本文對(duì)2018年來(lái)較為有代表性和影響力的部分膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)及研究進(jìn)行梳理及匯總，以強(qiáng)調(diào)目前膠質(zhì)瘤治療多元化的局面，便于更新當(dāng)前的治療策略同時(shí)發(fā)現(xiàn)更多的潛在治療方法。一，細(xì)胞毒治療與放療在近70年治療膠質(zhì)瘤路程中，細(xì)胞毒化療一直扮演著重要角色。替莫唑胺（TMZ）、亞硝脲為代表的甲基化藥物分別是一線、二線用藥的代表。O~6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）是細(xì)胞中維持基因組穩(wěn)定，修復(fù)DNA損傷的一類(lèi)蛋白質(zhì)，可以使膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)化療藥產(chǎn)生抗性，而其啟動(dòng)子區(qū)甲基化將使MGMT沉默從而提高腫瘤的化療藥敏感性。MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的重要預(yù)后標(biāo)志，也是預(yù)測(cè)TMZ治療老年膠母細(xì)胞瘤是否有效標(biāo)志。針對(duì)MGMT甲基化狀態(tài)有什么明確的可重復(fù)閾值，能夠快速準(zhǔn)確篩選出對(duì)TMZ化療敏感和不敏感的腦膠質(zhì)瘤患者？尤其是篩選出不適合替莫唑胺化療的人群以使用新治療手段加以治療；就此問(wèn)題，2018年12月Clinical Cancer Research發(fā)表了來(lái)自瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)院的Monika E Hegi教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于“應(yīng)用MGMT啟動(dòng)子甲基化閾值來(lái)篩選出不適合替莫唑胺治療的人群”的薈萃分析研究，即入選4個(gè)方法學(xué)相同的III期及II期臨床試驗(yàn)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法獲得區(qū)分MGMT甲基化患者的上下界值，將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者分為MGMT啟動(dòng)子甲基化（Methylated），灰區(qū)（Gray-zone）以及真性非甲基化（truly unmethylated）三類(lèi)，并證明替莫唑胺對(duì)于此三類(lèi)患者的預(yù)后影響具有顯著差異，由此可以篩選對(duì)TMZ不敏感的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，對(duì)于MGMT啟動(dòng)子非甲基化患者在指導(dǎo)臨床化療用藥方面，入選臨床試驗(yàn)方面具有重要意義。2019年2月Lancet雜志發(fā)布了一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，旨在比較放療結(jié)合lomustine（洛莫司汀，CCNU）與TMZ聯(lián)合療法與放療結(jié)合的TMZ單藥的標(biāo)準(zhǔn)治療在有MGMT啟動(dòng)子甲基化突變的新診斷膠母細(xì)胞瘤患者（nGBM）中的作用。CCNU是亞硝脲類(lèi)抗腫瘤藥，具有脂溶性能通過(guò)血腦屏障；可使腫瘤細(xì)胞的DNA斷裂。該III期臨床試驗(yàn)入組129名，放療+CCNU+TMZ聯(lián)合治療組66人，放療+TMZ單藥標(biāo)準(zhǔn)治療組63人。聯(lián)合治療組總生存期（overall survival, OS）為48.1 月，單藥標(biāo)準(zhǔn)治療組總生存期OS 31.4月。聯(lián)合治療組中有39人（59%）有3級(jí)及以上副作用， TMZ單藥標(biāo)準(zhǔn)治療組中有32人（51%）有3級(jí)以上副作用。兩者副作用相當(dāng)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)：CCNU+ TMZ聯(lián)合應(yīng)用能提升MGMT突變的膠母細(xì)胞瘤患者的總生存期，但因其結(jié)果比較靠近臨界值，故在向臨床轉(zhuǎn)化時(shí)需要更加謹(jǐn)慎。二，分子靶向治療2019年1月Lancet雜志發(fā)表了一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)，對(duì)比瑞戈非尼（regorafenib）和CCNU在復(fù)發(fā)膠母（rGBM）的有效性和安全性。Regorafenib為口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI） ，可以抑制血管生成以及其他腫瘤驅(qū)動(dòng)基因通路，能阻斷腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖并調(diào)控腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤的增殖與侵襲。