-
師建國(guó)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 線上診療科 丙戊酸鈉(SodiumValproate)分普通片與緩釋片,兩者的主要成分都是丙戊酸鈉。緩釋片又分為丙戊酸鈉緩釋片I(0.333g丙戊酸鈉?0.145g丙戊酸)相當(dāng)于0.5g丙戊酸鈉,丙戊酸鈉緩釋片Ⅱ(0.2g丙戊酸鈉)。丙戊酸鈉緩釋片具體來(lái)說(shuō),這種藥片可以完成雙重緩釋:丙戊酸鈉被裝在網(wǎng)狀支架內(nèi),所以只有1/6在胃內(nèi)被吸收,其余的5/6的丙戊酸鈉和丙戊酸在十二指腸被吸收;丙戊酸作為一種脂肪酸,能在十二指腸被緩慢吸收,因此具有緩釋作用。丙戊酸鈉緩釋片抗癇譜廣、療效好,較丙戊酸鈉不良反應(yīng)輕,藥物相互作用少,是目前治療癲癇的一線藥物,也是控制躁狂的主要藥物。【藥理作用】尚未確定丙戊酸鹽發(fā)揮其治療作用的機(jī)制。有人提出,其在癲癇中的活性與γ-氨基丁酸(GABA)的腦濃度增加有關(guān),丙戊酸鈉緩釋片在胃腸道解離成丙戊酸離子,通過(guò)結(jié)合并抑制?GABA轉(zhuǎn)氨酶而起作用。【適應(yīng)證】主要用于治療癲癇、雙相障礙的躁狂發(fā)作,特別是快速循環(huán)發(fā)作及混合性發(fā)作效果較好,并且用于預(yù)防各種形式的復(fù)發(fā),對(duì)難治性抑郁癥、精神分裂癥的某些類型也可加用?!居梅ㄓ昧俊浚?)丙戊酸鈉治療癲癇?初始劑量:5~10mg/kg,1周后遞增,直至癲癇發(fā)作得以控制,一日用量超過(guò)250mg時(shí),應(yīng)分次服用。治療劑量:一日15mg/kg(或600~1200mg),分2~3次服用。最大劑量:不超過(guò)一日30mg/kg(或1800~2400mg)。治療非急性躁狂?初始劑量:一日250~500mg,分2~3次服用,緩慢加量。治療劑量:一日800~1200mg,分次飯后服。治療急性躁狂?初始劑量:一日1000mg,分2~3次服用,快速加量。最高劑量:不超過(guò)一日1800mg。(2)丙戊酸鈉緩釋片治療躁狂癥:初始劑量為25mg/kg/天,盡可能快地增加以達(dá)到治療反應(yīng)或所需的血漿水平。最大推薦劑量為60mg/kg/天。治療復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作:從10至15毫克/千克/天開(kāi)始,每隔1周增加5至10毫克/千克/天,以達(dá)到最佳臨床反應(yīng);如果反應(yīng)不理想,檢查丙戊酸鹽血漿水平;查看轉(zhuǎn)化為單藥治療的完整處方信息。最大推薦劑量為60mg/kg/天。丙戊酸鈉緩釋片治療缺失癲癇發(fā)作:從15毫克/千克/天開(kāi)始,以1周的間隔增加5至10毫克/千克/天,直至癲癇控制或限制副作用。最大推薦劑量為60mg/kg/天。丙戊酸鈉緩釋片治療偏頭痛:推薦的起始劑量為500毫克/天,持續(xù)1周,之后增加至1,000毫克/天。對(duì)于18歲以下兒童和青年,德巴金用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情減量。服藥方法:口服。每日劑量應(yīng)分1~2次服用。在癲癇、躁狂已得到良好控制的情況下,可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服,可以對(duì)半掰開(kāi)服用,但不能研碎或咀嚼。丙戊酸鈉緩釋片應(yīng)該整個(gè)吞下,不應(yīng)該被壓碎或咀嚼。一般來(lái)說(shuō),名稱中含有"緩釋片""控釋片"和"腸溶片"的片劑,不能掰開(kāi)服用。此外,膠囊劑也不建議拆開(kāi)服用?!静涣挤磻?yīng)】丙戊酸鈉片的副作用主要是惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng),部分患者還會(huì)出現(xiàn)嗜睡、頭暈、乏力等癥狀。而丙戊酸鈉緩釋片的副作用主要是肝功能損傷、白細(xì)胞減少、血小板減少等,嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)肝性腦病、昏迷等情況。【禁忌】對(duì)本藥過(guò)敏者、有藥源性黃疸個(gè)人史或家族史者、有肝病或明顯肝功能損害者、卟啉病患者禁用?!咀⒁馐马?xiàng)】有血液病、肝病史、腎功能損害、器質(zhì)性腦病時(shí)慎用。用藥期間避免飲酒,飲酒可加重鎮(zhèn)靜作用。停藥應(yīng)逐漸減量以防再次出現(xiàn)發(fā)作;取代其他抗驚厥藥物時(shí),本藥應(yīng)逐漸增加用量,而被取代藥應(yīng)逐漸減少用量。用藥前和用藥期間應(yīng)定期作全血細(xì)胞(包括血小板)計(jì)數(shù)、肝腎功能檢查。對(duì)診斷的干擾,尿酮試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性,甲狀腺功能試驗(yàn)可能受影響??墒谷樗崦摎涿?、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高并提示無(wú)癥狀性肝臟中毒,血清膽紅素可能升高提示潛在的嚴(yán)重肝臟中毒。本藥餐后立即服用,可減少藥物對(duì)胃部的刺激?!舅幬锵嗷プ饔谩匡嬀瓶杉又劓?zhèn)靜作用。中樞神經(jīng)抑制藥與丙戊酸合用,前者的臨床效應(yīng)可更明顯。與苯巴比妥類合用,后者的代謝減慢,血藥濃度上升,因而增加鎮(zhèn)靜作用而導(dǎo)致嗜睡。與撲米酮合用,也可引起血藥濃度升高,導(dǎo)致中毒,必要時(shí)需減少撲米酮的用量。與氯硝西泮合用防止失神發(fā)作時(shí),曾有報(bào)道少數(shù)病例反而誘發(fā)失神狀態(tài)。與苯妥英合用時(shí),因與蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)可使兩者的血藥濃度發(fā)生改變,由于苯妥英濃度變化較大,需經(jīng)常測(cè)定。但是否需要調(diào)整劑量應(yīng)視臨床情況與血藥濃度而定。與卡馬西平合用,由于肝酶的誘導(dǎo)而致藥物代謝加速,可使二者的血藥濃度和半衰期降低,故須監(jiān)測(cè)血藥濃度以決定是否需要調(diào)整用量。與對(duì)肝臟有毒性的藥物合用時(shí),有潛在肝臟中毒的危險(xiǎn)。有肝病史者長(zhǎng)期應(yīng)用須經(jīng)常檢查肝功能。與氟哌啶醇、洛沙平(loxapine)、馬普替林(maprotiline)、單胺氧化酶抑制藥、吩噻嗪類、噻噸類和三環(huán)類抗抑郁藥合用,可以增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制,降低驚厥閾和丙戊酸的效應(yīng),須及時(shí)調(diào)整用量以控制發(fā)作。?參考文獻(xiàn):郝偉.精神病學(xué)[M].第七版.人民衛(wèi)生出版社,2013.2.國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳.關(guān)于印發(fā)精神障礙診療規(guī)范(2020年版)的通知.3.劉鐵榜.精神科常用藥物手冊(cè)[M].第一版.人民衛(wèi)生出版社,2016.4.師建國(guó)主編.實(shí)用臨床精神病學(xué).張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學(xué)出版社,2009,111-2455.喻東山,顧鐳,高偉博主編.精神科合理用藥手冊(cè)(第4版).南京:江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社,2020:367-381.6.《中國(guó)藥典》2020版7.劉燕,等.雙相障礙分類、分型與藥物治療的研究進(jìn)展.世界臨床藥物.2019,40(4):8.8.丙戊酸鈉緩釋片(I)說(shuō)明書(shū).2022年12月28日.9.劉治芳,等.丙戊酸半鈉腸溶片人體藥動(dòng)學(xué)研究.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2014,19(05):567-573.2024年02月16日
1385
0
3
-
秦兵主任醫(yī)師 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 癲癇中心 有關(guān)Panayiotopoulos綜合征(以下簡(jiǎn)稱PS)的治療,需要記住以下幾點(diǎn):1.在PS急性期:50%以上的發(fā)作時(shí)間短暫;約1/3的患者僅有一次發(fā)作;病程呈自限性;可暫時(shí)觀察,無(wú)需用藥。2.PS自主神經(jīng)癲癇持續(xù)狀態(tài):屬于神經(jīng)系統(tǒng)急診,需要及時(shí)終止發(fā)作,靜脈注射或直腸內(nèi)給藥為首選治療,但應(yīng)警惕呼吸抑制和低血壓風(fēng)險(xiǎn)。3.關(guān)于預(yù)防性用藥:即使是PS發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)或發(fā)作超過(guò)2次的患兒,也不推薦使用AED預(yù)防性治療;循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)表明---“預(yù)防性用藥并不會(huì)增加后續(xù)發(fā)展為癲癇或神經(jīng)缺陷的風(fēng)險(xiǎn)”;如果患兒多次復(fù)發(fā),或在父母堅(jiān)持用藥的情況下,可以考慮預(yù)防性給藥。4.抗癲癇藥物選擇:目前國(guó)際上仍缺乏PS前瞻性的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究循證用藥或?qū)<夜沧R(shí);尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明各種不同藥物單藥治療的優(yōu)勢(shì);大多數(shù)醫(yī)生更傾向使用卡馬西平或丙戊酸鈉治療PS;在新型AED中,左乙拉西坦對(duì)丙戊酸鈉耐藥的PS患者有效(Garcia&Rubio,2005)(見(jiàn)圖1)。5.家庭支持性治療:包括有關(guān)PS的教育、心理支持和發(fā)作時(shí)緊急救治的具體指導(dǎo)(Valeta,2005;2010)(見(jiàn)圖2)。2024年01月26日
129
0
1
-
秦兵主任醫(yī)師 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 癲癇中心 青少年肌陣攣癲癇(以下簡(jiǎn)稱JME)的管理與治療是一項(xiàng)系統(tǒng)工程,需要醫(yī)患雙方的共同努力,遵循國(guó)際上循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)JME的管理和治療。一、生活方式1.睡眠指導(dǎo):調(diào)整睡眠作息,去除影響睡眠的環(huán)境因素、不要在清晨強(qiáng)行喚醒患者(Janz&Durner,1997);2.去除誘因:飲酒、睡眠不足、光刺激和早醒累積效應(yīng)常誘發(fā)GTCS;3.有關(guān)駕駛:建議患者在睡眠不足時(shí)不要駕駛,醒后不久駕駛具有一定危險(xiǎn)性;4.光敏性:應(yīng)避免相關(guān)的視覺(jué)刺激,在陽(yáng)光較強(qiáng)時(shí)戴墨鏡;上述這些措施會(huì)減少藥物的用量;只有小部分JME患者,從未發(fā)生過(guò)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,生活方式合理,才無(wú)須藥物治療。二、藥物治療1.傳統(tǒng)抗癲癇藥(1)苯妥英(PHT)無(wú)效或加重病情;(2)丙戊酸鈉(VPA):首選治療方法①循證醫(yī)學(xué)證據(jù):DelgadoEscueta43例患者服用VPA治療,僅4例未控制(DelgadoEscueta&Enrile-Bacsal,1984);Penry等(1989)報(bào)道的50例患者中,47例接受VPA單藥治療,發(fā)作完全控制率為56%(Penryetal.,1989),Genton等結(jié)果為84.5%(Gentonetal.,2000a)。②劑量:成人丙戊酸劑量每天在1000~2000mg,發(fā)作間期腦電圖異常持續(xù)存在并不代表預(yù)后不良(sundqvistetal.,1999),每天總劑量可在晚飯后一次給予。