再生障礙性貧血患者是免疫功能亢進性疾病，治療使用免疫抑制劑，比如抗人胸腺細胞免疫球蛋白，環(huán)孢菌素，因此不建議接種新冠肺炎疫苗。主要原因：1 免疫抑制劑治療過程中，使用疫苗后不能產(chǎn)生足夠免疫反應(yīng)，產(chǎn)生足夠抗體；2 滅活疫苗使用，還有感染風(fēng)險；3 即使是再生障礙性貧血恢復(fù)了，已經(jīng)完全停藥患者，也不建議使用疫苗，有可能誘發(fā)再生障礙性貧血復(fù)發(fā)。

為進一步提高我國純紅細胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國內(nèi)多位專家意見的基礎(chǔ)上，達成以下我國獲得性PRCA診斷與治療專家共識。一、PRCA定義及發(fā)病機制PRCA是一種以正細胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細胞減低和骨髓中紅系前體細胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細胞增生減低，有時歸類為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細胞等直接或間接攻擊紅系祖細胞、紅細胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性（表1）。表1 純紅細胞再生障礙（PRCA）分類 原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無明確誘因或原發(fā)疾病，目前認為其多由T細胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細胞或B細胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細胞減少是一種罕見原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時表現(xiàn)類似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，多為免疫性[1]。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無既往基礎(chǔ)疾病：感染、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實體腫瘤。2．有無用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問有無抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無妊娠。4．有無營養(yǎng)不良。5．有無家族史：患者近親中有無貧血相關(guān)病史、父母有無近親結(jié)婚等情況。（二）實驗室檢查1．血常規(guī)：包括紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細胞百分比；白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)；血細胞涂片等。PRCA的紅細胞呈正細胞正色素性。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)的絕對值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細胞百分比<1%）。白細胞計數(shù)、白細胞分類以及血小板計數(shù)正常。在合并炎癥時，可有輕度白細胞計數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負相關(guān)。EPO抗體檢測可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測：繼發(fā)性PRCA常由細小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進一步檢測病毒載量。7．血清腫瘤標志物檢測：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標測定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗（Coombs試驗），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細胞形態(tài)和各階段比例，巨核細胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細胞面積，是否有異常細胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細胞伴有液泡細胞質(zhì)和偽足提示細小病毒B19感染。淋巴細胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細胞增多，提示機體可能存在免疫活化。12．骨髓細胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽性率及積分、有核紅細胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過載，環(huán)形鐵粒幼紅細胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標本用以評估骨髓增生程度、各系細胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細胞骨髓浸潤、骨髓纖維化等。必要時行免疫組化染色。14．流式細胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見表1），建議根據(jù)具體情況進行必要的流式細胞術(shù)免疫分型檢測，以排除上述疾病。15．T細胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項檢查排除T/B淋巴細胞克隆增殖性疾病。亦有報導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國內(nèi)獲得性PRCA診斷標準1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無出血及發(fā)熱；（3）無肝脾腫大。2．實驗室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細胞絕對值<10×109/L；白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細胞或血小板減少）；白細胞分類正常，紅細胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細胞比容較正常減少。（3）紅細胞平均體積（MCV）、紅細胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴重減少時，粒系的百分比相對增加，但各階段比例正常。個別患者的巨核細胞可以增多，三系細胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無髓外造血。（5）Coombs試驗陰性，無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图毎籽。?。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%[2]。CsA可使疾病達到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少復(fù)發(fā)，延長無病生存期，且未見有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報道[3]。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細胞白血病（LGLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加[4]。由于CsA存在腎毒性，故用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開始緩慢減量[1,5,6]。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細胞比容達到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見效，80%的患者在停藥24個月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病[5,7]。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開始減量，至血細胞比容恢復(fù)正常后3~4個月停用。其常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤[8]。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類代謝藥，可選擇性作用于增殖細胞，阻止免疫母細胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2[9]。其有效率為20%~90%，中位有效時間為2~3個月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過抑制mTOR通路發(fā)揮對T、B細胞及其他免疫細胞的抑制作用[10]。