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高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的保膀胱策略研究進(jìn)展摘要高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(HR-NMIBC)具有較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，標(biāo)準(zhǔn)治療為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后行卡介苗(BCG)灌注治療。當(dāng)BCG灌注治療無(wú)反應(yīng)時(shí)通常需行根治性膀胱切除術(shù)，但該術(shù)式的高并發(fā)癥發(fā)生率和對(duì)生活質(zhì)量的影響促使了保膀胱治療(BPT)策略的發(fā)展。本文綜述目前BPT的前沿進(jìn)展，包括放化療聯(lián)合、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向治療、局部精準(zhǔn)療法和新型免疫調(diào)節(jié)劑等。隨著治療技術(shù)不斷革新，BPT已為無(wú)法耐受或拒絕手術(shù)的患者提供了有效的替代方案，正重塑HR-NMIBC的治療格局。膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)國(guó)家癌癥中心最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，膀胱癌預(yù)計(jì)年發(fā)病人數(shù)為10.15萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)4.51萬(wàn)。其中，約75%的新發(fā)病例為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscleinvasivebladdercancer，NMIBC)，并且約1/3為高危NMIBC(high-risknon-muscleinvasivebladdercancer，HR-NMIBC)?[1,2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethralresectionofbladdertumor，TURBT)后行膀胱內(nèi)卡介苗(bacilluscalmetteguerin，BCG)灌注是HR-NMIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?[3,4]。但高達(dá)60%的HR-NMIBC患者在BCG治療1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，20%～40%的患者可能進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscleinvasivebladdercancer，MIBC)?[3]。根治性膀胱切除術(shù)(radicalcystectomy，RC)成為BCG治療無(wú)反應(yīng)和極高危NMIBC患者推薦的治療方式。然而，許多患者因?yàn)樽陨砘A(chǔ)疾病的困擾以及膀胱切除術(shù)可能帶來(lái)的并發(fā)癥和生活質(zhì)量降低，拒絕接受該治療方案?[5]。保膀胱治療(bladderpreservationtreatment，BPT)作為一種平衡腫瘤控制和生活質(zhì)量的策略，已成為不適合或拒絕RC的HR-NMIBC患者有效的替代治療手段?[6,7]。一、HR-NMIBC的發(fā)病特點(diǎn)多項(xiàng)權(quán)威指南將NMIBC患者分為低危、中危、高危、極高危4個(gè)危險(xiǎn)分層?[3,4]。HR-NMIBC指高級(jí)別腫瘤并符合以下任意條件：原位癌(carcinomainsitu，CIS)、T?1期、腫瘤長(zhǎng)徑>3cm，或多發(fā)。極高危患者應(yīng)滿足以下任一條件：BCG治療無(wú)反應(yīng)、組織學(xué)變異、淋巴管浸潤(rùn)或前列腺尿道浸潤(rùn)?[8]。HR-NMIBC具有高度異質(zhì)性，其進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著，預(yù)后存在較大差異。該類型腫瘤侵襲性較強(qiáng)，威脅患者生命。高級(jí)別腫瘤的10年腫瘤特異性生存率為70%～85%?[9]，T?1期NMIBC的5年復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率和腫瘤特異性生存率分別達(dá)42%、21%和87%?[10]。不同組織病理學(xué)特征的HR-NMIBC患者在疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)和治療反應(yīng)方面也顯著不同。例如，CIS是NMIBC重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，McElree等?[11]的研究納入312例初始治療的HR-NMIBC患者，結(jié)果顯示CIS組相較于無(wú)CIS組具有較短的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-freesurvivalrate，RFS)。黏膜固有層內(nèi)豐富的血管和淋巴管是擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的重要途經(jīng)，固有層的浸潤(rùn)深度是T?1期NMIBC惡性潛能的預(yù)后因素?