（五）外周神經(jīng)病變北京朝陽醫(yī)院西院血液科 黃仲夏 撰寫導(dǎo)讀：在多發(fā)性骨髓瘤治療中，沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新藥的應(yīng)用延長(zhǎng)了患者的生存期，使骨髓瘤變成了與高血壓、糖尿病一樣的可以控制的慢性病。然而，外周神經(jīng)病變是骨髓瘤治療中無法回避的問題。外周神經(jīng)病變一旦發(fā)生，癥狀可持續(xù)數(shù)月或1年以上。因此，需要家屬及醫(yī)護(hù)人員配合去細(xì)心呵護(hù)患者，在評(píng)價(jià)骨髓瘤治療有效性的同時(shí)，早期發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的神經(jīng)病變副作用，及時(shí)管理并處理。這點(diǎn)非常重要。對(duì)外周神經(jīng)病變的管理應(yīng)注意哪些方面？北京朝陽醫(yī)院西院血液科 黃仲夏在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中，沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新藥的應(yīng)用延長(zhǎng)了患者的生存期，使骨髓瘤變成了與高血壓、糖尿病一樣的可以控制的慢性病。然而，外周神經(jīng)病變（PN）是骨髓瘤治療中無法回避的問題。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍神經(jīng)病變的機(jī)制主要有骨損傷對(duì)神經(jīng)或神經(jīng)根的機(jī)械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細(xì)胞瘤，免疫機(jī)制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運(yùn)動(dòng)感覺性軸索型神經(jīng)病。應(yīng)用包括檢測(cè)皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度的皮膚活檢在內(nèi)神經(jīng)生理方法，檢測(cè)大和小纖維周圍神經(jīng)病變，發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率增加到54%。多發(fā)性骨髓瘤治療的化療藥物中長(zhǎng)春堿類、沙利度胺、硼替佐米均可引起周圍神經(jīng)病變，患者主要表現(xiàn)為四肢末梢感覺麻木、燒爍感、遲鈍等感覺神經(jīng)受損癥狀；也可表現(xiàn)為肌肉無力、腱反射減退等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損癥狀；也可以表現(xiàn)為便秘、腸梗阻或腸麻痹等自主神經(jīng)受損癥狀。硼替佐米因?yàn)榭煽焖倏刂乒撬枇霾∏檫M(jìn)展，對(duì)骨病、腎病有明顯治療作用，但其引起的周圍神經(jīng)病變平均發(fā)生于第4療程后，平均84天（10-449天），少數(shù)較敏感的患者神經(jīng)癥狀的發(fā)生可提前至第1-2療程。應(yīng)用硼替佐米治療的患者需要進(jìn)行外周神經(jīng)病變的管理。外周神經(jīng)病變一旦發(fā)生，癥狀可持續(xù)數(shù)月或1年以上。因此，需要家屬及醫(yī)護(hù)人員配合去細(xì)心呵護(hù)患者，在評(píng)價(jià)骨髓瘤治療有效性的同時(shí)，早期發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的神經(jīng)病變副作用，及時(shí)管理并處理。這點(diǎn)非常重要。對(duì)外周神經(jīng)病變的管理應(yīng)注意以下方面：1.患者有神經(jīng)病變疼痛的自主癥狀和體征,應(yīng)積極確定原因及神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度。2.任何患嚴(yán)重或進(jìn)展性PN的患者，將神經(jīng)毒性藥物減低劑量或停藥或慎用不必要的神經(jīng)毒性藥物。3.已證明硼替佐米皮下注射與靜脈注射比較，其外周神經(jīng)病變的發(fā)生率及發(fā)生程度明顯減輕?！疚以鹤?013年1月硼替佐米已全部改為皮下注射，外周神經(jīng)病變的發(fā)生率及程度明顯下降】。4.所有患者的慢性周圍神經(jīng)痛應(yīng)考慮聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療，包括嗎啡緩釋片等。5.神經(jīng)性疼痛顯著不能控制的患者，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)神經(jīng)科會(huì)診進(jìn)行疼痛管理。6.可給予B族維生素等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物。