③孕齡期患者:對(duì)于孕齡期女性患者而言,需要謹(jǐn)慎使用VPA,盡量不要超過(guò)750mg/天;④聯(lián)合用藥:氯硝西泮(Obeid&Panayiotopoulos,1989)、乙酰唑胺(Resor&Resor,1990)和甲琥胺(Hurst,1996)可與VPA聯(lián)合應(yīng)用。2.新型抗癲癇藥物(1)拉莫三嗪(LTG):非一線選擇藥物①拉莫三嗪(LTG)常和丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用(Buchanan,1996;Wallace,1998);②鑒于VPA潛在致畸性,建議孕齡期女性患者使用LTG;③VPA治療失敗的患者服用LTG,13.6%的患者可實(shí)現(xiàn)無(wú)發(fā)作,但前提是因?yàn)閂PA不良反應(yīng)而不是療效差。此外,LTG的2年緩解率為7.7%,而VPA達(dá)到了41.2%(Nicolsonetal.,2004)。④Bodenstein-Sachar等(2011)發(fā)現(xiàn),LTG對(duì)因不良反應(yīng)而導(dǎo)致VPA治療失敗的患者以及不伴GTCS的JME患者有效。LTG對(duì)JME很有用,但由于LTG可潛在加重JME的風(fēng)險(xiǎn)(可能會(huì)延遲發(fā)生),因此在JME中,LTG是非一線選擇藥物。(2)左乙拉西坦(LEV):①早期有文獻(xiàn)報(bào)道,LEV對(duì)肌陣攣(Genton和Gélisse,2000c)和光陣發(fā)性反應(yīng)(Kasteleijn-Nolst-Trénitéetal.,1996)有效。②開(kāi)放性研究:在8例LEV單藥治療JME患者中,5例緩解、1例改善、1例無(wú)變化和1例加重(Labateetal.,2006);有學(xué)者使用LEV單藥治療10例JME患者中,5例無(wú)發(fā)作;而聯(lián)合治療的38例患者中,11例無(wú)發(fā)作(Specchioetal.,2006);在一項(xiàng)開(kāi)放性研究中,LEV單藥治療32例新發(fā)的JME患者(平均年齡13.2歲),隨訪12個(gè)月,29例發(fā)作消失、3例發(fā)作減少(Verrottietal.,2008);Sharpe等回顧性研究(2008)發(fā)現(xiàn),80%患者LEV單藥治療無(wú)發(fā)作;③病例對(duì)照研究:在164例未控制的IGE患者中,JME患者54例,其中24例接受了LEV治療,療效顯著優(yōu)于安慰劑,但未提供JME組的特異性反應(yīng)(Berkovicetal.,2007);在一項(xiàng)122例IGE(JME、青少年失神癲癇或覺(jué)醒期大發(fā)作)的研究中,62例接受了LEV治療、60例接受了安慰劑治療,LEV對(duì)肌陣攣發(fā)作有非常顯著的作用(Noachtaretal.,2008);進(jìn)一步分析顯示:接受LEV治療的JME患者,其中61%有反應(yīng)、20.8%無(wú)發(fā)作(安慰劑分別為24.7%和3.4%)(Rosenfeldetal.,2009);因此,JME患者尤其是育齡期女性,LEV可成為VPA的替代治療藥物。(3)托吡酯(TPM):療效較好(Kellettetal.,1999;Prasadetal.,2003)①在兩項(xiàng)TPM與安慰劑前瞻雙盲添加研究(Biton和Bourgeois,2006)中,分析了160例“原發(fā)性”GTCS患者,其中JME患者22例。結(jié)果表明TPM減少了GTCS的發(fā)作;②在一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽的研究中(Levisohn和Holland,2007),比較了青少年和成人JME患者,19例服用TPM、9例服用VPA,兩種藥物均已滴定至最佳劑量。發(fā)現(xiàn)TPM(中位劑量為250mg/d)比VPA(中位劑量為750mg/d)療效略好;③在一項(xiàng)JME未控制的開(kāi)放研究中,TPM有效,尤其是對(duì)GTCS和肌陣攣,耐受性良好(Sousaetal.,2005);因此,TPM可替代VPA,尤其是對(duì)服用VPA導(dǎo)致增體重的患者而言,是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。然而,TPM也有神經(jīng)精神不良反應(yīng),尤其體現(xiàn)在注意力、短期記憶、處理速度和口語(yǔ)流利性方面(deAraújoFilhoetal.,2006)。(4)唑尼沙胺(ZNS):①ZNS能顯著減少JME患者腦電圖異常(Szaflarski,2004);②Kothare等(2004)報(bào)告了15例患者,其中13例首選ZNS單藥治療、2例與丙戊酸聯(lián)用,GTCS、肌陣攣和失神發(fā)作的控制率分別為69%、62%和38%;③對(duì)7例難治性JME患者回顧性評(píng)估顯示,ZNS治療后,GTCS、肌陣攣和典型失神發(fā)作減少分別為83.3%、100%和100%,其中2例患者無(wú)發(fā)作(O,Rourkeetal.,2007);④Marinas等(2009)報(bào)道了ZNS在IGE中的應(yīng)用:6例JME,3例無(wú)發(fā)作(包括1例單藥治療)、2例發(fā)作無(wú)變化、1例由于藥物不良反應(yīng)而停藥。因此,可以在JME中使用ZNS,但缺少對(duì)照研究。(5)拉考沙胺(LCM)有文獻(xiàn)報(bào)告3例JME患者接受了LCM治療,其中2例單藥治療、1例添加治療,具有較好的療效(Afra&Adamolekun,2012),但LCM可能會(huì)加劇肌陣攣發(fā)作(Birnbaum&Koueissi,2016)。(6)吡侖帕奈(PER)有文獻(xiàn)報(bào)道PER對(duì)各種類型的肌陣攣和肌陣攣性癲癇有效,如Lafora’s?。℅oldsmith&Minassian,2016)。三、迷走神經(jīng)刺激(VNS)①VNS已用于治療難治性癲癇,包括全面性癲癇;②Ng和Devinsky(2005)報(bào)道,14例接受VNS治療的IGE患者,發(fā)作平均減少72.9%,其中5例患者發(fā)作頻率減少超過(guò)50%,1例加重,但作者未說(shuō)明有多少患者患有JME;③Kostov等(2007)報(bào)道了12例耐藥性IGE患者,其中7例JME,5例JME發(fā)作減少超過(guò)50%,其中1例JME僅在VNS治療下,GTCS減少超過(guò)75%,失神和肌陣攣發(fā)作減少超過(guò)50%。然而,這些數(shù)據(jù)不足以證明VNS系JME適合推薦的療法。四、抗癲癇藥加重JME很多研究發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物有加重癲癇的可能性(Bauer,1996;Peruccaetal.,etal.,1998;Genton&McMenamin,1998);1.苯妥英鈉(PHT)療效有限:使用PHT治療的18例患者中,有4例好轉(zhuǎn),8例無(wú)變化,6例加重(Gentonetal.,2000b)。在難治性患者中,增加PHT劑量明顯加重肌陣攣(S?züeretal.,1996);2.卡馬西平(CBZ)顯著加重JME:在一組使用CBZ治療的38例患者中,68%加重,部分患者甚至出現(xiàn)了肌陣攣持續(xù)狀態(tài)(Gentonetal.,2000b;Thomasetal.,2006);3.奧卡西平(OXC)也可加重JME(Gélisseetal.,2004);4.氨己烯酸與CBZ聯(lián)合應(yīng)用,可誘發(fā)肌陣攣持續(xù)狀態(tài);5.替加賓在1例JME患者中誘發(fā)了類似失神持續(xù)狀態(tài)的混沌持續(xù)狀態(tài)(Knakeetal.,1999);6.拉莫三嗪(LTG)療效仍存在爭(zhēng)議:可加重肌陣攣甚至誘發(fā)失神持續(xù)狀態(tài)(Birabenetal.,2000;Trinkaetal.,2002)或加重全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(Maigaetal.,etal.,2006);但仍有其他學(xué)者建議使用拉莫三嗪治療JME(Buchanan,1996;Wallace,1998)。必須注意的是,LTG可引起劑量相關(guān)的早期肌陣攣加重,在恒定劑量下使用數(shù)年后,也可以觀察到明顯的加重(Crespeletal.,2005)。五、總結(jié)1.綜上所述,JME一線治療藥物仍為VPA。LEV、TPM和ZNS可以作為二線治療藥物,PER有治療前景,特殊情況下可以使用LTG、PB、PRM、吡拉西坦、乙酰唑胺和甲琥胺,苯二氮?類藥物可能在短期內(nèi)起輔助作用。其他多數(shù)藥物可能會(huì)加重發(fā)作。2.針對(duì)育齡期JME患者,應(yīng)該記住,除LEV外,其他替代藥物均具有致畸風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前尚無(wú)嚴(yán)格的專家共識(shí),3.特別推薦Montouris&Abou-Khalil(2009)觀點(diǎn):考慮到共患病,如果肌陣攣是主要的發(fā)作類型,則可以推薦LEV作為一線治療藥物;如果典型失神發(fā)作突出,可嘗試LTG;如果患者伴偏頭痛,可選擇TPM;若患者體重超重,可選擇TPM或ZNS。2024年01月15日
202
0
1
-
王曼營(yíng)養(yǎng)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營(yíng)養(yǎng)腸道微生態(tài)專科聯(lián)盟基地 癲癇營(yíng)養(yǎng)治療專病門診用營(yíng)養(yǎng)腸道微生態(tài)技術(shù)治療癲癇及共患病癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病,約1/3的患者對(duì)藥物無(wú)法控制,被認(rèn)為是難治性癲癇(或耐藥性癲癇),患者大多需要長(zhǎng)期甚至終身服藥,長(zhǎng)期服藥帶來(lái)的副作用不容忽視。大量的動(dòng)物和臨床證據(jù)表明腸道微生物群與多種精神病、神經(jīng)病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān),菌群-腸-腦-軸的概念深入人心,使得干預(yù)腸道微生物來(lái)治療這些疾病成為了戰(zhàn)略方向。近年來(lái),癲癇的免疫病因得到人們?cè)絹?lái)越多的重視,人們發(fā)現(xiàn):很多不明原因的癲癇都可能與免疫紊亂相關(guān)。而腸道是最大的免疫器官,傳統(tǒng)認(rèn)知腸道菌群起到消化,吸收、排泄的作用,近期研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群具有:神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫屏障的功能。2018年在韓國(guó)舉辦的國(guó)際生酮飲食會(huì)議,腸道菌群成為熱門研究,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,用抗生素消除小鼠的腸道菌群后,生酮飲食(KD)不再有抗癲癇的作用,單純使用AKK菌和糞副擬桿菌進(jìn)行灌胃,也可以起到和生酮飲食一樣的抗癲癇效果。該研究證實(shí),腸道菌群介導(dǎo)生酮飲食的抗癲癇作用,腸道微生物群是生酮飲食有效減少癲癇發(fā)作的必要條件,是防止急性電誘發(fā)癲癇發(fā)作和自發(fā)性強(qiáng)直陣攣發(fā)作所需的。癲癇發(fā)病的新機(jī)制:腸道菌群的紊亂腸道菌群:可以治療癲癇?國(guó)內(nèi)對(duì)生酮飲食治療難治性癲癇兒童腸道菌群影響的研究發(fā)現(xiàn),與健康兒童相比,耐藥性癲癇兒童腸菌明顯不同,變形桿菌增加,擬桿菌減少,而采用生酮飲食治療后有效的病例發(fā)現(xiàn)變形桿菌減少,擬桿菌增加。XieG,LiaoJX,Ketogenicdietposesasignificanteffectonimbalancedgutmicrobiotaininfantswithrefractoryepilepsy.這提示我們補(bǔ)充擬桿菌有益于癲癇治療。