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2024年01月02日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 真正的嵌合體，包括在產(chǎn)前診斷時所看到的性染色體，對解釋提出了挑戰(zhàn)，而對外生殖器進(jìn)行熟練的超聲檢查，對決定胎兒性別起到核心作用?，F(xiàn)在的問題是，產(chǎn)前診斷時分析的組織，可能反映、也可能不反映性腺的染色體分布。至少在某些性腺組織中有Y染色體、或準(zhǔn)確地說，是Y染色體上的SRY基因促進(jìn)睪丸的發(fā)展，該基因不一定完全，因此可能會、也可能不會分泌雄性誘導(dǎo)激素。因此，在性別狀態(tài)方面，可能觀察到正常女性(盡管有不孕癥)、Turner女性、生殖器不確定、混合性性腺發(fā)育障礙、甚至睪丸性發(fā)育障礙等狀態(tài),也可能觀察到青春期發(fā)育不全的男性和正常(但常不育)男性。XX/XY嵌合體在產(chǎn)前診斷時，這通常是由46,XY孕婦的母體細(xì)胞生長，引起的假性嵌合體(很明顯，如果胎兒是女性,通常不會發(fā)現(xiàn)這種異常)。Ⅲ級XX/XY嵌合體，很可能是指XY來源不明的正常女性胎兒，特別是XX細(xì)胞占優(yōu)勢時。男性“雙胎一胎胎?！笔且环N理論上的可能性?？紤]到在孕7周前為雙胞胎，而隨訪至幾個月后僅一胎活產(chǎn)的情況，這實(shí)際上是一種相當(dāng)合理的解釋。在雙胎一胎胎停的妊娠中,對分娩后胎膜的分析，?？梢园l(fā)現(xiàn)胎停兒為紙片狀或殘留的空囊。人們可以想象，(男性)胎停殘余物組織碰巧在羊膜穿刺針的路徑上，從而獲取了(女性)胎兒的羊水樣本。產(chǎn)前診斷后出生的女孩，隨訪至青春期中期，發(fā)育完全正常。有人研究了一個類似的案例，未培養(yǎng)羊水FISH檢測XX:XY的比值為90:10，但培養(yǎng)細(xì)胞顯示為46,XX；超聲圖像顯示女性外生殖器形態(tài)。在分娩一個正常女孩后，從胎盤上檢查了7個部位，從臍帶和胎膜各檢查了1個部位，所有這些都發(fā)現(xiàn)了一個非嵌合的女性成分，臍帶血樣本也是如此。真正的胎兒XX/XY核型確實(shí)很罕見,更有可能是由于2個胚胎的融合，即XX/XY嵌合。據(jù)推測，根據(jù)XX和XY細(xì)胞在性腺的分布，生殖器的解剖將是男性、女性或介于兩者之間的表型。有人(2007)報道1例產(chǎn)前診斷為XX/XY嵌合體，該兒童(經(jīng)盆腔超聲檢查)證實(shí)是一個明顯正常的女孩。另一個病例在羊水穿刺時發(fā)現(xiàn)為XX/XY嵌合體，患者性發(fā)育異常、有卵睪，生殖系統(tǒng)解剖上不能清晰地分辨男女，孩子的核型與羊水穿刺結(jié)果一致。有人(1999)在羊膜穿刺中發(fā)現(xiàn)1例病例，其超聲檢查為正常男性。第二次羊膜穿刺證實(shí)其為XX/XY嵌合體，并在適當(dāng)時候證實(shí)了該正常男性新生兒(包括生殖器皮膚)核型為XX/XY。有人注意到智力上的損害是無法預(yù)料到的。有人(2006)對于雙性狀況的兒童提供了有關(guān)管理的指南?？梢灶A(yù)測這類患者將不孕；但值得注意的是，1名XX/XY男子在取到精子后，通過IVF生育了一個孩子。X/XY嵌合體?就診的45,X∕46,XY嵌合體患者的表型差異巨大,范圍從典型的Turner綜合征女性，到生殖器不清的嬰兒，再到正常但不育的男性。這些患者可能發(fā)生性腺腫瘤的風(fēng)險。相比之下，大多數(shù)(90%~95%)在產(chǎn)前診斷時檢測到的X/XY，最終表型為男嬰。生育能力可能受到損害。Turner綜合征的其他表現(xiàn)，如身材矮小和心血管缺陷也可能存在。有人(2000)報道了1例在短期CVS培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的非嵌合45,X病例，在長期培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)其非嵌合的46,XY染色體核型。隨后的羊膜穿刺顯示為一例真正的45,X/46,XY嵌合體。終止妊娠后，胎兒檢查所有組織取樣均為X/XY嵌合體(包括性腺)。有人(1990)對14例終止妊娠后的病理研究發(fā)現(xiàn)2例有睪丸，1例有“癌前”病變。有人(2012)為兒童和青少年的管理提供了指南；一些國家規(guī)定了生長激索療法，盡管其益處尚不明確。X/XX嵌合體?2002年，有人報告了17例羊膜穿刺診斷為X/XX嵌合體的經(jīng)驗(yàn)。X細(xì)胞與XX細(xì)胞之比為2:23~12:3。1例胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)的病例(6:12)因死胎而終止妊娠，其余16例超聲檢查正常。8例繼續(xù)妊娠至分娩；在可獲取其資料病例中，2例活產(chǎn)嬰兒有Turner綜合征的特征(X:XX分別為7:10和3:14)，其中1例在出生后證實(shí)為嵌合體。其余的6例(X:XX比例在3:15到12:8之間),“據(jù)報道有正常的女性表型”。有人說“羊膜細(xì)胞中45,X細(xì)胞的百分比似乎不能作為妊娠結(jié)局的指標(biāo)，因?yàn)檎：彤惓＝Y(jié)局的病例之間有明顯的重疊”。在一個獨(dú)特的單卵雙胎妊娠病例中，1個胎兒表現(xiàn)為頸項(xiàng)增厚，另一個表現(xiàn)正常；一個胎兒血液核型為低水平的嵌合體45,X[2]/46,XX[23],另一個為正常46.XX；2個孩子生后皮膚成纖維細(xì)胞染色體核型，分別為45,X[2]/46,XX[78]。有人2016年對23名產(chǎn)前診斷為45,X∕46,XX嵌合體的女性進(jìn)行了隨訪，通過非侵入性產(chǎn)前檢測，增加這種核型檢出率的背景下，進(jìn)行準(zhǔn)確咨詢的重要性。該研究對這些患者隨訪至平均11歲(0.1~27歲)，產(chǎn)前診斷非整倍體率為42%，出生后血液的非整倍體率為23%。其中6例(26%)有心結(jié)構(gòu)缺損，4例(17%)有腎疾病，3例(13%)有甲狀腺功能障礙。45,X∕46,XX女性都沒有進(jìn)行正式的智商測試，但有3例(13%)有持續(xù)的學(xué)習(xí)困難?；颊叩纳L與正常人群相同。在6名年齡超過16歲的患者中，所有人都完成了中學(xué)學(xué)業(yè)，并且都經(jīng)歷了自發(fā)的青春期。將該研究結(jié)果與59名在產(chǎn)后診斷為45,X∕46,XX嵌合體的女性進(jìn)行了比較，產(chǎn)后診斷組的身高更低，外周血非整倍體率更高(40%)，心缺損(39%)、腎病理(43%)和原發(fā)性閉經(jīng)(50%)的發(fā)生率也較高。從出生前和出生后確定的綜合數(shù)據(jù)表明，非整倍體細(xì)胞比例高(血液核型)與先天性心臟病風(fēng)險增加，與自發(fā)月經(jīng)的機(jī)會減少有關(guān)，但與其他并發(fā)癥無關(guān)。X∕XX∕XXX、X∕XXX和XXX/XX嵌合體?一個X/XX/XXX嵌合的病例報道，說明了推測不同組織中細(xì)胞類型分布有一定難度。