在本次rGBM臨床藥物試驗(yàn)中，有59人接受瑞戈非尼治療，60人接受CCNU治療，mOS （regorafenib VS lomustine 7.4 月 VS 5.6 月,P=0.0009）; 33人（56%）在瑞戈非尼組有3~4級(jí)副作用，24人在CCNU組有3~4級(jí)副作用（40%）。該試驗(yàn)證實(shí)瑞戈非尼是一種可行的治療復(fù)發(fā)膠母的藥物，其副作用需要進(jìn)一步探究。2019年初，發(fā)表在Clinical Cancer Research雜志上的一個(gè)II期臨床試驗(yàn)：Iniparib [PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制物，依尼帕利布聯(lián)合TMZ 同步放化療+輔助化療治療nGBM，患者耐受性良好，Iniparib每周用量可以達(dá)到17.2 mg/Kg 。本試驗(yàn)組中mOS為22個(gè)月（95%CI：17~24），2年和3年OS分別為38%和25%。對(duì)比歷史數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組中位生存時(shí)間有明顯延長(zhǎng)，該治療模式有潛在抗腫瘤效應(yīng)，在其他治療療效研究前，Iniparib的藥物劑量?jī)?yōu)化應(yīng)予進(jìn)行。Int J Radiat Oncol Biol Phys雜志2018年發(fā)布了一個(gè)II期臨床實(shí)驗(yàn)，評(píng)估Bortezomib （蛋白酶體抑制劑，硼替佐米）聯(lián)用TMZ以及局部放療在nGBM中的療效和安全性。Bortezomib抑制了細(xì)胞中某些蛋白的水解，從而抑制了細(xì)胞黏連、血管新生和細(xì)胞因子介導(dǎo)的胞間通訊，從而影響腫瘤微環(huán)境。該小型II期臨床試驗(yàn)總共有24名患者入組，有MGMT甲基化人群中（10人），mPFS為24.7月 (95%CI，8.5~41.0），mOS為61月，無(wú)MGMT甲基化的人群中（13人），mPFS為5.1月(95%CI，3.9~6.2），mOS為16.4 月（95%CI，11.8~21.0）。Bortezomib+TMZ+局部放療對(duì)有MGMT甲基化的人群有更大獲益，其副作用整體也偏小。三，免疫治療免疫治療正在成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后又一腫瘤治療方案，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答治療疾病，在多種腫瘤中有著良好的耐受性并能顯著提升患者預(yù)后。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著非常特殊的免疫環(huán)境，血腦屏障使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為了相對(duì)的免疫豁免區(qū)，經(jīng)典淋巴系統(tǒng)的缺乏、主要組織相容性復(fù)合物表達(dá)的減少、常駐抗原呈遞細(xì)胞受限均抑制著抗腫瘤免疫反應(yīng)。在2018年以前，針對(duì)新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤EGFRvIII靶點(diǎn)的多肽疫苗Rindopepimut、針對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的PD-1單抗Nivolumab的III期臨床試驗(yàn)（分別為ACT IV, Checkmate 143）均宣告失敗，為膠質(zhì)瘤的免疫治療蒙上陰影。盡管如此，腫瘤免疫學(xué)家、神經(jīng)腫瘤學(xué)家仍在不懈努力，在2018年取得了多項(xiàng)突破性成果?？乖囊呙缫彩且环N常見(jiàn)的主動(dòng)免疫治療，具有針對(duì)預(yù)先確定的抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的優(yōu)勢(shì)，給藥便捷，副作用較小。相比于固定靶點(diǎn)的疫苗，個(gè)體化多肽疫苗可以根據(jù)患者體內(nèi)不同的突變位點(diǎn)、類(lèi)型和特異性表達(dá)的腫瘤新抗原設(shè)計(jì)免疫靶點(diǎn)，繼而個(gè)性化激活免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。2019年Neuro-oncology雜志發(fā)表了一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)評(píng)價(jià)個(gè)體化多肽疫苗在復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤中的作用。58位患者接受個(gè)體化多肽疫苗注射，30人接受安慰劑注射，在mOS方面，多肽疫苗為8.4月，安慰劑為8.0月[HR:1.13 (95%CI, 0.6~1.9)；P=0.621]。