提到“胰島素抵抗”，多囊卵巢綜合征、肥胖以及患有糖尿病的小伙伴，一定不陌生。因為它的存在，試管嬰兒路上又要多吃一點苦，多遭一點罪。那么，胰島素抵抗到底是什么意思，又該怎么打敗這個大魔王呢？今天咱們就來聊聊這個話題。什么是胰島素抵抗？胰島素是胰腺β細胞分泌的一種激素，它通過與胰島素受體結合，協(xié)助血液中的葡萄糖進入細胞（降低血糖），產(chǎn)生能量代謝。如果把胰島素比喻成“鑰匙”，那么胰島素受體就是“鎖眼”，葡萄糖通道就是“大門”。正常情況下，這三者相互協(xié)調，能使血中多余的葡萄糖進入細胞，被細胞充分利用或儲存。具體過程是這樣的：刺激：當我們吃了富含碳水化合物（米面糖等）的食物時，血液中的葡萄糖迅速增加。分泌：胰腺中的β細胞感知到血糖升高后，迅速分泌胰島素（鑰匙），釋放到血液中。吸收：胰島素（鑰匙）與胰島素受體（鎖眼）結合，打開葡萄糖通道（大門），使葡萄糖進入細胞。降糖：血中多余的葡萄糖進入細胞內，供細胞使用或儲存。胰島素抵抗，就是“鎖眼”（胰島素受體）出了問題，胰島素這把鑰匙，打不開足夠多的“大門”（葡萄糖通道），上升的血糖難以下降。胰腺感知到血中的葡萄糖水平居高不下時，會分泌更多的胰島素到一線降糖，這引發(fā)的后果是血液中的胰島素維持在較高水平。胰島素是個讓人又愛又恨的家伙，既降血糖又儲存脂肪，一旦水平過高，就引起了脂肪儲存的增加。而脂肪儲存增加之后，會過多消耗血液中的葡萄糖，形成葡萄糖水平相對較低。這時，高胰島素水平和相對較低的葡萄糖水平，作用于下丘腦攝食中樞，告訴機體需要進食，就會產(chǎn)生饑餓感，而且更傾向于選擇高碳水、高能量的食物，如此反復，形成惡性循環(huán)，加重胰島素抵抗，加重血脂代謝異常、脂肪沉積和腹型肥胖。還會引發(fā)各種令人苦惱的癥狀，比如：疲乏、容易饑餓、減重困難、渴望甜食、飯后疲倦、偏頭痛等。如果你經(jīng)常出現(xiàn)這些癥狀，提示可能存在胰島素抵抗。胰島素抵抗帶來的高胰島素血癥，會增加17,20裂解酶活性，同時也降低性激素結合蛋白水平，共同引起游離睪酮增加，從而導致或加重多毛癥、月經(jīng)不規(guī)律和多囊卵巢綜合征（PCOS）。胰島素抵抗是吃得多、動得少導致的嗎？傳統(tǒng)觀點認為，胰島素抵抗是攝入過多的能量，以及運動不足引起的。但是，在功能醫(yī)學思維模式下，傳統(tǒng)觀點忽視了在胰島素抵抗產(chǎn)生過程中，環(huán)境有毒物質、環(huán)境污染物、膳食模式、壓力、微生態(tài)失衡和基因易感性，以及表觀遺傳的改變。這些危險因素和潛在病因，可以引起機體脂肪組織炎癥、游離脂肪酸過多、內分泌功能紊亂，和線粒體功能障礙等身體失衡，從而引起胰島素抵抗和II型糖尿病。一部分瘦型多囊卵巢綜合征患者，也同時合并胰島素抵抗，原因大多與腸道菌群失調、壓力及環(huán)境污染物有關，需要功能醫(yī)學進行完善的檢測和制定相應的干預方案。其中，改變膳食結構、養(yǎng)成規(guī)律的運動習慣，及補充功能營養(yǎng)素改善腸道功能和微生態(tài)失衡，具有明顯緩解瘦型多囊胰島素抵抗的效果。如何診斷胰島素抵抗？胰島素抵抗是糖尿病的前期表現(xiàn)，是胰腺β細胞功能尚正常的階段，所以還可以維持血糖的穩(wěn)定。一旦病情加重，出現(xiàn)胰腺β細胞功能異常，血糖升高，就發(fā)展為糖尿病。從下圖就可以看出，胰島素抵抗發(fā)展到糖尿病過程中，血糖與胰島素分泌的關系。2型糖尿病的自然病程：目前，臨床上還沒有標準的診斷胰島素抵抗的方法及統(tǒng)一的診斷標準，但常用的被大多數(shù)認可的有如下幾種：01HOMA-IR胰島素抵抗指數(shù)這個方法較為常用。HOMA-IR胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖水平（FPG,mmol/L）x空腹胰島素水平（FINS, μU/mL）/22.5。計算HOMA-IR，能夠知道胰腺需要多少胰島素，才能控制血糖水平。如果您的HOMA-IR很高，說明身體需要使用比正常情況更多的胰島素，來保持血糖平衡。數(shù)值越高，您對胰島素的抵抗就越強。通常，HOMA-IR>1時應警惕胰島素抵抗的存在。復旦大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院林金芳教授團隊的研究認為，多囊卵巢綜合征患者中，HOMA-IR>1.66可以診斷為胰島素抵抗。需要注意的是，當患者出現(xiàn)胰腺β細胞功能受損（已經(jīng)是糖尿病了），HOMA-IR就不能很好地反映胰島素抵抗的情況。