羊膜穿刺顯示3種細(xì)胞比例分別為16:64:20，臍帶血比例類似；在胎盤組織(絨毛膜)中的比例是2:57:41。該嬰兒表現(xiàn)為正常。有人報告了1例2次妊娠羊穿刺分別為X/XXX和X/XX/XXX嵌合體，前一個新生兒有Turner綜合征的特征，另一個則為正常女性。有人回顧了其他人的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)論是，大約60%的X/XX/XXX和X/XXX女孩將身材矮小，“有可能有殘存卵巢功能，并警惕卵巢早衰。X/XXX、X/XX/XXX和XX/XXX的智商未受到明顯影響。2014記錄了1例產(chǎn)前診斷為罕見的XX/XXX合并胎兒乳糜胸的病例。XXY/XY嵌合體平均而言，語言智商在XXY/XY“原發(fā)性Klinefelter綜合征”中可能略有降低。X/XYY和X/XY/XYY嵌合體X/XYY和X/XY/XYY嵌合狀態(tài)在出生后確診的病例，必然是異常的，但產(chǎn)前診斷病例的一致表現(xiàn)是男性生殖器表型（明顯）正常，盡管出生后的孩子可能為嵌合體。根據(jù)X和XYY組織的分布來推測，X/XYY嵌合個體的性別可以是任一性別，也可以是不明確的。這些患者有患腫瘤風(fēng)險，在1例外觀為女性、有混合性腺發(fā)育不全的女性中，切除性腺后，發(fā)現(xiàn)了性腺母細(xì)胞瘤。患者可能發(fā)生不孕癥，但可以治療。目前有一種假設(shè)，若大腦中有XYY細(xì)胞系，是否將決定智力和心理的“XYY綜合征”。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年12月30日642
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2023年12月29日75
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 有人對XXX綜合征（超雌綜合征）進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)綜述，有重要的參考價值。XXX女性的身體發(fā)育，盡管有身高增高的趨勢，但異常一般不明顯。粗大和精細(xì)的運(yùn)動技能，可能會有某種程度的損害，兒童期表現(xiàn)為笨拙和不協(xié)調(diào)。青春期的發(fā)育和生育力一般不受影響。極少數(shù)病例有泌尿生殖系統(tǒng)畸形（卵巢、子宮、腎、膀胱），但核型異?？赡懿⒉皇瞧湓颉Ｔ摬〉纳窠?jīng)基質(zhì)極易受損；這可能反映了在神經(jīng)發(fā)生過程中細(xì)胞周期的減速。兒童時期的主要問題，是與智力和語言發(fā)展以及自信缺乏有關(guān)；在成年期與心理社會適應(yīng)不良有關(guān)；有時與明顯的精神疾病有關(guān)。總體智商和言語智商平均下降約10~20分。在超過50%的病例中，語言理解和語言使用受到損害?；颊吆芸赡苡袑W(xué)習(xí)困難，許多人將受益于額外的遠(yuǎn)程教學(xué)，但很少有人需要接受主流以外的教育。在對11名女孩進(jìn)行的一項(xiàng)小型研究中，9名女孩需要特殊教育干預(yù),1名女孩被安排在智障兒童班。雖然產(chǎn)前診斷的女孩比出生后確定的女孩表現(xiàn)更好，但她們的神經(jīng)認(rèn)知能力仍然有一定程度的損害。有人對這些年輕女性進(jìn)行了較長時間的隨訪，直至青春期和青壯年期，并指出她們難以適應(yīng)生活的壓力。在社會適應(yīng)方面（工作、生活、家庭、婚姻、父母方面）,XXX女性的表現(xiàn)明顯低于她們的姐妹。她們的平均智商為82，其姐妹的平均智商為103。然而，有人調(diào)查中的大多數(shù)XXX年輕女性，“身體有吸引力，并表現(xiàn)出一種具備常識的態(tài)度，這種態(tài)度抵消了她們教育程度低的影響”（并因擺脫了她們在學(xué)校時所感受到的壓力）。有人1995在類似研究中的觀察的結(jié)果更為樂觀，這一研究群體所處的社會經(jīng)濟(jì)階層更高，可能其遺傳因素和環(huán)境因素都對其更有利。一個智商可能本來應(yīng)為130的XXX女孩，盡管智商下降到110，但仍能做得很好；相反，從90下降到70將是一個較大的障礙。許多咨詢師將從他們自己的經(jīng)驗(yàn)中，了解到該類女性的表型是如何不同。?根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年12月29日171
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王莉主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)遺傳研究所 好，我們有病人在問啊，胎心胎牙的出現(xiàn)是大概多少周，與HCG孕酮值有多少有關(guān)系嗎？出胎心胎牙以后胚牙長得慢有影響，首先這個胎心胎牙啊，這樣子胎心我們一般認(rèn)為是在懷孕第45天到55天，那么有個前是要排呃，排卵晚，受孕晚，月經(jīng)不規(guī)律情況，我從我說的這種情況是月經(jīng)很規(guī)律，第14天排卵，二十二十八天，30天的一個月經(jīng)周期，14天排卵，那么它出現(xiàn)胎經(jīng)的時間大概是45天到55天，也就是六周到八周的時候，但是我在臨床中也見到過極少數(shù)的病人，不到40天出現(xiàn)胎心啊，到快60天之出現(xiàn)胎心，而且出現(xiàn)胎心之后的胚芽大小跟孕周是完全相符的。 那么與H孕酮數(shù)值多少有關(guān)嗎？其實(shí)我覺得這個兩個，呃，數(shù)值可以這樣理解吧，如果你是這個。 嗯，四五十天出現(xiàn)的胎心的時候，你這個孕周也就是45天左右，也就快七周啊，六七周的時候，而是一般都要長到兩三萬以上，那么我也有病人就是1萬多處胎心了，那這種情況就保胎就有點(diǎn)困難，然后就積極用藥啊，那么孕酮的值呢，這個也很有意思，孕酮值因?yàn)樵谠衅诘臅r候，孕早期它是波動的，是脈沖的，他三四個小時的，他的數(shù)值可能就會差數(shù)十倍，所以說我覺得這個東西它也沒有關(guān)系，但是孕酮值太低的病人，就是黃體2023年12月27日44
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王莉主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)遺傳研究所 嗯嗯，也有網(wǎng)友在問啊，一直在服用抗抑郁藥物米氮平，妻子懷孕了，嗯，是這樣子啊，這個米氮平呢，就是說男方用啊會好很多啊，它不是個女性，呃，不是胎兒，嗯，孕婦在用藥，但是呢，這個呃米氮平呢，它也有可能就是會增加這個呃，這個葉酸的影響啊，我覺得你可以孕前的時候補(bǔ)充這個多種維生素，還有葉酸多種維生素，但是呢，你妻子已經(jīng)懷孕了，我覺得這不是終止妊娠的一個指，我覺得孕期的時候加強(qiáng)這個產(chǎn)前檢查，包括這個春的篩查，一個是高規(guī)格的維超聲，心臟超聲，以及必要時結(jié)合其他的這個因素考慮產(chǎn)前診斷啊，然后考慮產(chǎn)前診斷就可以了。2023年12月27日41