個案報道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯的療效[11]。在一項單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率[12]。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時間為4個月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動過速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達于T、B細胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補體介導(dǎo)的淋巴細胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗性用藥）。該藥會造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險增加，其中包括巨細胞病毒感染和再活化。因此在治療同時因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測感染情況[4,13]。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報道部分患者有效。對于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14,15,16,17]。（二）對癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個月，可以在治療原發(fā)病的同時輸血支持治療，監(jiān)測血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥[18]。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長期貧血，長期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機會致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物[4]。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報道脾切除[19]、血漿置換[20]、骨髓移植[21]對個例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細小病毒B19相關(guān)PRCA細小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中[22,23,24]。細小病毒B19通過紅細胞表面P抗原直接感染人類紅系祖細胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生[25]。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細小病毒B19抗體IgM陽性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細胞（巨大原紅細胞）。單純繼發(fā)于細小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間為4.3個月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除[26]。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見原因。1928年，Matras與Priesel最先報道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機制不清楚。文獻報道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測到寡克隆T淋巴細胞增殖，因此認為其可能為T細胞介導(dǎo)的紅系生長抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)[1]。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進一步提高至60%~80%[27,28]。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報道最多的是LGLL和慢性淋巴細胞白血?。–LL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報道[1,29,30,31]。目前，關(guān)于此類PRCA的發(fā)病機制缺乏大規(guī)模研究證實，推測可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標準，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類將其分為T細胞大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGLL）、NK細胞慢性淋巴增殖性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細胞白血病，其中T-LGLL最為常見，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細胞綜合征及多臟器功能衰竭。對于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標準的多色流式細胞術(shù)對患者淋巴細胞免疫表型進行分析，常見的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細胞表面抗原表達情況，大于20%為陽性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4-CD5dimCD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+[32]。此外，患者流式細胞術(shù)可變β鏈反應(yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽性，TCR受體重排為陽性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+CD56+CD57-[32]。文獻報道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)[33]。STAT3突變也是治療失敗的一個早期預(yù)測指標，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測指標[34,35,36,37,38,39,40]。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%[41]。在本病無復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴超過90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機制可能為供者紅細胞上表達的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴重的全血細胞減少相關(guān)[42]。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)[43]。另外，文獻報道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細胞凝集素存在超過2個月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療[18,44,45,46]。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標準的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療[1]。此類PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報道較多，其可能機制為長期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對外源性EPO，也針對內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)[47]。其診斷標準為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細胞絕對值<10×109/L，而白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見紅系嚴重增生不良，有核紅細胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測陽性。出現(xiàn)的平均時間為EPO使用16~18個月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無效患者死亡率較高[48,49]。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見，妊娠期間出現(xiàn)正細胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細胞減低和骨髓中紅系前體細胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標準，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時緩解[50]。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對于合并細小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進行標準免疫抑制治療[51]。五、獲得性PRCA的療效標準1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達到120 g/L，女性達110 g/L。白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達到120 g/L，女性達到110 g/L。白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個月穩(wěn)定或繼續(xù)進步。3．明顯進步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個月不下降。4．無效：存在輸血依賴，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(03) : 177-184. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001