擬桿菌是人腸道中主要的優(yōu)勢(shì)菌群,脆弱擬桿菌具有突出的免疫調(diào)節(jié)功能,脆弱擬桿菌839(BacteroidesFragilis,BF839)是擬桿菌門中的一株無(wú)毒菌株,它是我國(guó)微生物學(xué)家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產(chǎn)業(yè)化的腸道共生菌,具有調(diào)節(jié)免疫等功效,由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國(guó)新資源食品,已在中國(guó)上市超過(guò)20年。迄今,仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質(zhì)專利營(yíng)養(yǎng)配方,根據(jù)亞洲人體質(zhì),為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營(yíng)養(yǎng)解決方案。2020年成立廣州圖騰逸生,將腸道微生物組應(yīng)用于臨床治療與研究。2019年4-10月招募了47例難治性癲癇患者,平均用藥3.8+1.7,病程5.5+6.1年,月均發(fā)作頻率中位數(shù)18.6次。免疫性癲癇17例,不明原因癲癇20例(檢測(cè)到可能相關(guān)的基因突變7例),遺傳性癲癇5例(2例結(jié)節(jié)性硬化、1例Dravet綜合征,2例Rett綜合征),結(jié)構(gòu)性異常癲癇5例,在原來(lái)治療基礎(chǔ)上,口服脆弱擬桿菌839(圖騰益生粉劑),每次1包,每日1-2次,持續(xù)4月,隨訪12月。臨床觀察結(jié)果反饋:結(jié)果一:療效高于現(xiàn)有藥物?干預(yù)后1-4個(gè)月期間的反應(yīng)率(發(fā)作減少≥50患者比例)為61%?中位降低百分比53%結(jié)果二:從第2月開(kāi)始起效第3個(gè)月明顯起效,其中重度發(fā)作減少最明顯(減輕發(fā)作程度)干預(yù)后1-4個(gè)月期間的反應(yīng)率(發(fā)作減少≥50患者比例)為61%中位降低百分比53%結(jié)果三:無(wú)嚴(yán)重副作用,可改善共患病?副作用:4.3%腹瀉(2/47),其中1例在減量后好轉(zhuǎn),2周后自行緩解,1例選擇I類退出。4.3%便秘(2/47),其中1例多飲水后好轉(zhuǎn),1例不嚴(yán)重,未處理。?共患?。?8.9%(23/47)患者報(bào)告共患病好轉(zhuǎn)。其中認(rèn)知改善21.2%(10/47),食欲好轉(zhuǎn)、體重增加6.3%(3/47),情緒改善6.3%(3/47)(包括抑郁癥1例和躁狂癥2例),4.3%睡眠改善(2/47),2.1%(1/47)月經(jīng)恢復(fù)正常,8.5%減少入院次數(shù)(4/47)。副作用:腸菌治療無(wú)嚴(yán)重和長(zhǎng)期副作用4.3%腹瀉(2/47),4.3%便秘(2/47),還可能早期發(fā)作一過(guò)性增加(1-2月內(nèi))但不嚴(yán)重,大多可在一月后自然緩解。原因:郝氏反應(yīng)(所有的益生菌類產(chǎn)品均可出現(xiàn)),大多發(fā)生在在第一個(gè)月內(nèi),此后可耐受緩解,過(guò)于嚴(yán)重,可減半量嘗試總結(jié):BF839治療癲癇的作用機(jī)理:一是,修復(fù)腸粘膜屏障的作用;二是.突出的免疫調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn):對(duì)于3種藥物無(wú)效的難治性癲癇,該療法的有效率(減少50%的發(fā)作)為60%,對(duì)于6種藥物無(wú)效的難治性癲癇,有效率為30%。對(duì)于新診斷的考慮為自身免疫相關(guān)性癲癇的患者,1年無(wú)發(fā)作率為75%;非藥物治療沒(méi)有嚴(yán)重和長(zhǎng)期的副作用;還可改善患者的其它共患病,如自閉癥、抽動(dòng)癥、多動(dòng)癥、認(rèn)知下降、學(xué)習(xí)困難、焦慮、抑郁、睡眠障礙、以及便秘腹痛等胃腸功能障礙等。該療法的適應(yīng)癥為:1.藥物治療效果不佳的癲癇患者2.希望采用非藥物治療的癲癇患者3.癲癇合并其它共患病的患者4.存在胃腸道疾病的患者(便秘,腹瀉,身高體重增長(zhǎng)緩慢)歡迎患者就診!開(kāi)診時(shí)間:周一至周五(需好大夫網(wǎng)上提前掛號(hào)預(yù)約)地點(diǎn):上海德濟(jì)醫(yī)院三樓癲癇中心361辦公室相關(guān)參考文獻(xiàn):1.OlsonCA,TheGutMicrobiotaMediates?theAnti-SeizureEffectsoftheKetogenicDiet.2.XieG,LiaoJX,Ketogenicdietposesasignificanteffectonimbalancedgutmicrobiotaininfantswithrefractoryepilepsy.3.肖波等,TheMicrobiota-Gut-BrainAxisandEpilepsy.CellMolNeurobiol.20224.GutMicrobiota:AnAlternativeTherapeuticTargetforEpilepsy?2024年01月04日
425
0
1
-
趙桂憲副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 前言:關(guān)于這個(gè)話題,想寫(xiě)很久了,卻遲遲沒(méi)有完成。去年下半年,有好幾個(gè)患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹,有的輕,有的重,所幸發(fā)現(xiàn)得早,早早處理,患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會(huì)診了一個(gè)病人,經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢問(wèn)病史,也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹,病人很重,全身多器官功能受損,曾命懸一線,特地120救護(hù)車從福建送到上海來(lái)救治,這么嚴(yán)重的病情,如果能早發(fā)現(xiàn),早處理,那患者也就不用吃這么多苦頭了,預(yù)后也會(huì)大有不同。因此,乘今天,也就是2024年新年第一天值班的機(jī)會(huì),趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱“藥疹”,亦稱“藥物性皮炎”,指藥物通過(guò)口服、注射、吸入等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個(gè)良性病程,然而有2%的藥疹卻是嚴(yán)重而致命的,可累及機(jī)體的其它系統(tǒng),稱為“重癥藥疹”(severecutaneousadversereactions,SCARs)。SCARs主要包括以下3種類型:Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis,TEN)、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis,AGEP)。Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxicepidermalnecrolysis,TEN)(簡(jiǎn)稱SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(Severecutaneousadversereactions,SCARs)。1922年,由Stevens和Johnson對(duì)本病進(jìn)行了詳細(xì)描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段,根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類:表皮剝脫面積<10%時(shí)被定義為SJS,表皮剝脫面積在10%-30%時(shí)定義為SJS/TEN并存,表皮剝脫面積≥30%時(shí)被定于為TEN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期,治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn),也可能延遲至治療數(shù)月后,通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫,主要累及軀干,可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類型及受累情況差異較大,早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部,為靶型或紫癜樣表現(xiàn),逐漸擴(kuò)散至軀干和四肢遠(yuǎn)端,嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出,易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一,可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血。可伴有發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上,SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報(bào)道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低(1.58-2.26例/百萬(wàn)人),但其死亡率較高(SJS:4.8%;TEN:14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致,感染、自身免疫性疾病、放射線治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎,真表皮交界處T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。最常見(jiàn)的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類抗炎藥和別嘌醇等,有報(bào)道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見(jiàn)的致敏危險(xiǎn)因素:抗癲癇藥:卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪;抗生素:復(fù)方新諾明大牛股磺胺類藥物、青霉素類、頭孢菌素類;非甾體抗炎藥:對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛;其他藥物:別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥;感染:支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物,是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一,但因其副作用而常不作為一線首選。