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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.18p三體最早報道的18p三體攜帶者是個輕度智力缺陷的人，能被雇用，輕微的面部畸形。只有3例母系遺傳病；1例無精子癥患者，其父親是正常的，才考慮該重復的原因。1例18p三體復發(fā)病例(非常罕見),該病例是因為13/21染色體著絲粒衍生產(chǎn)生的超數(shù)染色體引發(fā)的，但產(chǎn)生的超數(shù)染色體中僅有18p。2.18p四體這種綜合征的特征是先天性畸形、許多的微小、但又是主要的畸形。智力缺陷的范圍從輕微或邊緣正常到嚴重和重度。凡是對其父母做了檢測者，患者都為新發(fā)；也有復發(fā)性的病例，要么來自明確的體-性腺嵌合，要么來自可能的性腺嵌合。3.18pterq12重復包括整個p臂及同時涉及q臂到ql2的重復，都與嚴重的臨床表型有關(guān)；有一患有肛門直腸畸形的患兒，成功上小學，發(fā)現(xiàn)有一較小的重復（18p11.21q12.1，為新發(fā)重復。4.18p11.32p11.31重復遠端18p的這一小片段(基因組和遺傳)重復后可能與輕度智力缺陷和困難行為有關(guān)，對身體形態(tài)無影響。由于臨床表現(xiàn)比較溫和，可能是家系遺傳的。5.18ql2.1重復兩個新發(fā)的4~6Mb的重復，包括DTNA基因，與自閉癥、輕度到中度智力缺陷、癲癇發(fā)作和身材矮小有關(guān)。6.18q重復18q12q22內(nèi)的罕見重復，與智力缺陷和癲癇有關(guān)。在一個嚴重智力殘疾、缺乏括約肌控制、癲癇和輕微畸形的人身上檢測到一個新發(fā)重復，為18q12.3q22.1重復。與之有部分重復的遠端12Mb的重復，涉及18q2L31q22.2；其中3個患兒的母親是嵌合體(大學畢業(yè)生),Mos46,XX,dup(18)(q21q22)[90]/46,XX[10]。一個遺傳性的18q21q23重復（母女），片段稍大；母女的表型在正常范圍內(nèi)。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年10月10日
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2023年10月08日655
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.14q12重復?此條帶內(nèi)的重復，在某些情況下可延伸至相鄰條帶p11.2和p13.1,其表型有癲癇、精神發(fā)育遲滯以及輕度面部畸形。在14q的28.7Mb處有FOXG1基因，該基因的另一個拷貝是核心表型的致病基因（該基因在其他方面與Rett樣綜合征有關(guān)）。大部分變異是新發(fā)，也有從父母易位的染色體異常分離而來的。2.14q末端重復?該大片段的重復表現(xiàn)為生長遲緩、發(fā)育遲緩和面部畸形。在近端著絲粒染色體末端重復的情況下,首先要考慮親本倒位的可能性，報道的幾例患兒分別攜帶14q31.3qter重復和14q24qter重復。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年10月08日253
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李建輝主任醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 新婚小夫妻之間最關(guān)注的事莫過于：是先懷孕生子，還是先事業(yè)有成？這就需要了解一下女性最佳生育年齡，一旦錯過，很有可能導致受孕困難，給自身和家庭造成壓力和負擔。不孕不育的發(fā)病率約15%，男女因素各占一半。所以在家庭生活當中，不能盲目的歸因于男方或者是女方。正常情況下，生育力正常的夫婦單月妊娠率為20%~25%，半年妊娠率為75%，1年妊娠率為85%。35歲、38歲和40歲女性的生育能力分別是25歲女性生育力的50%、25%和5%。了解各年齡段的懷孕幾率，有助于增加20多歲，30多歲，40多歲及以后的受孕幾率。在宮內(nèi)時期，女性胎兒所有的卵子就已經(jīng)完成了第一次減數(shù)分裂，因而在出生時就帶有她一生中全部的卵細胞，她的生日就是她所有卵子的「生產(chǎn)日期」。像食品一樣，卵子也是有保質(zhì)期的。「出廠」20年和「出廠」35年的卵子質(zhì)量是不一樣的，「出廠」45年的卵子基本上以及過了保質(zhì)期了。從出生起女性就有100萬到200萬個卵細胞，直到第一次月經(jīng)來臨，卵細胞的數(shù)量將縮減到30萬個。一個女人在12歲到52歲之間排卵500次，除去不健康的卵子，剩下的就是一些真正能使她懷孕的卵子。雪上加霜的是，人類的繁殖效率并不高。在你的月經(jīng)周期中，只有一個星期的幾率是非常利于受孕的，天知道，我們中很少有人能每個月花整整一周的時間，以生孩子的名義不停地為愛鼓掌。如果能了解自己在每個階段的受孕幾率，沒準能夠幫助你充分利用好這段時間。