前言：因為骨髓造血功能衰竭，導(dǎo)致病人體內(nèi)全血細胞減少，進而發(fā)生嚴重貧血，感染和出血的傾向，病情或輕或重，而患者面對的則是病情的遷延不愈，或者是生命之憂。對于患者而言，中藥有沒有效，估計腦海里是打個問號的，然而，有沒有效，還是得看血常規(guī)數(shù)值，今日分享這位病人即使單純服用中藥，現(xiàn)在血象已經(jīng)恢復(fù)正常。基本信息：高某某男 35歲診斷：再生障礙性貧血診療經(jīng)過：患者就診時血小板減少4個月，因個人原因未用西藥；就診時血象：血紅蛋白128g/L，白細胞4.14×10^9/L，中性粒細胞1.71×10^9/L，血小板46×10^9/L；患者堅持中藥治療，至2021年3月3日就診時血象已經(jīng)恢復(fù)正常；患者很是高興，于是把他做的血象檢查圖表發(fā)了過來，如下圖所示：由于除血小板之外血象基本正常，于是僅以血小板的數(shù)值作為參考，看血象恢復(fù)情況，如下圖所示：注：紅線代表正常數(shù)值，藍色為血小板數(shù)值；附：

重型再生障礙性貧血 （severe aplastic anemia, SAA）是自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的全血細胞減少和骨髓造血功能衰竭癥。T細胞產(chǎn)生的IFN-γ能干擾TPO與其受體c-MPL間相互作用，抑制TPO信號通路，抑制骨髓造血。對于不適合進行異基因造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）的SAA患者，一線治療方案是抗人胸腺細胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin, ATG）聯(lián)合環(huán)孢素（cyclosporin A, CsA）組成的強化免疫抑制療法（immunosuppressive therapy, IST）。然而，約1/3的SAA患者對IST無反應(yīng)或治療后復(fù)發(fā)。艾曲泊帕是一種小分子血小板生成素受體激動劑，能夠避開IFN-γ干擾，有效結(jié)合造血干細胞和祖細胞的血小板生成素受體，維持巨核細胞的增殖和分化，改善骨髓造血。難治性SAA艾曲泊帕治療后，能夠促進1系，甚至多系血液學(xué)反應(yīng)。隊列試驗表明，艾曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA會療效更佳。艾曲泊帕在人群中代謝不同，目前建議東亞人群使用的劑量是75mg/d，但真實世界中東亞人群艾曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA耐受性和療效尚不明確。艾曲波帕治療前，是否有某些指標可以預(yù)測其療效，尚無報道。我們分析了艾曲泊帕聯(lián)合IST治療成人SAA情況，并探討了預(yù)測艾曲泊帕療效相關(guān)因素。在中國貧血東部協(xié)作組登記的成人SAA患者59例，診斷標準依據(jù)英國血液學(xué)指南。排除標準：先天性造血功能衰竭癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）等。所有患者在艾曲泊帕聯(lián)合ATG、環(huán)孢菌素治療后1個月、3個月、6個月和12個月總體有效率（overall reaponse rate, ORR）分別為：36%，66%，79%和84%；IST治療后3個月、6個月和12個月CR率分別為: 19%，21%和31%。IST后6個月療效相關(guān)單因素及多因素統(tǒng)計分析顯示：治療后一個月內(nèi)感染（P=0.042, OR=0.164, 95%CI 0.029-0.938）或網(wǎng)織紅細胞百分比（P=0.040, OR=0.141, 95%CI 0.022-0.913）較低患者治療后6個月療效較差。年齡，病情嚴重程度，診療間隔時間，治療前中性粒細胞計數(shù)對IST后6個月療效無影響。有效組和無效組在治療前達極重型再生障礙性貧血比例（P=0.032），治療前感染（P=0.039），治療前淋巴細胞計數(shù)較低（P=0.021）或治療前網(wǎng)織紅細胞百分比較低（P=0.002）患者差異顯著。將單因素分析中P＜0.05及可能對艾曲泊帕療效有影響的其他因素列入ROC曲線，預(yù)測艾曲泊帕療效的影響因素：淋巴細胞計數(shù)（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.537-0.904）、網(wǎng)織紅細胞百分比（P=0.007, AUC=0.793, 95%CI 0.631-0.955）或RDW-CV（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.493-0.948）與艾曲泊帕療效正相關(guān)。性別，治療時年齡，病情嚴重程度，治療前鐵蛋白量，治療前感染及中性粒細胞計數(shù)對艾曲泊帕療效預(yù)測價值不高。結(jié)論：艾曲泊帕聯(lián)合ATG、環(huán)孢菌素治療后1個月內(nèi)是否感染或網(wǎng)織紅細胞百分比影響治療效果。成人SAA患者艾曲泊帕聯(lián)合ATG、環(huán)孢菌素治療前淋巴細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞百分比或RDW-CV能預(yù)測艾曲泊帕療效。

為進一步提高我國純紅細胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國內(nèi)多位專家意見的基礎(chǔ)上，達成以下我國獲得性PRCA診斷與治療專家共識。一、PRCA定義及發(fā)病機制PRCA是一種以正細胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細胞減低和骨髓中紅系前體細胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細胞增生減低，有時歸類為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細胞等直接或間接攻擊紅系祖細胞、紅細胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無明確誘因或原發(fā)疾病，目前認為其多由T細胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細胞或B細胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細胞減少是一種罕見原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時表現(xiàn)類似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，多為免疫性。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無既往基礎(chǔ)疾?。焊腥?、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實體腫瘤。2．有無用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問有無抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無妊娠。4．有無營養(yǎng)不良。5．有無家族史：患者近親中有無貧血相關(guān)病史、父母有無近親結(jié)婚等情況。（二）實驗室檢查1．血常規(guī)：包括紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細胞百分比；白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)；血細胞涂片等。PRCA的紅細胞呈正細胞正色素性。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)的絕對值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細胞百分比<1%）。白細胞計數(shù)、白細胞分類以及血小板計數(shù)正常。