卡馬西平引起的可能具有已知?jiǎng)┝炕驖舛纫蕾囆缘牟涣挤磻?yīng)包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫,其他不良反應(yīng),如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)(如MPE、DRESS、SJS/TEN)具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系,難以描述明確的線性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物,安全性、耐受性更佳,但卡馬西平價(jià)格便宜,更容易買到,且效果較奧卡西平更強(qiáng),臨床應(yīng)用仍較廣泛??R西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見(jiàn)的藥物,占病例的25%至33%,在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細(xì)胞抗原(HLA)基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān):HLA-B1502—卡馬西平;HLA-A3101—奧卡西平;HLA-B5801—?jiǎng)e嘌呤醇;HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族,在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來(lái)的證據(jù)非常有限,另在臨床使用中發(fā)現(xiàn),患者用藥的方法,尤其加量方法可能對(duì)SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系,因此在臨床中并沒(méi)有強(qiáng)行對(duì)使用卡馬西平的病人進(jìn)行HLAB1502基因檢測(cè),而是告知患者用藥過(guò)程中緩慢加量,并注意監(jiān)測(cè)藥物副作用,尤其是觀察有無(wú)皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀,如果出現(xiàn),則立刻停藥,并及時(shí)到醫(yī)院就診,如皮損嚴(yán)重,需要到皮膚科??凭驮\。我們?cè)谂R床也會(huì)遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無(wú)法忍受,自行加藥后皮疹再增加的。處理:SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病,如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物,預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理,重癥患者加強(qiáng)補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)、對(duì)癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻(xiàn):Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識(shí)部分資料來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)2024年01月01日
1130
0
5
-
王曼營(yíng)養(yǎng)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營(yíng)養(yǎng)腸道微生態(tài)專科聯(lián)盟基地 2018年11月28日來(lái)院行生酮飲食治療2023年12月14日家屬撰寫(xiě)的心路歷程感恩有你每當(dāng)回憶過(guò)去,是痛苦的,無(wú)助的,崩潰的,但為了能讓還處于痛苦中、無(wú)助中、迷茫的、沒(méi)有方向的,為了孩子找不到希望之路的家人們,看到希望之光,健康之路,愿為大家去回憶分享孩子治療的這一切。????孩子出生一切正常,在月子里的時(shí)候,有時(shí)吃奶會(huì)抗拒,哭鬧,婆婆就給孩子喝紅糖水,因?yàn)槠牌胖霸诔抢锝o人家?guī)Ш⒆?,還以為學(xué)習(xí)到了什么新式的方法,結(jié)果孩子滿月了還不如出生時(shí)的體重重,這就為以后的生長(zhǎng)發(fā)育,以及后來(lái)出現(xiàn)的這個(gè)難治性癲癇埋下了禍根。在孩子2歲多左右,一次在喝奶時(shí),不經(jīng)意的歪倒,還以為是孩子沒(méi)站好,就去把他扶了起來(lái)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一點(diǎn)的不對(duì)勁,到中午時(shí)孩子開(kāi)始出現(xiàn)抽搐,也不知道是怎么回事害怕極了,把孩子送到了縣醫(yī)院向醫(yī)生反應(yīng)情況醫(yī)生也沒(méi)說(shuō)什么就給開(kāi)了3天的藥,吃上就沒(méi)事了,等藥吃完后又開(kāi)始有抽搐,斜眼情況比上次更嚴(yán)重了,就去了北京給做了一系列的檢查后,醫(yī)生給開(kāi)了治療癲癇的藥,說(shuō)孩子是得了癲癇,那是我第一次聽(tīng)說(shuō)這種病,在醫(yī)院呆了幾天就出院了,回家后孩子還有發(fā)作期間來(lái)來(lái)回回去醫(yī)院又加了藥,沒(méi)有抽搐情況了。孩子又開(kāi)始轉(zhuǎn)為點(diǎn)頭愣神發(fā)作,于是北京的醫(yī)生又給加了藥,孩子已經(jīng)吃到3種藥了,德巴金,拉莫三嗪,氯硝西泮,加加減減中間有換過(guò)其它藥物但是發(fā)作還是沒(méi)有得到控制,孩子痛苦大人受累,智力一切能受到影響,孩子的智能水平直線下降,讓人心力交瘁,倍感痛苦,不知該怎么辦感到了無(wú)助害怕。再最無(wú)助時(shí),一位老鄉(xiāng)浩浩媽媽說(shuō)到了生酮飲食,他家孩子目前恢復(fù)的挺好,建議我們?nèi)ピ囋?。她耐心又熱心的跟我講生酮飲食對(duì)孩子的好處治療的益處,當(dāng)時(shí)感覺(jué)真神奇忽然覺(jué)得在黑暗中看到了一束光,又給我們說(shuō)要去的路線要找的醫(yī)生,說(shuō)的清清楚楚,這是浩浩媽媽這位病友給予到的溫暖。我沒(méi)有猶豫就去選擇了生酮飲食這條道路,因?yàn)樽屛覀兛吹搅讼M?。趕緊買票,從河南到上海,我們買臥鋪,睡一晚上,第二天一大早到醫(yī)院,正好能看到醫(yī)生。接著就按照她說(shuō)的地址來(lái)到了醫(yī)院,找到了王曼醫(yī)生。第一次見(jiàn)她就覺(jué)得是那么的溫暖,給人一種踏實(shí)的感覺(jué),我們當(dāng)天就踏實(shí)的住到了醫(yī)院開(kāi)始了生酮飲食。孩子本身就挑食,偏食,喜愛(ài)吃面食,平時(shí)肉類吃的很少,營(yíng)養(yǎng)不良,身高體重都不達(dá)標(biāo),做這個(gè)生酮餐,孩子開(kāi)始吃的很痛苦,我們看著也很心疼,心想這是最后的希望再難也要堅(jiān)持,慢慢的在王曼醫(yī)生和丹丹的幫助下我學(xué)會(huì)了給孩子做他愛(ài)吃的配餐,就這樣孩子開(kāi)始接受了生酮飲食。隨之而來(lái)的就是發(fā)作的減少,從開(kāi)啟生酮前,一天頻繁的無(wú)數(shù)次的點(diǎn)頭發(fā)作,到血酮上升后,發(fā)作有減輕,這神奇的生酮飲食,讓我們真切的看到了神奇的效果。看著孩子一天天的好轉(zhuǎn)既開(kāi)心又覺(jué)得神奇,孩子配合不偷吃,很聽(tīng)話,這么乖巧,生這個(gè)病這么可憐,感覺(jué)是我們沒(méi)有照顧好孩子,孩子得了這種病。但慶幸的是我們找對(duì)了醫(yī)生,讓我們的生活看到了希望,我想等待那一天完全控制了,在這個(gè)治療路上所遭受的所有,這一切付出值得的。?????我們白天,晚上都有點(diǎn)頭愣神情況,自從生酮后王醫(yī)生一直幫我們精心細(xì)致的調(diào)整,即使回到家隨時(shí)找王醫(yī)生她都不厭其煩的耐心為我們調(diào)整,每天每晚觀察孩子,看著孩子是否出現(xiàn)發(fā)作,發(fā)作幾次,每天吃的什么配餐,孩子平時(shí)有什么變化,我都用我的小本本記錄下來(lái)。記錄這些,早已成為我的習(xí)慣,就這樣我們堅(jiān)持著直到現(xiàn)在我們白天基本上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)點(diǎn)頭發(fā)作的情況。晚上偶爾出現(xiàn),從孩子一天無(wú)數(shù)次的發(fā)作直到現(xiàn)在的偶爾發(fā)作,相信到以后的沒(méi)有發(fā)作想想都開(kāi)心,孩子治療有好轉(zhuǎn),心就不累了,一日制作生酮餐這些勞累真的不算啥,希望就在前方。???生酮飲食治療后隨著孩子的發(fā)作得到不斷的好轉(zhuǎn)和改善,孩子的自身也得到了很大的進(jìn)步,一切都在向好的方向發(fā)展,對(duì)于孩子的健康未來(lái)充滿了希望,未來(lái)可期,當(dāng)然也要感謝我們善良的王醫(yī)生,我的老鄉(xiāng)浩浩媽媽,生酮飲食,一路走來(lái)幫助過(guò)我們的病友,還有我的家人你們是我堅(jiān)強(qiáng)的后盾沒(méi)有你們就沒(méi)有孩子的現(xiàn)在未來(lái),我們家辛福美好生活,感謝你們的幫助支持辛苦付出和不離不棄,感恩有你們!謝謝!后記:來(lái)自于王曼主任?????非常樸實(shí)的河南農(nóng)村的一家人,每次來(lái)院檢查我都印象深刻。每次來(lái)醫(yī)院都是一大早就在醫(yī)院的走廊里等我給他開(kāi)住院證。坐了一夜的火車,大包小裹的,還帶著鍋碗瓢盆等制作生酮餐的工具。這個(gè)媽媽和外婆個(gè)子高高的,媽媽說(shuō)話慢條斯理,她有一個(gè)小筆記本,使用鉛筆記錄,每次都寫(xiě)的滿滿的一本子,她自己說(shuō)我學(xué)習(xí)慢,生怕學(xué)不會(huì),影響孩子的效果,你們醫(yī)生說(shuō)什么,我都記下來(lái),回去我慢慢的消化。孩子很可愛(ài),很稚嫩,也很靦腆,來(lái)醫(yī)院的次數(shù)多了,就和我熟悉了,每次來(lái)醫(yī)院,喜歡坐在我辦公室不回去,就這樣看著我坐在電腦前工作。有一次他跑到我面前說(shuō),王醫(yī)生我很喜歡你,我想和你一起拍照。2023年12月22日
466
0
0
-
2023年12月17日
23
0
0
-
孫朝暉副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 摘 要丙戊酸可通過(guò)多種機(jī)制降低癲癇發(fā)作頻率,臨床常規(guī)廣泛應(yīng)用于各種癲癇和癲癇綜合征的單藥和添加治療。此外,丙戊酸對(duì)于癲癇共患病如偏頭痛、精神疾病等也具有顯著療效,在終止癲癇持續(xù)狀態(tài)中也可發(fā)揮作用,是臨床中常用的廣譜類抗癲癇發(fā)作藥物。但丙戊酸具有致畸、不孕、月經(jīng)紊亂等副作用,同時(shí),聯(lián)合用藥時(shí)要充分考慮藥物間的相互作用,因此,在臨床應(yīng)用中需要嚴(yán)格把握其使用指征及用量用法。本文就丙戊酸在不同癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征、癲癇共患病、顱腦外科術(shù)后、癲癇持續(xù)狀態(tài)及特殊人群中的使用,以及丙戊酸與其他藥物的聯(lián)合用藥進(jìn)行綜述,為丙戊酸的合理用藥及癲癇患者的個(gè)體化藥物治療選擇提供了依據(jù)。正??文癲癇(epilepsy)是一組由于腦部神經(jīng)元異常過(guò)度放電引起的反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的慢性腦部疾病,病因基礎(chǔ)不同,臨床表現(xiàn)各異。全球約有五千萬(wàn)癲癇患者,我國(guó)癲癇的患病率為4‰~7‰,患病人口超過(guò)一千萬(wàn)。癲癇的診治不僅僅涉及醫(yī)療領(lǐng)域,也是重要的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題。盡管近年來(lái)在癲癇的診斷技術(shù)和治療選擇方面取得了進(jìn)步,但在目前臨床診治中仍然存在一些挑戰(zhàn),比如因誤診而延誤治療、發(fā)作形式多樣增加了診斷的難度以及因罹患癲癇給患者帶來(lái)巨大的社會(huì)心理負(fù)擔(dān)等。癲癇的第一大問(wèn)題不是癲癇發(fā)作本身導(dǎo)致的腦損傷,也不是抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-seizuremedications,ASMs)導(dǎo)致的腦損傷,而是癲癇反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的意外傷害[3]。如果沒(méi)有早診早治,反復(fù)或者長(zhǎng)時(shí)間的癲癇發(fā)作會(huì)導(dǎo)致許多不可預(yù)見(jiàn)性的意外事件、腦組織損傷,甚至其他方面的健康損害。正確選擇、合理服用ASMs以后,可以控制癲癇發(fā)作,大幅度降低意外傷害的概率,有望使患者回歸正常生活,故而在癲癇患者的管理中,控制發(fā)作是重中之重。數(shù)據(jù)顯示,在我國(guó)癲癇患者中,有40.6%未治療,35.4%的患者治療不正規(guī)。臨床研究表明,新診斷的癲癇患者,如果接受規(guī)范、合理的ASMs治療,70%~80%患者的發(fā)作可以得到有效控制。