[12]。淋巴管血管侵犯(lymphovascularinvasion，LVI)已被證實(shí)與NMIBC的BCG治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)和分期進(jìn)展顯著相關(guān)?[13]。此外，具有變異型病理特征的患者較常規(guī)NMIBC患者更易進(jìn)展為MIBC?[14]。生物學(xué)行為的差異在一定程度上解釋了臨床治療結(jié)果在不同隊(duì)列中差異性較大。因此，準(zhǔn)確區(qū)分HR-NMIBC患者的風(fēng)險(xiǎn)特征，及時(shí)辨別哪些患者適合行BPT是治療HR-NMIBC的關(guān)鍵挑戰(zhàn)?[15]。二、HR-NMIBC的治療模式及保膀胱人群在HR-NMIBC的治療中，診斷和準(zhǔn)確分期具有重要意義，科學(xué)準(zhǔn)確地評(píng)估疾病的分期，是制訂合理治療方案的關(guān)鍵。無(wú)論NMIBC處于何種分期，盡早行TURBT均是關(guān)鍵的診療手段。TURBT切除的病理標(biāo)本應(yīng)包含固有肌層組織，以便精準(zhǔn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)分層，為后續(xù)治療方案的制訂提供依據(jù)。此外，膀胱影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(vesicalimaging-reportinganddatasystem，VI-RADS)是一種基于MRI的評(píng)估工具，通過(guò)對(duì)T2WI、DWI、DCE-MRI等3個(gè)關(guān)鍵組分的量化評(píng)分，評(píng)估膀胱癌患者肌層浸潤(rùn)的可能性，輔助膀胱癌的分期，幫助制訂治療計(jì)劃。該評(píng)分系統(tǒng)適用于NMIBC患者，有助于幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行精確分層和治療選擇?[16]。TURBT是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也是BPT的核心環(huán)節(jié)。盡管TURBT可切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤，術(shù)后仍可能遺留病灶或隱匿轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后輔助治療尤為重要，可提升局部腫瘤控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，甚至使部分患者獲得完全緩解。TURBT術(shù)后BCG灌注是HR-NMIBC輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)范式。若HR-NMIBC患者在接受BCG灌注后取得良好療效，則有望實(shí)現(xiàn)保留膀胱的目標(biāo)。然而，盡管BCG初始緩解率較高，部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)或?qū)CG治療無(wú)反應(yīng)。傳統(tǒng)策略通常建議以下兩類患者接受RC：①BCG灌注無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)的患者。②高危因素多、腫瘤范圍廣且難以完全切除的患者。然而，RC因高并發(fā)癥發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)，部分患者可能無(wú)法耐受，甚至因嚴(yán)重的并發(fā)癥導(dǎo)致極差的圍手術(shù)期結(jié)局。一項(xiàng)對(duì)BCG治療無(wú)反應(yīng)患者進(jìn)行的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，BCG治療無(wú)反應(yīng)后直接行RC或BPT的OS無(wú)顯著差異?[17]，這提示了BPT治療的潛力。隨著各種新型BPT手段出現(xiàn)，為上述患者提供了新的治療方案，尤其是對(duì)于因個(gè)人健康狀況或個(gè)人意愿而拒絕RC的患者。三、HR-NMIBC的保膀胱方案BPT的目標(biāo)是在保留膀胱的同時(shí)有效控制腫瘤進(jìn)展并提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)已成為RC的重要替代或補(bǔ)充策略。其起源可追溯至膀胱癌部分切除術(shù)研究，早期通過(guò)嚴(yán)格篩選患者進(jìn)行部分切除，效果與RC相當(dāng)?[18]。此后，研究者進(jìn)一步探索了TURBT的潛力。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，99例接受TURBT患者與52例接受RC患者的10年腫瘤特異性生存率分別為76%和71%?[19]，表明TURBT可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期腫瘤控制和良好預(yù)后。近年來(lái)，BPT從單一療法轉(zhuǎn)向多療法結(jié)合的綜合模式。對(duì)于MIBC，TMT方案已經(jīng)成為MIBC的常規(guī)BPT方案，該方案通常包括最大限度的TURBT、區(qū)域放療和全身系統(tǒng)性化療。然而，在NMIBC的治療中尚未建立統(tǒng)一的保膀胱治療標(biāo)準(zhǔn)。