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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

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疾?。? 淋巴瘤
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淋巴瘤是癌癥嗎？為什么不叫淋巴癌呢？這是很多患者常見(jiàn)的誤區(qū)。事實(shí)上，淋巴瘤和癌都是惡性腫瘤，生物學(xué)特性基本上是一樣的，只是來(lái)源不同，故而名稱不一樣。癌和瘤的區(qū)別在于發(fā)病起源的組織不同。我們通常把起源于上皮細(xì)胞的惡性腫瘤稱為癌癥，比如大家耳熟能詳?shù)姆伟⑽赴?、食管癌、肝癌等等。而起源于其它組織的，都稱為瘤或者肉瘤，這兩種疾病都是惡性疾病，它們有很多的共性，但也有差別，共性就是都是惡性的，對(duì)生命存在嚴(yán)重威脅的疾病。淋巴瘤起源于淋巴組織，由于淋巴組織遍布全身，無(wú)處不在，因此可以發(fā)生在淋巴結(jié)外的組織，往往需要全身性的治療，很少用手術(shù)進(jìn)行根治。而癌癥早發(fā)現(xiàn)時(shí)可表現(xiàn)為局部的腫塊，手術(shù)可以起到根治效果。很多人都覺(jué)得淋巴瘤是不治之癥，但其實(shí)淋巴瘤是一種對(duì)于化療比較敏感的腫瘤。其治愈率總體來(lái)講要超過(guò)肺癌、腸癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤，并且隨著醫(yī)療水平的不斷提高，淋巴瘤的治愈率也在不斷的上升，關(guān)鍵還是在于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療以及精準(zhǔn)分期分型治療，這樣才能夠最大程度的保證患者的生命健康。
胡凱主任：CAR-T治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤新進(jìn)展CAR-T療法：從“改造免疫細(xì)胞”到精準(zhǔn)抗癌CAR-T技術(shù)的核心理念是通過(guò)基因工程手段“改造”患者自身的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞），使其具備識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)清除腫瘤的目的。1改造免疫細(xì)胞：賦予識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞的“新能力”T細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的中堅(jiān)力量，承擔(dān)著監(jiān)視、清除體內(nèi)癌變細(xì)胞、對(duì)抗外來(lái)病原體入侵等關(guān)鍵功能。然而在腫瘤患者的身體里，T細(xì)胞往往因功能缺陷無(wú)法有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞，失去了抗腫瘤的能力。CAR-T療法需要采集患者體內(nèi)的T細(xì)胞，送入實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行“改造”：在細(xì)胞表面安裝一個(gè)特殊的“嵌合抗原受體”（CAR），使其能夠精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面特定的靶點(diǎn)抗原，重新具備殺傷腫瘤細(xì)胞的功能；完成改造的T細(xì)胞隨后被回輸患者體內(nèi)，就可以正常工作并實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的定向攻擊。2精準(zhǔn)抗癌：區(qū)別于傳統(tǒng)治療方式的顯著優(yōu)勢(shì)CAR-T是一種細(xì)胞免疫療法，主要利用的還是人體自己的免疫力；與傳統(tǒng)化療不同，CAR-T療法殺傷的是具有特異性抗原的腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的影響較小，因此不良反應(yīng)更為可控；另外，CAR-T是利用細(xì)胞和細(xì)胞之間的殺傷來(lái)起到清除腫瘤的作用，它不僅突破了化療可能產(chǎn)生的耐藥性，還展現(xiàn)出對(duì)復(fù)發(fā)、難治病例的良好療效，很多化療耐藥的患者再使用CAR-T細(xì)胞治療依然會(huì)有相對(duì)比較好的療效；此外，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)具有一定的持續(xù)性和記憶性，為患者帶來(lái)更持久的緩解機(jī)會(huì)。3不良反應(yīng)可控，臨床管理經(jīng)驗(yàn)日趨成熟CAR-T細(xì)胞殺傷腫瘤的時(shí)候會(huì)釋放出細(xì)胞因子，產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，患者會(huì)表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、意識(shí)模糊等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)一些臟器功能的損害。隨著CAR-T治療的應(yīng)用逐漸廣泛，臨床醫(yī)生已積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，可及時(shí)用相關(guān)藥物管理和控制CAR-T的不良反應(yīng)，而且隨著CAR-T起效將腫瘤清除后，它的急性不良反應(yīng)也會(huì)慢慢改善。