令人遺憾的是，本次Ⅲ期臨床試驗(yàn)既未達(dá)到主要終點(diǎn)（OS），也沒(méi)有達(dá)到次要終點(diǎn)（1年生存率、抗腫瘤反應(yīng)、PFS、6個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存期、肽特異性IgG反應(yīng)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性），然而統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，個(gè)體化多肽疫苗患者OS的預(yù)后不利因素包括治療中選擇SART2-93多肽，年齡≥70歲，體重>70kg或ECOG評(píng)分大于3分，提示著有選擇性地應(yīng)用個(gè)體化多肽疫苗仍有可能使患者獲益。此外，2018年底Nature連發(fā)兩篇個(gè)體化多肽疫苗I/II期臨床試驗(yàn)研究：Keskin等發(fā)現(xiàn)在個(gè)體化多肽疫苗給藥后，來(lái)自外周血的新抗原特異性T細(xì)胞可以遷移到顱內(nèi)GBM腫瘤處，產(chǎn)生有效應(yīng)答，證明了多表位、個(gè)性化新抗原疫苗接種的策略對(duì)于低突變負(fù)荷、冷腫瘤微環(huán)境的GBM是可行的；Hiff等發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)抗原肽與腫瘤特異性均展示出了良好的安全性，個(gè)體化的腫瘤相關(guān)抗原肽可持續(xù)誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，個(gè)體化的腫瘤特異抗原肽則能同時(shí)誘導(dǎo)CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。這些結(jié)果為個(gè)體化多肽疫苗的應(yīng)用帶來(lái)曙光。2019年2月，Nature Medicine發(fā)表了西班牙Navarra大學(xué)的Ignacio Melero教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于“Nivolumab新輔助治療對(duì)可切除性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控”的報(bào)道，對(duì)nivolumab（中文名：納武單抗）這一PD-1抑制劑聯(lián)合手術(shù)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性、可行性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。本研究基于開(kāi)展的單臂II期臨床試驗(yàn)（NCT02550249），通過(guò)對(duì)30位罹患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)等方面的分析，結(jié)果顯示出了納武單抗新輔助治療可以提高機(jī)體的抗腫瘤免疫活性，部分接受治療的患者至今已獲得了超過(guò)2年的無(wú)病生存期。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)TCR的表達(dá)情況是一篩選治療敏感患者的潛在指標(biāo)。過(guò)去一年，膠質(zhì)瘤免疫治療領(lǐng)域飛速發(fā)展。盡管免疫治療仍未能普適性地應(yīng)用在全部患者中，但多個(gè)研究均表明，具有部分子生物學(xué)特征的患者能夠從免疫治療獲益。因此，在繼續(xù)探索各種免疫治療在膠質(zhì)瘤中的安全性及整體效果的同時(shí)，篩選對(duì)治療敏感的患者，進(jìn)而針對(duì)性地對(duì)這些患者進(jìn)行免疫治療，也將是未來(lái)的研究重點(diǎn)之一。四，病毒療法2018年NEJM雜志發(fā)表了杜克大學(xué)病毒疫苗療法的最新進(jìn)展，旨在說(shuō)明脊髓灰質(zhì)炎-鼻病毒疫苗在復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤中的作用。有61人接受病毒疫苗治療，有104人在該醫(yī)學(xué)中心既往接受過(guò)相關(guān)治療。實(shí)驗(yàn)組的median OS為12.5月，對(duì)照組的median OS為11.3月；2-year OS%分別是21% VS 14%；3-year OS%分別是21% VS 4%。病毒療法的毒副作用并不明顯。綜上脊髓灰質(zhì)炎-鼻病毒療法在復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤中安全、可行。五，老藥新用值得注意的是一些研發(fā)已久的藥物組合起來(lái)可能也會(huì)在膠質(zhì)瘤方面具有出其不意的效果。例如Cancer雜志在2018年發(fā)布了一項(xiàng)I/II期臨床實(shí)驗(yàn)，探究美金剛、甲氟喹和二甲雙胍在膠質(zhì)瘤中的作用。美金剛可以對(duì)瘤周神經(jīng)組織保護(hù)抑制膠母細(xì)胞瘤及其他高級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖；抗瘧疾類(lèi)藥物（甲氟喹）因其具有能夠插入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的能力及其親溶酶體的性質(zhì)，使其能夠改變細(xì)胞的功能，進(jìn)而使人們認(rèn)識(shí)到了它抗腫瘤的潛能；二甲雙胍可降低細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，同時(shí)它也可以下調(diào)VEGF-MAPK-mTOR通路起到抗腫瘤作用。