目前癲癇治療主要是以控制癲癇發(fā)作為首要目標(biāo)。雖然癲癇的治療方法有多個(gè)種類,但是ASMs的使用仍然是最重要、最基本的手段,也是大部分癲癇患者的首選治療方式。根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇ASMs是治療癲癇的基本原則,同時(shí)還需要根據(jù)共患病、共用藥、藥物不良反應(yīng)、患者的年齡、性別及患者或監(jiān)護(hù)人的意愿等進(jìn)行個(gè)體化選擇。????在我國(guó)癲癇患者的診療仍面臨許多問(wèn)題,如治療缺口大、城鄉(xiāng)和地區(qū)間癲癇診治技術(shù)不均衡、患者依從性差、癲癇??漆t(yī)師不足等。并且,癲癇患者耐藥性、共患病以及藥物不良反應(yīng)等,都會(huì)進(jìn)一步加大患者管理的難度。丙戊酸(Valproate,VPA)作為一種廣譜ASMs,適用于各種癲癇發(fā)作類型,具神經(jīng)保護(hù)和情緒穩(wěn)定的作用,同時(shí)藥物可及性高,患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低。VPA的臨床推廣有助于改善中國(guó)癲癇診療的困境。1丙戊酸的簡(jiǎn)要介紹VPA于1882年作為有機(jī)溶劑被首次合成,此后于1962年以溶劑的角色用于測(cè)試其他化合物的抗驚厥作用,隨后研究人員在實(shí)驗(yàn)中觀察到所有被測(cè)試的化合物均具有抗發(fā)作活性。這一現(xiàn)象引起了研究者們對(duì)VPA的關(guān)注,后于1964年證實(shí)VPA具有控制癲癇發(fā)作的療效。作為全球范圍內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的廣譜ASMs之一,VPA對(duì)于失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全面性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作以及局灶性發(fā)作等均具有顯著療效。一系列VPA相關(guān)的單藥治療試驗(yàn)的結(jié)果扭轉(zhuǎn)了ASMs起始多藥聯(lián)合的局面,引領(lǐng)了ASMs單藥治療的認(rèn)知,在癲癇發(fā)作的治療中具有里程碑式的意義。VPA可增加γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyricacid,GABA)合成、抑制GABA降解;減少興奮性氨基酸β-羥基丁酸的釋放;抑制興奮性遞質(zhì)N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)的作用;阻斷電壓門控的鈉離子通道;阻斷鈣離子通道等,在多個(gè)環(huán)節(jié)減少癲癇發(fā)作。此外,近年來(lái)的研究表明,VPA在抗腫瘤、抗炎癥、心臟保護(hù)以及神經(jīng)保護(hù)等多個(gè)方面具有潛在的作用。藥代動(dòng)力學(xué)特征是決定血液中和腦組織中藥物濃度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。VPA的生物利用度完全、穩(wěn)定,可達(dá)70~100%;蛋白結(jié)合率為90~95%;半衰期8~15h;血漿達(dá)峰濃度時(shí)間1~4h;對(duì)肝藥酶有抑制作用[6]。臨床常用的VPA制劑主要有片劑(普通片劑和緩釋片劑)、口服溶液以及注射劑等。對(duì)于VPA片劑,推薦成人的起始劑量為5~10mg/(kg·d),逐漸增加至維持劑量600~1200mg/d,最大劑量1800mg/d,分2~3次口服。VPA口服溶液與片劑的換算為1mL=40mg,不能配合服用片劑的患者可選擇口服溶液。用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血藥濃度,VPA的有效血藥濃度參考值為50~100mg/L。VPA常見(jiàn)的不良反應(yīng)有震顫、惡心、嘔吐、體重增加、血小板減少。靜脈注射幾分鐘后可能發(fā)生錐體外系障礙、昏迷、嗜睡、抽搐、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈。嚴(yán)重不良反應(yīng)有肝功能衰竭,出血和其他造血系統(tǒng)疾??;出生缺陷、智商降低、胰腺炎、高氨血癥性腦病、體溫過(guò)低、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀/多器官超敏反應(yīng)的藥物反應(yīng)[7]。在明確的禁忌癥中,VPA不應(yīng)用于患有肝病或肝功能不全的患者,禁止用于線粒體疾病的患者、已知對(duì)丙戊酸鈉過(guò)敏的患者以及已知尿素循環(huán)異常的患者。2不同發(fā)作類型中丙戊酸的使用推薦前期研究顯示,新診斷癲癇患者中約有60%可通過(guò)單藥治療控制癲癇發(fā)作[8],單藥治療的藥物選擇對(duì)癲癇發(fā)作的控制有重要作用。2.1??全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(Generalizedtonic-clonicseizure,GTCS)以意識(shí)喪失、雙側(cè)對(duì)稱強(qiáng)直,繼而緊跟陣攣動(dòng)作,并通常伴有自主神經(jīng)受累表現(xiàn)為主要臨床特征。推薦VPA作為新診斷的全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作患者的一線藥物。若VPA不適用,則推薦使用拉莫三嗪或左乙拉西坦[9]。2.2??強(qiáng)直發(fā)作強(qiáng)直發(fā)作(Tonicseizure)表現(xiàn)為身體中軸、雙側(cè)肢體近端或全身肌肉持續(xù)性的收縮、肌肉僵直。推薦VPA作為強(qiáng)直發(fā)作患者的一線藥物。如果VPA無(wú)效或不能耐受,推薦拉莫三嗪或盧非酰胺作為添加藥物。若添加藥物仍然無(wú)效或不能耐受,可考慮使用托吡酯[9]。2.3??肌陣攣發(fā)作肌陣攣發(fā)作(Myoclonicseizure)表現(xiàn)為不自主、快速短暫、電擊樣肌肉抽動(dòng)。VPA是新診斷肌陣攣發(fā)作患者的一線藥物。若VPA不適用或不耐受,可考慮使用左乙拉西坦或托吡酯。2.4??失張力發(fā)作失張力發(fā)作(Atonicseizure)表現(xiàn)為頭部、軀干或肢體肌肉張力突然喪失或減低。推薦VPA作為失張力發(fā)作患者的一線藥物。若VPA無(wú)效或不能耐受,推薦拉莫三嗪或盧非酰胺作為添加藥物。?2.5??失神發(fā)作典型失神發(fā)作(Typicalabsence)表現(xiàn)為動(dòng)作突然中止或明顯變慢,意識(shí)障礙,不伴或伴輕微的運(yùn)動(dòng)癥狀,突發(fā)突止。推薦乙琥胺或VPA作為一線藥物,若出現(xiàn)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)高,如無(wú)禁忌癥,應(yīng)優(yōu)先考慮VPA。當(dāng)乙琥胺和VPA不適用、無(wú)效或不能耐受時(shí),可考慮拉莫三嗪。2.6??局灶性發(fā)作局灶性發(fā)作(Focalseizures)的發(fā)作期腦電圖為局灶起始、有演變特征的癇性活動(dòng),具體表現(xiàn)形式可因放電的起始部位、擴(kuò)散速度和范圍等因素的不同而各異。對(duì)于新診斷局灶性發(fā)作的患者,推薦卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦作為一線用藥。若上述藥物不合適或不耐受,可考慮VPA、吡侖帕奈和拉考沙胺作為添加藥物[10]。????部分由腦結(jié)構(gòu)異常所致的局灶性發(fā)作往往屬于藥物難治性癲癇,即應(yīng)用正確選擇且能耐受的兩種ASMs(單藥或聯(lián)合用藥),仍未能達(dá)到持續(xù)無(wú)發(fā)作。研究顯示,對(duì)于未經(jīng)治療新診斷的癲癇患者使用第一種單藥治療后有47%能達(dá)到無(wú)發(fā)作,使用第二種藥物可有13%達(dá)到無(wú)發(fā)作。因此,對(duì)于藥物難治性癲癇,添加藥物的選擇非常關(guān)鍵。VPA作為多重機(jī)制的藥物,在局灶性發(fā)作的應(yīng)用中日益廣泛,推薦作為新診斷局灶性發(fā)作患者的添加藥物。3不同癲癇綜合征中丙戊酸的使用推薦3.1??兒童失神癲癇兒童失神癲癇(Childrenabsenceepilepsy,CAE)是兒童期常見(jiàn)的特發(fā)性全面性癲癇。推薦使用乙琥胺或VPA作為一線藥物。如果患者有發(fā)生全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)該首選VPA,除非存在不合適的因素,同時(shí)應(yīng)當(dāng)警惕VPA的致畸風(fēng)險(xiǎn)。若乙琥胺和VPA均不適合選用、無(wú)效或不能耐受,可以考慮選用拉莫三嗪。3.2??青少年肌陣攣癲癇青少年肌陣攣癲癇(Juvenilemyoclonicepilepsy,JME)是青少年時(shí)期常見(jiàn)的全面性癲癇綜合征。對(duì)于新診斷的JME,除部分不適合的患者外,均考慮給予VPA作為首選治療,需警惕VPA的致畸性風(fēng)險(xiǎn)。如果VPA不適合或不耐受,可考慮拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯進(jìn)行治療。3.3??僅有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的癲癇僅有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的癲癇屬于起病年齡可變的全面性癲癇綜合征,推薦應(yīng)用VPA或者拉莫三嗪作為一線治療藥物。若患者存在可疑的肌陣攣發(fā)作,或者懷疑為JME,則首先推薦VPA,除非患者不適合應(yīng)用VPA,應(yīng)當(dāng)警惕VPA的致畸性風(fēng)險(xiǎn)。3.4??Lennox-Gastaut綜合征Lennox-Gastaut綜合征(Lennox-Gastautsyndrome,LGS)是一種臨床常見(jiàn)的年齡相關(guān)性癲癇性腦病,病因多種多樣,總體預(yù)后不良。對(duì)于考慮LGS診斷的患兒,推薦VPA、拉莫三嗪作為一線治療藥物。若一線藥物無(wú)效或不能耐受,可考慮應(yīng)用托吡酯、盧非酰胺、氯巴占或大麻二酚作為添加治療。3.5??Dravet綜合征Dravet綜合征(Dravetsyndrome,DS)屬于發(fā)育性癲癇性腦病,多數(shù)患兒對(duì)ASDs的療效欠佳,智力發(fā)育落后,整體預(yù)后不良。推薦VPA或氯巴占作為一線藥物,若治療無(wú)效或不能耐受,可考慮應(yīng)用司替戊醇、托吡酯、唑尼沙胺、氯硝西泮、左乙拉西坦或大麻二酚作為添加治療。3.6??癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波和Landau-Kleffner綜合征癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(Continuousspikeandwaveduringslowwavesleep,CSWS)和Landau-Kleffner綜合征屬于癲癇性腦病,患兒一般有認(rèn)知和行為障礙。推薦首選VPA作為一線藥物,若無(wú)效,可予以左乙拉西坦、氯硝西泮或類固醇治療。3.7??肌陣攣-失張力癲癇?????肌陣攣-失張力癲癇(Epilepsywithmyoclonicatonicseizures,EMAtS)又稱Doose綜合征,最新分類歸為發(fā)育性癲癇性腦病,發(fā)作不能及時(shí)控制者,可伴隨智力發(fā)育落后。推薦VPA作為一線藥物,若無(wú)效或不耐受,可予以托吡酯或氯硝西泮治療。上述藥物無(wú)效時(shí),可添加左乙拉西坦、拉莫三嗪。另外,在患兒可耐受的情況下,推薦早期應(yīng)用生酮飲食治療。4癲癇共患病中丙戊酸的使用推薦癲癇共患病的疾病負(fù)擔(dān)很高。流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示,在癲癇患者中如偏頭痛、癡呆、抑郁障礙、焦慮障礙、心臟疾病、消化性潰瘍及關(guān)節(jié)炎等疾病發(fā)病率是普通人群的8倍?;顒?dòng)性癲癇的成年患者中約50%至少患有一種共患病,而在兒童患者中這個(gè)比例超過(guò)了70%[11]。