HOMA-IR簡便易行，但有些體型較瘦的多囊卵巢患者，雖然空腹胰島素正常，但同樣可能存在胰島素抵抗，這就需要進一步行胰島素釋放試驗了。02胰島素釋放試驗胰島素釋放實驗，需要分別測量早餐空腹，喝糖水后0.5小時，1小時，2小時，3小時的胰島素和血糖值。胰島素高峰，一般出現(xiàn)在喝糖水后半小時或者1小時，當胰島素峰值提前或延后出現(xiàn)時，提示分泌異常。如果空腹胰島素＞15，餐后兩小時胰島素＞30，則提示存在明顯的胰島素抵抗和高胰島素血癥。03糖化血紅蛋白(HbA1c)HbA1c水平反映過去２~３個月內血糖控制的狀況，檢測方法簡單易行，不需空腹，僅一次抽血即可完成，也可以作為糖尿病的篩查和監(jiān)測方法。HbA1c <５.５％ 提示糖代謝功能正常；≥５.５％ 提示存在胰島素抵抗；≥６.５％提示糖尿病。04空腹甘油三酯與血糖指數(shù)TyG=Ln[空腹甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖 (mg/dL) / 2]：這是針對中國人群的一個參考標準，男性>8.81，女性> 8.73提示存在胰島素抵抗。05甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇（TG/HDL）甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇(TG/HDL) 的比值，TG/HDL≤３.０提示胰島素敏感。３.０< TG/HDL<８.０提示胰島素抵抗高風險，也提示內臟脂肪過多。TG/HDL≥８.０提示確診胰島素抵抗?！?— 未完待續(xù) — —

兩年多前，英國紐卡斯爾大學轉化與臨床研究所教授Roy Taylor教授通過動物試驗，提出糖尿病發(fā)病機制的“雙循環(huán)假說”，認為糖尿病是一種可以逆轉的疾病。并且，為了驗證自己的理論，他進行了名為糖尿病緩解臨床試驗(DiRECT)，并在試驗中成功逆轉患者病情。 今年2月份，Taylor教授又在《Cell Metabolism》上發(fā)表了新研究，通過觀察了2型糖尿病患者，他證實了脂肪是從肝臟溢出進入胰腺，從而引發(fā)了糖尿病。 這項研究的參與者來自Tyneside，他們之前患有2型糖尿病，但在由Taylor教授領導的糖尿病緩解臨床試驗亞組中使體重下降，并成功地扭轉了病情。 在這為期兩年的研究中，大多數(shù)人沒有再度患病，但有一小部分人的體重又增加了，并重新發(fā)展為2型糖尿病。 Taylor教授解釋了先進的掃描技術和血液監(jiān)測所揭示的內容：“我們發(fā)現(xiàn)，當一個人積累了過多本應儲存在皮下的脂肪時，脂肪就會轉移到身體的其他部位。皮膚下可儲存的脂肪量因人而異，這表明個人脂肪量一旦超過該閾值，就會造成危害?！?當脂肪不能安全地儲存在皮膚下時，它就會儲存在肝臟，并過度溢出到包括胰腺在內的身體其他部位。這些變化反映在胰腺內的脂肪含量。過多的脂肪會阻塞胰腺，關閉了指導胰島素如何有效產(chǎn)生的基因，繼而導致了2型糖尿病。 這項研究證實了Taylor教授的“雙循環(huán)假說”，即2型糖尿病實際上是由肝臟和胰腺內過量的脂肪引起的，但這個過程是可逆的。 Taylor教授證實2型糖尿病過程可逆這個結果和中醫(yī)治療2型糖尿病的結果基本一致。

韓雅蕾著 王蕾校 航天中心醫(yī)院心臟醫(yī)學部 2型糖尿病是一種由生活方式或遺傳因素導致的世界范圍內的公共衛(wèi)生疾病，約占糖尿病患病人群90%以上。它也是誘發(fā)心力衰竭的關鍵因素。心力衰竭是眾多心臟疾病的終末狀態(tài)。這兩種情況日益加重的負擔及其對個人健康和社會的影響應引起醫(yī)療專業(yè)人員和患者的強烈關注。 01、2型糖尿病和心力衰竭同時存在竟然1+1>2？ 研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者心力衰竭(HF) 發(fā)生率比非 2型糖尿病(DM)男性高4倍，女性高8倍。另有研究結果顯示，糖尿病患者中心力衰竭的發(fā)病率比心肌梗死還要高（14.9% VS 10%），甚至是腦卒中（腦梗死）發(fā)病率（7.6%）的2倍左右。糖尿病可進一步惡化心衰的預后，顯著增加心衰患者的住院率及死亡率。二者并存，預后極差，也就是說發(fā)生因心腦血管病住院或死亡的風險極高。 02、2型糖尿病患者為什么更容易發(fā)生心力衰竭？ 糖尿病不僅與高血壓有相同的致病因素——肥胖以及胰島血糖素、胰島素生長因子分泌異常等，而且是動脈粥樣硬化斑塊形成獨立的危險因素。