在本項(xiàng)臨床試驗(yàn)入組85名膠母細(xì)胞瘤患者中，m OS為21個(gè)月，2-year OS%為43%，最常見(jiàn)的副作用為淋巴細(xì)胞減少癥（53人，66%）。美金剛、甲氟喹和二甲雙胍與TMZ聯(lián)合應(yīng)用于新診斷膠母細(xì)胞瘤可能是安全可行的。本研究針對(duì)TMZ聯(lián)合美金剛、甲氟喹和二甲雙胍對(duì)GBM的瘤作用進(jìn)行了深入探索，并確定了這三種藥物與TMZ聯(lián)合使用時(shí)的最大耐受劑量和劑量限制毒性，這為此三種藥物的進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

王 勇（第一作者） 陶榮杰（通訊作者）【關(guān)鍵詞】神經(jīng)外科；腦膜癌?。环派渲委?；化學(xué)治療腦膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC）又稱(chēng)腦膜轉(zhuǎn)移瘤、柔腦膜轉(zhuǎn)移或癌性腦膜炎是惡性腫瘤細(xì)胞廣泛轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)軟腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔所導(dǎo)致的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率約占所有腫瘤患者的3～5%，位居中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性并發(fā)癥的第三位，隨著腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)以及影像技術(shù)的進(jìn)步，其發(fā)病率逐年升高[1]。雖然本病自首例報(bào)道至今已有140多年的歷史，但是此病的研究進(jìn)展卻十分緩慢，隨著分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)和靶向藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，本病的診治有了一定的進(jìn)步。1 診斷 目前MC傳統(tǒng)的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腦脊液細(xì)胞學(xué)和影像學(xué)檢查。其癥狀和體征隨累及神經(jīng)軸的水平不同表現(xiàn)為多種多樣從而缺乏特異性。腫瘤細(xì)胞可以直接浸潤(rùn)腦組織、顱神經(jīng)、脊髓及脊神經(jīng)而表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，也可以通過(guò)影響腦脊液循環(huán)間接引起顱腦高壓的癥狀和體征。MC早期臨床癥狀復(fù)雜有時(shí)甚至十分隱匿難以覺(jué)察，臨床醫(yī)師應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，對(duì)不明原因的顱內(nèi)壓增高、精神異常、腦脊髓及神經(jīng)受累等癥狀應(yīng)考慮到MC的發(fā)生[1,2]。1.1腦脊液細(xì)胞學(xué) 腦脊液中查見(jiàn)癌細(xì)胞常被認(rèn)為是診斷MC的金標(biāo)準(zhǔn)。但在疾病早期陽(yáng)性率低，雖然特異度高但靈敏度卻較差。在神經(jīng)損害或是MRI提示異常處取至少10.5ml腦脊液送檢細(xì)胞學(xué)檢查有益于提高細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)的陽(yáng)性率。研究顯示首次腰穿腦脊液陽(yáng)性率為45%，再次腰穿的陽(yáng)性率可提高到80%～90%，三次以上腰穿檢查無(wú)益于提高細(xì)胞學(xué)的陽(yáng)性率[3]。即便是拼命的查腦脊液仍有5%的患者腦脊液檢查不能發(fā)現(xiàn)異常,因此結(jié)合臨床及MRI表現(xiàn)顯得尤為必要。1.2強(qiáng)化核磁共振 強(qiáng)化MRI常作為檢查MC的首選影像學(xué)手段，雖然特異性較腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查低(77% VS 100%)，但敏感性幾乎與腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查相當(dāng)（76% VS 77%）,其典型表現(xiàn)為腦膜增厚或伴有結(jié)節(jié)、腦膜線形或條索樣強(qiáng)化、腦膜彌漫性強(qiáng)化、有時(shí)可見(jiàn)尾征等直接征象，并伴有腦實(shí)質(zhì)容量變小、腦水腫、腦室周?chē)[等繼發(fā)性改變[4]。值得注意的是MRI檢查有10%的假陽(yáng)性率，因此僅憑MRI表現(xiàn)診斷MC是不可取的。