本期節(jié)目主要內(nèi)容： 本期嘉賓：北京朝陽醫(yī)院西院血液與腫瘤科主任黃仲夏做客《健康北京》——《藏在體檢報(bào)告里的血液病》 多發(fā)性骨髓瘤侵犯人體多個(gè)系統(tǒng)，患者常年奔波于骨科、疼痛科、腎內(nèi)科甚至呼吸科，情況卻常常是非但沒有進(jìn)展，甚至還有加重。那么有沒有什么方法，能夠早期發(fā)現(xiàn)這種發(fā)病率排在白血病之前的惡性腫瘤呢？如何從體檢報(bào)告中，發(fā)現(xiàn)血液病？8月8日18：25請(qǐng)關(guān)注北京電視臺(tái)科教頻道《健康北京》。文章來自: 養(yǎng)生堂 詳文參考：http://yangshengtang123.com/jiankangbeijing/8084.html

規(guī)范化治療多發(fā)性骨髓瘤-1根據(jù)IMWG 2010指南，除臨床試驗(yàn)外，MGUS與SMM患者無需接受治療，MGUS患者相對(duì)較健康，且其中大部分患者終生進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)均較低；SMM患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高，故需對(duì)其進(jìn)行密切隨訪。初治MM患者的啟動(dòng)治療原則是存在終末器官損害的證據(jù)，即CRAB（高鈣血癥、腎損害、貧血以及骨質(zhì)破壞）。但是越來越多的證據(jù)顯示其他參數(shù)例如骨髓漿細(xì)胞大于60%、血清游離輕鏈FLC比值≥100（κ型）或小于0.01（λ型）、MRI或PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)MM侵襲的局部病灶，均應(yīng)及時(shí)給與治療。而對(duì)于復(fù)發(fā)性MM患者國際骨髓瘤工作組給出的啟動(dòng)治療指南是：患者在間隔2個(gè)月的連續(xù)2次檢測(cè)出現(xiàn)M蛋白量加倍或尿M蛋白增加500mg/24h，或受累游離輕鏈增加200mg/dl(FLC比值異常)，即使沒有CARB也可以啟動(dòng)復(fù)發(fā)患者的治療。治療MM的目標(biāo)是延長(zhǎng)無病生存期（DFS）和總生存期（OS），同時(shí)延長(zhǎng)無治療間歇（treatment-free intervals）和提高生活質(zhì)量依然很重要。大量臨床結(jié)果顯示達(dá)到完全緩解（CR）能夠明顯改善DSF及OS。長(zhǎng)期以來關(guān)于骨髓瘤CR的定義與理想中的最佳緩解相差甚遠(yuǎn)，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的定義只是基于免疫固定電泳檢測(cè)單克隆免疫球蛋白消失和骨髓中漿細(xì)胞比例小于5%，加入的新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了嚴(yán)格意義的CR（sCR）：正常游離輕鏈比例及通過免疫組化方法明確克隆性漿細(xì)胞消失，這對(duì)評(píng)價(jià)病情前進(jìn)了一大步。當(dāng)前有學(xué)者提出更敏感的檢測(cè)方法，包括應(yīng)用多參數(shù)流式細(xì)胞儀和RT-PCR技術(shù)檢測(cè)以求獲得免疫表型緩解及分子學(xué)緩解，患者可以有更好的DSF與OS。１，年輕骨髓瘤患者的治療近10年來有了突破性進(jìn)展，這主要?dú)w功于自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）和新藥的合理應(yīng)用。年輕骨髓瘤患者是指年齡小于65歲且身體狀況較好（無嚴(yán)重合并癥）能承受強(qiáng)烈化療，治療的最終目標(biāo)是爭(zhēng)取長(zhǎng)生存（大于10年或20年）且生活質(zhì)量良好。多個(gè)臨床中心提出“最佳的治療策略”包括：前期誘導(dǎo)治療有效地降低惡性漿細(xì)胞負(fù)荷和增加緩解深度、良好的予處理方案改善ASCT的療效、選擇更適合于患者的鞏固治療與維持治療來延長(zhǎng)緩解期。