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugate，ADC)、病毒療法等新型治療手段的出現(xiàn)，打破了現(xiàn)有的臨床治療格局，為HR-NMIBC患者帶來(lái)新的保膀胱希望。針對(duì)這類患者，新型術(shù)后輔助治療策略已成為BPT的關(guān)鍵。目前，指南推薦的BPT方案主要包括放化療保膀胱綜合治療、膀胱灌注療法、免疫治療，以及其他新型治療手段?[20]。(一)化療化療可以防止腫瘤細(xì)胞種植并降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于BCG治療無(wú)反應(yīng)的HR-NMIBC患者，單藥化療灌注可在一定程度上改善患者的預(yù)后，但其復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)依然較高。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探討了吉西他濱膀胱灌注的效果，治療2年后的RFS僅為21%?[21]。此外，膀胱內(nèi)灌注多西他賽的臨床研究結(jié)果顯示2年的RFS僅為25%?[22]。多藥聯(lián)合灌注化療可能改善這些問(wèn)題，序貫使用吉西他濱和多西他賽膀胱灌注療法，患者的2年RFS可達(dá)到52%?[23]。上述結(jié)果提示，多藥聯(lián)合灌注在BPT中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值?[24]。(二)基于放化療的BPT綜合治療基于放化療的BPT綜合治療也是指南中針對(duì)無(wú)法耐受RC或拒絕RC的復(fù)發(fā)高?；颊叩耐扑]方案之一。研究結(jié)果表明，NMIBC對(duì)放療具有一定反應(yīng)性，在部分患者中實(shí)現(xiàn)保膀胱是可能的?[25,26]。然而，放療在NMIBC中的應(yīng)用仍未得到充分評(píng)估。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，接受放化療BPT綜合治療的HR-NMIBC患者的5年生存率高達(dá)82%，其中超過(guò)80%的患者能成功保留膀胱?[27]。另一項(xiàng)研究聚焦于TURBT聯(lián)合根治性同步化放療，治療T?1期G3級(jí)且BCG灌注無(wú)反應(yīng)的患者，結(jié)果顯示7年疾病特異生存率為70%，總生存率為58%?[28]?。因此，對(duì)于無(wú)法或不愿接受RC的HR-NMIBC患者，放化療BPT綜合治療提供了一種有效的治療選擇。(三)免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的核心機(jī)制在于激活自身免疫細(xì)胞尤其是識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞去殺滅腫瘤細(xì)胞?[29]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在近年來(lái)成為腫瘤免疫治療的焦點(diǎn)，并且成為順鉑耐藥的MIBC患者的二線治療選擇，并已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministratio，F(xiàn)DA)認(rèn)可用于NMIBC患者中。KEYNOTE-057研究?[30]結(jié)果顯示，在帕博利珠單抗治療的BCG治療無(wú)反應(yīng)的NMIBC患者中，41%的CIS患者在治療3個(gè)月時(shí)達(dá)到CR，且其中46%的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間超過(guò)1年。另一項(xiàng)評(píng)估阿替利珠單抗的SWOGS1605研究結(jié)果也表明，27%的CIS患者可實(shí)現(xiàn)CR，其中48.9%的患者療效可持續(xù)1年?[31]。(四)新型治療藥物1．ADC藥物：這是一類結(jié)合了單抗、化學(xué)鏈和細(xì)胞毒性藥物的靶向生物制劑。在膀胱癌領(lǐng)域，目前開(kāi)發(fā)的ADC藥物主要針對(duì)在膀胱癌細(xì)胞中高表達(dá)的靶點(diǎn)如HER-2、EpCAM、Trop2和Nectin4。維迪西妥單抗是一種針對(duì)HER-2的新型ADC，已被用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，但治療NMIBC的效果和安全性尚未經(jīng)充分驗(yàn)證。TRUCE04Ⅱ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，在無(wú)法接受RC的NMIBC患者中，HER2IHC2＋患者的CR率為55.6%，HER2IHC3＋患者的CR率為73.3%，表明維迪西妥單抗在治療NMIBC方面具有潛在的高效療效?[32]。Vicinium是以EpCAM為靶點(diǎn)的ADC藥物，針對(duì)BCG治療無(wú)反應(yīng)的HR-NMIBC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受2年Vicinium膀胱灌注治療的CIS患者，在3個(gè)月時(shí)的CR率為40%，且52%的患者1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)?[33]。2．TAR-200：TAR-200是一類新型膀胱內(nèi)靶向藥物輸送系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)持續(xù)、局部、低劑量地將吉西他濱遞送到膀胱中，同時(shí)限制全身毒性。