在合并炎癥時，可有輕度白細胞計數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負相關(guān)。EPO抗體檢測可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測：繼發(fā)性PRCA常由細小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進一步檢測病毒載量。7．血清腫瘤標志物檢測：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標測定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗（Coombs試驗），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細胞形態(tài)和各階段比例，巨核細胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細胞面積，是否有異常細胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細胞伴有液泡細胞質(zhì)和偽足提示細小病毒B19感染。淋巴細胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細胞增多，提示機體可能存在免疫活化。12．骨髓細胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽性率及積分、有核紅細胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過載，環(huán)形鐵粒幼紅細胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標本用以評估骨髓增生程度、各系細胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細胞骨髓浸潤、骨髓纖維化等。必要時行免疫組化染色。14．流式細胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見表1），建議根據(jù)具體情況進行必要的流式細胞術(shù)免疫分型檢測，以排除上述疾病。15．T細胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項檢查排除T/B淋巴細胞克隆增殖性疾病。亦有報導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國內(nèi)獲得性PRCA診斷標準1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無出血及發(fā)熱；（3）無肝脾腫大。2．實驗室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細胞絕對值<10×109/L；白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細胞或血小板減少）；白細胞分類正常，紅細胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細胞比容較正常減少。（3）紅細胞平均體積（MCV）、紅細胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴重減少時，粒系的百分比相對增加，但各階段比例正常。個別患者的巨核細胞可以增多，三系細胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無髓外造血。（5）Coombs試驗陰性，無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图毎籽。?。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%。CsA可使疾病達到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少復(fù)發(fā)，延長無病生存期，且未見有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報道。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細胞白血病（LGLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性，故用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開始緩慢減量。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細胞比容達到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見效，80%的患者在停藥24個月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開始減量，至血細胞比容恢復(fù)正常后3~4個月停用。其常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類代謝藥，可選擇性作用于增殖細胞，阻止免疫母細胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2。其有效率為20%~90%，中位有效時間為2~3個月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過抑制mTOR通路發(fā)揮對T、B細胞及其他免疫細胞的抑制作用。個案報道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯的療效。在一項單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時間為4個月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動過速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達于T、B細胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補體介導(dǎo)的淋巴細胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗性用藥）。該藥會造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險增加，其中包括巨細胞病毒感染和再活化。因此在治療同時因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測感染情況。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報道部分患者有效。對于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（二）對癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個月，可以在治療原發(fā)病的同時輸血支持治療，監(jiān)測血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長期貧血，長期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機會致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報道脾切除、血漿置換、骨髓移植對個例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細小病毒B19相關(guān)PRCA細小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中。細小病毒B19通過紅細胞表面P抗原直接感染人類紅系祖細胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細小病毒B19抗體IgM陽性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細胞（巨大原紅細胞）。單純繼發(fā)于細小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間為4.3個月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見原因。1928年，Matras與Priesel最先報道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機制不清楚。文獻報道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測到寡克隆T淋巴細胞增殖，因此認為其可能為T細胞介導(dǎo)的紅系生長抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進一步提高至60%~80%。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報道最多的是LGLL和慢性淋巴細胞白血?。–LL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報道。