小于20歲理論上講，女性月經(jīng)來潮進入性成熟階段就可以懷孕生孩子了。在舊社會，女孩子在13～15歲左右就開始嫁人生孩子了。但是處于青春期的女孩子身心尚未發(fā)育成熟，生孩子并不合適。從生理角度來講，這時候的女性?很容易懷孕、生起來既快又順利、產(chǎn)后恢復也快、出生缺陷也少。這個年齡生孩子真像樹上結(jié)果子一樣，熟了就往下掉。但是，處于這個年齡段的女性心理年齡往往還不夠成熟，可能還沒有完成學業(yè)，沒有穩(wěn)定的工作，這么早生孩子也不是太合適。20至24歲這可是造孩子的絕佳窗口期！艾倫·科波曼博士說：“當一個女人21歲的時候，90％的卵子在染色體上是正常的，這有助于獲得一個健康的嬰兒?！币虼?，一般女性的生育能力在24歲時達到頂峰。如果25歲以下的女性每月嘗試一次，則一年中有96％的受孕機會。如果男方年齡小于25歲，則懷孕幾率降至92％。那是因為年輕夫妻之間的許多生育問題都在男性方面。如果受孕時間超過一年，可以嘗試尋求專家的幫助。25至29歲從25歲到29歲，嘗試一年，有86％的機會受孕。流產(chǎn)的幾率是10％，僅比20多歲時稍高一點。唐氏綜合征的發(fā)病率約為?1/1200。30至34歲這個年齡段，受孕的幾率仍然很高。嘗試一年的夫婦，成功率高達86％。唯一的重大變化是，到30歲，流產(chǎn)的機會增加到20％。唐氏綜合征的風險約為?1/952。如果嘗試了9個月還沒懷孕，建議咨詢婦產(chǎn)科醫(yī)生或初級保健醫(yī)生?？撇┦空f：“這樣一來，醫(yī)生就可以查明原因，盡早解決問題，因為生育率在35歲以后會下降的更快。”35到39歲有人說，35歲是女人的一個坎，35歲一過，女人就迅速地衰老下去了。這是因為，女人到了“五七”這個階段就迎來了一個轉(zhuǎn)折點，即“陽明脈衰”。通俗來講，就是陽氣衰落，鼎盛時期已經(jīng)過去，身體開始慢慢走下坡路了?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，女性在35歲以后，卵巢功能開始減退，性激素分泌減少，這樣會導致人容易衰老。普羅維登斯婦女與嬰兒生殖與不育中心的生育專家，布朗大學醫(yī)學院副教授凱利·帕吉達斯說：“在這個年齡段，尤其是在37歲之前，懷孕的希望還是比較大的。”在35歲時，大多數(shù)女性在給定的月份內(nèi)有15％到20％的機會懷孕。這可能意味著一年內(nèi)有78％的受孕機會。但是35歲似乎是生育率快速下降的時候。帕吉達斯博士解釋說：“最常見的原因是卵子質(zhì)量下降。”“卵子的數(shù)量可能沒有減少太多，但是染色體缺陷的風險增加了，影響它們的生存能力。還有更大的流產(chǎn)、唐氏綜合癥或異常懷孕的風險。”35歲女性懷孕后，流產(chǎn)率為25%，唐氏綜合征的風險變成了約?1/378。35歲的女性中大約30％可能需要一年或更長時間才能懷孕。如果6個月后仍無法懷孕，請找專家進行測試。宮內(nèi)授精是一種侵入性較小的輔助生殖技術(shù)，可能有用，但體外受精也可能是一種極好的治療選擇。40至44歲隨著年齡的增長，卵子的質(zhì)量和數(shù)量都會下降。在此階段，會面臨著一些挑戰(zhàn)，使受孕和懷孕更加困難?？撇┦空f：“到40多歲時，一個女人的卵子中有90％是染色體異常的。”目前，生殖技術(shù)的幫助越來越普遍，不僅是卵子問題，男性伴侶的問題可能更多。一些報告說隨著年齡的增長，子宮內(nèi)膜問題也有所增加。子宮內(nèi)膜變薄，血液供應隨著年齡的增長而減少，從而使卵子難以植入。接近絕經(jīng)的女性月經(jīng)周期會縮短。（更年期通常在40至60歲之間。）“這意味著隨著周期的縮短，排卵一般是在周期之前，縮短到9天左右”科波曼博士解釋說，“備孕時間就需要相應的調(diào)整?！痹谶@個年齡段，自然受孕的經(jīng)驗法則是在排卵前后每隔一天試一下。接近排卵的一個癥狀是透明宮頸粘液的產(chǎn)生增加。排卵預測試劑也有幫助。如果受孕時間超過3個月，請立即就醫(yī)。對于40歲以上的女性，采用人工授精進行保守治療的成功率較低。最好的選擇是體外受精。如果一位42歲的女性放置了五個胚胎，那么懷孕的幾率將為10％到20％。45歲及以上45歲時，女性懷孕的可能性不超過3％或4％。并不是說不可能自然受孕，但是普遍需要輔助生殖技術(shù)，體外受精是最常見的。46至50歲，科波曼博士說：“剩下的卵子染色體異常的可能性較大，因此在體外受精之前進行篩查至關(guān)重要?！保晒β适?％到1％。如何在各階段提升生育率無論你的年齡是多少，你都可以通過計算出你排卵的確切時間來提高每個月懷孕的幾率。“排卵通常發(fā)生在下一個月經(jīng)前14天，無論你的月經(jīng)周期有多長，”拜爾博士說。例如，如果你有34天的月經(jīng)周期，你在第20天左右排卵；月經(jīng)周期為26天的女性會在第12天排卵。無論你的排卵期是哪一天，計劃在排卵期前的五天和排卵期后的兩天內(nèi)進行嘗試。拜爾博士說：“當你開始分泌清透、滑溜的宮頸粘液時，你就知道你已經(jīng)接近排卵了。這種粘液在卵子排出前1到4天開始分泌。”另一個很好的預測因素是排卵工具。“當它顯示你準備排卵時，在接下來的兩天內(nèi)進行嘗試，以趕上受孕的窗口期。你有24到36小時的時間來搞定這件事，使其處于最佳窗口期，”拜爾博士解釋道。2023年10月07日356