所以，糖尿病患者較非糖尿病患者更容易發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q 冠心?。?，因此有學者稱其為冠心病的“等危癥”，即同等危險的疾病。而高血壓、冠心病是心力衰竭最常見的病因。另外除上述原因外，糖尿病還可能通過以下因素增加心力衰竭發(fā)生的風險： 血糖代謝異常導致心肌細胞自身能量利用障礙，發(fā)生糖尿病性心肌??； 糖尿病更易出現(xiàn)微血管病變，導致心臟及發(fā)生微循環(huán)障礙； 糖尿病性自主神經(jīng)病變，出現(xiàn)心臟神經(jīng)原性調節(jié)障礙； 出現(xiàn)心肌生物電活動障礙，發(fā)生心律失常或猝死。 03、2型糖尿病患者合并心力衰竭時應該怎么辦？ 一、積極控制血糖及糖化血紅蛋白。 嚴格血糖控制可抑制糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的生成，對防治糖尿病性心肌損害和微血管病變極為重要。但許多大型臨床研究顯示，即使經(jīng)過強化的血糖治療，心力衰竭也沒有顯示出改善，而最佳的血糖控制或許對患者是有益的。什么樣的血糖水平是最佳呢？先行治療原則強調個體化的血糖治療方案和血糖目標。一些研究表明，糖化血紅蛋白值超過8%、9%和10%可能會潛在增加心力衰竭惡化的風險。因此，糖化血紅蛋白成為有效的監(jiān)測目標。一般說來，所有糖尿病管理指南都建議將糖化血紅蛋白嚴格控制在接近正常的血糖水平。然而，實際工作中，還要考慮患者自身特點，如年齡、糖尿病病程和并發(fā)癥(包括低血糖和合并癥)的風險，便于在選擇治療藥物時避免不良反應。 二、藥物治療方面優(yōu)先選擇對心血管保護有充分證據(jù)的藥物。 二甲雙胍作為經(jīng)典的降糖藥物，在心血管保護方面也證據(jù)充分，且安全性及一般耐受性良好。因此血糖治療一般應從二甲雙胍開始，除非有腎損害或其他禁忌癥的證據(jù)。估計腎小球濾過率(EGFR)

目前中國人患糖尿病的絕對人數(shù)已經(jīng)超過了1個億，而且還在迅速增加的過程之中，糖尿病已經(jīng)不僅僅是醫(yī)學問題，而是演變成為嚴重的社會問題。中醫(yī)藥治療糖尿病，特別是治療并發(fā)癥具有優(yōu)勢。 一、概念 中醫(yī)沒有"糖尿病"這個概念，而是歸類于"消渴"的范圍之內。 消是消磨消瘦消解的意思，渴當然是指口渴了。身體消瘦的同時口渴喝水多，這就是中國古代的人們對糖尿病的認識，后來逐漸發(fā)展成為廣為人知的"三多一少"，即多飲多食多尿和體重減輕。 大致上，消渴屬于糖尿病的中重度階段。從診斷環(huán)節(jié)開始，中醫(yī)就重視患者的主觀感覺，不重視化驗檢查結果，這是中醫(yī)產(chǎn)生發(fā)展過程中生產(chǎn)力水平低下的歷史原因造成的，后續(xù)的治療目的當然也就是消除癥狀了。也就是說，中醫(yī)更加重視患者的感覺是否良好。而建立在化學檢驗基礎上的現(xiàn)代醫(yī)學對于糖尿病的診斷標準是空腹和餐后二小時血糖數(shù)值，患者的主觀癥狀僅作為參考，而治療目的在于控制血糖的數(shù)值在正?；蛘呓咏７秶?二、病因病機 中醫(yī)認為糖尿病的病因病機是陰虛或陽虛，后期多為脾腎陽虛?，F(xiàn)代醫(yī)學對糖尿病發(fā)病機制的認識已經(jīng)進展到八重奏了，其中最基本的是胰腺的阿爾法細胞分泌升高血糖的胰高血糖素異常增多，貝塔細胞分泌降低血糖的胰島素相對或絕對減少。 此外還有胃腸道消化吸收功能異常，肝臟調節(jié)糖類儲存異常，腎臟排泄葡萄糖功能異常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常，肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取利用障礙，脂質代謝紊亂這六項。 如何把中醫(yī)的病機與現(xiàn)代醫(yī)學的八重奏對應起呢？有一種觀點認為，中醫(yī)理論里的脾就是現(xiàn)代醫(yī)學的胰腺，而中醫(yī)的腎則還包括了現(xiàn)代醫(yī)學的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此胰腺阿爾法和貝塔細胞的分泌功能，胃腸功能障礙可歸于脾虛，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和腎臟排糖障礙則可歸于腎，肝臟調節(jié)障礙，肌肉脂肪組織攝取利用萄糖糖障礙，脂質代謝紊亂就只能歸因于虛了。 