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 關(guān)于3個最常見的三體，13、18和21號三體嵌合，很可能預(yù)示著胎兒異常，發(fā)生率超過50%。關(guān)于罕見的三體，已有文獻(xiàn)的報道進(jìn)行了廣泛的調(diào)研，如果希望獲得詳細(xì)信息，則需要參考原文。一些嵌合三體與胎兒或足月嬰兒表型異常的風(fēng)險增高有關(guān)，比如2、16和22的嵌合三體表型異常發(fā)生率>60%，而7、8和17則較低(小于20%)。超聲檢查在評估中有一定的作用，大多數(shù)胎兒嵌合程度較高時，會出現(xiàn)形態(tài)學(xué)/生長異常。然而，正常的超聲檢查結(jié)果并不能確保胎兒無異常。一些嵌合導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)缺陷，可能太過細(xì)微，無法在胎兒影像學(xué)上識別，但卻可能導(dǎo)致孩子發(fā)生相當(dāng)嚴(yán)重的功能性神經(jīng)損害。在已知的受父母源性印記影響的染色體中，單親本二體也需要納入評估因素。在大多數(shù)情況下，只能考慮去做羊膜穿刺驗(yàn)證產(chǎn)前檢查所見的異常，而不是去隨訪羊膜穿刺，以明確異常CVS結(jié)果。2009年的研究這些罕見異常，按照常染色體三體嵌合的常見程度排序?yàn)椋?1三體(1/4000個羊水穿刺)、20三體(1/5000),13三體和18三體(1/22000)、9三體(1/30000)；另外2、6、7、8、15、17的三體嵌合約為每90000個羊水穿刺中出現(xiàn)1例。?2號三體嵌合?有研究顯示，2號三體在“罕見的常染色體三體”中，異常結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險最高，約為90%；其缺陷形式多樣。2016報告了1例經(jīng)血清學(xué)和超生篩查發(fā)現(xiàn)，羊水細(xì)胞為47,XX,+2[12]∕46,XX[73]的病例，伴有嚴(yán)重的胎兒畸形。胎兒/兒童的三體細(xì)胞系可能不易被發(fā)現(xiàn)。報道了1例Ⅲ級嵌合，27%的羊膜細(xì)胞(雙親代二,體倍體)中有2號三體細(xì)胞。該兒童嚴(yán)重異常，血液和皮膚核型為46,XY；4%的肝細(xì)胞為47,+2。有人2013報道了1例心缺損、多指和畸形的病例，其羊膜穿刺為胎兒為2號三體嵌合的胎兒。由于母體I期減數(shù)分裂的錯誤產(chǎn)生2號三體細(xì)胞，并構(gòu)成了100%的胎盤、50%的羊膜和10%的胎兒肝，但胎兒的肺、皮膚和血液檢查為核型正常。3號三體嵌合在1997年的綜述中，僅發(fā)現(xiàn)2例，其中1例患兒有多種畸形，皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)為嵌合。另一個病例，孩子是正常的。受累孩子的主要特點(diǎn)是明顯的宮內(nèi)和產(chǎn)后生長受限，2個孩子在嬰兒早期的發(fā)育，均屬于正常范圍。4號三體嵌合?有關(guān)的病例報道極少見，正常或異常的結(jié)果與三體細(xì)胞的所占比例相關(guān)。在1歲的隨訪中，+4細(xì)胞占比小于10%時，通常為正常表型。另外，超聲檢查正常是一個積極的指標(biāo)。5號三體嵌合1997年記錄了5例。在1例中，羊水穿刺為三體細(xì)胞占80%，但嬰兒的表型和核型均為正常。另外2例是胎兒異常，出生后檢查為嵌合體。2009年有人發(fā)現(xiàn)了一例胎兒心超聲異常，羊水穿刺為5號三體嵌合率為50%的病例，在孕21周時終止妊娠。在胎兒病理檢查中發(fā)現(xiàn)面部畸形、心缺損。胎兒組織(除血液外)檢杳顯示為嵌合體，但嵌合程度低于羊膜細(xì)胞培養(yǎng)。在2016一篇綜述中，又增加了2個病例，在總共8例患者中，5例預(yù)后正常，3例有先天性畸形。2017年的另一個病例可，能反映了三體畸形的“矯正”，最終出生嚴(yán)重畸形嬰兒，其外周血分析為5號單親二體(無三體)。6號三體嵌合?1997年記錄了3例，每例羊膜細(xì)胞中均有同樣低水平(6%)的三體，且這些病例的胎兒預(yù)后均正常。下面這些報告記錄了在超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)不同程度的胎兒缺陷后，經(jīng)羊水穿刺檢測的6號三體嵌合。1例孕23周胎死宮內(nèi)的胎兒，皮膚細(xì)胞分析結(jié)果為48%的6號三體嵌合。2006年報道1例羊水穿刺檢測為低水平(3%~10%)嵌合、胎兒血液核型正常、雙親遺傳的病例，父母選擇終止妊娠，胎兒組織培養(yǎng)并未發(fā)現(xiàn)三體細(xì)胞。因此提出低水平的6號三體嵌合體可能預(yù)后較好。7號三體嵌合1997年記錄了8例，其中三體細(xì)胞比例為5%~48%。僅1例出現(xiàn)了表型異常的患兒，另外2例表型正常的患兒，經(jīng)包皮分析證實(shí)有低水平47,XY,+7/46,XY嵌合。2002有人強(qiáng)調(diào)對這種相對較低的風(fēng)險進(jìn)行評估是恰當(dāng)?shù)模€指出UPD7雖然不太可能發(fā)生，但也值得進(jìn)行檢測。另有研究報道了1個低水平的嵌合體病例，在終止妊娠后進(jìn)行的病理檢查和多部位胎兒核型分析顯示，都完全正常，作者認(rèn)為，在這樣的情況下，可以給予樂觀的建議。其他結(jié)果異常的病例(確診結(jié)果可能有偏差)包括以下情況。2002年報道的1名嬰兒的皮膚成纖維細(xì)胞有嵌合現(xiàn)象，胎兒血樣和中孕期超聲檢查都正常，孩子伴有面部不對稱、輕度畸形和明顯的伊藤色索減少癥，精神發(fā)育沒有進(jìn)行詳細(xì)評估，但“被認(rèn)為在正常范圍內(nèi)“。2003年的一個病例，由于篩查高風(fēng)險做羊水穿刺檢查，核型為47,XX,+7/46，XX，二體細(xì)胞比例高達(dá)41%，在46,XX系中為單親二體。在新生兒血液樣本中，所有細(xì)胞均為46,XX，所分析的胎盤細(xì)胞均為三體。這個孩子小于胎齡，并伴有一些輕微異常。作者提到了一個三體嵌合體女性“從大學(xué)畢業(yè)并結(jié)婚”的軼事。有人2012描述了1例因IUGR進(jìn)行羊膜穿刺的病例，當(dāng)時的結(jié)果是正常的。患兒生長發(fā)育遲緩，有伊藤色素減少癥。血液分析顯示46,XY與母體UPD7。皮膚成纖維細(xì)胞核型為47,XY,+7/46,XY；對長期培養(yǎng)保存的羊膜細(xì)胞進(jìn)行再研究，發(fā)現(xiàn)為7號嵌合三體。8號染色體嵌合該異常的咨詢比較困難，必須謹(jǐn)慎地給出建議。羊水細(xì)胞中觀察到8號染色體三體，預(yù)示著很可能是Warkany綜合征，但并非絕對。要對風(fēng)險水平作出一個準(zhǔn)確的估計(jì)，幾乎是不可能的。相反，在羊膜穿刺中，不一定能發(fā)現(xiàn)真正的胎兒嵌合體。在47,+8/46,N妊娠終止后，在胎兒檢查中發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)正常，可能有誤導(dǎo)性，因?yàn)樵摼C合征對形態(tài)學(xué)的影響相對較小。有人2001年在膜穿刺中發(fā)現(xiàn)兩例8號三體嵌合體，均為假性嵌合體。