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 染色體重復病例非常多,但與同等位置缺失的病例相比，重復導致的病例比例要少的多。由于重復引起的劑量效應，稱三倍劑量過多或三倍劑量敏感,與缺失導致的單倍劑量不足正好相反。對于較大的經(jīng)典重復，有時用部分三體這個說法。有些重復確實有一個相反類型的缺失；如果沒有報道該相反類型缺失的區(qū)域有致病性，這則這些區(qū)域就沒有單倍劑量不足問題。1.1p21.2p13.2重復研究者回顧了該區(qū)域罕見或唯一的1p重復的異質(zhì)性片段，主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter，這些重復都沒有特別的分子核型特征。有人描述了一例新發(fā)變異的10.4Mb的缺失病例，缺失位于p21.1p13.2區(qū)域?；颊呤且粋€輕微畸形和發(fā)育滯后的青少年。位于處的鉀電壓門控通道基因KCNA3，是導致疾病的眾多可能候選基因之一。2.1p36.11重復這是一個約190kb重復的新發(fā)突變病例。該重復片段內(nèi)有一個Coffin-Siris綜合征的致病基因AR1D1A。該患兒嚴重發(fā)育遲緩,面部畸形，四肢軸后六指/趾畸形（Coffin-Siris綜合征，小指發(fā)育不良）。3.1p36.12重復該重復區(qū)域內(nèi)有比較重要的基因WNT4；該基因作用于Xp21區(qū)域的DAX1基因，導致46,XY,dup⑴p36攜帶者出現(xiàn)性反轉(zhuǎn)。僅DAXI基因的重復，也會導致類似的性反轉(zhuǎn)。4.1p36.22p36.21重復生理表型為“局部性面部皮膚發(fā)育不全3型”，也稱Setleis綜合征；其特征是面部病變部位萎縮和其他面部畸形，以及毛發(fā)異常生長。缺失是非重復性的,且大小不同;重復（或在某些情況下有三倍重復）片段是1.3Mb。該片段內(nèi)沒有任何致病基因;在接近該片段的最近段，有個MFN2基因，是一個標志性基因（如果發(fā)生，則是一種CMT神經(jīng)病變的致病原因）。到目前為止，在報道該重復片段病例中，大多數(shù)的表型特征是發(fā)育遲緩；但也有智力正常的Selleis綜合征患者，他父親是表型正常（非嵌合體）的重復片段的攜帶者。5.1q12q22,1ql2q23重復有人報告了一例患兒，15個月時發(fā)育是滯后，最初懷疑是Turner綜合征的畸形嬰兒，檢查后發(fā)現(xiàn)是攜帶了一個1q12q22重復并延伸至近端斷點，位于1q12異染色質(zhì)區(qū)域。一個相似的病例是一個新生兒，經(jīng)典核型（未經(jīng)分子檢測）結(jié)果是1q12q23重復，表型為橫膈疝和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。這些重復包括1q21.1片段，都是新發(fā)變異。6.1q12q31重復有人報告了一例該區(qū)域非常大的（50Mb）重復片段，約為長臂長度的40%，是一個妊娠23周的多發(fā)畸形胎兒。該作者回顧了多種lq重復的產(chǎn)前診斷的病例，幾乎都選擇了終止妊娠，而活產(chǎn)兒僅能存活幾分鐘或者幾天。更大的重復為1q21qter，長度為100Mb，也導致了多個嚴重的、致命的畸形。7.1q21.1重復1q21.1處的典型重復是1.35Mb，是位于1號染色體長臂的147.0-148.4Mb位置；有人指出，位于1號染色體長臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特異序列，才是最重要的區(qū)域。1.35Mb的片段包括大量的側(cè)翼段重復，推測對表型沒有影響。這種重復的表現(xiàn)型有智力遲鈍，或至少是邊緣認知功能以及自閉癥。有人測量了語言智商得分，平均值為80.5分,范圍為62~105分；非語言智商得分為86.0，范圍是57~123分。這些數(shù)字與非攜帶者父母和兄弟姐妹的得分（語言得分是108.3分，范圍在77~128分；非語言得分是111.4分，范圍是89~140分）相比，該片段重復雜合子的智商下降了25~28分。該區(qū)域缺失導致小頭畸形，重復導致了大頭畸形；大腦掃描可能顯示白質(zhì)體積減小。有分析認為，該重復增加了精神分裂癥的發(fā)病風險，并認為基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是這些表型的候選基因。有人還發(fā)現(xiàn)了一系列的心臟缺陷(與Fallot四聯(lián)癥有特定的關(guān)聯(lián)),可能與GJA5基因的三倍過量有關(guān)。在一篇綜述中（父母都做了檢測）的患者，除了一例外,其他所有的患者都是家系遺傳；當然，他們有不完全外顯和表型多變，使解釋和咨詢復雜化；一個重要原因很可能是基因組中的其他位置的CNV變異起了作用。有人報道了一個更大片段的重復，位于1q21.1q21.2區(qū)域，大小為5Mb，同時伴隨16p11.2缺失。