消渴癥的病因病機中肯定有虛，那么到底是陰虛還是陽虛呢？ 一般來講，陰虛表現(xiàn)為熱象，陽虛表現(xiàn)為寒象，表面上的口渴多飲似乎正是陰虛的表現(xiàn)。但是陰為物質陽為功能，肝臟功能障礙，肌肉和脂肪攝取障礙，脂質代謝紊亂都是功能上的異常，因此糖尿病中后期應該定義為陽虛。而很多病人臨床表現(xiàn)出來的上熱下寒心腎不交的癥狀，正是糖尿病本虛標實腎陽虛衰的本質表現(xiàn)。也就是說，2型糖尿病的陰虛是表象，陽虛才是本質。搞清楚這一點非常重要，它決定了后面的治療原則和用藥方案。但具體到個人還應辨證論治。 三、治療方案 中醫(yī)治療2型糖尿病的目的不是降低血糖，而是改善癥狀，這要通過扶助陽氣的治療手段實現(xiàn)。前面說過，中醫(yī)把糖尿病歸入"消渴"，古代的中醫(yī)當然不會有現(xiàn)代的實驗室檢驗條件，想到去化驗血糖和尿糖，當然也就不會把控制血糖消滅尿糖作為糖尿病的控制目標了，更加不會把糖尿病的急慢性并發(fā)癥歸因于血糖控制不佳了。 本著揚長避短的原則，中醫(yī)主要著眼于減輕三多一少的癥狀和糖尿病并發(fā)癥的相關癥狀，比如視物不清，頭暈胸悶，手足麻木，小便混濁等等。中醫(yī)治療糖尿病及其并發(fā)癥的主要原則就是補益脾腎的陽氣，打通阻滯的經(jīng)脈氣血，恢復體內正常的氣機循環(huán)狀態(tài)。 四、如何扶助陽氣 首先是要保護體內殘存的陽氣，而不要破壞它。比如不熬夜按時睡覺，不發(fā)怒情緒穩(wěn)定，不吹空調不吃冷飲，不亂用寒涼去火的中藥和西藥，規(guī)律的進行中低強度體育鍛煉，這些都是從點滴小事出發(fā)保護陽氣的有效辦法。 在此基礎上，我們才能采取治療措施來扶助陽氣。具體而言，內服中藥的方劑主要采用附子理中丸、參苓白術散、附桂地黃丸、右歸丸等方劑。應用附子、人參、黃芪、鹿茸等壯陽之品配合大劑量地黃、山藥，山茱萸、丹皮、澤瀉、茯苓、玉竹等養(yǎng)陰之品，所謂"善補陽者，必于陰中求陽"是也。再加上牛膝、肉桂、車前子等引導上焦之虛火下行命門，對于年高體衰者慎用黃連黃柏等苦寒清熱之品以防損傷正氣。無論針灸還是中藥，都需要長期堅持應用才有效果。俗話說：病來如山倒，病去如抽絲嘛！追求快速根治糖尿病是不現(xiàn)實的，往往會適得其反。 總之，建立在自然科學基礎上的現(xiàn)代醫(yī)學在糖尿病的診斷治療管理過程中占據(jù)統(tǒng)治地位，中醫(yī)中藥居于輔助地位?，F(xiàn)代醫(yī)學從細微之處入手，注重生化指標和病理改變；而中醫(yī)從整體著眼，更加重視有效改善癥狀。臨床工作中應該以現(xiàn)代醫(yī)學為主，中醫(yī)中藥為輔，綜合運用多種治療手段。對于中醫(yī)中藥的作用要客觀評價，既不夸大療效也不妄自微薄，在防治糖尿病的工作中有所作為。

胃旁路手術的原理胃旁路手術，是一種改變腸道結構、關閉大部分胃功能的手術，手術將胃為上下兩個部分，較小的上部，和較大的下部，然后截斷小腸，重新排列小腸的位置，改變食物經(jīng)過消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低吸收。 糖尿病的起因糖尿病是由于胃遠端十二指腸空腸的上端的黏膜壁細胞經(jīng)過食物刺激，產(chǎn)生胰島素抵抗細胞因子，產(chǎn)生胰島素抵抗，出現(xiàn)糖尿病。 胃旁路治療糖尿病的原理1、胃旁路治療糖尿病，術后食物不再經(jīng)過上述部位，胰島素抵抗因子分泌減少或停止 2、另一方面，手術后，食物直接進入了中下消化道，刺激其黏膜壁細胞，PYY(胃腸激肽)和GLP-1(胰升血糖素樣肽-1)細胞因子持續(xù)而顯著地升高，降低血糖、抑制亢奮的食欲、促進胰島細胞增殖、胰島凋亡速率減緩增生速率加快，降低胰島素抵抗，使胰島功能衰竭得到改善。 肥胖與代謝病手術后體重減輕與治療2型糖尿病的機制有吸收不良、胃容量限制、熱量限制、后腸假說及前腸曠置假說等，胃旁路手術治療糖尿病的機理還有待深入的研究，但從已完成的手術來看，主要是起到了以下三個方面的作用： 1、主要吸收糖類的十二指腸和空腸上段被曠置； 2、體重減輕和食物攝取減少的作用； 3、體內激素改變的作用。