9號染色體嵌合該異常的風(fēng)險很高。在1997年記錄了25個病例，其中21例終止妊娠。21例患者中，大部分發(fā)現(xiàn)了異常，7例皮膚成纖維細(xì)胞研究有嵌合現(xiàn)象。在4人繼續(xù)妊娠的病例中，1名活產(chǎn)了異常嬰兒，血液核型為47,+9/46嵌合；其他3例妊娠的新生兒基本正常。胎兒畸形的整體風(fēng)險為56%。這一高百分比并不令人驚訝，考慮到在年長者中，有記錄的9號3體嵌合表型，它很可能低估了兒童功能異常的風(fēng)險(新生兒的智力無法評估)。10號染色體嵌合2004年所列的1例病例中，47,XX,+10[27]/46,XX[83]，核型與嚴(yán)重胎兒缺陷相關(guān)，因此產(chǎn)前診斷中觀察到這種情況，應(yīng)向上級醫(yī)院轉(zhuǎn)診。該異常確定為母源性基因，在受精卵形成后復(fù)制所導(dǎo)致的。11號染色體嵌合報道的4個病例，均為正常結(jié)局。其中1名嬰兒在妊娠期檢測三體細(xì)胞的比例為26%，出生后的組織檢顯示，核型為46,N，隨訪到1歲未見異常。這種類型的嵌合可能預(yù)后較好。12號染色體嵌合?這是最常描述的嵌合體之一，通常代表著高風(fēng)險。1997報道的23例，其中12例繼續(xù)妊娠，11例終止妊娠。大多數(shù)進(jìn)行胎兒或新生兒成纖維細(xì)胞核型檢測的病例，均證實(shí)了嵌合體，盡管大多數(shù)胎兒表現(xiàn)正常。然而，如果這些“正?！碧撼錾脑?，可能會有一些細(xì)微的生理特征，或是不明顯的神經(jīng)缺陷。少數(shù)有記錄的12三體嵌合患者的臨床表現(xiàn)迥異，有的新生兒期死亡，也有1例表型正常的男性，因不孕癥檢查時發(fā)現(xiàn)患有Kartagener綜合征。在12例繼續(xù)妊娠中，5例外觀異常，7例外觀正常。其中3名正常的嬰兒隨訪5個月至5年，均可繼續(xù)正常生活。有人2003年又補(bǔ)充了1名3歲的嬰兒。羊膜穿刺中三體細(xì)胞的比例并不能很好地預(yù)測結(jié)局。2004年還報告了一個18周時，因胎兒缺陷終止妊娠的病例，該三體是由一個同源染色體，在受精卵形成后復(fù)制所致。13號染色體嵌合該異常的風(fēng)險非常高。有23個實(shí)驗(yàn)室合作，提供了25個47,+13/46嵌合的產(chǎn)前診斷結(jié)果，排除了超聲檢查異常所可能導(dǎo)致偏倚的病例。21例終止妊娠；其中10例發(fā)現(xiàn)了各種異常;異常羊膜細(xì)胞占比范圍為6%~94%，平均為58%。其余11例流產(chǎn)胎兒未發(fā)現(xiàn)缺陷，但評估僅限于簡單的檢查。4例妊娠為正?；町a(chǎn)，其異常細(xì)胞的比例較低(5%~13%)。14號染色體嵌合?有人2013年從文獻(xiàn)中總結(jié)了10例。其中有3個病例的14號染色體是同源的；10例患者中有4位繼續(xù)妊娠，其中3例嬰兒表現(xiàn)正常，1例出現(xiàn)多發(fā)畸形并導(dǎo)致新生兒死亡。5例終止妊娠，其中4例有多發(fā)畸形，1例僅發(fā)生小頜畸形。1例在孕18周時胎死宮內(nèi)，但解剖未見異常。除了嵌合三體本身導(dǎo)致的缺陷外，也存在14號單親二體的風(fēng)險，應(yīng)該進(jìn)行檢查。15號染色體嵌合15三體通常是母體I期減數(shù)分裂不分離所導(dǎo)致的。羊水嵌合很好地反映了胎兒真正的嵌合現(xiàn)象。1997年記錄的11例病例中，有6例出現(xiàn)異常結(jié)果，當(dāng)三體水平較高時，風(fēng)險更大(>40%)。98年回顧了7例在產(chǎn)前診斷中檢測出低水平的15號嵌合三體病例，均為高齡產(chǎn)婦行羊膜穿刺。所有7個病例都選擇終止妊娠，且大多數(shù)(不是全部)發(fā)現(xiàn)了各種缺陷。起初的羊水細(xì)胞分析為三體細(xì)胞系占比較低(47,XX,+15[2]∕46,XX[37])，胎兒組織分析顯示，三體細(xì)胞水平也較低(肺2%~5%，心8%~15%，皮膚6%~10%，分別分析中期和間期細(xì)胞)，但胎盤間期分析結(jié)果為100%三體，F(xiàn)ISH間期細(xì)胞分析結(jié)果是95%為三體。有人從文獻(xiàn)中引用了4例出生異常的15三體嵌合患者。另外，關(guān)于母系來源的15號單親二體所致的Prader-Willi綜合征，可能會在15三體嵌合的表型上，有所疊加。16號染色體嵌合2006年有人對產(chǎn)前診斷為16號嵌合三體進(jìn)行了詳盡的文獻(xiàn)綜述，其中包括36例羊膜穿刺；還報告了自己的研究發(fā)現(xiàn)，其中有3個病例之前沒有做過CVS。這3例患者的結(jié)局均為異常，1例IUGR，但在14個月時判斷認(rèn)知發(fā)育正常;1例IUGR和嚴(yán)重畸形，包括右位心；1例為左心發(fā)育不良的IUGR，并導(dǎo)致新生兒死亡。在他們的文獻(xiàn)綜述中，并發(fā)癥的數(shù)據(jù)為：嬰兒死亡率33%；早產(chǎn)率64%；IUGR我69%；身體異常75%；只有一項(xiàng)評估正常的為3%(數(shù)據(jù)比CVS診斷的結(jié)果差得多)。在這種情況下，II級嵌合可能反映了一種真正的胎兒嵌合。UPD似乎不影響早產(chǎn)或嬰兒死亡率。有人2017年提出了upd(16)mat本身不具有致病性，任何相關(guān)的表型異常，實(shí)際上是隱匿的16嵌合三體的結(jié)果。然而，有人的研究顯示，IUGR或胎兒畸形的妊娠中，更常會發(fā)生UPD。有人2003年對一群16三體嵌合妊娠的嬰兒進(jìn)行了UPD檢測，其中upd(16)mat的比例為40%,接近單體隨機(jī)缺失的三分之一，這些嬰兒比16號染色體雙親遺傳的嬰兒受到的影響更嚴(yán)重。16三體嵌合與妊娠早期血清篩查中，妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)水平極低相關(guān)，且與母親的子癇前期發(fā)生相關(guān)。因此，1998年的早期觀點(diǎn)得到了支持，即“通過羊膜穿刺檢測到的16三體嵌合預(yù)后不良，異常結(jié)局發(fā)生風(fēng)險高，最常見的是宮內(nèi)生長遲緩、心缺陷、發(fā)育遲緩和輕微畸形。有人在2009年產(chǎn)后診斷了2例，發(fā)現(xiàn)2例間表型差異較大：1例正常生長發(fā)育到11月齡，但有嚴(yán)重的尿道下裂;另一個則有IUGR、肢體不對稱、多發(fā)異常，在7個月時死亡，這進(jìn)一步說明了這種遺傳異常，在產(chǎn)前咨詢中收到的挑戰(zhàn)。除此之外，一位CVS和羊膜穿刺檢測到高水平的16三體嵌合病例，在36周時因?yàn)镮UGR和胎兒窘迫，進(jìn)行了剖宮產(chǎn)終止妊娠，孩子出生后，頰黏膜細(xì)胞檢測到低水平(8%)的16,三體，在兩歲半時評估為正常。17三體嵌合?有人201年)從文獻(xiàn)中總結(jié)了28例，其中至少有一部分是有絲分裂來源的。最常見的結(jié)局是活產(chǎn)健康的嬰兒(19/28,68%)，孩子血液和(或)成纖維細(xì)胞中均無17三體細(xì)胞。9例成纖維細(xì)胞檢測發(fā)現(xiàn)三體，其中6例是在出生后，3例在妊娠終止后。