該攜帶者兒童的表型不僅是簡單的多種表型的組合，其表現(xiàn)的更為嚴重的起因，與多處的第2次打擊有關(guān)。1q21重復遺傳自父親，16p11.2缺失遺傳自母親。父親患有精神病和輕度智力缺陷，母親患有抑郁癥。另一例是1q21.1q44區(qū)域更大的重復，患兒有難治性癲癇的非畸形的兒童，該兒童接受了一部分額葉的手術(shù)切除，在腦組織中發(fā)現(xiàn)了該重復片段（嵌合）。在影像學上及組織病理學上，都發(fā)現(xiàn)了大腦皮層發(fā)育異常。AKT3基因缺失(見下面的1q43q44重復），可能是導致大腦缺陷的原因。在血液或唾液中沒有發(fā)現(xiàn)該重復。異?？赡馨l(fā)生在胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)外胚層組織的有絲分裂中，且僅限于這個細胞系。還有一例1q21.1的三體的病例報道。8.1q23.3重復首先報道的是一個家族三代中均有該片段重復，祖父、父親和一個孩子，推測該拷貝數(shù)變異是良性的；但在第2個孩子身上，該重復片段再次發(fā)生了重復，產(chǎn)生了1q23.3的“四體”。該重復區(qū)域包括2個基因，MPZ和SDHC。由于MPZ基因過量(注釋：該基因突變是CMT1B型的常見原因)表達，這個嬰兒出現(xiàn)了嚴重的(CMT)神經(jīng)病變。該位置“四體”反映了這個家族的1號染色體上發(fā)生了第2次非等位基因同源性重組機制（NAHR）,第1次NAHR不知道是多少代以前發(fā)生的。9.1q32.1q44重復這片段重復很大，在經(jīng)典細胞遺傳學中很容易檢測到，估計為42Mb大小。臨床表型有獨特的面部畸形，尤其是顱面骨發(fā)育不良，伴隨著發(fā)育遲緩。10.1q43q44重復這是在一個患兒身上發(fā)現(xiàn)的新發(fā)變異的病例，表現(xiàn)為巨腦回和發(fā)育延遲。重要的是該重復區(qū)域內(nèi)的AKT3基因有重要作用，它是參與生長調(diào)控通路PI3K的成員；該基因的缺失導致小腦畸形（前文1q44q45缺失）。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年10月03日785
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 16P染色體的重排是遺傳疾病中的常見現(xiàn)象之一。與近端15q一樣，16號染色體的近端短臂有進化意義。在靈長類物種形成過程中，是一個特別活躍的重排位點，且在智人時期積累了導致自閉癥的位點。這一區(qū)域的CNV與智力缺陷，特別是在精神病有關(guān)疾病中，起著重要作用。此外，BMI相關(guān)的生長指標及頭圍也與此處的CNV有關(guān)。該區(qū)域內(nèi)至少65個基因，眾多的基因?qū)е铝穗y以明確具體的致病基因。在16p11.2p12.2中有5個斷點(BP)區(qū)域，編號為1~5，從端粒到著絲粒(遠端到近端)，可用此編號對不同的節(jié)段性失衡進行分類。這些不同片段的缺失，在表型上相似性很高。同樣，基因組中其他位置的CNV變異，可造成第2次(或第1次)打擊，有可能會加重臨床癥狀。（注：BMI即BMI指數(shù)，系指身體質(zhì)量指數(shù)，簡稱體質(zhì)指數(shù)），是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準，BMI值是一個中立而可靠的指標）1.16p11.2缺失BP4~BP5(近端16p11.2缺失)發(fā)生該類缺失的頻率較高，導致了表型多樣性，在一個家系中，看到的幾乎是不同表型的患者。BP4和BP5在序列中有一個600kb的片段，是BP1~BP5區(qū)域內(nèi)最常見的不平衡重排。TBX6基因是重要的標志性基因，該基因的缺失導致了神經(jīng)心理學表現(xiàn)，主要有智力障礙、癲癇、語言習得差，表現(xiàn)為兒童期語言障礙、笨拙和行為障礙。該缺失導致的臨床表現(xiàn)，可能與典型孤獨癥非常相似(這是孤獨癥患者中最常見的CNV異常之一)，但有些微小的差異。事實上，用基因型對其進行分類的方法診斷孤獨癥，更精確。該缺失患者大腦中的白質(zhì)束發(fā)育異常，導致了陣發(fā)性kine-sigenic運動障礙(PKD)。PKD是由突然運動觸發(fā)的身體姿勢異常，可能是PRRT2基因丟失導致的?；颊叽竽X皮層很薄(與微重復導致的小頭畸形相比)，常見的表現(xiàn)是大頭畸形?？偟膩碚f，大腦尺寸的增加與某些大腦區(qū)域的增加有關(guān)，反映了神經(jīng)發(fā)育異常。特殊的畸形是Chiari小腦缺損。BMI增加會有明顯肥胖，這可能是神經(jīng)激勵途徑異常，導致食欲過度所致。該缺失攜帶者可能出現(xiàn)或不出現(xiàn)輕微的畸形。缺失一般是新發(fā)變異，也可以是由遺傳而來。在家系中，表型更異常的外顯率為47%。伴隨的第2次打擊可能會加重表型。2.16p11.2缺失?BP2~BP3(16p11.2遠端)缺失在BP2和BP3之間，有一個220kb的短小缺失。SH2B1基因的單倍劑量不足，是嚴重早發(fā)性肥胖的致病原因。