SunRISe-1隊(duì)列針對(duì)BCG治療無(wú)反應(yīng)的HR-NMIBC患者開(kāi)展TAR-200和西曲單抗聯(lián)合用藥的研究。結(jié)果表明，TAR-200單藥組中能夠再評(píng)估的58例BCG治療無(wú)反應(yīng)的HR-NMIBC患者中的CR率達(dá)到82.8%，不良事件安全可控?[34]。因其起效迅速、療效持久，已被FDA授予突破性療法認(rèn)定。3．厄達(dá)替尼：厄達(dá)替尼是一種口服的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR)抑制劑，已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療伴FGFR3/2基因改變的成年局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Ⅱ期臨床試驗(yàn)THOR-2(NCT04172675)專門評(píng)估了該藥在HR-NMIBC患者保膀胱治療中的潛力。在試驗(yàn)隊(duì)列1中，比較了BCG灌注復(fù)發(fā)且具有FGFR改變的HR-NMIBC患者接受厄達(dá)替尼與膀胱內(nèi)灌注化療藥的療效，結(jié)果表明厄達(dá)替尼組6個(gè)月和12個(gè)月的RFS率分別為96%和77%，化療組分別為73%和41%?[35]。4．N803(Anktiva，IL-15激動(dòng)劑)：N803是一種新型的IL-15的超級(jí)激動(dòng)劑復(fù)合物，由IL-15突變體(IL-15N72D)與IL-15Rα/IgG1Fc融合蛋白結(jié)合而成，通過(guò)與T細(xì)胞受體特異性結(jié)合刺激CD8?＋?T細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用?[36]。N803已被FDA授予突破性療法認(rèn)定并加速批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。QUILT3.032隊(duì)列研究了N803聯(lián)合BCG膀胱灌注治療的患者，結(jié)果顯示NMIBC聯(lián)合組12個(gè)月膀胱保留率為92%，24個(gè)月OS為94%，腫瘤特異性總生存率為99.5%；CIS隊(duì)列CR率為71%，乳頭狀病灶隊(duì)列12個(gè)月和24個(gè)月的無(wú)病生存率分別為57%和48%?[36]。該結(jié)果充分展現(xiàn)出N803聯(lián)合BCG膀胱灌注治療HR-NMIBC患者實(shí)現(xiàn)膀胱保留的潛力。5．病毒療法：溶瘤病毒療法已成為HR-NMIBC治療的新突破口。CG0070是一種專門針對(duì)膀胱癌的溶瘤病毒，它能在膀胱癌細(xì)胞內(nèi)繁殖并裂解宿主細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)GM-CSF以激活免疫系統(tǒng)?[37]。在針對(duì)BCG治療無(wú)反應(yīng)的HR-NMIBC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)BOND-003中，75.7%可評(píng)估療效的患者達(dá)到CR，3個(gè)月和6個(gè)月的標(biāo)志性CR率分別為68.2%和63.6%。Nadofaragenefiradenovec(rAd-IFNa/Syn3)是一種復(fù)制缺陷重組腺病毒，用于將人干擾素alfa-2bcDNA遞送至膀胱內(nèi)?；冖笃谂R床試驗(yàn)(NCT02773849)的結(jié)果，該藥已獲得FDA批準(zhǔn)上市?[38]。研究結(jié)果表明，膀胱內(nèi)應(yīng)用rAd-IFNa/Syn療效顯著。在157例BCG治療無(wú)反應(yīng)的患者中，60個(gè)月無(wú)膀胱切除術(shù)生存率為49%，60個(gè)月OS為80%，僅5例臨床進(jìn)展為MIBC?[39]。四、規(guī)范隨訪是保膀胱治療預(yù)后的保證定期的隨訪有助于評(píng)估療效和發(fā)現(xiàn)早期疾病復(fù)發(fā)，對(duì)于調(diào)整治療方案和采取相應(yīng)的治療措施至關(guān)重要。對(duì)于HR-NMIBC，目前的隨訪方案特別強(qiáng)調(diào)早期高頻率檢查的必要性，堅(jiān)持術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)是必要的，主要包括：影像學(xué)、膀胱鏡、脫落細(xì)胞學(xué)檢查。指南建議，膀胱鏡檢查在第1～2年時(shí)，每3個(gè)月1次；第3～5年時(shí)，每6個(gè)月1次；第6年起，每年1次。MRI檢查在發(fā)現(xiàn)腫瘤是否浸潤(rùn)肌層以及是否存在周圍器官侵犯方面優(yōu)于其他檢查。CT尿路造影對(duì)于評(píng)估疾病分期具有不可替代的作用，能夠提供更多的信息，如上尿路、周圍淋巴結(jié)和鄰近器官情況。尿細(xì)胞學(xué)檢查能減少膀胱鏡檢查。特別是在高級(jí)別疾病中，一些尿液標(biāo)志物在檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)方面顯示出相當(dāng)高的敏感性。確定膀胱切除的最佳時(shí)機(jī)對(duì)外科醫(yī)生而言是一個(gè)挑戰(zhàn)，包括評(píng)估腫瘤的特征、患者的意愿，以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響?[40]。對(duì)于BPT失敗的NMIBC患者，膀胱切除術(shù)的必要性變得更加迫切?[15]。盡管已有文獻(xiàn)綜述了HR-NMIBC行RC的時(shí)機(jī)選擇?