在9例真性嵌合的病例中，有7例未在血液中檢測到三體，提示這些細(xì)胞在該組織中不具有選擇優(yōu)勢，這可能解釋了為什么很少有產(chǎn)后的、這種異常病例報道。在真正的胎兒嵌合體病例中，臨床表型包括小腦發(fā)育不全、室間隔缺損、脊柱側(cè)彎、生長發(fā)育和智力發(fā)育遲緩以及肢體不對稱。有人2008報道了一個隨訪時間最長的病例，一名36個月的兒童伴嚴(yán)重的發(fā)育遲緩，其發(fā)育年齡相當(dāng)于26個月。然而，正常結(jié)局的病例數(shù)目不少；有人(2005)在自己的病例中所記錄的1例兒童，在兩歲時檢測為正常，且他們在文獻(xiàn)中也注意到其他少數(shù)病例也是如此。他們建議，如果超聲檢查正常，應(yīng)該持樂觀態(tài)度。2016年，有人支持這一觀點(diǎn)，其患者產(chǎn)前診斷為47.XX,+17[4]∕46,XX[17]，且經(jīng)間期FISH重復(fù)檢測進(jìn)一步確認(rèn)(5/105細(xì)胞)，最后足月活產(chǎn)一個正常的孩子，臍帶血檢測顯示為46,XX。18三體嵌合?該異常風(fēng)險非常高。有人2000年共回顧了31例產(chǎn)前診為18三體嵌合的病例。其中超過50%是不正常的，做了人工流產(chǎn)或自然流產(chǎn)。11例胎兒檢查未發(fā)現(xiàn)缺陷；只有3例妊娠是活產(chǎn)，新生兒外觀正常。這3例患者的三體羊水細(xì)胞比例為2%~20%，平均9%；異常結(jié)局的病例，三體羊水細(xì)胞占比例為2%~95%，平均37%。一種非常罕見的異常為45,X∕47,XX,+18嵌合體，其表型可從相當(dāng)輕微到嚴(yán)重不等。19三體嵌合?1997記錄了1例，其結(jié)局為正常活產(chǎn)。20三體嵌合是最常見的非整倍體嵌合之一。20號三體可能以3種形式存在:局限性胎盤嵌合，胎盤-胎兒嵌合體，其隨后出生的嬰兒外觀表型正常；胎兒嵌合體，結(jié)局顯示相應(yīng)表型，可能沒有畸形的特征，或只是一些“軟指標(biāo)”異常，或很少會出現(xiàn)意義不明的面部畸形。在某些可能存在三體異常的部位，尤其是腎和腸道，這種不平衡顯然沒有明顯的不良影響，但可以從尿沉淀物中培養(yǎng)出非整倍體細(xì)胞（由于認(rèn)識到胎兒尿液對羊水的產(chǎn)生有很大的貢獻(xiàn)，因此，診斷出20號染色體三體的一些“羊水細(xì)胞”可能實(shí)際上起源于胎兒的尿道）。在2000研究的152個診斷病例中，記錄了10例7%異常結(jié)局，6例活產(chǎn)，4例流產(chǎn)。病情與嵌合程度相關(guān)，羊膜穿刺中三體細(xì)胞占比＞50%時，有20%發(fā)生異常；三體細(xì)胞占比＜50%時，僅有5%發(fā)生異常。有人回顧了17例，隨訪時間超過1年的兒童，其中12例，71%發(fā)育正常；其余5人有不同程度的語言和運(yùn)動遲緩。2002年有人的觀點(diǎn)更為樂觀，他們追蹤了1991—2001年在羊膜穿刺中確診的所有病例，共計(jì)13例，其中9例（最長至10歲）的隨訪，一直持續(xù)到兒童時期。羊水細(xì)胞中三體細(xì)胞的占比范圍為8%~50%。一名在出生時可能因臀位分娩而輕微異常，但在6個月時恢復(fù)，體重低于第3百分位；唯一一名選擇終止妊娠的病例中，觀察到相當(dāng)細(xì)微的（實(shí)際上是邊緣性的）胎兒外觀異常，組織培養(yǎng)顯示低水平的（皮膚2%，腎7%）三體嵌合體；其余病例均為正常。有人2001隨訪2例羊膜穿刺的三體細(xì)胞比例較高的患兒，1例為83%和57%,另1例90%。在2個孩子年齡分別為9歲和8歲復(fù)查，顯示智力正常，外觀基本正常。然而，每一種都表現(xiàn)出相當(dāng)明顯的伊藤色素減退癥，這可能反映了至少在皮膚上廣泛分布著20三體細(xì)胞系。1998有人報道了一個發(fā)人深省的病例，一個15個月的孩子，他的大動作和精細(xì)動作明顯滯后，語言習(xí)得也很差，通過皮膚活檢顯示三體細(xì)胞比例為54%（外周血核型正常）。在懷孕期間，羊膜穿刺顯示三體細(xì)胞比例為45%的嵌合，胎兒超聲檢查正常，父母得到了“謹(jǐn)慎的建議”。同樣地,，有人2005報告了一個出生時外觀正常的病例，血液核檢查為46,XX，但該病例后來表現(xiàn)出一種“廣泛性發(fā)育-精神障礙”。在羊膜穿刺中，只有4/63個集落有20三體；四歲時在尿沉淀物中發(fā)現(xiàn)三體細(xì)胞。作者認(rèn)為“對發(fā)育結(jié)果不能盲目樂觀”。有人2008年總結(jié)了這些問題，并提出了建議，重復(fù)CVS或羊膜穿刺價值不大；胎兒血樣檢查和UPD分析無意義；嵌合程度也并不能預(yù)測結(jié)果；正常的超聲檢查也能起到一定的確認(rèn)作用。21三體嵌合?唐氏綜合征的發(fā)生風(fēng)險非常高。半數(shù)患者的結(jié)果明顯異常，其中少數(shù)患者進(jìn)行了驗(yàn)證性的細(xì)胞遺傳學(xué)研究。絕大多數(shù)是因胎兒各種異常而終止妊娠；6例活產(chǎn)兒中有5例臨床診斷為DS，1例是單發(fā)的心缺陷。41例流產(chǎn)的胎兒外觀（評估僅限于39例檢查,2例為尸檢）記錄為明顯正常，其中20例進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)胞遺傳學(xué)分析（重復(fù)羊水穿刺、胎兒組織、胎兒血液、胎盤）,8例為8%~90%的三體細(xì)胞嵌合，12例三體細(xì)胞為0%。7名新生兒正常，2名新生兒隨訪至新生兒期；沒有人有確證性的核型分析。在這些正常兒童中，羊水中三體細(xì)胞的范圍為6%~31%，平均占比為17%。與之相比，在那些結(jié)局明顯異常的患者中，三體細(xì)胞平均占比為35%。即使在羊水三體細(xì)胞占比最低3%~10%的那組中，也有患者出現(xiàn)了異常結(jié)局。從整體來看，表型異常的發(fā)生風(fēng)險，最低估計(jì)為50%；因?yàn)樵谔夯蛐律鷥旱脑u估中，更細(xì)微的缺陷被忽略了；智力功能的潛在危害，顯然是無法評估的。有人2016的報告表明，如果兒童的嵌合體水平較低（在1例中，出生后的臍帶血為2/38），那么至少在7個月大時，判斷該嵌合體的表型正常；另有2例羊膜穿刺檢出5/53和6/26的21三體細(xì)胞。22三體嵌合?有人在1997年確定了47,+22/46的異常風(fēng)險非常高，其中7/11為異常。有人1998年描述了在羊膜穿刺中，診斷為22三體嵌合后，胎兒血液核型正常的病例，但胎兒皮膚活檢為47,+22/46，隨后在流產(chǎn)胎兒中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)異常。在2001年的綜述中，4例均在CVS初始檢測后，進(jìn)行了羊水穿刺。其中3例在終止后的胎兒取樣中，顯示出一定程度的正常/三體嵌合。2010年記錄了一個隨訪至4歲的病例，盡管該兒童的細(xì)胞中，皮膚中有6%的嵌合，但其表型正常。其他3個病例在尸檢中發(fā)現(xiàn)異常（胎兒宮內(nèi)死亡2例，終止妊娠1例）。羊水穿刺檢測的部分三體嵌合?該類病例，每一個都需要個體化地對待。一個特別值得關(guān)注的例子，即del(10)(q23)嵌合，因?yàn)樗赡軆H是培養(yǎng)過程中染色體脆性區(qū)域斷裂引起的假性嵌合。有人(2002)記錄了1例在羊膜穿刺中檢測到的46,XY,del(10)(q23)[9]∕46,XY[45]。該表型正常的兒童為del(10q)，僅存在于3/100的血細(xì)胞中,這種培養(yǎng)是在低葉酸培養(yǎng)基中培養(yǎng)的。少數(shù)本質(zhì)上類似的病例均涉及10q23，然而沒有1例異常兒童的記錄。由于羊水細(xì)胞通常是在抑制脆性區(qū)域表達(dá)條件下培養(yǎng)的，因此其生物學(xué)特性尚不確定。事實(shí)上，目前尚不清楚位于10q23的FRA10A這一已知的脆性區(qū)域，是否與此有關(guān)。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯?2023年12月23日794