治療的首要目標(biāo)是達(dá)到CR或接近CR（nCR），多個(gè)大型臨床試驗(yàn)已經(jīng)探索了新的靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用(硼替佐米+沙利度胺、硼替佐米+來那度胺)及并用地塞米松、細(xì)胞毒藥物的療效，意大利研究小組比較了硼替佐米聯(lián)合沙利度胺、地塞米松（VTD）和沙利度胺聯(lián)合地塞米松（TD）的療效，證實(shí)了VTD組無論在ASCT前（總反應(yīng)率ORR：94% vs 79%，CR/nCR：32% vs12% ）還是ASCT后（CR/nCR：55% vs 32%，p小于0.001）均療效最顯著，并且2年的無疾病進(jìn)展期（PFS）明顯延長(zhǎng)（VTD 組為90%，TD 組為80%，p小于0.009）。最近進(jìn)行的硼替佐米聯(lián)合來那度胺、地塞米松的臨床試驗(yàn)，68例初治患者入選，所有患者均達(dá)到緩解，包括74%的患者達(dá)到良好的部分緩解（VGPR），其中CR/nCR為44%，且緩解率與細(xì)胞遺傳學(xué)不良無關(guān)，僅有3% 患者發(fā)生3級(jí)以上周圍神經(jīng)病變及靜脈血栓形成，這些毒性反應(yīng)均可控制。國內(nèi)四家大型醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行的硼替佐米聯(lián)合沙利度胺的臨床試驗(yàn)，共有30例初治MM參加，ORR為92%，完成8個(gè)周期治療并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的總共26例，總的有效率達(dá)100%，CR率為52%。中位隨訪12個(gè)月，無疾病進(jìn)展率（TTP）為62% ， 12個(gè)月的持續(xù)緩解率（DOR）為62% 。法國和英國的骨髓瘤研究小組進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)：高劑量化療（HDT）（馬法蘭200mg/m2）隨后行ASCT與標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（SDT）相比較，結(jié)果提示前者OS得到延長(zhǎng)，并且有部分MM患者生存期超過了10年。值得注意的是，在引入新藥（沙利度胺、硼替佐米、來那度胺）之后，ASCT的作用發(fā)生了些變化：首先新藥已經(jīng)成功地整合到誘導(dǎo)治療中，增加了ASCT前的緩解率；新藥也用于鞏固與維持治療延長(zhǎng)PSF和OS，這些治療方案已經(jīng)顯著提高了MM的預(yù)后。隨著今后下一代新藥和單克隆抗體進(jìn)入臨床成功地治療MM以及ASCT大劑量烷化劑特別是馬法蘭的毒性或并發(fā)癥，不少學(xué)者質(zhì)疑：是否所有候選患者均要進(jìn)行一線ASCT治療？初始治療獲得高質(zhì)量緩解的患者是否可將ASCT作為疾病進(jìn)展時(shí)的挽救治療。盡管如此，當(dāng)前仍認(rèn)為ASCT是年輕MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。異基因移植給患者提供了治愈的可能，但同時(shí)也伴隨著高的移植相關(guān)死亡率（TRM）（30%-50%）和患病率（慢性移植物抗宿主?。?，因此異基因移植目前僅用于臨床試驗(yàn)中。２，對(duì)于初治老年MM患者,首先需要考慮的是老年患者是異質(zhì)群體，除了生物學(xué)年齡外，他們的身體機(jī)能較差，部分患者存在多種共存疾病，如糖尿病，腎功能不全，心臟??；或者合并致殘性疾病，如：關(guān)節(jié)炎、癡呆等。此外，患者對(duì)治療的耐受性也是應(yīng)認(rèn)真考慮。因此，在老年患者接受治療之前需做好3項(xiàng)準(zhǔn)備：（1）評(píng)價(jià)患者年齡、共存疾病、身體耐受情況和殘疾情況。（2）根據(jù)功能障礙分度，選擇最佳治療方案，必要時(shí)調(diào)整用藥劑量。（3）加強(qiáng)支持治療如：雙膦酸鹽、抗生素、抗病毒、預(yù)防性抗凝治療、成分輸血及生長(zhǎng)因子的使用、緩解疼痛等。硼替佐米是最常用于治療老年MM患者的新藥，在美國硼替佐米聯(lián)合烷化劑(如環(huán)磷酰胺)或硼替佐米聯(lián)合皮質(zhì)醇激素是最常用的治療方案。但除美國以外其他國家的醫(yī)生大都會(huì)選擇硼替佐米聯(lián)合MP(馬法蘭、強(qiáng)的松)為主的藥物，沙利度胺是最常用的免疫調(diào)節(jié)劑，多與MP或環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用。