其表型包括智力缺陷、行為困難、輕度面部畸形以及肥胖。該缺失也與精神分裂癥有關(guān)。外顯率很高，為62%。該缺失通常是遺傳性的。3.16p12.2p11.2缺失?從BP1到~BP5。8Mb大片段的缺失與智力殘疾、嚴重的語言發(fā)育遲緩和畸形特征有關(guān)。復發(fā)性耳部感染是由于OTOA基因缺失造成的。OTOA與BP1重疊，偶爾也出現(xiàn)心缺陷和身材矮小。估計外顯率為62%。16p11.2p12.2內(nèi)缺失的異質(zhì)性，會有更大些的缺失，可能從BP1延伸至BP5，或超過BP5;一些可能只僅限于BP3~BP5內(nèi)。4.16p12.2缺失?該處有一個重復性的520kKb缺失，導致了神經(jīng)精神疾病的表型，且極易受基因組中其他位置CNV變異的第2次打擊，加重了對表型效應，有二次打擊的CNV變異在病例中的頻率為24%，比對照組的0.4%高很多。如果本身有精神分裂癥的風險，對這種缺失者就是一次失衡打擊，從而增加該疾病的風險；還可能并發(fā)輕微的顱面異常。該片段內(nèi)只有3個基因，CDR2、EEF2K和UQCRC2，后者與自閉癥有關(guān)。該缺失多由父母遺傳；父母攜帶者可能有學習困難和精神障礙，如抑郁癥或雙相情感障礙，但比他或她受累計后代的表型，要輕些。偶爾也有新發(fā)變異的病例。5.16p13.11缺失?通過微陣列芯片分析，發(fā)現(xiàn)了5名患者有這種缺失，并首先從基因型水平是對其進行了確認。該缺失與精神發(fā)育遲滯、小頭畸形以及一些患者的身材矮小、唇裂和其他中線缺陷有關(guān)，也與癲癇有特殊的關(guān)聯(lián)性。典型的缺失大小為1.65Mb，至少包括15個基因，其中NTAN1和NDE是候選的致病基因；MYH11基因是另一個標志性位點。有人描述了出現(xiàn)嚴重的大腦結(jié)構(gòu)缺陷的病例，發(fā)現(xiàn)缺失的另一條16號染色體上的NDE1等位基因發(fā)生了突變。相反，有人報道，在2個學習能力正常的成年人腦組織中，并沒有發(fā)現(xiàn)組織水平的異常，但他們都有該區(qū)域的小缺失，該小片段中就包含了NDE1基因。6.16pl3.3缺失?此處重點是α-地中海貧血和智力低下，這是α地中海貧血和精神發(fā)育遲滯(ATR)綜合征之一。在16p缺失ATR綜合征中，染色體最末端的片段是單體狀態(tài)，其中至少包括α珠蛋白位點。前些年，地中海貧血的臨床表現(xiàn)是診斷關(guān)鍵，如今可用微陣列的基因組缺失進行診斷。缺失的大小各不相同，較小的缺失片段從0.3到1Mb，臨床上可能沒有明顯的認知障礙，但從1Mb到2Mb范圍內(nèi)的缺失，通常會導致臨床表現(xiàn)。更大的缺失(往近端延伸至少2Mb以上)導致了更廣泛的臨床表型，可能包括結(jié)節(jié)性硬化和多囊腎(TSC2基因及PKD1基因)，趕上甚至超過ATR綜合征的臨床表型。一般是新發(fā)變異，但父母有重排者也不罕見。7.16p13.3缺失?即Rubinstein-Taybi綜合征(RTS)，有獨特的表型，其面容及大拇指特征非常明顯。大多數(shù)病例是由于基因點突變導致，但大約10%~25%的患者是由于一個小片段(l~15kb)的缺失導致。該缺失使CREBBP基因部分或者全部丟失。在有或沒有微缺失的RTS患者之間，表型并無明顯差異，這表明鄰近基因可能沒有劑量敏感性。臨床觀察到的嚴重程度的大小，反映了異?；虮磉_的可變性；單卵雙生子的RTS患者，有相當不同的神經(jīng)行為表型，支持了這一理論。8.16ql2缺失這是一罕見的綜合征，缺失長度為2.6至6.9Mb，是關(guān)鍵基因SALL1丟失。該缺失導致Townes-Brock綜合征的輕微表型，其他有中度到重度發(fā)育延遲，可能是還有其他基因的丟失。更長的缺失可延伸到16q12.1q12.2，該片段代表性的基因是ZNF423和FTO，可導致更嚴重的綜合征。9.16q21q22.1缺失該缺失在出生前和出生后都有生長遲緩、小頭畸形，精神運動遲緩和面部畸形。最小缺失為0.27Mb；HSD11B2基因缺失可能是生長遲緩的原因。值得注意的是，位于著絲粒的重疊區(qū)域缺失后，對表型沒有任何影響；這是“常染色突變體”，說明16q21這一段的基因密度非常低。10.16q23缺失該區(qū)域最小缺失的病例是一個5歲自閉癥（無畸形）女孩。有人提出是CMIP基因的作用，它是僅有的2個丟失基因之一。重排是新發(fā)突變。有人發(fā)現(xiàn)了一個更大區(qū)域的缺失，與腎鈣化、精神運動延遲、異常頭骨形狀(三角頭畸形)、以及門靜脈和下腔靜脈之間，繞過肝的異常血管連接(經(jīng)口分流術(shù))等相關(guān)。11.16q24缺失?有3種獨立或部分重疊的綜合征都涉及16q24區(qū)段。（1）首先：16q24.1缺失綜合征有神經(jīng)認知缺陷，也可根據(jù)缺失區(qū)域預測某些器官畸形，包括嚴重且通常致命的肺疾病、肺泡毛細血管發(fā)育不良、尿路梗阻引起的雙側(cè)腎積水、心與腸道畸形。在大多數(shù)情況下，缺失的大小從100kb到2Mb；也有一些更大片段的缺失。FOXF1是核心表型的眾多候選基因中，最關(guān)鍵的致病基因。該區(qū)域的缺失都是新發(fā)變異。