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 對于絨毛培養(yǎng)檢測出的單個常染色體嵌合的胎兒，大部分經(jīng)進(jìn)一步羊水穿刺或胎兒(或流產(chǎn)兒)，核型鑒定為正常。在EUCROMIC研究中，有192例妊娠的胎兒與其胎盤有嵌合或非嵌合的常染色體異常，其中84%為胎盤局限性嵌合。對于8、9、12、15和20號染色體的三體嵌合，只有1例在胎兒/嬰兒中，檢測后證實(shí)為非整倍體；在2例中檢測到13和18三體的嵌合體；7例的絨毛培養(yǎng)為21嵌合三體胎兒，后被證實(shí)為21三體。對于多個(＞1)常染色體三體嵌合，其關(guān)鍵在于是否存在正常細(xì)胞系，如果有正常細(xì)胞系，則臨床上從未見過胎兒受累，而如果沒有正常細(xì)胞系，則通常胎兒受累。研究發(fā)現(xiàn)，一般的規(guī)律是，CVS發(fā)現(xiàn)的嵌合若是受精前減數(shù)分裂錯誤所致，則對胎兒三體/UPD風(fēng)險較大，而受精后(體細(xì)胞)分裂錯誤通常無害。15、16和22號染色體的三體嵌合大多屬于前者，例如3和7號染色體是典型的有絲分裂起源，2號嵌合三體也屬其中之一。這種可能性有殘留效應(yīng)，由于：（1）未檢測到(可能是低水平的)胎兒嵌合三體；（2）胎兒單親二體；（3）胎盤局部三體導(dǎo)致的胎盤功能缺陷。上述情況發(fā)生的風(fēng)險，隨著染色體的序號不同而不同。以下是絨毛培養(yǎng)中檢測的各序號染色體嵌合體情況歸納。1號染色體三體嵌合2015記錄1例，未經(jīng)羊膜穿刺確診。2號染色體三體嵌合目前確認(rèn)有兩大類2號染色體嵌合體。約90%的三體細(xì)胞數(shù)批較少，通常只見于培養(yǎng)的間充質(zhì)細(xì)胞中，妊娠結(jié)局正常。有人在系列研究中，11/11的妊娠結(jié)局為正常;2015報道的77例病例中，無1例在羊水穿刺中確診胎兒有2號三體嵌合。這些病例可能反映了正常妊娠中，形成合子后的胚胎，在局部絨毛區(qū)域產(chǎn)生了三體細(xì)胞系，而這個小的三體區(qū)域?qū)μケP功能沒有明顯影響。另一類2號染色體嵌合體占少數(shù)，認(rèn)為是來自一個47,+2的三體妊娠“糾正”了母系或父系來源的錯誤。CVS中，三體細(xì)胞的比例通常較高，最高可達(dá)100%；滋養(yǎng)細(xì)胞和間充質(zhì)核心均受累。胎盤基本是完全三體、功能不良，可觀察到胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)，預(yù)后不良。一例CVS檢測為2號三體嵌合的胎兒，患有嚴(yán)重的“體柄綜合征”缺陷。2016報道的一個非典型病例，CVS中培養(yǎng)細(xì)胞100%為三體，未培養(yǎng)組織中14%為三體(aCGH)；羊膜穿刺中，1/26的細(xì)胞系為異常，胎兒血液檢查0/25細(xì)胞異常，新生兒出生2周時13/134的泌尿細(xì)胞(FISH)異常，孩子為正常表型。3號染色體三體嵌合在EUCROMIC研究中，10例經(jīng)短期或長期培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)的3號染色體三體均顯示胎兒未受累，只有1例胎兒羊水穿刺為核型正常、新生兒血液檢查為非常低(1/100)的3號三體嵌合。同樣,2015年報道的27例病例中，沒有1例累及胎兒。2004發(fā)現(xiàn)1例3號染色體三體，首次羊膜穿刺為47,XX,+3[8]∕46,XX[27],復(fù)查顯示為47,XX,+3[1]∕46,XX[18]，胎兒血液檢查了100個細(xì)胞均顯示正常。該嬰兒出生時除了IUGR外，并無其他異常。胎盤經(jīng)FISH檢查顯示為3號染色體三體；因此，如果孕早期行CVS檢查很可能會發(fā)現(xiàn)這一異常。4號染色體三體嵌合非常罕見，EUCROMIC研究中無相關(guān)記錄。2015記錄了4例CVS檢測為4號染色體三體的病例，其中1例經(jīng)羊膜穿刺證實(shí)，該病例選擇終止妊娠，發(fā)現(xiàn)胎兒心、結(jié)腸和脾都有異常。有人記錄了2個病例，其中一個病例的羊水穿刺顯示核型為46,XX,但在孕30周時胎兒死亡，且伴發(fā)嚴(yán)重的生長遲緩(無外部可見的畸形)；后續(xù)檢查發(fā)現(xiàn)為母親來源的4號單親二體，這一不良結(jié)局是UPD還是胎盤三體的所致，目前尚不清楚。第2個病例未行羊膜穿刺，孩子顯示為父親來源的4號單親二體。隨訪1年發(fā)現(xiàn)雖然發(fā)育屬于正常范圍，但生長指標(biāo)較低、頭圍約在第3百分位(即交界性小頭畸形)。更復(fù)雜的是，母親和孩子都攜帶一個t(10;15)的平衡易位。1990年記錄了一個羊膜穿刺診斷為4號三體嵌合的病例，由于其產(chǎn)后胎盤檢查顯示也有4號染色體三體嵌合；因此，可以認(rèn)為是潛在的CVS的4號三體嵌合病例。其14歲時隨訪，該孩子智力低下，手、耳、胸有不對稱，血液核型為46,XX；皮膚活檢為4號三體嵌合。在另一個病例中，經(jīng)羊水穿刺發(fā)現(xiàn)胎兒為4號三體嵌合(占細(xì)胞總數(shù)的22%)，該胎兒在妊娠22周時出現(xiàn)小頜畸形、大腦發(fā)育異常、脊柱和心缺陷；終止妊娠后對胎盤和胎兒皮膚培養(yǎng)細(xì)胞，證實(shí)4號三體嵌合；臍帶血核型正常。分子分析排除了4號染色體的單親本二體，但表明4號染色體的三體來源于母體減數(shù)分裂。2003年的一個特殊的病例，在CVS中為4號染色體嵌合，羊膜穿刺為4號染色體與6號染色體呈雙嵌合，即47,XY+4/47,XY+6∕46,XY。雙三體嵌合在該兒童的皮膚(而非血液)核型上得到證實(shí)，該兒童的表型雖然肯定異常，但不如預(yù)期的那樣嚴(yán)重。5號染色體三體嵌合EUCROMIC研究中只記錄了3例，后經(jīng)證實(shí)，無1例是胎兒三體。2015年有人報告了另外3例，同樣未涉及胎兒。6號染色體三體嵌合已知的病例很少。2015年記錄了3例，均未經(jīng)羊水穿刺確診。2001詳細(xì)報告了一個病例，一位年輕的母親因?yàn)槌暜惓?孕11周CRL長度和NT異常)，在孕12周進(jìn)行CVS，其中60%的短期培養(yǎng)細(xì)胞和22%的長期培養(yǎng)細(xì)胞中，是47,XX,+6?