目前，關(guān)于此類PRCA的發(fā)病機制缺乏大規(guī)模研究證實，推測可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標準，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類將其分為T細胞大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGLL）、NK細胞慢性淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）和侵襲性NK細胞白血病，其中T-LGLL最為常見，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細胞綜合征及多臟器功能衰竭。對于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標準的多色流式細胞術(shù)對患者淋巴細胞免疫表型進行分析，常見的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細胞表面抗原表達情況，大于20%為陽性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4- CD5dim CD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+。此外，患者流式細胞術(shù)可變β鏈反應(yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽性，TCR受體重排為陽性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+ CD56+ CD57-。文獻報道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)。STAT3突變也是治療失敗的一個早期預(yù)測指標，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測指標。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%。在本病無復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴超過90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機制可能為供者紅細胞上表達的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴重的全血細胞減少相關(guān)。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)。另外，文獻報道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細胞凝集素存在超過2個月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標準的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療。此類PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報道較多，其可能機制為長期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對外源性EPO，也針對內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)。其診斷標準為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細胞絕對值<10×109/L，而白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見紅系嚴重增生不良，有核紅細胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測陽性。出現(xiàn)的平均時間為EPO使用16~18個月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無效患者死亡率較高。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見，妊娠期間出現(xiàn)正細胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細胞減低和骨髓中紅系前體細胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標準，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時緩解。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對于合并細小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進行標準免疫抑制治療。五、獲得性PRCA的療效標準1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達到120 g/L，女性達110 g/L。白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達到120 g/L，女性達到110 g/L。白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個月穩(wěn)定或繼續(xù)進步。3．明顯進步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個月不下降。4．無效：存在輸血依賴，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。

42歲的賈女士患重型再生障礙性貧血已經(jīng)2年了，說起這個病，賈女士就悔不當(dāng)初。5年前，賈女士在一次單位體檢時查出來血小板減少，當(dāng)時血小板有86，其余都正常，隨后在做一系列檢查之后，醫(yī)生診斷:再生障礙性貧血。醫(yī)生告訴她，現(xiàn)在是再障早期，僅僅只是血小板減少，治療還不難，要趁早治。然而，回到家后的她上網(wǎng)查了查資料，說再障早期吃些補血的食物就可以了，是可以自愈的，根本不需要用藥，她也就沒再去醫(yī)院。3年過去了，賈女士還是沒啥感覺，起初還有點忐忑，怕真的有什么進展，但隨后，沒什么感覺的她漸漸就忘了此事。直到2年前，在某次下班回家后，剛進家門的她出現(xiàn)了頭暈、心悸，過一會兒還是不減輕，丈夫把她送到醫(yī)院后，查出來血紅蛋白僅僅只有65，中性粒細胞是0.36，血小板更是只有10，經(jīng)過一系列檢查，最終診為重型再生障礙性貧血。輕度的再障能不能自愈？首先，我們需要了解再生障礙性貧血的發(fā)病機制：1、造血干細胞衰竭2、造血微環(huán)境異常3、異常免疫反應(yīng)損傷造血干細胞簡單地說就是骨髓造血困難了。答案也就不言而喻了，當(dāng)然是不可以自愈！俗話說“傷筋動骨一百天”，更何況是骨髓造血功能出現(xiàn)問題了。再障和普通貧血不一樣，它是屬于骨髓的病灶，雖然是良性的，但是也需要通過正規(guī)治療、正規(guī)用藥來促進骨髓造血，否則，隨著骨髓功能的進一步衰弱，血象也會隨之降低，出現(xiàn)全血細胞減少的特點。食療是否可以使再障痊愈？答案也是不可以的，雖然食療有助于幫助提高身體的抗病能力和恢復(fù)能力，但是主要還是輔助作用，起關(guān)鍵作用的還是藥物治療，同時抗貧血的藥物治療再生障礙性貧血一般也是無效的。再障早期沒有癥狀該如何預(yù)防？賈女士在早期的時候沒什么感覺，這也是正常的，臨床上有不少患者在患病早期沒有癥狀，直到皮膚出現(xiàn)紅點、瘀斑，再去檢查的時候才發(fā)現(xiàn)病情已經(jīng)加重了，畢竟，血小板＜20就有可能出現(xiàn)出血。那么我們該如何預(yù)防呢？1、定期檢查血常規(guī)2、平時注意身體癥狀，謹防感染和出血3、飲食干凈衛(wèi)生，避免刺激、過硬食物，以易消化為主。

前言：因為骨髓造血功能衰竭，導(dǎo)致病人體內(nèi)全血細胞減少，進而發(fā)生嚴重貧血，感染和出血的傾向，病情或輕或重，而患者面對的則是病情的遷延不愈，或者是生命之憂。對于患者而言，中藥有沒有效，估計腦海里是打個問號的，然而，有沒有效，還是得看血常規(guī)數(shù)值，今日分享這位病人即使單純服用中藥，現(xiàn)在血象已經(jīng)恢復(fù)正常。

注：1、紅線代表正常值，藍線代表血象變化值，橫軸1為初次就診時血象值，20為最近一次就診時血象值。結(jié)語：再生障礙性貧血由于造血衰竭，因此三系皆低是較為常見的臨床癥狀，患者通常多會表現(xiàn)出貧血、出血、感染等癥狀。那么，再障到底治療多久可以治好呢？其實，由于各人體質(zhì)的不同，即使是相同的治療方式，治好的時間也有先有后。不過可以肯定的是，再障屬于良性病灶，是有一定的可能達到臨床治愈效果的。在治療的過程中，我們會發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白和白細胞類別上升的好快，血小板上升的太慢了，甚至有些患者血紅蛋白和白細胞都接近正常了，可血小板還停留在二三十，上升艱難。這也是大多數(shù)患者都會遇到的問題，但是不管怎么樣，只有堅持，才是我們最需要做的，血象的正常穩(wěn)定也會指日可待。今天分享的這個病例就是同樣的，總共18個月的時間，血小板都是在同一水平不升不漲，好的是，家屬陪著小朋友堅持了下來，這才有了血象的正常，同時，在治療的過程中，小朋友的免疫力得到了提高，癥狀消失，外感都遠離而去，接下來，就是開始進行西藥的減量，中藥的減量，一步一步達到目標！