患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 患者男，62歲，以前身體狀況良好，2009年6月發(fā)病，確診為胃腸間質瘤 2010年6月第一次手術，2010年11月第二次手術，后服“格力衛(wèi)”每日4片，后加為每日6片，但間質瘤仍在生長，“格力衛(wèi)”基本無效。 能否找您看?。磕芊窠o一些治療建議重慶腫瘤醫(yī)院腫瘤內科王東林：您好！胃腸道間質瘤是消化道最常見的間質來源腫瘤，手術治療后，大約80％會出現(xiàn)復發(fā)轉移，肝臟及(或)腹膜是最常見的轉移部位。術后平均復發(fā)轉移時間約為2年。復發(fā)轉移性胃腸道間質瘤即使再次手術，預后極差，總生存期1年左右。對于復發(fā)轉移胃腸道間質瘤，伊馬替尼初始劑量為400mg／天。但是，大約15％的胃腸道間質瘤患者存在伊馬替尼原發(fā)耐藥，平均生存期只有1年左右。大約50%以上會出席繼發(fā)耐藥。耐藥后，可以考慮增加伊馬替尼用量至400mg 每天2次，也就是劑量達到800mg/天。您所述病人已經調整劑量，故不應再使用。不知道復發(fā)進展的具體情況，如果進展病灶局限，則可考慮行手術完整切除進展病灶。同時考慮更換至二線藥物舒尼替尼。

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，在男性中發(fā)病率位居第一，女性中位居第二。根據(jù)組織病理學特點的不同，肺癌可分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩大類，NSCLC是肺癌主要的病理類型，約占85%。NSCLC又分為腺癌、鱗癌、大細胞癌，其中肺腺癌，尤其是不吸煙女性肺腺癌的發(fā)病率逐年增長，約占NSCLC的一半左右，而且其中相當一部分患者一經確診已經到了晚期。?近年來研究發(fā)現(xiàn)，某些細胞信號通路上的基因突變可驅動肺癌的發(fā)生發(fā)展，即肺癌的驅動基因。肺腺癌有80%～90%能找到腫瘤驅動基因，這為肺腺癌的精準治療或個體化治療提供了很大的幫助。但是肺腺癌，包括肺腺鱗癌的每一位不同的患者，肺癌驅動基因可能都是不一樣的，而且在治療當中也會出現(xiàn)驅動基因突變的變化，這就意味著在治療過程當中，需要動態(tài)的根據(jù)患者病情變化，動態(tài)進行基因檢測，以有利于為患者提供更精準的個體化治療手段。目前，根據(jù)指南推薦，含腺癌成分的NSCLC，必檢基因為EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、RET、MET14外顯子跳躍突變，擴展基因為包括MET擴增或過表達、HER2、KRAS、NTRK等。ALK陽性在晚期NSCLC中的發(fā)生率相對較低，占3%~5%，但我國肺癌人口基數(shù)大，因此這部分患者數(shù)量也不在少數(shù)。而且ALK突變有它的特點，就是患者相對更年輕一些、腦轉移比較多見、靶向藥物治療效果非常好，可以給患者帶來超過5年的生存，因此ALK突變又被稱為“鉆石突變”。也正因為此，ALK突變雖然相對罕見，但它也是研究非?；钴S的靶點，目前，針對ALK陽性晚期肺癌的靶向藥物，上市的同樣有一代、二代、三代靶向藥物可供選擇，即一代克唑替尼，二代阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代洛拉替尼。這些不同代別的藥物也都有其各自的特點，下面就分別來介紹一下。一代克唑替尼：克唑替尼作為全球首個ALK-TKI藥物，對于ALK陽性晚期NSCLC實現(xiàn)長期生存提供了巨大的幫助?？诉蛱婺崾悄壳皣鴥韧馕ㄒ猾@批的ALK和ROS1雙靶點適應癥的靶向藥，針對兩種突變的抑制效果都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，安全性和耐受性較高。同時，從目前的臨床研究來看，克唑替尼對于ALK陽性、ROS1陽性晚期NSCLC所帶來的病程緩解均遠遠優(yōu)于既往的傳統(tǒng)化療，患者的安全性和耐受性也非常不錯。克唑替尼的出現(xiàn)，首先讓ALK陽性晚期NSCLC的病程變成了慢病可能，從現(xiàn)在的臨床研究以及一些真實世界當中的研究數(shù)據(jù)來看，克唑替尼序貫后代ALK-TKI藥物，患者目前最長生存時間已經可以達到七年！