；颊呔芙^行羊膜穿刺，但在孕25周時因胎心異常急診分娩了一個生長發(fā)育遲滯(生長指標(biāo)接近第3百分位)、伴多發(fā)異常的新生兒。該新生兒血液核型分析為正常，但在胎盤和臍帶樣本中發(fā)現(xiàn)了6號三體細(xì)胞。增長指數(shù)仍低于第三百分位，隨訪至2%歲時，該孩子的神經(jīng)發(fā)育接近正常、皮膚活檢顯示3%(手)和20%(腹股溝區(qū)域)呈嵌合。7號染色體三體嵌合這是典型的來自有絲分裂的嵌合體。有人研究了14例CVS的7號染色體嵌合和胎盤胎兒核型不同的病例；CVS結(jié)果顯示11例的三體比例為7%~88%，另外3例為100%三體。12名嬰兒判定為正常，在8名檢測的嬰兒顯示，均為父母雙方來源的遺傳信息。另外2例為低出生體重兒，其中1例為UPD和減數(shù)分裂起源,培養(yǎng)的CVS為100%三體。在一個病例中，3個產(chǎn)后胎盤樣本核型正常，1個有7號染色體三體，嬰兒均為正常。在EUCROMIC研究中，32例在短期和(或)長期培養(yǎng)中，有三體細(xì)胞的患者(包括3例非嵌合的三體)，無一例累及胎兒。綜上，CVS檢測到的7號三體嵌合體絕大多來源于有絲分裂，UPD風(fēng)險無增加，局限于胎盤，并無明顯損害胎兒宮內(nèi)生長，且通常分娩正常嬰兒。8號染色體三體嵌合8號染色體三體嵌合伴有一種公認(rèn)的出生后表型(綜合征),并可能導(dǎo)致患癌風(fēng)險增加。病理檢查顯示胎兒有缺陷。通常，嵌合體是由最初的46,N胚胎的合子，后來出現(xiàn)染色體不分離而產(chǎn)生的。有人2001年顧了在1986—2000年間進(jìn)行的33870例產(chǎn)前檢查結(jié)果，其中6例在CVS診斷為8號三體嵌合體。據(jù)了解，這6例CVS病例均顯示為胎盤局限性嵌合，且5例選擇繼續(xù)妊娠，出生后均為正常嬰兒。第7例病例是在短期CVS培養(yǎng)中為正常46,XY,但嬰兒為8號三體嵌合，屬于產(chǎn)前診斷為假陰性。這種情況下，真正的胎兒嵌合體，通常與8號三體在滋養(yǎng)細(xì)胞中(短期CVS培養(yǎng))為低水平、胚外中胚層中為高水平(長期CVS培養(yǎng))，以及羊膜細(xì)胞和胎兒血細(xì)胞中為低水平有關(guān)。2015年報道了30例CVS為8號三體的嵌合體。其中2例(7%)經(jīng)羊膜穿刺證實(shí)為真正的嵌合體；8號三體細(xì)胞存在于CVS間充質(zhì)細(xì)胞中，滋養(yǎng)細(xì)胞中沒有。9號染色體三體嵌合2015年有人記錄了18例CVS檢測為9號三體嵌合的病例，均未在羊膜穿刺中得到證實(shí)。有人1995報告了7例9號三體，其中5例為非嵌合體，大多數(shù)結(jié)局為異常。在EUCROMIC研究中，9例在CVS短期或長期培養(yǎng)中為9號三體(包括3例在1種或2種培養(yǎng)中顯示為非嵌合的三體)，其中1例累及胎兒，該病例在短期及長期培養(yǎng)，均為非嵌合的三體。2000年報道了1例CVS的非嵌合9號三體，但在羊膜穿刺中發(fā)現(xiàn)是II級嵌合，僅有2個細(xì)胞為47,XX,+9，在胎兒血液檢測分析了85個細(xì)胞，均為46,XX；分子研究顯示為母親來源的9號單親二體，新生兒血液核型47,XX,+9[4]/46,XX[50]，進(jìn)一步檢查胎兒血液檢查發(fā)現(xiàn)102個細(xì)胞中有3個是9號三體。新生兒隨訪至1歲發(fā)現(xiàn)輕微異常。這種表型，可能反映了兒童體內(nèi)殘留少量的三體。10號染色體三體嵌合有人2015報道了10例CVS為10號染色體三體的病例，均未被羊水穿刺證實(shí)，1995年報道了1例直接培養(yǎng)的10號三體嵌合病例，其長期培養(yǎng)及羊膜腔穿刺為46,XY，但伴有UPD（10）mat孩子出生，后顯示為正常。11號染色體三體嵌合2015年報道的5個病例中，11號三體細(xì)胞全部局限于滋養(yǎng)細(xì)胞，均未經(jīng)羊水穿刺證實(shí)。12號染色體三體嵌合2015年報告的12例中，其中1例經(jīng)羊膜穿刺確診。1999描述了3例，其中2例胎兒為嵌合體，其中1個胎兒在終止妊娠后，外觀正常，另一個嬰兒則異常。13號染色體三體嵌合高水平的13號染色體三體細(xì)胞，可以很好地反映胎兒的嚴(yán)重嵌合。超聲和羊膜穿刺可以闡明這一情況。13三體嵌合胎兒的出生后，表型可能嚴(yán)重異常。在嵌合水平(13三體細(xì)胞比例)非常低時，孩子有可能是正常的，這給決策帶來了困難。在EUCROMIC研究中，15例經(jīng)短期和(或)長期培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為13三體的病例(包括4例在一種培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)非嵌合的三體)中，2例(14%)胎兒受累及。2015記錄了42例CVS發(fā)現(xiàn)的13三體，其中1例經(jīng)羊膜穿刺確診。14號染色體三體嵌合2015觀察到14例CVS三體嵌合，均未經(jīng)羊膜穿刺證實(shí)。EUCROMIC研究記錄了3例47,+14/46,N,無1例是胎兒三體。1999年的病例進(jìn)一步行羊膜穿刺，也顯示嵌合伴有母系來源的14號單親異二體。該胎兒宮內(nèi)死亡并發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常。其他母系來源14UPD的產(chǎn)前診斷病例(或產(chǎn)后胎盤活檢回顧性診斷)，有的經(jīng)過“矯正“過程。生長受限、可能的畸形和輕微異常，可能與該染色體異常相關(guān)。15號染色體三體嵌合2015報道了26個病例，其中16例局限于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，均未被羊膜水穿刺證實(shí)，在EUCROMIC的2項(xiàng)研究中，對胎盤局限性15三體嵌合的病例進(jìn)行了檢測，并進(jìn)行了直接和長期培養(yǎng)。這些病例中，很少有真正的胎兒嵌合，通常是在滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)嵌合或非嵌合的15染色體三體，異常細(xì)胞在胎兒中很少見。15號染色體(和16號染色體)更可能發(fā)生三體拯救，這將增加UPD15的潛在風(fēng)險，且通常情況下，15染色體三體是減數(shù)分裂來源的。推薦所有CVS診斷為15號嵌合體或完全三體的患者，進(jìn)行羊膜穿刺，以檢查UPD以及真正胎兒嵌合體的可能性。有人在2005通過對1例胎盤局限性15三體伴嚴(yán)重IUGR的病例進(jìn)行了研究，提出CPM可能意味著表型異常。該病例出生時，胎盤活檢FISH檢測(可視為CVS)為15三體嵌合，約占84%，患兒有心、腸道、生殖器、胸腺異常等多種畸形；出生后血液和皮膚成纖維細(xì)胞的染色體分析正常，與羊膜穿刺結(jié)果相符，并排除了15號單親二體。然而，這個孩子出生后6個月死亡。16號染色體三體嵌合幾乎所有胎盤局限性16號三體(CVS可表現(xiàn)為嵌合或非嵌合的16三體)，都是由于母體減數(shù)分裂不分離所致。后續(xù)的羊膜穿刺十分重要，如果為正常核型，則很可能是CPM；雖然常見低出生體重的IUGR，但通?？