由于對胰島素的認知存在誤區(qū)，很多糖尿病患者拒絕接受胰島素治療，更何況胰島素泵了，但其實在適當?shù)臅r機佩戴胰島素泵有很好的效果。54歲的李阿姨，一周前在體檢時發(fā)現(xiàn)血糖升高后到醫(yī)院就診，醫(yī)生建議其佩戴胰島素泵強化治療。李阿姨很疑惑，她認為自己剛查出糖尿病只需要吃點降糖藥就行了，連胰島素都不用打，怎么就需要戴胰島素泵了呢？胰島素泵是目前最準確、最簡捷、最自由的胰島素輸注系統(tǒng)，也是胰島素強化治療的主要手段之一。在2型糖尿病的早期補充胰島素，可以使高血糖得到有效控制，使胰島B細胞功能得到一定程度的恢復，可以在一段時間內緩解糖尿病的病情。那么什么情況下糖尿病患者應佩戴胰島素泵呢？1、出現(xiàn)慢性并發(fā)癥糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥嚴重威脅著糖尿病患者的健康，而長期的高血糖或血糖波動是糖尿病并發(fā)癥的主要誘因。研究顯示:胰島素泵強化治療可以使2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥發(fā)生率降低60%，使并發(fā)癥延緩發(fā)生15.3年，延長壽命5.1年2、初發(fā)2型糖尿病在2型糖尿病的早期補充胰島素，可以使高血糖得到有效控制，使胰島B細胞功能得到一定程度的恢復。近年來，對新診斷的2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用胰島素泵強化治療后的數(shù)年內，部分患者只單純飲食、運動就可以維持良好的血糖狀態(tài)，多數(shù)患者的第一時相胰島素分泌得到了不同程度的恢復。3、口服降糖藥失去明顯效果口服降糖藥繼發(fā)性失效會加重胰島素抵抗，導致血糖居高不下。胰島素泵可以模擬正常生理胰島素的分泌模式，短時間內使血糖得到理想控制。同時還可以明顯增加患者對口服降糖藥物的敏感性，快速穩(wěn)定地控制全天血糖，明顯改善B細胞的胰島素分泌能力，減輕胰島素抵抗。

我國2型糖尿病的患病率高達10%，整體患病人數(shù)超過1億。 糖尿病及其慢性并發(fā)癥嚴重危害公共健康。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2019年的估計， 全球11.3%的死亡與糖尿病相關； 全球用于糖尿病的開支達7600億美元/年。可想而知，在未來相當長的時間內，糖尿病及其慢性并發(fā)癥的防治將是我國慢病綜合管理的主旋律之一。 盡管近年來降糖手段不斷推陳出新，但糖尿病的整體控制率仍在50%左右，并發(fā)癥的發(fā)生率也居高不下。這說明傳統(tǒng)的糖尿病管理模式“從單藥起始，隨病情進展進行方案升階”存在滯后性的缺陷，無法應對2型糖尿病防治的新形勢。 按照《健康中國2030規(guī)劃綱要》的要求，糖尿病的規(guī)范管理率應由2015年的50%增長至2030年的70%，重大慢性病過早死亡率應降低30%。 要完成這一目標，就必須結合對2型糖尿病防治的循證醫(yī)學證據(jù)，重新審視2型糖尿病的防治策略。 一、2型糖尿病的防治應當堅持以降低心血管并發(fā)癥為導向 心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）風險是2型糖尿病患者的首要威脅。既往糖尿病被稱為CVD的等危癥，因糖尿病患者CVD風險升高2~4倍，其風險接近于有CVD病史者。 在英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）中，糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA1c，HbA1c）>7%時2型糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生風險迅速增加。 我國的大慶研究經(jīng)過長達30年的縱向觀察也證實49%的糖尿病患者死因是CVD。在我國糖尿病防治指南中，對血糖、血脂、體重、生活方式等的防治目標都做出了相應的規(guī)定。然而，使所有風險因素都達到控制標準已非易事； 即便經(jīng)過標準化干預，2型糖尿病患者發(fā)生大血管、微血管病變的風險仍可升高，這部分風險被稱為心血管剩留風險。 最大限度地降低患者心血管風險，是2型糖尿病管理的難點和重點。 可喜的是，近年來糖尿病防治的進展，讓我們可望在“戰(zhàn)術”（藥物更新）上和“戰(zhàn)略”（診療模式革新）上有所突破。 二、解放思想，用好具有心血管獲益證據(jù)的“戰(zhàn)術”武器 自從2008年以來，降糖新藥均需進行心血管結局（cardiovascularoutcometrial，CVOT）研究以策安全。 事實上，我們對降糖藥物的期待不僅僅是“心血管安全”，更是“心血管獲益”。傳統(tǒng)降糖藥物缺乏獨立心血管獲益的證據(jù)。 