共患病直接影響著癲癇患者的預(yù)后和生活質(zhì)量,它的存在會(huì)使癲癇的治療更加復(fù)雜化,使得患者常常需要額外的治療和支持,也相應(yīng)增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于臨床醫(yī)師而言,及時(shí)診斷癲癇共患病和優(yōu)化藥物治療方案非常重要。4.1??癲癇共患偏頭痛癲癇共患偏頭痛在成人患者中的比例為9.3%~34.7%,在兒童患者中的患病率為14.7%,明顯高于一般兒童(2.7%~11%)。癲癇共患偏頭痛的急性期治療推薦以非甾體抗炎藥為主,并注意與ASMs之間的相互作用。癲癇患者合并偏頭痛持續(xù)狀態(tài)時(shí),可選擇靜脈給予VPA。日劑量范圍300~1200mg,以15mg/kg劑量緩慢靜推,然后以1mg/(kg·h)的速度靜滴,若患者已口服VPA應(yīng)酌情減量。預(yù)防性治療癲癇患者合并偏頭痛時(shí),臨床常用VPA和托吡酯作為一線藥物,療效確切且具有良好的耐受性,建議優(yōu)先選擇這兩種ASMs,VPA推薦使用劑量為500~1800mg/d,托吡酯推薦使用劑量為25~100mg/d,臨床應(yīng)用中可根據(jù)患者實(shí)際情況開(kāi)展個(gè)性化治療[12,13]。4.2??癲癇共患抑郁障礙癲癇患者抑郁障礙的終身患病率高達(dá)30%,較普通人群高2倍左右,癲癇患者的自殺率也較普通人群高2~3倍[14]。癲癇共患抑郁不僅具有高自殺風(fēng)險(xiǎn)、影響癲癇預(yù)后,而且降低ASMs治療的依從性,需重視對(duì)癲癇患者抑郁情緒的篩查識(shí)別,積極治療干預(yù),因此,對(duì)于此類患者,在服用ASMs的同時(shí),還應(yīng)積極采用抗抑郁藥物。在選擇ASMs時(shí),推薦VPA、奧卡西平和拉莫三嗪,具有穩(wěn)定情緒的作用,在不違背治療原則的前提下首選這三種藥物作為單藥或添加治療。對(duì)于有潛在加重抑郁風(fēng)險(xiǎn)的ASMs,如左乙拉西坦、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和吡侖帕奈應(yīng)謹(jǐn)慎使用[15]。4.3??癲癇共患焦慮障礙成人癲癇患者伴焦慮的患病率為11%~39%,此類患者自殺率高、成為難治性癲癇風(fēng)險(xiǎn)更高、預(yù)后較差,對(duì)生活影響更大,需要積極關(guān)注。癲癇共患焦慮障礙的治療以積極控制癲癇發(fā)作治療為主,合理干預(yù)焦慮,提高患者生活質(zhì)量、預(yù)防復(fù)發(fā)。推薦首選具有穩(wěn)定情緒作用的ASMs,如VPA、卡馬西平、奧卡西平等,對(duì)于可能引發(fā)焦慮的ASMs藥物,如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪,應(yīng)謹(jǐn)慎使用,必要情況下及時(shí)調(diào)整[16]。?4.4??癲癇共患雙相情感障礙癲癇患者中雙向情感障礙癥狀發(fā)生率顯著增高,可達(dá)12.2%。對(duì)于癲癇共患雙相情感障礙的患者,選擇ASMs時(shí),不僅需要結(jié)合患者癲癇病因和發(fā)作類型,同時(shí)需要結(jié)合患者的精神行為異常特征,推薦選擇具有情感穩(wěn)定作用的ASMs,如VPA、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪等[14]。4.5??癲癇共患注意缺陷多動(dòng)障礙注意缺陷多動(dòng)障礙(Attentiondeficit-hyperactivitydisorder,ADHD)是癲癇兒童最常見(jiàn)的共患病。癲癇患兒中ADHD共患率為13%~70%。癲癇和ADHD之間存在雙向關(guān)聯(lián),癲癇兒童中ADHD發(fā)生率是正常兒童的2.5~5.5倍,而癲癇在ADHD兒童中發(fā)生率是非ADHD正常兒童的3.94倍。對(duì)于癲癇共患ADHD的患者,ASMs的選取仍應(yīng)遵循癲癇藥物治療的一般原則,并關(guān)注ASMs對(duì)ADHD的作用。研究顯示,VPA可能改善癲癇共患ADHD患兒的情緒即ADHD癥狀,卡馬西平可以改善部分癲癇合并ADHD患者的注意力,拉莫三嗪具改善共患ADHD患者行為及認(rèn)知功能的作用,拉考沙胺具有改善共患ADHD患者認(rèn)知功能及情緒的作用,推薦以上四種ASMs作為首選。?4.6??癲癇共患孤獨(dú)癥譜系障礙癲癇共患孤獨(dú)癥譜系障礙的治療相對(duì)困難,首先需考慮ASMs對(duì)癲癇發(fā)作的控制療效,可依據(jù)癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征選擇藥物,此外兼顧情緒、行為和認(rèn)知表現(xiàn)和藥物不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),VPA、卡馬西平和拉莫三嗪等ASMs在治療癲癇的同時(shí)可能改善共病患兒的孤獨(dú)癥相關(guān)癥狀。5顱腦外科術(shù)后丙戊酸的使用推薦癲癇發(fā)作是顱腦疾病的常見(jiàn)癥狀,3%~50%的患者顱腦手術(shù)后可出現(xiàn)首次癲癇發(fā)作。顱腦外科圍手術(shù)期,特別是術(shù)后即刻或早期癲癇發(fā)作,可引起顱內(nèi)出血、腦缺氧、腦水腫等早期危害,晚期癲癇發(fā)作可引起病恥感、認(rèn)知功能損害等遠(yuǎn)期損害,因此合理選擇ASMs對(duì)于患者的術(shù)后恢復(fù)非常重要。顱腦外科術(shù)后對(duì)于ASMs的使用,首先需評(píng)估適應(yīng)癥,然后選擇合適的ASMs。由于患者手術(shù)當(dāng)日不能進(jìn)食,所以應(yīng)選擇ASMs的注射劑型。推薦選擇對(duì)意識(shí)影響較小、不良反應(yīng)少、起效較快、不需要緩慢加量的ASMs,包括VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺注射劑。對(duì)于術(shù)后需要接受化療的惡性腫瘤患者,避免選用有肝藥酶誘導(dǎo)作用的ASMs,推薦應(yīng)用與化療藥有協(xié)同作用的VPA、左乙拉西坦和拉考沙胺。ASMs注射劑應(yīng)用2~3d后改為口服劑型,原則上口服ASMs應(yīng)與靜脈用ASMs注射劑相同。6特殊人群中丙戊酸的使用推薦6.1??兒童癲癇患者兒童期生長(zhǎng)發(fā)育快,在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)應(yīng)按公斤體重計(jì)算每日給藥量。起始劑量:15mg/(kg·d),逐漸增加至維持劑量:20~30mg/(kg·d),對(duì)于無(wú)法配合服用片劑的患兒,可選用VPA的口服溶液,口服液與片劑的換算為1mL=40mg。用藥過(guò)程中需結(jié)合臨床療效和血藥濃度調(diào)整給藥劑量。對(duì)于年齡小于2歲或有遺傳代謝病的患兒,注意監(jiān)測(cè)VPA的肝功能;對(duì)于患有線粒體病和有機(jī)酸血癥合并癲癇的患兒,VPA有肝損害的風(fēng)險(xiǎn),盡量不選用;對(duì)于診斷為Alpers綜合征合并癲癇的患兒,?VPA有引起肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)予以禁用。6.2??女性癲癇患者癲癇女性發(fā)生內(nèi)分泌紊亂、多囊卵巢綜合征的概率增加,尤其在服用VPA時(shí)尤為明顯,進(jìn)而可能導(dǎo)致體重增加、月經(jīng)紊亂、不孕、性功能減退等問(wèn)題。因此,針對(duì)有生育需求的女性,需謹(jǐn)慎權(quán)衡使用VPA的利弊。目前認(rèn)為在滿足如下條件時(shí)無(wú)需停藥或替換VPA:①VPA僅作為臨時(shí)用藥,如自限性疾病、計(jì)劃近期行治愈性手術(shù)、作為姑息治療等;②癲癇病情控制良好,VPA換藥或停藥會(huì)使患者面臨全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的中高風(fēng)險(xiǎn)。2016年華西醫(yī)院的一項(xiàng)病例系列分析數(shù)據(jù)顯示,在回顧分析281妊娠期癲癇患者后,發(fā)現(xiàn)有6例患者在妊娠期發(fā)生了癲癇持續(xù)狀態(tài),其中4例患者懷孕前或懷孕期間曾停用或減量了VPA;③難治性癲癇患者,VPA是唯一有效治療?方法的情況;④合適替代藥物被禁用的情況。?6.2.1??女性兒童癲癇患者 總體而言,對(duì)于月經(jīng)初潮之前的自限性癲癇綜合征,VPA可作為女性兒童的一線藥物,月經(jīng)初潮后的患者,原則上不推薦VPA作為首選。但在某些情況下可以盡早啟用VPA,如CAE、伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇或嬰兒良性肌陣攣癲癇等。對(duì)于可能活躍至青春或成年期的兒童期起病癲癇綜合征,在定期評(píng)估VPA對(duì)患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)以及向患者父母/法定監(jiān)護(hù)人充分告知后,可以繼續(xù)使用VPA或緩慢調(diào)整藥物方案,不應(yīng)以發(fā)作或發(fā)作加劇為代價(jià)強(qiáng)行撤除?任何有效的ASMs。6.2.2??育齡期女性癲癇患者 對(duì)于育齡期女性,VPA僅可用于未妊娠且嚴(yán)格避孕的癲癇患者。VPA應(yīng)盡可能使用最低有效劑量,即600~800mg/d以?內(nèi)。同時(shí),使用VPA緩釋劑型以控制峰值濃度。?6.2.3??妊娠、產(chǎn)后和母乳喂養(yǎng)的女性癲癇患者 對(duì)于有妊娠計(jì)劃的女性,建議提前1年作出安排,且至少提前1個(gè)月進(jìn)行VPA清除。在分娩過(guò)程中,必要時(shí)可考慮靜脈輸入VPA,減少癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。如果存在全面性強(qiáng)直—陣攣發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),可考慮產(chǎn)后使用VPA。無(wú)再次妊娠計(jì)劃,且VPA是唯一有效治療方法時(shí),可重新使用VPA。在母乳喂養(yǎng)過(guò)程中,VPA治療期間需權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的獲益和嬰兒輕微不良影響的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)監(jiān)測(cè)嬰兒的不良反應(yīng),如?困倦、進(jìn)食困難、嘔吐和瘀斑等[19]。6.3??老年癲癇患者老年患者對(duì)VPA的清除能力下降,在使用VPA時(shí),應(yīng)盡可能緩慢加量、維持較低的有效治療劑量,加強(qiáng)必要的血藥濃度監(jiān)測(cè)。對(duì)于合并其他慢性病的老年癲癇患者,需注意藥物間的相互作用。此外,長(zhǎng)期使用有肝酶誘導(dǎo)作用的ASMs會(huì)導(dǎo)致骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,而VPA不屬于肝酶誘導(dǎo)劑,不會(huì)影響老年患者的骨密度。使用鈉離子通道阻滯劑類ASMs的癲癇患者,與較高的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其中,卡馬西平和加巴噴丁導(dǎo)致心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)更為顯著[24]。在亞洲人群中,芳香族ASMs(卡馬西平、苯妥英鈉和拉莫三嗪)常引起包括Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等在內(nèi)的致死性皮膚不良反應(yīng),而在非芳香族ASMs中如使用VPA的患者群體,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)[25,26]。