1.3生化指標(biāo) 腦脊液中蛋白質(zhì)水平、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶以及癌胚抗原等都對(duì)MC有較高的敏感性，但缺乏特異性[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)許多與腫瘤的侵襲性、血管生成和轉(zhuǎn)移相關(guān)的特異性生化標(biāo)志物將有助于MC患者更早的得到診斷和治療。最近一項(xiàng)研究表明表皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF）對(duì)于檢測(cè)腦脊液中惡性腫瘤細(xì)胞具有良好的靈敏度和特異度[6]。VEGF產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和腫瘤血管的生成，在MC的高危人群如肺癌、乳腺癌以及惡性黑色素瘤患者中進(jìn)行VEGF的適時(shí)檢測(cè)，將有利于MC患者的早期治療。趨化因子在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖和粘附過(guò)程起著重要作用，例如趨化因子CXCR4以及人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)在乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，它們可以增加血管的通透性，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞輕易的透過(guò)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外像CXCR1、CXCR2、CXCL-8、EGFR等分子標(biāo)記物的診斷價(jià)值也在進(jìn)一步研究中[6、7]。目前國(guó)內(nèi)診斷MC多采用以下標(biāo)準(zhǔn): ①有明確的癌癥病史；②臨床上有新近出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；③典型的CT、MRI影像學(xué)表現(xiàn)；④腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性；凡具備①、②項(xiàng)加上③或④項(xiàng)即可確診,即:如果患者有原發(fā)腫瘤存在,且有單獨(dú)明確的影像學(xué)表現(xiàn),即使腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陰性也可診斷為MC。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)有益于提高M(jìn)C診斷的準(zhǔn)確性，但細(xì)胞學(xué)及MRI表現(xiàn)在疾病早期的診斷中敏感性較差，結(jié)合生化指標(biāo)的檢測(cè)有助于早期診斷，但診斷的可靠性仍需進(jìn)一步研究。2 治療目前MC的治療效果不理想，治療相關(guān)毒副作用大，尚無(wú)統(tǒng)一的指導(dǎo)原則。傳統(tǒng)的治療手段主要包括手術(shù)、放療、全身及鞘內(nèi)化療等[1,2,8,9,16]。治療目標(biāo)主要是改善或穩(wěn)定神經(jīng)功能、延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。2.1外科治療 神經(jīng)外科通過(guò)放置Ommaya囊給予患者腦室內(nèi)化療，較傳統(tǒng)的腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥相比更加安全、方便、痛苦小，而且腦室內(nèi)給藥能更好的使化療藥物均勻的分布于腦脊液中?？梢酝ㄟ^(guò)增加Ommaya囊內(nèi)給藥頻率，以建立腦脊液里化療藥的基礎(chǔ)濃度，達(dá)到類(lèi)似阿糖胞苷脂質(zhì)體樣的療效。最近Lin等[10]人將Ommaya囊與腦室腹腔分流管結(jié)合在一起，形成一種化療-分流一體管，此管能夠在暫時(shí)關(guān)閉分流管后行腦室內(nèi)化療，從而有效解決分流患者不能行Ommaya囊置入的問(wèn)題。通過(guò)這種一體管治療后24例患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期分別為14周和31周。雖然手術(shù)熟練后并發(fā)癥的發(fā)生率較低，但是手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)以及Ommaya囊的感染仍不可忽視。2.2放射治療 放療是治療MC的一種常用手段，特別是伴有大塊軟腦膜病變的患者,因?yàn)檠芯勘砻髂X室內(nèi)化療僅能穿透腦實(shí)質(zhì)至室管膜外3mm的距離，對(duì)于直徑≥3mm的MC全腦聯(lián)合局部放療常常是必不可少的。此外對(duì)顱神經(jīng)、脊神經(jīng)根病變部位以及經(jīng)放射性同位素腦室造影確定的導(dǎo)致CSF流動(dòng)不暢的部位常需要增加局部放療。放療的主要目的是緩解癥狀和疼痛，縮小腫塊，解除腦脊液循環(huán)障礙等[11]。