近年來，葡萄糖轉運子2抑制劑（sodium?dependentglucosetransporters?2inhibitor，SGLT?2i）和胰高血糖素樣肽?1受體激動劑（glucagon?likepeptide?1receptoragonist，GLP?1RA）的相關研究結果，讓人備受鼓舞 SGLT?2i最早的證據(jù)來自EMPA?REGOUTCOME 研究，在這項研究中，恩格列凈治療可使確診CVD的受試者三項心血管結局的復合終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，即3P?MACE）風險降低14%，心血管死亡風險降低38%，心力衰竭住院風險降低35%。后來，卡格列凈（CANVAS研究）也顯示可降低患有CVD或CVD高危的2型糖尿病患者的3P?MACE復合風險達18%，降低心力衰竭住院風險32%。另一個SGLT2?i達格列凈在DECLARE研究中顯著降低了心力衰竭住院的風險，盡管整體人群3P?MACE終點獲益未達顯著性，但在后續(xù)的亞組分析中，有心肌梗死病史者3P?MACE終點顯著降低達16%。 縱觀這些SGLT2?i研究的結果，可以發(fā)現(xiàn)此類藥物具有非常鮮明的特點。 其一，心血管獲益與患者基線心血管疾病情況有關，風險高者，尤其既往有CVD史獲益更大； 其二，所有SGLT2?i減少心力衰竭風險的作用均顯著而迅速；其三，SGLT?2i還顯示出顯著減少尿蛋白和腎臟病變進展的作用。 另一個具有潛在心血管獲益的藥物為胰高血糖素樣肽?1類似物。 目前以各種GLP?1RA為研究對象的CVOT研究共6項，不同的GLP?1RA對CVD風險的影響結果不一致。 LEADER研究（利拉魯肽，主要心血管不良事件風險降低13%，P=0.010），SUSTAIN6研究（索馬魯肽，主要心血管不良事件風險降低26%，P=0.020），REWIND（度拉糖肽，主要心血管不良事件風險降低12%，P=0.026）具有陽性結果，而EXSCEL（艾塞那肽）、ELIXA（利司那肽）、PIONEER6（口服索馬魯肽）研究則顯示相應藥物的心血管影響為中性。這些差異的內在原因還不清楚，可能與藥物的來源、作用時間、受體親和性等有關，人源性藥物（利拉魯肽、索馬魯肽）的心血管獲益似乎比非人源藥物（艾塞那肽、利司那肽）更顯著［10?15］。一項Meta分析結果顯示，GLP?1RA對于降低心力衰竭住院風險（9%）和復合腎臟終點（17%）具有溫和的作用［16］。這些作用或稍弱于SGLT?2i，但其降低體重的作用可能更強。 鑒于這些證據(jù)，歐美的指南從2019年開始大幅提升了這兩種藥物的治療地位，在確診動脈粥樣硬化性心血管病或具有慢性腎臟疾病的患者中，以二甲雙胍和生活方式治療如不能達標，則推薦根據(jù)情況使用上述兩種藥物［17］。隨著這些藥物在市場上鋪開，臨床醫(yī)生也應與時俱進，用好這些新式“戰(zhàn)術武器”。 三、早期和聯(lián)合干預是降低CVD風險不能模糊的“戰(zhàn)略”焦點 當今醫(yī)療科目分工和細化的趨勢越來越顯著，對于?？萍膊〉脑\治越來越深入。 與此同時，也帶來了整體治療觀念不足的弊端。在糖尿病管理領域，部分醫(yī)務工作者將2型糖尿病管理的關注點過多放在血糖上，對其他風險因素的關注不足。 “3B”研究顯示，我國糖尿病患者合并心血管風險因素者超過70%，而僅有5.6%的患者血壓、血脂、血糖水平同時控制達標。 這種將糖尿病管理割裂片面化的趨向，將使患者處于CVD風險之中。 綜合強化管理對2型糖尿病患者的益處在Steno?2研究中得到了充分的展示，該研究納入糖尿病病程5~6年的患者160例，通過多重危險因素綜合干預（降糖、降壓、降脂及抗血小板）獲得了讓人印象深刻的收益。和常規(guī)治療組相比，聯(lián)合干預7.8年即顯著降低大血管并發(fā)癥風險達53%；隨訪13.3年后，綜合干預組全因死亡風險降低46%；隨訪21.2年后，綜合干預組平均生存時間延長了至少7.9年，全因死亡率的下降主要歸因于CVD風險的降低（干預組CVD死亡風險下降62%），微血管并發(fā)癥也有不同程度的減少［19］。因此，早期聯(lián)合干預的花費，無論對于疾病本身，還是對于社會及個人的開支，都可謂“一本萬利”。 干預的時機也非常重要，人們對于強化降糖與心血管結局相關性的關注發(fā)端于1型糖尿病DCCT?EDIC研究，該研究結果顯示，早期的強化降糖顯著降低心血管風險，且在干預結束后多年收益仍然持續(xù)存在（即代謝記憶效應）。 