7癲癇持續(xù)狀態(tài)中丙戊酸的使用推薦癲癇持續(xù)狀態(tài)(Statusepilepticus,SE),即癲癇發(fā)作持續(xù)不緩解的一種臨床狀態(tài),是嚴(yán)重的神經(jīng)科急癥,需采取有效手段迅速終止臨床發(fā)作和腦電圖的癲癇樣放電。其中,全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)具有潛在致死性,有必要盡早識(shí)別和用藥。在SE的治療中,初始苯二氮卓類藥物治療后失敗后,可選擇VPA注射液15~45mg/kg[<6mg/(kg·min)]靜脈推注,后續(xù)1~2mg/(kg·h)靜脈泵注。使用VPA的過(guò)程中需注意肝功能損害、高氨血癥、血小板減少等不良反應(yīng),如果懷疑遺傳代謝病,則需慎用,必要時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度[27]。8丙戊酸與其他藥物合并使用時(shí)的注意事項(xiàng)VPA幾乎全部在肝臟中代謝,大部分(30%~50%)經(jīng)葡萄糖醛酸化形成葡萄糖醛酸共軛物,另外一部分(40%)通過(guò)線粒體的β氧化作用代謝,一部分(20%)經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的氧化作用代謝,其余經(jīng)羥基化、脫氫等作用形成相應(yīng)的代謝產(chǎn)物。VPA抑制CYP2C9、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化物水解酶,并且具有很高的蛋白結(jié)合力,因此,在與前述三種酶的底物或者自身蛋白結(jié)合力同樣很高的藥物合用時(shí),需考慮藥物之間的相互作用。?8.1??丙戊酸與其他抗癲癇發(fā)作藥物VPA與苯二氮卓類藥物聯(lián)用時(shí),后者的作用可被增強(qiáng),例如,VPA可抑制地西泮的代謝,使患者體內(nèi)地西泮的血藥濃度升高。VPA和勞拉西泮均通過(guò)葡萄糖醛酸化從體內(nèi)清除,二者同時(shí)服用時(shí),VPA可競(jìng)爭(zhēng)性減少勞拉西泮的代謝,患者可能有昏迷的風(fēng)險(xiǎn)。VPA可抑制肝臟對(duì)于苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平的分解,而苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平作為肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速VPA的代謝,因此VPA與這三種ASMs聯(lián)用時(shí),VPA濃度降低,苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平濃度升高,需根據(jù)臨床反應(yīng)和血藥濃度調(diào)整劑量。VPA與拉莫三嗪聯(lián)用時(shí),VPA可降低拉莫三嗪的代謝,并將其平均半衰期提高將近2倍。VPA與托吡酯聯(lián)合用藥時(shí)則需監(jiān)測(cè)血氨水平,警惕高氨血癥的發(fā)生。8.2??丙戊酸與抗生素類藥物碳青霉烯類抗生素可抑制小腸對(duì)VPA的二次吸收、降低VPA的腸肝循環(huán),導(dǎo)致VPA的血藥濃度低于治療水平,增加患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),建議使用其他類型抗生素替代碳青霉烯類。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中,紅霉素和克拉霉素強(qiáng)烈抑制細(xì)胞色素CYP450,減少VPA的代謝,升高VPA的血藥濃度。8.3??丙戊酸與凝血系統(tǒng)藥物VPA與抗凝藥華法林聯(lián)用時(shí),肝酶功能和蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)受影響,可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能。另有報(bào)道顯示,VPA與利伐沙班聯(lián)用后有形成深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。VPA與阿司匹林聯(lián)用時(shí),丙戊酰輔酶A的形成受抑制,VPA的β氧化作用減少,VPA的濃度可能升高,需注意監(jiān)測(cè)。另外,VPA可以增強(qiáng)其他精神系統(tǒng)藥物的作用,如神經(jīng)阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥。雌激素可誘導(dǎo)VPA的葡萄糖醛酸化,增加VPA的清除率,降低VPA的血藥濃度。9總結(jié)綜上,中國(guó)癲癇診療面臨諸多困境,選擇療效確切的ASMs對(duì)癲癇治療具有十分重要的意義。VPA作為第一個(gè)以作用機(jī)制為研發(fā)基礎(chǔ)的ASMs,開(kāi)創(chuàng)了ASMs的新紀(jì)元。VPA不僅大大提高了抗癲癇發(fā)作的療效,還顯著減少了不良反應(yīng),現(xiàn)已成為最經(jīng)典和使用最廣泛的ASMs之一,在診療能力有限的情況下丙戊酸的廣譜特性依舊可以發(fā)揮其價(jià)值。在臨床實(shí)踐中,VPA適合大部分類型的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征,不加重癲癇發(fā)作。對(duì)于共患精神疾病、偏頭痛等的癲癇也具有顯著療效。VPA具有可能致畸的風(fēng)險(xiǎn),女性患者需要在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下合理使用。相信在未來(lái)的癲癇治療中,VPA會(huì)持續(xù)發(fā)揮臨床作用。2023年12月17日
126
0
0
-
孫朝暉副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 正??文????Dravet綜合征(Dravetsyndrome,DS)(OMIM:607208)為嬰兒期起病的難治性癲癇綜合征,由法國(guó)醫(yī)生CharlotteDravet在1978年首次報(bào)道,既往又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(Severemyoclonicepilepsyininfancy,SMEI)。DS臨床特點(diǎn)為2~15月齡起病,開(kāi)始常為熱性驚厥,隨后逐漸出現(xiàn)多種發(fā)作類型的無(wú)熱發(fā)作;發(fā)作具有熱敏感的特點(diǎn);病程中容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(Statusepilepticus,SE);抗癲癇發(fā)作藥物(Anti-seizuremedications,ASMs)療效欠佳;有不同程度的發(fā)育遲緩/智力障礙;嚴(yán)重影響患者及其家人的生活質(zhì)量。DS于2018年5月被納入中國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄(編號(hào):105號(hào))。近10年來(lái)國(guó)外針對(duì)DS的診斷、治療及管理的共識(shí)陸續(xù)發(fā)布。國(guó)內(nèi)目前尚缺乏DS診療相關(guān)專家共識(shí)或指南。因此,由中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會(huì)牽頭,聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)罕見(jiàn)病學(xué)組及神經(jīng)學(xué)組,共同組織相關(guān)專家組,根據(jù)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外DS臨床實(shí)踐及相關(guān)文獻(xiàn),共同制定本共識(shí),旨在提高中國(guó)DS的規(guī)范化診療水平。1?共識(shí)制定方法在共識(shí)形成過(guò)程中,以“Dravet綜合征/Dravetsyndrome/Severemyoclonicepilepsyininfancy/SMEI/DS”、“丙戊酸/valproicacid/valproate”、“托吡酯/topiramate”、“氯巴占/clobazam”、“司替戊醇/stiripentol”、“左乙拉西坦/leveti-racetam”、“氯硝西泮/clonazepam”、“唑尼沙胺/zonisamide”、“大麻二酚/cannabidiol”、“芬氟拉明/fenfluramine”、“吡侖帕奈/perampanel”、“迷走神經(jīng)刺激術(shù)/vagalnervestimulation/vagusnervestimulation”、“生酮飲食/ketogenicdiet/KD”為關(guān)鍵詞,檢索PubMed、Embase、Cochranelibrary、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)中英文文獻(xiàn)(截至2023年4月28日)。同時(shí)參考國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy,ILAE)、中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)(ChinaAssociationAgainstEpilepsy,CAAE)、美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofNeurology,AAN)/美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)(AmericanEpilepsySociety,AES)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE)、蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)(ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork,SIGN)等國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)編著的癲癇指南的推薦意見(jiàn)以及臨床實(shí)踐。本共識(shí)參照AAN/AES癲癇指南的補(bǔ)充材料所述證據(jù)等級(jí)(表1)和推薦意見(jiàn)類別(表2)對(duì)研究證據(jù)和推薦意見(jiàn)進(jìn)行分類。2概述2.1??流行病學(xué)中國(guó)目前尚缺乏針對(duì)DS流行病學(xué)的大規(guī)模調(diào)查研究。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道DS患病率為1/40900~?1/15700[14-16]。2.2??臨床表現(xiàn)2.2.1??臨床特點(diǎn) 本病起病年齡在2~15月齡,通常在3~9月齡起病,高峰年齡為6月齡,根據(jù)DS患者不同年齡臨床特點(diǎn)可將其病程分為3個(gè)階段[17]:①第一階段:發(fā)病至1歲以內(nèi),此階段為熱敏感期,絕大多數(shù)患兒發(fā)熱或環(huán)境溫度升高(如洗熱水澡)后誘發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作或半側(cè)陣攣發(fā)作,易出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)作或持續(xù)狀態(tài),發(fā)熱期間易反復(fù)發(fā)作;②第二階段:1~5歲,為發(fā)作加重期,多數(shù)患兒在此階段出現(xiàn)無(wú)熱發(fā)作,發(fā)作類型多樣,可有全面強(qiáng)直陣攣、半側(cè)陣攣、局灶性、肌陣攣及不典型失神發(fā)作,強(qiáng)直發(fā)作及失張力發(fā)作少見(jiàn)。半側(cè)陣攣發(fā)作可累及不同側(cè)別的肢體,為DS較為特征性的發(fā)作表現(xiàn)。