目前，只有1例遺傳性的報道，是一個正常母親，有131kb缺失(不包括FOXF1)；這病例可能反映了該區(qū)域有親本印記，其中的解釋很復雜。這種綜合征提示，基因單倍劑量不足可以不致病，但基因遠處增強子的單倍劑量不足可以致疾病。這表明，F(xiàn)OXF1上游增強子缺失時，F(xiàn)OXF1基因本身(大約272kb遠)卻保持完整，但仍可能導致了基因的功能性不表達，從而導致典型的肺部疾病。（2）其次：16q24.2缺失與孤獨癥及嚴重的智力障礙，以及輕微的顱面畸形相關(guān)。該缺失主要局限于16q24.2區(qū)域,大小從27kb到2.7Mb不等。其中一個包含的基因FBXO31是神經(jīng)行為表型的關(guān)鍵因素；當缺失延伸到16q24.3區(qū)域時，會涉及另一個基因ANKRD11。延伸至16q24.1的缺失，可能與尿路疾病有關(guān)，但在某些局限于16q24.2缺失的病例中，也可見到該缺失。缺失的大小小于1Mb時，多數(shù)是父母遺傳的，也有母親是缺失嵌合體的報道。（3）最后：16q24.3的缺失導致一種綜合征，其中智力殘疾、輕微面部異常、巨齒畸形和身材矮小是典型的表型。缺失片段最大可達2Mb。ANKRD11(以及導致KBG綜合征的基因)基因的缺失，是主要因素；鄰近基因的缺失則進一步擴展了表型范圍。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》2023年09月29日1113
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 作為智人，我們是進化的受害者，至少在15q近端缺失方面如此。15q11.2q13.3區(qū)域是“最近”(大約不到100萬年前)嵌入了重組片段，這些片段容易誘發(fā)非等位同源重組。令人感興趣的有5個主要部分，即斷點1到5(BP1~BP5)。BP1~BP2與Bumside-Butler綜合征有關(guān)；BP2~BP3缺失是大多數(shù)Prader-Willi/Angelman缺失的原因；BP4~BP5則含蓋了15q13.3缺失綜合征的一部分。15q11.2q13.3區(qū)域包括某些“大腦基因”；不平衡易位常伴隨自閉癥。1.15q11.2缺失即Bumside-Butler綜合征，也稱15q11.2BP1~BP2微缺失綜合征。最小缺失區(qū)域也包含NIPA1、NIPA2、CYFIP1和TUBGCP5基因。盡管缺失片段大小不同(從0.25到1.5Mb,最常見的是0.5Mb)，但只有這4個基因發(fā)生了丟失。這4個基因中的任何1個都可能與缺失導致的神經(jīng)行為表型有關(guān)。原來認為該片段不受遺傳印記影響，但在TUBGCP5中檢測到來源于親本的甲基化差異，則表明可能有親本來源效應。背景人群攜帶率可能高達0.25%(400人中有1人)，在神經(jīng)行為表型中，大約是0.57%。臨床表現(xiàn)很大程度上局限于神經(jīng)認知/行為/精神表型：學習受到影響，特別是在閱讀和寫作方面。常見的還有注意缺陷和多動，也可能是對立違抗癥，是自閉癥兒童最常見的細胞遺傳學疾病之一；還有精神分裂癥的風險。這種染色體失衡是不完全外顯的微缺失/CNV異常的典型例子。通常是一種遺傳性缺失(80%~85%)，但50%的父母不患??；其余均為新發(fā)病例?，F(xiàn)在認為，估計的10%外顯率可能偏低，且可能與根據(jù)患者表型評估的嚴格程度有關(guān)，換言之，如果觀察到父母有微弱神經(jīng)行為障礙的信息，外顯率可能會更高。當然，也有人反對過度解釋致病性。2.15q11.2q13.1缺失即Prader-Willi（PWS）和Angelman綜合征（AS），是由該區(qū)域缺失引起的，主要是與PWS/AS區(qū)域罕見的丟失有關(guān)，也可能是由不平衡易位的傳遞或涉及15號染色體倒位引起的。平衡相互易位的男性攜帶者，其中一個斷點位于15ql3區(qū)域，可遺傳不平衡補體生育缺失PWS的孩子；女性攜帶者可以有缺失AS的孩子。與易位的其他染色體相關(guān)的不平衡相比，可能會產(chǎn)生額外的影響，如一個兒童表現(xiàn)出AS和1P36缺失綜合征的特征，是由這2個區(qū)段的三級單體導致的，母親是平衡易位攜帶者。部分PWS病例是由于Y染色體與15號染色體易位，且在Yp和15ql2ql3處出現(xiàn)斷裂點，PWS區(qū)域缺失,由核型為45型,der(Y),t(Y;15)導致的。反向插入15號染色體的雜合子祖母有攜帶者兒子，遺傳給患PWS的孫子；還有個攜帶者女兒遺傳給患AS的孫子。PWS/AS區(qū)域的丟失，可能是由于新發(fā)重排引起的，如報道過一個兒童是帶易位t(15;19)(ql2;pl3.3)的PWS患兒。3.15q13.3缺失是在BP4和BP5之間的缺失。較大的（4Mb）缺失可以包括BP3~BP5，較小的缺失可限制在BP4和BP5中。相關(guān)表型本質(zhì)上是神經(jīng)精神病的表現(xiàn)。各種臨床表現(xiàn)的比例不同，智力殘疾為58%，癲癇為28%，言語發(fā)育不良為16%，自閉癥譜系障礙為11%，精神分裂癥為10%，情緒障礙為10%，注意力缺陷多動障礙為7%。