梢杂^察到追趕生長，雖然可能有畸形，但通常較輕微或手術(shù)可以修復(fù)出生缺陷，通常智力是正常的。然而，可能會出現(xiàn)更嚴(yán)重的表型，超聲檢查可能發(fā)現(xiàn)這種可能性，并發(fā)癥包括嚴(yán)重畸形，以及胎兒宮內(nèi)死亡。病情的嚴(yán)重程度可能與胎兒體內(nèi)是否有三體細(xì)胞有關(guān)(可能待產(chǎn)后活檢才能確確)，或與CPM情況下胎兒的單親二體和正常細(xì)胞的分布有關(guān)，但后者有一定爭議。2015年有人記錄了20個CVS檢測到的16三體病例，其中2例(10%)經(jīng)羊膜穿刺確診。如果在羊膜穿刺中發(fā)現(xiàn)嵌合，則預(yù)后較差；但是在這種情況下，也曾遇到產(chǎn)后及隨訪2.4年后，轉(zhuǎn)為正常的病例。18號染色體三體嵌合在EUCROMIC研究中，在29例經(jīng)短期和(或)長期培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)18三體的患者中(包括8例在1種或2種培養(yǎng)中為非嵌合三體)，有4例(14%)胎兒受累。在2015年的研究中，53份CVS結(jié)果為18三體嵌合，其中9例(17%)經(jīng)羊膜穿刺證實(shí)。有人1993研究了診斷為18三體妊娠的胎盤核型(包括產(chǎn)前或產(chǎn)后診斷)，12例妊娠中有7例發(fā)現(xiàn)了涉及滋養(yǎng)細(xì)胞的嵌合。這說明CVS中發(fā)現(xiàn)18三體嵌合時，胎兒可能是完全的三體。也說明可能在特殊情況下，胎盤有整倍體部分，則胎兒的存活率會增加。19號染色體三體嵌合2015年報道2例，1例局限于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，1例局限于間充質(zhì)細(xì)胞，但均未在羊膜穿刺中證實(shí)。20號染色體三體嵌合20三體嵌合是羊膜穿刺中最常見的嵌合體之一，但在CVS中不常見。2015年報道了29例，其中3例(10.3%)經(jīng)羊水穿刺確診。在EUCROMIC研究中，在12例經(jīng)短期或短期和長期同時培養(yǎng)(包括4例短期培養(yǎng)的非嵌合三體)發(fā)現(xiàn)的20三體嵌合病例中，有1例(8%)證實(shí)有胎兒受累。在2005年報道的例中，其中2例預(yù)后不佳，1例發(fā)育遲緩，另1例生長遲緩和死胎；羊膜穿刺為三體細(xì)胞分別為占11%和59%。有人描述了一個孩子，其在胎兒期CVS是非嵌合的20三體，隨后的羊水穿刺細(xì)胞培養(yǎng)失敗，其隨訪至8.75歲后，發(fā)現(xiàn)除了色素減退外，其他均為正常。正如孩子皮膚上的色素沉積印記所示，他實(shí)際上是嵌合體，其皮膚培養(yǎng)細(xì)胞為異常。如果當(dāng)時羊水細(xì)胞培養(yǎng)成功，這種嵌合體就可能會發(fā)現(xiàn)。21號染色體三體嵌合21號染色體通常會引起特別的注意。在EUCROMIC研究中，22例經(jīng)短期和(或)長期培養(yǎng)檢測到的21三體(包括8例在一種培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的非嵌合三體)病例中，有9例(40%)累及胎兒。在2015年的研究中，56個嵌合CVS結(jié)果中，有19個(34%)在羊膜穿刺中被證實(shí)。有人1998報道了21三體嵌合的“近似假陰性”發(fā)現(xiàn)，即在長期CVS培養(yǎng)中觀察到三體細(xì)胞，羊膜穿刺中僅在1個培養(yǎng)中觀察到；然而，在胎兒血液和流產(chǎn)后的組織培養(yǎng)中，證實(shí)為21三體嵌合。22號染色體三體嵌合2015年報道了11例細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和(或)間充質(zhì)的嵌合22三體，但均未被羊膜穿刺證實(shí)。當(dāng)羊水穿刺為22號染色體三體，通常伴隨著胎兒缺陷，但程度各異。有人在直接和體外培養(yǎng)CVS中，診斷的非嵌合性22三體的病例，在其后羊膜穿刺(3/60細(xì)胞+22)和胎兒皮膚活檢(6/170細(xì)胞+22)中，發(fā)現(xiàn)了嵌合的47,XX,+22/46,XX。終止妊娠后觀察到相當(dāng)輕微的胎兒畸形，但多個組織樣本是低水平，但一致的三體嵌合，皮膚、肌、血液和腎中有1%的三體細(xì)胞；肺3%；肝5%；脊髓21%。如果該孩子出生，很可能會伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。另外11例嵌合和非嵌合的22三體病例進(jìn)行了回顧性分析，嵌合病例通常CVS檢測異常細(xì)胞比例較高，在羊膜穿刺中所占比例較低(6例進(jìn)行了羊水穿刺)。在9例終止后活檢的病例中，有6例在某些組織中顯示了嵌合現(xiàn)象(“Ⅲ級鑲嵌現(xiàn)象”)。3例胎兒活檢未見三體細(xì)胞的病例，均表現(xiàn)為嚴(yán)重的IUGR。這可能是22三體胎盤功能不全所致，另外也不能排除胎兒有隱匿的三體細(xì)胞。有人2002研究了CVS為完全的47,XY,+22，孩子出生后為IUGR，但有明顯的出生后追趕生長。其外周血核型為46,XY(雙父母二體)，除了尿道下裂外，其他表型均正常。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年12月22日511
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 其他非嵌合的三體胎兒(幾乎)從未能存活到分娩。有記錄的9號三體和22號三體胎兒存活至孕晚期者，不超過24個；7、8、14三體存活至孕晚期者僅有1~2個。若胎兒有這些三體異常，在孕8~14周幾乎不可避免地發(fā)生流產(chǎn)。產(chǎn)前診斷中，極少發(fā)現(xiàn)完全(非嵌合)10號染色體三體，僅有嵌合體胎兒可以存活至分娩后,且這些嬰兒異常嚴(yán)重。如果在收到染色體結(jié)果時，還沒有發(fā)生自然流產(chǎn)，且同時如有其他支持性證據(jù)，如超聲發(fā)現(xiàn)胎兒缺陷，則應(yīng)予以終止妊娠。有人對非嵌合9號三體胎兒的超聲表現(xiàn)進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)該類畸形心缺陷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形最為常見。2008年有人在產(chǎn)前診斷中，記錄到5例非嵌合的20號三體，都是因超聲異常進(jìn)一步檢查后發(fā)現(xiàn)的，其中4例患兒胎死宮內(nèi)，只有其自己的病例活產(chǎn)、產(chǎn)后組織活檢為嵌合體；有人在2015年也報道了類似的案例。在所有其他非嵌合性三體中，只有22號三體可能足月妊娠，且這種情況非常罕見，且出生后生存時間有限。?根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯2023年12月22日298
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