然而，在2008年前后，幾個在較長病程的2型糖尿病患者中所進行的臨床研究都只得到了陰性（ADVANCE研究，病程8年；VADT研究，病程11.5年）甚至不利的結果（ACCORD研究，病程10年）［20?22］，強化降糖對心血管無益的悲觀論調一時甚囂塵上。然而，只要我們把目光投向疾病的更早期，就會發(fā)現(xiàn)過度悲觀是不必要的。UKPDS研究是2型糖尿病具有里程碑意義的研究。1998年該研究臨床結局報告中，心血管獲益未達顯著性（16%，P=0.052）；然而在10年后，盡管組間血糖差異已經(jīng)相當小，強化組心血管獲益持續(xù)存在并達到了統(tǒng)計學意義（15%，P=0.01）［23］。大慶研究聚焦更早期的糖耐量受損（impairedglucosetolerance，IGT）患者，其30年縱向隨訪的結果顯示，強化生活方式干預不但顯著降低了新發(fā)2型糖尿病的風險，更可使IGT人群心血管事件的發(fā)生率下降達26%，視網(wǎng)膜病變發(fā)生率降低40%，全因死亡率（26%）和心血管死亡率（33%）也得以顯著降低［24］?？梢姡瑥娀堤菐淼男难塬@益有明顯的時間窗，躊躇和猶豫將錯過寶貴的時機，晚期干預之所以事倍功半，出現(xiàn)明顯的“剩余風險”，其根源或在此。 四、釜底抽薪，重視β細胞功能衰竭的可逆性 β細胞功能衰竭是2型糖尿病的驅動因素。在血糖輕度升高時，β細胞即出現(xiàn)功能缺陷。受到早期UKPDS研究結果的影響，傳統(tǒng)觀點認為β細胞功能在診斷后以每年4%的速度下降，常規(guī)治療無法逆轉。 因此，現(xiàn)行的階梯式治療策略以安全達到普通降糖目標為宗旨，沒有關注到疾病的可逆性。結果聯(lián)合治療起始晚，藥物方案復雜化、決策難度增大、患者依從性變差，最終醫(yī)患失去控制血糖的_信心，而胰島素更是作為不得已的選擇。 然而，隨著對2型糖尿病認識的深入，學者發(fā)現(xiàn)β細胞的衰竭遠不是“非生即死”可以簡單描述的，還有“半死不活”（功能性異常）和“茍且偷生”（去分化）等狀態(tài)。其中，β細胞去分化是指在損傷因素和代謝應激的作用下，相當大部分的β細胞表現(xiàn)出的喪失分化特征、不分泌胰島素而表達祖細胞標志物，以抵抗外界損傷的現(xiàn)象。在不可逆變化發(fā)生之前去除損傷因素后，該部分β細胞可發(fā)生再分化而恢復功能［24］。多個手段已被用于2型糖尿病的逆轉。例如，DIRECT研究中采用結構化減重手段，使早期糖尿?。ú〕?/p>

近期，《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識》公布。共識指出，老年患者接受強化降糖治療使低血糖的風險明顯增加，而低血糖對老年糖尿病患者的危害可以用一句話來概括：“辛苦控制糖尿病幾十年，一次嚴重低血糖就全玩完?！惫沧R強調，老年糖尿病的年齡界限為≥60歲，老年糖尿病的HbA1c控制目標宜個體化： 1、對于身體相對健康的老年糖尿病患者，比如合并的慢性疾病較少，身體狀態(tài)較好，認知功能完整，有較長的預期壽命，可以考慮將HbA1c控制到

糖尿病與脂肪肝：兩大嚴重危害人類健康的慢性病2型糖尿病與非酒精性脂肪肝，貌似源自身體不同系統(tǒng)的疾病，實際卻有千絲萬縷的聯(lián)系。提到糖尿病大家會熟悉一些基本知識，例如知道“三多一少”的癥狀，了解血糖升高可導致的全身的危害。對于脂肪肝，大家更多是一知半解，從上世紀80年代后才區(qū)分為酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝（NAFLD）。因為名字中含有“酒精”，帶來了很多誤解，其實是與營養(yǎng)代謝過量導致的胰島素抵抗更加相關。因此2019年初，國際脂肪肝專家小組經(jīng)過嚴謹?shù)挠懻撏镀焙螅匦旅麨椤按x相關脂肪肝病”（下文簡稱MAFLD），強調了新命名這類脂肪肝的診斷應以代謝功能障礙為基礎，并將在此次修改的基礎上不斷完善相關的基礎研究及提高管理的方法。更新了名稱的代謝相關脂肪肝，與糖尿病的關聯(lián)將更加密切。兩者有共同的“發(fā)病土壤”，即胰島素抵抗及中心性肥胖，以及伴隨疾病進展中的慢性炎癥促進疾病的發(fā)展。胰島素抵抗是指胰島素的降低血糖的作用效率下降，或者由于肥胖，尤其是中心性肥胖，導致高胰島素血癥。兩者你中有我，我中有你，相互影響之下增加心血管危險風險及不良結果。除了發(fā)病機制間存在相關性，2型糖尿病與MAFLD之間還有幾個共同的特點，首先，隨著生活水平提高和生活方式的改變，患病率在不斷增加，2020年最新的疾病調查數(shù)據(jù)顯示，中國成人糖尿病的患病率達到12.8%，糖尿病患者總數(shù)估計為1.29億。