[41]，但各項(xiàng)新型保膀胱策略治療后何時(shí)采取RC治療尚未形成準(zhǔn)確的共識(shí)。五、小結(jié)盡管RC是BCG治療無(wú)反應(yīng)HR-NMIBC患者和極高危NMIBC的首選治療方案，但手術(shù)可能帶來(lái)的并發(fā)癥、死亡風(fēng)險(xiǎn)和生活質(zhì)量下降限制了其應(yīng)用。隨著新型治療手段不斷涌現(xiàn)，HR-NMIBC患者的預(yù)后得以改善，為BPT奠定了基礎(chǔ)。個(gè)性化BPT不僅能取得良好療效，還能為患者保留更好的身體功能和狀態(tài)。術(shù)后隨訪檢測(cè)能及時(shí)避免極高?；颊咤e(cuò)失最佳根治時(shí)機(jī)。然而，保膀胱策略仍需優(yōu)化，包括有效生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)療效、新治療手段最佳適應(yīng)人群和聯(lián)合治療效果等。通過(guò)術(shù)前精準(zhǔn)分期、術(shù)后輔助治療和隨訪監(jiān)測(cè)的BPT方案，可顯著提升保膀胱成功率。作者：吳翔宇，趙子涵，楊欣等中華泌尿外科雜志，2025，46（04）轉(zhuǎn)自：泌尿科空間https://mp.weixin.qq.com/s/ib7KrpAY6QLCCodKsdjN9g上海市同仁醫(yī)院泌尿外科科普號(hào)
膀胱小細(xì)胞癌你了解多少？膀胱癌小細(xì)胞是一種罕見(jiàn)的膀胱癌。它比其他類型的膀胱癌更具侵襲性，患者的預(yù)后較差。治療方法包括手術(shù)、化療或放療。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2023年美國(guó)將有82,290人被診斷出患有膀胱癌。其中大多數(shù)是尿路上皮癌，占膀胱癌診斷的90%以上。還有幾種較為罕見(jiàn)的膀胱癌。其中一種是小細(xì)胞膀胱癌。研究人員估計(jì)，它僅占所有膀胱癌的0.5%至0.7%。在本文中，我們將詳細(xì)闡述膀胱癌小細(xì)胞，包括患有這種癌癥的人的前景以及如何診斷和治療。什么是膀胱癌小細(xì)胞？膀胱小細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的膀胱癌。它形成于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是一種類似神經(jīng)的細(xì)胞，會(huì)響應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)釋放激素。與其他類型的膀胱癌相比，小細(xì)胞膀胱癌的侵襲性非常強(qiáng)。這意味著它通常生長(zhǎng)和擴(kuò)散得更快。2021年的一項(xiàng)研究指出，超過(guò)60%的小細(xì)胞膀胱癌在確診時(shí)已擴(kuò)散至遠(yuǎn)處組織。這被稱為轉(zhuǎn)移性癌癥。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是：肝臟，骨骼，腦，肺部。膀胱癌還有其他類型：尿路上皮癌：尿路上皮癌占膀胱癌的90%以上。它始于尿路上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞位于膀胱和泌尿道其他部位（腎臟、輸尿管、膀胱、尿道）的內(nèi)壁。鱗狀細(xì)胞癌：鱗狀細(xì)胞癌占膀胱癌的1%至2%，始于膀胱內(nèi)壁細(xì)胞。它通常是膀胱刺激或炎癥引起的。腺癌：腺癌占膀胱癌的1%左右，始于黏液分泌細(xì)胞。肉瘤：肉瘤始于膀胱肌細(xì)胞，非常罕見(jiàn)。膀胱小細(xì)胞癌的癥狀有哪些？小細(xì)胞膀胱癌的主要癥狀是尿液中帶血。其他潛在癥狀包括：比平時(shí)更頻繁地排尿只能排出少量尿液排尿時(shí)疼痛夜間頻繁起床排尿這些癥狀都可能由更常見(jiàn)的疾病引起，例如尿路感染(UTI)。但就醫(yī)或咨詢醫(yī)療保健專業(yè)人士仍然很重要，尤其是在這些癥狀持續(xù)存在或頻繁發(fā)生的情況下。膀胱小細(xì)胞癌擴(kuò)散至膀胱外的癥狀可能包括：排尿問(wèn)題加劇，例如無(wú)法排尿腹部或下背部疼痛，疲勞或虛弱感，食欲下降，體重意外下降，呼吸急促，頭痛，骨痛什么原因?qū)е掳螂仔〖?xì)胞癌？哪些人容易患上膀胱小細(xì)胞癌？癌癥源于DNA變異，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂失控。這些變異可能是從父母遺傳而來(lái)，也可能是生活中由于生活方式和環(huán)境因素而發(fā)生的。小細(xì)胞膀胱癌的確切病因尚不清楚。但這種類型的膀胱癌與高齡和吸煙有關(guān)。與其他類型的膀胱癌一樣，小細(xì)胞膀胱癌在出生時(shí)被指定為男性的人群和白人中更為常見(jiàn)。目前，其原因尚不清楚。其他膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)因素（來(lái)源可靠）包括：膀胱癌家族，與膀胱癌相關(guān)的某些基因變異，飲用水中砷暴露，工作場(chǎng)所接觸某些化學(xué)物質(zhì)，服用草藥補(bǔ)充劑廣防己，導(dǎo)致慢性膀胱刺激的疾病，例如尿路感染、腎結(jié)石和導(dǎo)尿管，既往接受過(guò)環(huán)磷酰胺放射治療或化療如何診斷膀胱小細(xì)胞癌？診斷過(guò)程始于醫(yī)生詢問(wèn)您的病史并進(jìn)行體格檢查。