這是非常驚人的數(shù)據(jù)。而且克唑替尼對ROS1陽性晚期NSCLC的治療效果也是明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，因此，克唑替尼也是ROS1陽性晚期NSCLC的一線首選治療藥物。但任何藥物在使用當中都可能無法避免會出現(xiàn)耐藥，任何一個使用靶向藥物耐藥的患者，后續(xù)都需要再次基因檢測，明確耐藥出現(xiàn)的位點，再選擇對應的藥物。從目前來看，克唑替尼耐藥主要是一個藥理學的耐藥，另外是ALK繼發(fā)突變和擴增，旁路激活相對少見，序貫下一代ALK-TKI即可解決耐藥問題。而隨著下一代藥物在國內可及性越來越高，包括三代藥物洛拉替尼也已進入醫(yī)保，克唑替尼一線治療進展后，絕大多數(shù)患者都能夠接受序貫治療，從而獲得長生存。二代塞瑞替尼、阿來替尼等：我們知道，ALK陽性晚期NSCLC腦轉移非常常見，而克唑替尼有一個非常突出的特點，就是它透過血腦屏障的能力稍差，所以很多患者在后期會出現(xiàn)腦轉移，而二代靶向藥物對腫瘤的控制能力以及血腦屏障的通透能力明顯優(yōu)于第一代藥物?？紤]到這些綜合的原因，目前在臨床上用的最多的也是二代藥物。根據(jù)已有的臨床研究，二代藥物一線治療的PFS優(yōu)于一代藥物，但是從總生存時間來看，二者是相當?shù)模?年OS率都在70%以上。因此在臨床上選擇藥物時，需要兼顧患者的一般狀況、經濟因素等綜合考量。對于有腦轉移的患者，既要兼顧腦轉移，也要監(jiān)測肺上的病灶，因此更推薦優(yōu)選二代或三代靶向藥物。另外如果在診斷初期，患者腫瘤負荷非常大，需要在短期內很快讓腫瘤得到控制，也應該優(yōu)選二代、三代藥物。也就是說在藥物選擇當中，要綜合考量患者的基因檢測狀況、一般狀況、腫瘤轉移狀況、分期、肝腎功能以及經濟狀況等多個因素，進行個體化選擇。三代洛拉替尼：洛拉替尼目前已被納入新版國家醫(yī)保目錄。作為第三代的藥物，洛拉替尼在ALK陽性晚期NSCLC的一線治療以及抑制ALK突變陽性NSCLC耐藥等領域均有著出色的表現(xiàn)。與一代、二代藥物不同，洛拉替尼是目前唯一有大環(huán)酰胺結構的ALK-TKI，這就決定了它抗腫瘤活性更強、中樞神經系統(tǒng)（CNS）穿透性更高、抗ALK突變譜更廣。而從洛拉替尼最近公布的一個全球臨床研究的數(shù)據(jù)來看，經過36.7個月的隨訪，洛拉替尼組的中位PFS仍未達到，3年PFS率高達63.5%。也就說63.5%的患者使用洛拉替尼作為一線治療，病情一直處于穩(wěn)定狀態(tài)。同時，從目前來看，洛拉替尼組發(fā)生進展或死亡的事件數(shù)少，這也體現(xiàn)了洛拉替尼非常好的療效。而且從目前的數(shù)據(jù)也可以看到，洛拉替尼可以給患者帶來非常好的顱內腫瘤控制率，也就是患者如果采用洛拉替尼治療，12個月顱內腫瘤進展的發(fā)生率只有2.8%，也就是說幾乎實現(xiàn)沒有腦轉移發(fā)生的幾率，遠遠優(yōu)于既往第二代藥物的臨床研究數(shù)據(jù)。如果有腦轉移的患者采用洛拉替尼治療，有2/3患者可以達到顱內病灶的完全緩解，優(yōu)于既往二代藥物所報道的1/3顱內完全緩解率。也就是說洛拉替尼顱內治療效果非常強，同時它可以有效預防腦轉移的發(fā)生，這對于容易發(fā)生腦轉移的ALK陽性晚期NSCLC患者來說，無疑是一個非常好的亮點。另外，從目前研究中的部分，比如一線洛拉替尼治療進展以后，再采取其他二代藥物來進行二線治療，可以看到這部分患者仍然可以達到非常好的疾病控制，也就是說患者不需要有一線直接選用三代藥物而后面沒有藥用的擔憂。綜上，目前一代、二代、三代藥物在臨床上都已被廣泛使用，但是，這些藥物的適用群體還是有所不同，并不是簡單的按照1、2、3的順序，而是要根據(jù)患者的具體狀況，由醫(yī)生來量身定制一個最合適的選擇，因此對于患者進行動態(tài)的基因檢測非常重要，因為不論是二代、三代藥物，后續(xù)的耐藥突變都比較復雜，常常不單純只有一個耐藥突變位點發(fā)生，而不同的藥物對不同耐藥位點的作用強度也不一樣，如果有詳盡的基因檢測報告，醫(yī)生就會關注到到底是哪一個耐藥位點出現(xiàn)了，繼而在后續(xù)治療當中，選擇對于這個耐藥位點有效濃度更高一些的藥物，以期給患者帶來更長久的生存獲益。