但在美國更常應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺（Len）。對(duì)無共存疾病和殘疾的老年患者，建議使用3藥聯(lián)合方案。老年患者的治療需個(gè)體化，推薦順序?yàn)椋悍峭榛瘎橹鞯恼T導(dǎo)治療如硼替佐米為主聯(lián)合或不聯(lián)合免疫抑制劑；其次是烷化劑為基礎(chǔ)的方案。對(duì)于65-75歲無基礎(chǔ)病及殘疾的患者，有臨床試驗(yàn)應(yīng)用硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（PAD）誘導(dǎo)治療后，對(duì)于身體條件較好可行移植的患者以馬法蘭100mg/m2化療后行干細(xì)胞移植，然后行Len/地塞米松（dex）鞏固治療和來那度胺維持治療。Len/dex和Len鞏固/維持治療后CR率為53%，中位PFS為48月，5年生存率為83%。對(duì)于不適用上述方案治療的老年患者調(diào)整用藥劑量，推薦硼替佐米使用每周1次皮下注射，可以根據(jù)情況聯(lián)合低劑量皮質(zhì)醇激素（強(qiáng)的松較地塞米松更易耐受）、低劑量馬法蘭或環(huán)磷酰胺。虛弱患者使用口服制劑會(huì)更便利。來那度胺可以給與標(biāo)準(zhǔn)量聯(lián)合低劑量地塞米松，但是不推薦使用沙利度胺劑量＞50-100mg/天。每個(gè)治療周期均需要評(píng)估療效和藥物毒性，避免過度治療和未知藥物副反應(yīng)，保證患者最大程度獲益。選擇治療方案的同時(shí)還要注意到：既往有血栓栓塞事件（thromboembolicevents, TEE）的患者建議予以血栓發(fā)生率較低的硼替佐米為主的治療方案。但是，使用來那度胺或沙利度胺為基礎(chǔ)的方案同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療能使TEE發(fā)生率降低至3%。既往有神經(jīng)病變的患者，推薦給與神經(jīng)病變發(fā)生率低的方案，如：MPR、Rd或苯達(dá)莫司汀+強(qiáng)的松。腎功能不全的患者，硼替佐米、沙利度胺和苯達(dá)莫司汀可以應(yīng)用至標(biāo)準(zhǔn)用量，來那度胺需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用量。通過染色體等綜合分析，高?；颊卟捎肕PV方案較好，而標(biāo)?；颊邉t應(yīng)選擇MPT更為合適。雙膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的溶骨病變，是多發(fā)性骨髓瘤患者合并骨病時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。數(shù)個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究都清楚顯示使用雙膦酸鹽的MM患者骨相關(guān)事件（skeletal-relatedevents, SREs）的發(fā)生率降低。臨床前期數(shù)據(jù)顯示，更有效的氨基雙膦酸鹽唑來膦酸和帕米膦酸二鈉可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡、改變骨髓微環(huán)境，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并可作為免疫調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)抗骨髓瘤活性。最近30年來，預(yù)防性使用雙磷酸鹽已成為多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。與安慰劑相比，氯磷酸鹽和帕米磷酸鹽都被證實(shí)能夠顯著降低骨骼相關(guān)事件的發(fā)生，并且也可獲得更好的生存質(zhì)量。2003年第一次報(bào)道了雙磷酸鹽引起的下頜骨壞死(見彩圖)，這就導(dǎo)致了治療指南修改為：雙磷酸鹽只常規(guī)用于2年內(nèi)的初治骨髓瘤患者中?；?項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果均顯示雙膦酸鹽不影響疾病進(jìn)展時(shí)間，因此雙膦酸鹽不推薦用于無需系統(tǒng)性治療的無骨病的MM患者本文系陳世倫醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。