如果他們懷疑您可能患有膀胱癌，他們會(huì)安排其他檢查，例如：尿液分析尿液細(xì)胞學(xué)檢查，用于在您的尿液中尋找癌細(xì)胞尿液培養(yǎng)，用于檢查尿路感染膀胱鏡檢查，使用一根帶有透鏡和光源的細(xì)管檢查膀胱內(nèi)部是否有癌癥跡象泌尿道影像學(xué)檢查，例如：超聲，CT尿路造影，靜脈腎盂造影活檢，用于確認(rèn)您患有小細(xì)胞膀胱癌，并有助于進(jìn)一步明確癌癥特征如果您被診斷為膀胱小細(xì)胞癌，醫(yī)生還會(huì)進(jìn)行其他檢查，以確定癌癥是否已經(jīng)轉(zhuǎn)移。這些檢查涉及影像學(xué)檢查，包括：CT掃描，MRI掃描，PET掃描，骨掃描。膀胱小細(xì)胞癌如何治療？膀胱切除術(shù)，即手術(shù)切除膀胱，是小細(xì)胞膀胱癌的主要治療方法。術(shù)后還需要進(jìn)行尿流改道，以便開(kāi)辟一條新的尿液排出途徑。膀胱小細(xì)胞癌的化療方案通常包含鉑類化療藥物（順鉑、卡鉑）以及依托泊苷。化療可在術(shù)前或術(shù)后使用：新輔助化療：新輔助化療在術(shù)前進(jìn)行，旨在縮小腫瘤。輔助化療：輔助化療在術(shù)后進(jìn)行，旨在殺死任何殘留的癌細(xì)胞。并非所有小細(xì)胞膀胱癌患者都適合手術(shù)。這些患者可能需要接受化療、放療或兩者兼而有之。此外，免疫治療藥物，例如阿替利珠單抗，也可能被使用。膀胱小細(xì)胞癌患者的治療前景如何？膀胱小細(xì)胞癌是一種侵襲性極強(qiáng)的膀胱癌。許多人確診時(shí)癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移。因此，此類膀胱癌患者的預(yù)后通常比其他類型膀胱癌患者更差。2017年的一項(xiàng)研究納入了38名確診為小細(xì)胞膀胱癌的患者，發(fā)現(xiàn)中位生存期為11.8個(gè)月，5年總生存率為14%。研究人員觀察了年齡、癌癥分期和腫瘤分級(jí)等因素如何影響生存率。他們發(fā)現(xiàn)，唯一顯著的生存率改善指標(biāo)是未擴(kuò)散至淋巴結(jié)或未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。2019年的一項(xiàng)研究比較了早期和晚期小細(xì)胞膀胱癌。晚期癌癥患者的預(yù)后仍然不佳，中位生存期為9個(gè)月。早期癌癥患者的診斷和積極治療可以改善其治療前景?？偨Y(jié)膀胱小細(xì)胞癌是一種非常罕見(jiàn)但極具侵襲性的膀胱癌。其癥狀與其他類型的膀胱癌相似，可能包括血尿、尿頻和排尿疼痛。膀胱小細(xì)胞癌生長(zhǎng)擴(kuò)散迅速，這意味著患者的預(yù)后不佳。但如果及早確診并積極治療，您的預(yù)后可以得到改善。膀胱小細(xì)胞癌的癥狀可能與尿路感染等更常見(jiàn)的疾病相似。如果您出現(xiàn)持續(xù)或頻繁發(fā)生的令人擔(dān)憂的泌尿系統(tǒng)癥狀，請(qǐng)務(wù)必就醫(yī).上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)...科普號(hào)
膀胱小細(xì)胞癌新見(jiàn)解：從診斷到治療的新前景泌尿生殖系小細(xì)胞癌（Smallcellcarcinoma，SCC）是罕見(jiàn)且具有高轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤。其最常見(jiàn)的原發(fā)部位是膀胱，但也有腎臟、輸尿管和尿道原發(fā)性SCC的病例報(bào)告。大多數(shù)患者初次就診時(shí)表現(xiàn)為肉眼血尿、刺激性或梗阻性尿路癥狀，以及局部區(qū)域性晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的癥狀。膀胱小細(xì)胞癌在大多數(shù)情況下表現(xiàn)為淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性病變，需要聯(lián)合鉑類化療和/或放療。多項(xiàng)回顧性和前瞻性隨機(jī)研究支持采用多模式療法，將鉑類全身治療方案與放療和/或手術(shù)相結(jié)合，用于治療局部病變。這一循證策略已在多項(xiàng)共識(shí)指南中得到體現(xiàn)。新興數(shù)據(jù)表明，膀胱癌小細(xì)胞由傳統(tǒng)膀胱尿路上皮癌的祖細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來(lái)。目前活躍的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域包括致力于識(shí)別與小細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的關(guān)鍵遺傳和表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素，以利用其開(kāi)發(fā)新的治療方法。本文，我們回顧了這些研究，討論了診斷和目前支持的治療策略，并總結(jié)了正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)旨在評(píng)估治療這種罕見(jiàn)且侵襲性膀胱小細(xì)胞癌的新療法。引言小細(xì)胞癌屬于高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一個(gè)大類，該類癌包括小細(xì)胞腫瘤、大細(xì)胞腫瘤、類癌腫瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤。在這些神經(jīng)內(nèi)分泌亞型中，小細(xì)胞癌最為常見(jiàn)。原發(fā)性小細(xì)胞最常發(fā)生于肺部。相比之下，肺外小細(xì)胞癌最常發(fā)生于泌尿生殖系統(tǒng)或胃腸道。原發(fā)性泌尿系小細(xì)胞癌最常見(jiàn)的部位是膀胱和前列腺。