Morris等[12]人對(duì)125例非小細(xì)胞肺癌MC患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)雖然放療可使神經(jīng)功能障礙暫時(shí)穩(wěn)定，但是并不能夠提高患者的生存時(shí)間。此外因全腦全脊髓照射易伴高死亡率和嚴(yán)重的骨髓抑制，MC并不推薦全腦全脊髓照射[13]。2.3化療2.3.1鞘內(nèi)化療 鞘內(nèi)給予抗腫瘤藥物被認(rèn)為是治療MC的可靠方法。常用的親水性化療藥物直接鞘內(nèi)給藥可以殺滅腫瘤細(xì)胞沉積在腦膜所形成的亞臨床病灶和漂流在腦脊液中的腫瘤細(xì)胞，防止進(jìn)一步種植的發(fā)生。局部鞘內(nèi)化療已被廣泛應(yīng)用，并且對(duì)提高患者生存期有一定作用[14]，但是其毒副作用也很常見(jiàn)。例如局部鞘內(nèi)化療藥物常會(huì)引起蛛網(wǎng)膜炎，患者必須在鞘內(nèi)化療前口服地塞米松，以預(yù)防蛛網(wǎng)膜炎。給藥途徑有經(jīng)Ommaya囊和腰穿。鞘內(nèi)化療可選擇的藥物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷（Ara-C）和噻替哌3種,以及生物制劑IL22、α-IFN、LAK 等[15,16]。2.3.2全身化療 如何在患者能夠耐受的毒性范圍內(nèi)使化療藥物更多的透過(guò)血腦屏障、血腦脊液屏障是全身化療面臨的主要難題。目前經(jīng)驗(yàn)治療證實(shí)大部分MC患者能夠從全身化療中獲益，主要是考慮到：MC患者的血腦屏障、血腦脊液屏障遭到破壞；全身化療能夠使鞘內(nèi)化療藥物滲透不到的病灶得到控制；還能使原發(fā)病灶未能控制的患者從中受益。目前通過(guò)全身化療能使腦脊液中達(dá)到治療濃度的藥物十分有限，主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT207和HD-MTX等，并常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。在Oechsle等[17]的一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)全身化療是影響MC生存時(shí)間的重要因素，其作用甚至較局部化療更加重要。2.4新興治療 分子靶向藥物以其療效確切、副作用小、患者耐受性好在臨床中得到廣泛應(yīng)用，這為腦膜轉(zhuǎn)移瘤的治療開(kāi)辟了一個(gè)新思路。其中表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類(lèi)藥物在肺非小細(xì)胞肺癌治療中應(yīng)用最為廣泛，目前在非小細(xì)胞肺癌MC治療中已有報(bào)道。然而同樣作為EGFR-TKI類(lèi)藥物的吉非替尼和厄洛替尼，其透過(guò)腦脊液的能力卻存在很大差異，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼滲透過(guò)腦脊液的能力遠(yuǎn)較吉非替尼高，因此在患者經(jīng)濟(jì)能力允許的情況下強(qiáng)烈推薦患者首選厄洛替尼治療肺腺癌來(lái)源的MC，而且厄洛替尼對(duì)吉非替尼治療失敗的患者仍然有效[18～20]。貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可以特異性的與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮生物活性，減少新生血管形成，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。目前貝伐單抗已在結(jié)直腸癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，而且新近研究顯示其在治療腦轉(zhuǎn)移瘤方面效果顯著[21]，特別適合伴有腦內(nèi)轉(zhuǎn)移的MC，而且目前已有應(yīng)用貝伐單抗治療惡性膠質(zhì)瘤腦膜轉(zhuǎn)移的報(bào)道[22]。對(duì)于人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體基因（HER-2）陽(yáng)性的乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，曲妥珠單抗也是一種不錯(cuò)的選擇，而且還可以用于Ommaya囊內(nèi)注射[23]。近年來(lái),許多新化療藥的問(wèn)世給MC的治療帶來(lái)了廣闊的空間。替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，而且毒性作用小，在MC治療中應(yīng)用較為廣泛。但是最近一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)[24]結(jié)果顯示一線單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺治療MC有效率低（15.8%）。也有個(gè)案報(bào)道全身應(yīng)用來(lái)曲唑及三苯氧胺化療對(duì)乳腺癌腦膜轉(zhuǎn)移反應(yīng)較好[25,26]。【參考文獻(xiàn)】[1] 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