代謝性脂肪肝的患病率缺少全國性數(shù)據(jù)，按照最新研究推算的患病率約為20%，其中合并2型糖尿病的比例約占20~30%。其次，兩種疾病早期階段均沒有顯著、典型的癥狀，很容易被忽視。糖尿病早期的血糖水平升高時，消瘦，口渴的感受容易被忽略。脂肪肝早期可能伴隨乏力和右上腹輕度不適，也會被胃腸道疾病所掩蓋。最后，是疾病管理治療過程容易產(chǎn)生惰性。因為是慢性疾病，除了少部分遺傳型的患者，大部分患者病程進展緩慢，僅有一些檢測指標方面的變化，例如血糖升高，肝臟的脂肪沉積、體檢時肝功能的輕度異常。這個階段患者對治療的療效很好，甚至積極管理病情可以得到緩解或恢復。但是如果沒有重視疾病的管理，加強健康教育和調整生活方式，也會導致治療長期不達標，或者病情嚴重程度的反復波動。例如有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者診斷后半年至一年內的血糖水平是輕度升高的，隨后血糖會逐漸升高。其中血糖再次升高的主要原因就是治療惰性，放松了對生活方式的干預。等到數(shù)年后，發(fā)展到疾病的中后期階段，往往會面臨“事倍功半”的困境。例如需要服用多種降糖藥物，血糖仍難以控制。脂肪肝發(fā)展到肝炎階段會增加患肝硬化甚至肝癌的機率，這時缺少有效的治療藥物的同時，也因肝功能受損，合并疾病的治療也會大受限制。 這時受累的是全身多個系統(tǒng)，糖尿病的并發(fā)癥遍及全身，例如糖尿病腎病，糖尿病眼病的小血管病變，和心臟的大血管病變。MAFLD隨之而來的血脂、血壓、血糖異常，也會增加心臟、腎臟甚至腫瘤的發(fā)生風險。剛剛過去的新冠疫情，如果合并糖尿病等基礎疾病，則患病風險及死亡風險也會顯著高于一般人群。不僅如此，兩者最大的危害在于增加心血管死亡，降低生活質量，以及增加治療的經(jīng)濟負擔。對于疾病的管理，應從認識疾病的危害性開始，預防勝于治療。異質性與精準治療我國現(xiàn)有糖尿病患者已經(jīng)超過1.29億，主要是2型糖尿病患者。這些糖尿病患者中，合并肥胖及代謝性脂肪肝的患者的比例可能接近三分之一。但是這類患者的疾病發(fā)展過程，以及對治療藥物的療效又存在極大差異。結合現(xiàn)有技術發(fā)展，可將個體的基因、環(huán)境和生活方式的差異性考慮在內，將包含來自基因組學/遺傳學和系統(tǒng)生物學等信息, 以及對大數(shù)據(jù)集的有效分析, 綜合后可以精確地分割疾病和患者群體，精準指導診療。通過在每位患者中精確使用綜合,復雜的科學信息來進行特定的靶向治療。對于2型糖尿病和MAFLD的精準醫(yī)療，包含了預防和治療兩方面。隨著技術進步和研究深入，對于病因及分型更加全面，在預測未來的并發(fā)癥發(fā)生風險，選擇藥物傾向性等多個方面發(fā)揮重要作用。早發(fā)現(xiàn)，早治療前文已提及，糖尿病及MAFLD都是起病隱匿，發(fā)展緩慢的疾病，為臨床的管理帶來了兩方面的挑戰(zhàn)。首先發(fā)現(xiàn)難，沒有癥狀，多數(shù)是體檢時才發(fā)現(xiàn)，得不到足夠重視延誤治療。其次管理難，生活方式的干預、減重等對早期的患者是最經(jīng)濟有效的，需要患者積極的配合，“管不住”自己的患者，后續(xù)將面臨更多的經(jīng)濟和健康的損耗。但是對危害的認識不足，缺乏緊迫性，這些心理惰性是管理的最大障礙。國家的2030健康中國計劃，就是針對這類疾病，提出結合社區(qū)和多級醫(yī)院聯(lián)動，提高為患者疾病的長期預防管理的連貫性。治療的曙光初現(xiàn)糖尿病的治療隨著2種新型降糖機制的藥物--GLP-1受體激動劑及SGLT-2抑制劑進入治療領域，打破了既往的治療模式。這2類新藥單獨應用不會導致低血糖，非糖尿病患者使用也可以耐受，治療中還伴隨著減輕體重的“額外獲益”，從理論上減輕體重就可以為脂肪肝的肝臟脂肪沉積狀態(tài)帶來改善。例如應用新型GLP-1受體激動劑之一的利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療半年后，可以有效降低2型糖尿病合并NAFLD患者的肝內脂肪量及調節(jié)炎癥因子，為疾病的治療帶來新的方向和希望。盡管減少了肝臟脂肪含量，但是與預測肝病未來轉歸療效“硬終點”：減輕肝臟纖維化方面仍沒有可靠的證據(jù)，需要更長時間的觀察評估。重要的是糖尿病與代謝性脂肪肝的診斷與治療一定要在專業(yè)醫(yī)師的指導下進行，千萬不要輕信“秘方”、“偏方”。