腎臟、輸尿管和尿道的原發(fā)性小細(xì)胞癌也存在，但極為罕見(jiàn)，文獻(xiàn)中已發(fā)表的病例報(bào)告和系列研究很少。小細(xì)胞癌的致癌機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，存在多種理論。目前流行的理論認(rèn)為小細(xì)胞癌起源于能夠分化的多能干細(xì)胞。該理論得到了以下因素的支持：混合組織學(xué)小細(xì)胞腫瘤的存在、這些腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，以及許多小細(xì)胞癌中上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)。膀胱小細(xì)胞癌的病理特點(diǎn)肺外小細(xì)胞癌在光學(xué)顯微鏡下形態(tài)學(xué)類似于小細(xì)胞肺癌(SCLC)，在電子顯微鏡下也表現(xiàn)出相似的免疫組織化學(xué)染色和超微結(jié)構(gòu)特征。小細(xì)胞通常呈巢狀或片狀間變性細(xì)胞生長(zhǎng)，偶爾可見(jiàn)帶狀或菊形團(tuán)狀。上皮標(biāo)志物（例如，上皮膜抗原、角蛋白、細(xì)胞角蛋白）和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（例如，嗜鉻粒蛋白、突觸素、INSM1和CD56）的IHC染色雙陽(yáng)性是大多數(shù)小細(xì)胞癌的特征。電子顯微鏡檢查有助于鑒別可疑的小細(xì)胞癌病例。致密的細(xì)胞質(zhì)神經(jīng)分泌顆粒和形成不良的橋粒的存在有利于小細(xì)胞癌優(yōu)于其他組織學(xué)。腫瘤還可對(duì)激素和血管活性物質(zhì)呈陽(yáng)性染色，例如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、降鈣素、血清素、抗利尿激素和血管活性腸多肽。在免疫組化分析中，嗜鉻粒蛋白A的表達(dá)對(duì)小細(xì)胞癌（SCCB）的特異性為97%，這有助于將其與尿路上皮癌區(qū)分開(kāi)來(lái)。突觸素在小細(xì)胞癌中也高表達(dá)。此外，細(xì)胞角蛋白CAM5.2在SCCB中呈點(diǎn)狀核周分布，而尿路上皮癌中則呈膜狀分布。17δ樣蛋白3（DLL3）是一種在SCLC細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的Notch通路配體，也在小細(xì)胞癌樣本中被鑒定，并且膀胱小細(xì)胞癌中存在DLL3可預(yù)示不良的預(yù)后結(jié)果。下一代（全基因組和全外顯子組）測(cè)序也表明，膀胱小細(xì)胞癌具有高度的基因組不穩(wěn)定性，腫瘤突變負(fù)荷高，TP53和RB1的功能喪失突變以及激活端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）突變頻繁發(fā)生。臨床表現(xiàn)及預(yù)后膀胱小細(xì)胞癌約占所有膀胱惡性腫瘤的2%以內(nèi)。這種侵襲性腫瘤的平均診斷年齡低于傳統(tǒng)尿路上皮癌（68歲vs73歲）。這類腫瘤以男性為主，且診斷時(shí)已處于晚期。膀胱小細(xì)胞癌的預(yù)后比傳統(tǒng)的膀胱尿路上皮癌更差，因?yàn)槌醮卧\斷時(shí)容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究表明，未經(jīng)治療的患者5年總生存率低于10%，即使接受治療，仍有超過(guò)50%的晚期患者死于疾病。雖然小細(xì)胞癌的臨床癥狀通常不具特異性，但肉眼血尿是最常見(jiàn)的癥狀，至少在63%-88%的病例中出現(xiàn)。其次，刺激性排尿癥狀（例如排尿困難）是第二常見(jiàn)的癥狀?；颊呖赡艹霈F(xiàn)尿路梗阻、腹痛、尿路感染和體重減輕等癥狀，但這種情況并不常見(jiàn)。在極少數(shù)情況下，曾報(bào)道出現(xiàn)副腫瘤綜合征，包括促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌和高鈣血癥。值得注意的是，65%-79%的小細(xì)胞癌病例有吸煙史，而SCLC病例的吸煙史則高達(dá)97.5%。在局限性小細(xì)胞癌中，80%-90%的患者表現(xiàn)為肌層浸潤(rùn)性病變，約15%的患者表現(xiàn)為非肌層浸潤(rùn)性癌。研究表明，70%的局限性小細(xì)胞癌確診時(shí)已處于晚期，其中57%的患者出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，28%-50%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，擴(kuò)散至肺、骨、肝或腦。對(duì)于所有存在小細(xì)胞成分或神經(jīng)內(nèi)分泌特征的膀胱癌患者，建議進(jìn)行腦影像學(xué)檢查。治療如果經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）標(biāo)本中存在任何小細(xì)胞癌組織學(xué)成分，則需采取更積極的治療策略。對(duì)于局限性病變，NCCN和EAU共識(shí)指南建議，對(duì)于任何小細(xì)胞癌組織學(xué)患者，無(wú)論其是否浸潤(rùn)肌層，均應(yīng)進(jìn)行同步放化療或鉑類藥物新輔助化療，隨后進(jìn)行局部鞏固治療，并進(jìn)行放化療或根治性膀胱切除術(shù)?；仡櫺院颓罢靶匝芯繑?shù)據(jù)均支持這些治療策略。對(duì)于轉(zhuǎn)移性病變患者，應(yīng)采用全身治療，方案主要根據(jù)SCLC文獻(xiàn)推斷得出。通常采用鉑類藥物為基礎(chǔ)的方案，聯(lián)合順鉑或卡鉑。