,對腫瘤細(xì)胞有著較好的殺傷效果。目前常用的放射性粒子包括碘131I)單克隆抗體、釔-90(90Y)微球、125I粒子等。除姑息性治療以外,內(nèi)放射治療對于肝切除或肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的病人同樣有著積極的治療意義,其全面準(zhǔn)確的治療方案有待更多的高質(zhì)量臨床研究來確證。2020年05月30日2213
0
0
-
尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 原創(chuàng)：康安兔 康安途 12月13日 12月7日，國家衛(wèi)生健康委員會正式發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，將為我國進(jìn)一步優(yōu)化中國肝癌診療提供有力保障。 原發(fā)性肝癌是全球?qū)е滤劳龅牡诙蟀┌Y，中國是肝癌大國。5年生存率偏低，規(guī)范化診療需加速步伐，是中國肝癌診療現(xiàn)狀。 新《規(guī)范》全面參照2019版肝細(xì)胞癌WHO分級系統(tǒng)，在肝癌診斷方面，全面接軌國際標(biāo)準(zhǔn)，通過制度革新進(jìn)一步加速中國肝癌早診率，全面提高患者5年生存率。2020年12月30日4286
2
1
原發(fā)性肝癌相關(guān)科普號
程瑤醫(yī)生的科普號
程瑤 副主任醫(yī)師
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
肝膽外科
7816粉絲63.7萬閱讀
馬湘醫(yī)生的科普號
馬湘 主任醫(yī)師
青島大學(xué)附屬醫(yī)院
肝膽胰外科
7163粉絲21萬閱讀
王寶峰醫(yī)生的科普號
王寶峰 副主任醫(yī)師
西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院
放療科
7粉絲3.6萬閱讀