此外，CAR-T也可能會(huì)產(chǎn)生一些遠(yuǎn)期毒性如免疫缺陷等，可通過(guò)丙種球蛋白輸注預(yù)防感染、及時(shí)干預(yù)，大大提高了治療的安全性。CAR-T療法，成為難治復(fù)發(fā)淋巴瘤和骨髓瘤患者的“治愈新希望”CAR-T在B細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤等疾病的治療相對(duì)已經(jīng)比較成熟，已積累大量的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證了其安全性和有效性。1CD19CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤：經(jīng)典靶點(diǎn)的成功實(shí)踐B細(xì)胞淋巴瘤是CAR-T療法最早獲批、應(yīng)用最廣泛的適應(yīng)癥之一，在難治復(fù)發(fā)性病例中，CAR-T提供了遠(yuǎn)超傳統(tǒng)治療手段的療效，成為許多患者擺脫“絕境”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外的指南對(duì)于明確化療耐藥的患者，都建議首選CAR-T細(xì)胞治療作為治療手段。CD19是B細(xì)胞表面高度表達(dá)的標(biāo)志分子，也是首批被CAR-T靶向開(kāi)發(fā)的抗原，CD19CAR-T在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、B急性淋巴細(xì)胞白血病等多種血液腫瘤的治療中均取得了優(yōu)異成果。我們團(tuán)隊(duì)的研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤患者，CAR-T治療的總體有效率可達(dá)70%~80%，其中40%~50%可實(shí)現(xiàn)5年以上的無(wú)進(jìn)展生存，達(dá)到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。2CD19CAR-T治療B急淋，短期療效更為驚艷CD19CAR-T治療難治復(fù)發(fā)的B急淋整體有效率接近90%，完全緩解率約60%~70%，短期療效表現(xiàn)優(yōu)異；但單純使用CAR-T治療難治復(fù)發(fā)B急淋的長(zhǎng)期療效仍存在一定挑戰(zhàn)，高?；颊呋蛟贑AR-T治療后MRD未轉(zhuǎn)陰的患者，仍需通過(guò)橋接異基因造血干細(xì)胞移植來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治愈。3BCMACAR-T為難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者帶來(lái)新希望對(duì)于已接受多線治療的難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者，BCMACAR-T治療的有效率接近80%，完全緩解率可達(dá)60%左右，CAR-T治療為傳統(tǒng)治療手段效果不佳的骨髓瘤患者帶來(lái)新的生存希望。需要強(qiáng)調(diào)的是，難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者接受CAR-T治療后的短期療效表現(xiàn)不錯(cuò)，但在緩解后仍面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前常用的CAR-T療效能夠?qū)⒐撬枇鼍徑獾臅r(shí)間維持在1~2年左右。4新靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)與增強(qiáng)型CAR-T不斷推陳出新為進(jìn)一步提高療效、克服腫瘤逃逸問(wèn)題，研究者不斷開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)CAR-T，以及CD19/CD20、CD19/CD22等雙靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品，和帶有細(xì)胞因子調(diào)節(jié)功能的增強(qiáng)型CAR-T，并在臨床上探索新的治療策略，致力于提高療效、延長(zhǎng)患者的緩解期。正如我們前面提到，很多患者在CAR-T治療后能實(shí)現(xiàn)疾病緩解，但仍存在后期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)這一問(wèn)題，臨床正在積極探索多靶點(diǎn)CAR-T策略，通過(guò)“接力式”治療進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期。以B細(xì)胞相關(guān)腫瘤為例，若患者在接受CD19CAR-T治療后復(fù)發(fā)，可考慮切換至CD22CAR-T作為后續(xù)治療手段，尤其適用于無(wú)法進(jìn)行異基因移植的高齡或高風(fēng)險(xiǎn)人群。在多發(fā)性骨髓瘤治療中，除主流靶點(diǎn)BCMA外，GPRC5D已成為新一代潛力靶點(diǎn)，其相關(guān)CAR-T產(chǎn)品在臨床研究中顯示出良好的療效與安全性。5通用型CAR-T，突破細(xì)胞來(lái)源限制的新方向經(jīng)典CAR-T治療中，必須從患者自身采集T細(xì)胞進(jìn)行改造與擴(kuò)增，然而接受過(guò)多線化療、放療或使用過(guò)影響免疫系統(tǒng)藥物的患者，其自身T細(xì)胞功能受損，難以滿足制備CAR-T的條件。