癲癇、智力缺陷、孤獨癥和精神分裂癥的比例最高。有報道認為，非語言智商的平均為60分，1/3的病例符合自閉癥譜系障礙的診斷標準。約85%的病例是遺傳的，在被研究的62名父母中，盡管沒有一人患有精神分裂癥，但有一半診斷出患有神經(jīng)精神異常；被研究的精神分裂癥患者都是先證者。也有不完全外顯率和可變表達的分子染色體失衡的例子。在23838名成人對照中沒有發(fā)現(xiàn)病例，這表明外顯率實際上很高。就表型而言，關(guān)鍵因素是缺失片段內(nèi)的CHRNA7基因單倍劑量不足。在一個患兒細胞中發(fā)現(xiàn)了15ql3.3缺失，并發(fā)現(xiàn)了基因的新發(fā)突變，該患兒不能說話，臨床表型相當嚴重。4.15q24缺失這種不平衡的斷點大部分有5個低拷貝重復，斷點(BP)用A到E表示。這些低拷貝重復可以促進非等位同源重組,最常見的是BPA-D處3.1Mb缺失?；蚪M的多種變異導致了多種表型。許多人的言語發(fā)展受到嚴重影響，有些人是聾啞，有的是注意力缺陷多動癥。面部畸形是輕度或“微弱”的，常見寬大的額頭。SIN3A基因可能是關(guān)鍵致病原因。目前無家系遺傳的報道。5.15q25.2缺失一部分缺失是重復性缺失。缺失兩側(cè)都有GOLGA6序列。其他缺失向2個方向延伸。在共同片段內(nèi)有幾個可能的候選基因中，CPEB1基因可能在神經(jīng)認知異常發(fā)生中起作用；并發(fā)癥是Diamond-Blackfan貧血。所有案例都是新發(fā)變異。6.15q26.3缺失這個末端缺失片段的長度不一，其表型特征是生長遲緩，身高和體重通常低于平均值。這提示位于該片段內(nèi)的生長因子IGFR2基因缺失；典型的特征是智力障礙，有些患者可能會入學，但需要特殊照顧。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年09月29日1128
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.10p12.1p11.23缺失10號染色體短臂近端臂內(nèi)缺失是最近才發(fā)現(xiàn)的。所有的缺失長度從0.5Mb~10Mb不等,在p12.1有1.1Mb的關(guān)鍵區(qū)域。在該區(qū)域內(nèi)有兩個亞區(qū)域，決定了該綜合征中隱睪癥(MKX基因是關(guān)鍵致病基因)和顱面部畸形(BAMBI可能是關(guān)鍵致病基因)。不同的畸形反映了缺失位置的不同。在存活的攜帶者中,發(fā)育遲緩是普遍現(xiàn)象。2.10p14缺失即“HDR”綜合征，又稱Barakat綜合征。HDR綜合征包括3種表型：甲狀旁腺功能減退、耳聾以及腎發(fā)育不良。這些表型是由于GATA3基因發(fā)生了缺失或點突變所致。旁邊一個基因的缺失產(chǎn)生了單倍劑量不足，導致了更多的表型，包括嚴重的精神遲滯。該缺失可以向近端延伸到pl4位置或更遠，甚至可延伸到短臂末端。若向絲粒延伸的缺失，會使10pl4區(qū)段發(fā)生缺失；該區(qū)域是DiGeorge樣綜合征的關(guān)鍵區(qū)域，即DSG2區(qū)域，但未發(fā)現(xiàn)哪個基因與該疾病緊密相關(guān)。DiGeorge樣綜合征的表型差異性較大。10pl4缺失以散發(fā)的形式發(fā)生(個別家族性的，是由于插入易位的分離異常導致的)。3.10p15缺失即DeScipio綜合征。該綜合征是新的綜合征，在2012年才證實。該缺失大致分為2類:第一類限制在p15.3范圍內(nèi)，該區(qū)域只包含2個基因,ZMYND11和DIP2C。缺失的大小達64kb,一些是臂內(nèi)缺失，最小片段為154kb。第二類是延伸到更遠的區(qū)域，可延伸到p15.2,有的延伸到p15.1；片段大小是1.11Mb-4.0Mb。主要的臨床表現(xiàn)為典型的嚴重的神經(jīng)認知缺陷，常伴隨與大腦皮質(zhì)異常，可導致肌張力障礙的腦性癱瘓。缺失片段大小不同與表型差異無關(guān)，這表明ZMYND11和DIP2C基因是核心表型的關(guān)鍵基因。幾乎所有病例都是新發(fā)突變（有2例已知的或者推測是母親遺傳的）。5.10q22.3q23.2缺失該缺失罕見。臨床表型無特異性，包括面部畸形,大多數(shù)語言發(fā)育遲緩。位于10q23.2區(qū)域的BMPRIA基因是核心表型的致病基因；如果缺失延伸至更遠的10q23.2并導致PTEN基因缺失,則可以預測會表現(xiàn)青少年息肉綜合征以及Banayan-Zonana綜合征的特征（罕見）。大多數(shù)10q22.3q23.2缺失病例是新發(fā)變異（有2例是母親遺傳的）。6.10q25.3q26.13缺失如果缺失涉及10q26.11區(qū)域的EMX2基因，則該缺失綜合征與性發(fā)育障礙顯著相關(guān)，且XY男性可能出現(xiàn)外生殖器性別不明。有人描述了一個發(fā)育遲緩(包括語言習得障礙)的非發(fā)育畸形兒童，表現(xiàn)為小陰莖、睪丸發(fā)育不良和尿道附近的“苗勒管遺跡”(子宮原基)。有人也報告了一個非常相似的病例，缺失片段稍大，該患者具有獨特的面部畸形。