另一種方案是異環(huán)磷酰胺和阿霉素與依托泊苷和順鉑交替使用，這也是一種在新輔助治療中可行的方案?？梢钥紤]對(duì)局部區(qū)域或晚期疾病進(jìn)行局部鞏固治療，同時(shí)進(jìn)行放化療，以減輕有癥狀的局部進(jìn)展，這是從局限期SCLC中使用的范例推斷出來(lái)的。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI），例如阿特珠單抗和度伐利尤單抗，目前已成為廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，新興數(shù)據(jù)也開(kāi)始表明其對(duì)小細(xì)胞癌有效。PURE-01研究對(duì)帕博利珠單抗進(jìn)行了新輔助治療，其中3%的患者為SCCB患者，結(jié)果顯示混合變異型組織學(xué)患者亞組的ypT0發(fā)生率為37%。IMvigor210試驗(yàn)的分析顯示，具有神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組特征的尿路上皮癌患者對(duì)阿特珠單抗的緩解率為100%。該研究的作者認(rèn)為，這種顯著的緩解可能歸因于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）表達(dá)降低，同時(shí)作為組織限制性抗原的神經(jīng)元蛋白異位表達(dá)增加，從而增強(qiáng)了免疫療法的療效。回顧性數(shù)據(jù)也表明，在二線治療難治性小細(xì)胞癌患者中，CPI可改善其生存率，這些腫瘤攜帶TP53、RB和TERT基因常見(jiàn)但并非普遍存在的突變。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療已在一項(xiàng)針對(duì)晚期罕見(jiàn)泌尿生殖道癌患者的II期臨床試驗(yàn)中顯示出療效，其中三例患者為小細(xì)胞癌。在該試驗(yàn)中，兩例小細(xì)胞癌患者根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）顯示完全或部分緩解，而一例患者病情進(jìn)展。臨床試驗(yàn)和未來(lái)方向多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在探索泌尿生殖系小細(xì)胞癌的新型治療方案。一般而言，這些試驗(yàn)旨在評(píng)估新型全身療法的療效，或評(píng)估通常與免疫療法藥物聯(lián)合使用的全身療法。此外，還有幾項(xiàng)試驗(yàn)正在研究酪氨酸激酶抑制劑（例如侖伐替尼或卡博替尼）與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用。如前所述，DLL3是小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化的重要分子靶點(diǎn)，在小細(xì)胞腫瘤中高表達(dá)，在正常組織中表達(dá)極低。多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在針對(duì)DLL3治療小細(xì)胞癌。Tarlatamab是一種雙特異性T細(xì)胞銜接劑，可同時(shí)靶向DLL3和CD3，并導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤溶解。PT217、HPN328和BI764532是另外三種針對(duì)DLL3的免疫療法，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。結(jié)論膀胱小細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的組織學(xué)變異型，盡管采用積極的多模式治療方案，生存結(jié)局仍然不佳。大多數(shù)膀胱SCC患者表現(xiàn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移性病變，并伴有顯著的疾病負(fù)擔(dān)。揭示參與膀胱小細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子驅(qū)動(dòng)因素是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，旨在開(kāi)發(fā)有效的靶向療法。目前，許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在探索新的治療方案，以解決這些罕見(jiàn)且侵襲性惡性腫瘤患者亟待解決的未滿足的治療需求，改善其預(yù)后。臨床實(shí)踐1.????膀胱小細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)且侵襲性極強(qiáng)的惡性腫瘤。膀胱SCC占所有膀胱癌的0.48%-2%。2.????膀胱SCC最常見(jiàn)的表現(xiàn)是肉眼血尿，約70%的病例伴有淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性病變。3.????盡管早期的治療策略是從小細(xì)胞肺癌中推廣而來(lái)的，但目前新興的前瞻性隨機(jī)數(shù)據(jù)支持采用多模式策略，即利用一線鉑類化療聯(lián)合手術(shù)或放療來(lái)實(shí)現(xiàn)局部區(qū)域控制。這些循證策略現(xiàn)已被納入共識(shí)指南。目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這些試驗(yàn)將揭示可能提高該領(lǐng)域療效的新型組合療法。?楊國(guó)良醫(yī)生的科普號(hào)