為此，研究者積極探索“通用型CAR-T”方案，即采用健康供者的T細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)化CAR-T產(chǎn)品，該技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于不依賴患者自體細(xì)胞，可提前制備、隨時(shí)取用，有效提高治療的可及性與時(shí)效性。盡管通用型CAR-T在體內(nèi)擴(kuò)增能力及免疫排斥方面仍存在一定挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)進(jìn)步，這一策略的療效與安全性不斷提升，正逐漸成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。CD7CAR-T治療T細(xì)胞淋巴瘤的突破性進(jìn)展T細(xì)胞淋巴瘤因發(fā)病率低、亞型復(fù)雜、生物學(xué)異質(zhì)性大，一直是血液系統(tǒng)腫瘤中最具挑戰(zhàn)的疾病之一，針對(duì)這類疾病的傳統(tǒng)治療手段有限，待患者進(jìn)入復(fù)發(fā)難治階段，治療選擇會(huì)更為匱乏，我們中心一直在努力研發(fā)和開(kāi)展針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞治療，常用的靶點(diǎn)是CD7和CD5。1T細(xì)胞CAR-T療法應(yīng)用的困難與挑戰(zhàn)與B細(xì)胞CAR-T不同，T細(xì)胞CAR-T療法在應(yīng)用過(guò)程中面臨數(shù)重挑戰(zhàn)：細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題，許多T淋巴瘤患者的自體T細(xì)胞功能已顯著下降，難以采集足夠數(shù)量用于制備；自我攻擊現(xiàn)象：T細(xì)胞腫瘤和CAR-T細(xì)胞都是T細(xì)胞，在培養(yǎng)的過(guò)程中可能會(huì)誤殺自身，導(dǎo)致細(xì)胞難以擴(kuò)增，目前我們中心基本上能夠通過(guò)制備技術(shù)來(lái)解決該問(wèn)題；此外，患者在治療后由于T細(xì)胞被清除，容易出現(xiàn)相對(duì)比較長(zhǎng)期的免疫缺陷和血液學(xué)的毒性，部分患者后續(xù)還需要橋接造血干細(xì)胞移植。2T細(xì)胞CAR-T療法臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)盡管T細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T治療相對(duì)比較困難，但已有部分患者通過(guò)該療法獲得了良好的療效，我們也總結(jié)了現(xiàn)階段的治療經(jīng)驗(yàn)：首先是把握治療時(shí)機(jī)，盡早識(shí)別T細(xì)胞淋巴瘤患者對(duì)化療的不敏感或耐藥狀態(tài)，避免在多輪無(wú)效化療后再考慮CAR-T，這不僅加重了患者的身體負(fù)擔(dān)，也會(huì)進(jìn)一步損害患者淋巴細(xì)胞的功能，影響CAR-T的制備和效果。其次，T細(xì)胞CAR-T治療后可能會(huì)帶來(lái)免疫系統(tǒng)和骨髓功能的深度抑制，尤其是在高惡性度亞型患者中，因此在治療前應(yīng)同步規(guī)劃后續(xù)的造血干細(xì)胞移植，盡早重建患者免疫系統(tǒng)、延長(zhǎng)緩解時(shí)間。此外，治療應(yīng)盡可能選擇在患者腫瘤負(fù)荷較低的階段進(jìn)行，這有助于提高CAR-T的應(yīng)答率并降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一些患者因本身T細(xì)胞功能受損或外周血中腫瘤細(xì)胞比例過(guò)高，無(wú)法成功采集有效T細(xì)胞的情況下，也可以考慮使用異體或通用型CAR-T來(lái)解決細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題。與B細(xì)胞CAR-T不同，T細(xì)胞CAR-T在異體和通用型產(chǎn)品中體內(nèi)擴(kuò)增效果相對(duì)較好，是一種具有現(xiàn)實(shí)可行性的替代方案?？傮w而言，在靶點(diǎn)明確、患者狀態(tài)允許的前提下，T細(xì)胞CAR-T依然是復(fù)發(fā)難治患者的一種具有希望的治療選擇，其療效已優(yōu)于反復(fù)化療所帶來(lái)的有限收益。?為患者提供個(gè)性化綜合治療方案，實(shí)現(xiàn)最大化獲益CAR-T療法的快速發(fā)展，正在深刻改變血液腫瘤的治療格局，從B細(xì)胞到T細(xì)胞，從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，從自體到通用型，CAR-T不斷突破邊界，為眾多難治復(fù)發(fā)患者打開(kāi)生存之門。此外，雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新型療法，也在治療的不同階段展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值，逐步豐富了血液腫瘤的治療體系。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，只有深入了解患者的病情特征、治療耐受性及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，制定出最適合患者狀態(tài)的綜合治療路徑和方案，才能真正實(shí)現(xiàn)療效最大化與生存期延長(zhǎng)，令患者最大化獲益。