如果缺失范圍擴展到10q26.13可涉及到CTBP2基因，該基因是泌尿道發(fā)育異常的候選基因，在其近1Mb的區(qū)域缺失，可能與頭骨發(fā)育異常風險增加相關(guān)。其他基因的缺失可導致表型更具多樣性。7.10q26.2q26.3缺失10q的遠端的末端缺失被限制在10q26.2q26.3區(qū)域內(nèi)，有的缺失也會延伸到10q25.3q26.13。也有部分缺失延伸到更近端，如10q-綜合征。這些限制在10q26.2q26.3末端區(qū)帶的缺失,其表型為中度智力缺陷、生長滯后和輕微的面部畸形。神經(jīng)行為相關(guān)表型變化很大，部分患者表現(xiàn)為注意力不集中或者多動癥。位于該區(qū)域的CALY基因可能是關(guān)鍵基因。有人注意到手和腳表現(xiàn)出明顯的共濟失調(diào)和充血。也有人報道了一個家系，母親和2個女兒都是攜帶者；還有一個家族兄弟2人攜帶者的缺失，均為一個攜帶10p15.3q26.2的母親傳遞。根據(jù)《常染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年09月26日398
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 1.9pl3.3pl3.1缺失?該區(qū)域的缺失非常罕見，表現(xiàn)為方形臉（極易辨識）伴隨學習障礙；震顫也是一個重要表現(xiàn)。該區(qū)域內(nèi)沒有一個基因是明確的候選基因。該缺失為新發(fā)突變。2.9p24p22缺失?即9p缺失綜合征，又稱Alfi綜合征。涉及該區(qū)域9p缺失的較多，是一類表型特征。許多患者的缺失發(fā)生在9p22.3區(qū)域內(nèi)，缺失長度為5Mb左右，是該缺失的關(guān)鍵位置。三角頭畸形是典型的顱面畸形，與FREM1缺失有關(guān)；腦部異常是大腦主要腦溝的外側(cè)裂擴大。這種缺失發(fā)生在父系或母系9號染色體上的概率相同。該缺失向任何一個方向發(fā)生延伸的缺失,看似簡單的缺失，其實的是更復雜的重排。如果缺失的范圍擴大到9pter并導致9p24.3缺失，性腺就會表現(xiàn)出一些癥狀（見9p24.3缺失）。3.9p24.3缺失該缺失發(fā)生的位置比9p缺失綜合征的關(guān)鍵位置更靠近末端。該缺失的一個重要性是發(fā)現(xiàn)了DMRT1基因。在眾多性別決定基因中，該基因最保守。在鳥類，該基因位于Z染色體上(同源配子染色體)。該基因在男性胚胎上比女性胚胎表達量更高，這個表達劑量是誘導睪丸形成的基礎(chǔ)。片段缺失使DMRT1等位基因缺失1個,導致該基因產(chǎn)物低于閾值,導致46,XY,del(9)(p24.3)核型的人出現(xiàn)不同形式的性分化障礙(尿道下裂至性腺發(fā)育不全或男女“性反轉(zhuǎn)”)。基因這種表達的可變性以及某些情況下的非外顯（如男性發(fā)育正常）時，可能反映出其46,XX,del(9)(p24.3)女性原發(fā)性卵巢功能不全，成年早期絕經(jīng)，可能是由DMRT1基因單倍劑量不足導致的。在判研卵巢早衰時，需考慮該基因的原因(當然比較罕見)。鄰近基因的缺失，可導致更廣泛的表型、輕微的畸形特征和適度的發(fā)育遲緩，或至少有一種較的低神經(jīng)認知狀態(tài)（與該家族正常水平相比）。4.9q21.13缺失?該綜合征比較罕見，是區(qū)域的RORB基因單倍劑量不足所致。有人研究了一些9號染色體缺失的病例，這些患者的9號染色體出現(xiàn)了染色體破碎（該術(shù)語常用于腫瘤遺傳學中），即多條顯色帶顯示出非常漂亮的染色體結(jié)構(gòu)重排。在一個16歲畸形兒出現(xiàn)了這種結(jié)構(gòu)，患兒智商為46。5.9q22.3缺失?該缺失綜合征最顯著特征是9q22.32區(qū)段的PTCH1基因缺失，導致該綜合征出現(xiàn)Gorlin基底細胞痣綜合征的表現(xiàn)。缺失可以延伸到附近染色體的區(qū)帶中。其他方面包括三角頭畸形的顱縫合畸形、腦積水、生長過度、面部畸形(無特異性特征)和智力缺陷。該缺失通常為新發(fā)變異。6.9q34.3缺失?即Kleefstra綜合征。該亞端粒微缺失綜合征會導致嚴重的智力障礙、行動困難、異常面容和多種畸形，是除了lp36和22ql3以外,第3個最常見的亞端粒缺失綜合征。位于該區(qū)域的EHMT1基因是9號染色體上倒數(shù)第2個基因，該基因的單倍劑量不足(或者點突變)導致了該綜合征的主要表型。在患者中，缺失片段的大小變化很大，增加了該病的復雜性。該基因編碼產(chǎn)物Eu-HMTasel對于維持組蛋白的穩(wěn)定性發(fā)揮重要作用；組蛋白是基因組染色體上的重要組成部分。因此,該綜合征是染色質(zhì)重塑相關(guān)的疾病。有報道認為父母的性腺嵌合，會導致后代重復性發(fā)生該缺失，但是絕大多數(shù)缺失是新發(fā)變異。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年09月26日482
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