此階段發(fā)作較頻繁,易出現(xiàn)SE,發(fā)作仍有熱敏感特點(diǎn),約1/3的患兒發(fā)作有光敏感特點(diǎn);③第三階段:5歲以后,此階段部分患兒發(fā)作可呈減少趨勢(shì),故又稱之為“發(fā)作穩(wěn)定期”,多數(shù)患兒發(fā)作類型以全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作為主。隨著年齡增長(zhǎng),不典型失神及肌陣攣發(fā)作逐漸減少或消失,SE次數(shù)減少,熱敏感會(huì)逐漸下降,光敏感也逐漸消失,部分患者以睡眠期發(fā)作為主,并有一定簇集性。2.2.2??癲癇持續(xù)狀態(tài)DS患兒在病程中易出現(xiàn)SE,發(fā)熱時(shí)更易誘發(fā),發(fā)作類型主要為全面強(qiáng)直陣攣持續(xù)狀態(tài)及半側(cè)陣攣繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣持續(xù)狀態(tài),少數(shù)可出現(xiàn)不典型失神持續(xù)狀態(tài)及肌陣攣持續(xù)狀態(tài)。在發(fā)生SE的患兒中,絕大多數(shù)患兒經(jīng)及時(shí)止驚及對(duì)癥治療后可恢復(fù)到發(fā)生SE前的發(fā)育狀態(tài),少數(shù)患兒可出現(xiàn)急性腦?。╝cuteencephalopathy),常見(jiàn)于感染或SE后,此類患者死亡率高,存活者常遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。DS患兒發(fā)生急性腦病的危險(xiǎn)因素包括高熱、臨床表型較重、攜帶SCN1A基因致病變異。其中臨床表型較重表現(xiàn)為起病年齡早、病程中出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、發(fā)作頻繁、既往多次出現(xiàn)SE。2.2.3??共患病 DS患者發(fā)病前以及發(fā)病初期發(fā)育正常,后逐漸出現(xiàn)發(fā)育遲緩甚至倒退。多數(shù)患兒到青少年時(shí)期出現(xiàn)不同程度智力障礙、行為異常、睡眠障礙(75%,如入睡困難、呼吸暫停,夜驚和不寧腿綜合征、嗜睡等)以及精神心理問(wèn)題(如注意力缺陷多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙(22%~46%)和抑郁焦慮等)。少數(shù)成年患者還可出現(xiàn)錯(cuò)覺(jué)及幻覺(jué)。運(yùn)動(dòng)受累程度可輕可重,可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)(59%),錐體束征陽(yáng)性(22%);部分年長(zhǎng)兒及成年人可能會(huì)出現(xiàn)蹲伏步態(tài)(crouchgait),表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)屈曲內(nèi)收,脛骨外旋,足外翻(圖1)[27],脊柱后凸/側(cè)后凸,可導(dǎo)致扁平足等足部畸形;還可出現(xiàn)頸部肌張力障礙(antecollis),表現(xiàn)為頭頸部彎曲,嚴(yán)重者下頜貼胸,年長(zhǎng)者還可出現(xiàn)軀干前屈(camptocormia),姿勢(shì)異常。少數(shù)患者還可出現(xiàn)震顫、行動(dòng)遲緩、肌張力增高等帕金森病樣的癥狀[20,28-32]。DS整體預(yù)后不良,發(fā)作控制可相對(duì)穩(wěn)定,但智力障礙等共患病可持續(xù)存在。圖1???DS患者蹲伏步態(tài)示意圖[27]2.2.4??死亡率 DS患者死亡率可高達(dá)10%~15%,死亡高峰年齡為3~7歲。死因可為SE后多臟器功能衰竭、癲癇猝死(Suddenunexpecteddeathof?epilepsy,SUDEP)或意外死亡等[24,33]。2.3??輔助檢查2.3.1??腦電圖DS患者發(fā)病初期腦電圖可完全正常,隨著病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)背景活動(dòng)減慢,發(fā)作間期可有局灶性、多灶性和/或廣泛性癇樣放電。發(fā)作間期放電與臨床發(fā)作輕重?zé)o明顯關(guān)系,疾病早期臨床可有頻繁發(fā)作,發(fā)作間期腦電圖可正常。少數(shù)光敏感患兒閃光刺激可誘發(fā)異常放電和/或臨床發(fā)作(15%~25%),極少數(shù)患兒看到特定圖像后誘發(fā)臨床發(fā)作[22,34,35]。DS患者需定期復(fù)查腦電圖,尤其當(dāng)突然出現(xiàn)不明原因反應(yīng)減低、行為遲緩、情緒異常等,或出現(xiàn)一些異常表現(xiàn)不易分辨是否為發(fā)作時(shí),可復(fù)查長(zhǎng)程視頻腦電圖協(xié)助診斷有無(wú)不典型失神發(fā)作、非驚厥持續(xù)狀態(tài)或發(fā)作形式改變。2.3.2??頭顱影像學(xué) DS患者早期頭顱磁共振(Magneticresonanceimaging,MRI)正常,隨年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)腦萎縮,側(cè)腦室增寬等非特異性改變,少數(shù)患者可出現(xiàn)海馬硬化,在發(fā)作控制欠佳及反復(fù)SE患者中更為常見(jiàn)。半側(cè)陣攣持續(xù)狀態(tài)患兒恢復(fù)期可遺留半側(cè)腦萎縮。在多數(shù)SE后發(fā)生急性腦病的患者中,急性期可出現(xiàn)廣泛皮層腫脹,甚至腦疝可能[24-26,36],后期出現(xiàn)腦萎縮。因?yàn)镈S患者頭顱影像學(xué)改變不特異,因此常規(guī)復(fù)診時(shí)通常不需要復(fù)查頭顱影像學(xué)。如發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)作或反復(fù)發(fā)作,發(fā)作間期持續(xù)意識(shí)障礙需進(jìn)一步完善頭顱影像學(xué)檢查(含DWI序列)協(xié)助診斷有無(wú)急性腦病等。2.3.3??遺傳學(xué)檢查DS為遺傳性癲癇,主要致病基因?yàn)镾CN1A基因(編碼電壓門控鈉離子通道α1亞單位),其變異檢出率為80%~85%,少數(shù)患兒或其父母一方可攜帶SCN1A嵌合變異。其中新生變異占90%~95%,遺傳性變異(包括變異嵌合體遺傳)占5%~10%,攜帶遺傳性變異的父母一方表型可為熱性驚厥(Febrileseizures,F(xiàn)S)、熱性驚厥附加癥(Febrileseizuresplus,F(xiàn)S+)或正常;變異類型可為錯(cuò)義變異、無(wú)義變異、移碼變異、剪切位點(diǎn)變異,大片段缺失或重復(fù),未發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)變異。文獻(xiàn)報(bào)道2q24.3微缺失(包含SCN1A基因)可導(dǎo)致DS表型。其他少見(jiàn)的致病基因包括PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN1B、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、STXBP1、HCN1、KCNA2和CHD2等[38-41]。建議對(duì)疑診DS患者可進(jìn)行SCN1A基因檢測(cè),未發(fā)現(xiàn)變異者進(jìn)一步行全外顯子組測(cè)序,必要時(shí)進(jìn)行拷貝數(shù)變異(Copynumbervariant,CNV)測(cè)序。另外在DS患者中,約10%通過(guò)外周血DNA檢測(cè)為SCN1A“新生變異”者最終證實(shí)其父母一方為變異嵌合體(文獻(xiàn)報(bào)道變異嵌合比例為1.7%~38.8%)[40]。如果DS先證者被判定為攜帶SCN1A“新生變異”的家系中有其他同胞患癲癇并攜帶相同SCN1A變異,則高度懷疑父母一方為變異嵌合體,可對(duì)父母進(jìn)一步行多組織樣本SCN1A變異嵌合體定量檢測(cè)。DS基因型與表型相關(guān)性目前尚未完全清楚。需要注意的是,SCN1A基因變異存在顯著的表型異質(zhì)性,從無(wú)癥狀攜帶者、熱性驚厥、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作、肌陣攣失張力癲癇到DS等。因此,僅基因檢出SCN1A變異不能確定是DS,需要根據(jù)臨床表現(xiàn),包括起病年齡、發(fā)作類型、是否具有熱敏感、癲癇持續(xù)狀態(tài)、藥物治療效果、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況等綜合判定SCN1A變異相關(guān)表型。3診斷3.1??DS的臨床診斷要點(diǎn)①2~15月齡起?。ǜ叻迥挲g為生后6月齡),表現(xiàn)為發(fā)熱或環(huán)境溫度升高(如熱水浴等)誘發(fā)的全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作或半側(cè)陣攣發(fā)作;②病程中逐漸出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱發(fā)作,包括全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、半側(cè)陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型失神等;③發(fā)作具有熱敏感的特點(diǎn),部分具有光敏感性;④病程中容易出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間(10min以上)的發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài);⑤發(fā)病前智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常,發(fā)病后逐漸出現(xiàn)不同程度的智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退,可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征;⑥腦電圖在病程早期多正常,隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)背景節(jié)律減慢,全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電;⑦ASMs通常療效不佳,鈉離子通道阻滯劑可能會(huì)加重發(fā)作(圖2)[1,18,20,22]。圖2???Dravet綜合征的診治流程圖如發(fā)現(xiàn)DS相關(guān)致病基因變異可進(jìn)一步支持診斷。如基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病基因亦不能排除DS診斷,可根據(jù)DS相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步確定是否?診斷DS。3.2??DS的早期識(shí)別要點(diǎn)既往發(fā)育正常的2~15月齡嬰幼兒,出現(xiàn)發(fā)熱(尤其低熱)、環(huán)境溫度升高(如熱水浴等)或接種疫苗后抽搐,具有以下2條特點(diǎn)以上時(shí)應(yīng)警惕DS,盡早完善基因檢查[42]。①表現(xiàn)為局灶性陣攣發(fā)作(尤其半側(cè)陣攣發(fā)作);②持續(xù)時(shí)間>15min;?③24h內(nèi)發(fā)作≥2次。3.3??DS診斷的排除性警示如病程中無(wú)長(zhǎng)時(shí)間的癲癇發(fā)作(發(fā)作持續(xù)時(shí)間>10min),癲癇發(fā)作缺乏熱敏感性,起病年齡在1~2月齡或15~20月齡,起病時(shí)即存在發(fā)育遲緩,或發(fā)現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)異常,2歲后腦電圖沒(méi)有發(fā)作間期異常放電,應(yīng)用奧卡西平、卡馬西平或拉莫三嗪等鈉離子通道阻滯劑效果良好,應(yīng)謹(jǐn)慎診斷DS[22]。如發(fā)現(xiàn)局部致癇灶或出現(xiàn)痙攣發(fā)作,應(yīng)排除DS。如未在兒童早期明確診斷的DS患者,隨年齡增長(zhǎng)其臨床特點(diǎn)發(fā)生演變可能更難識(shí)別,基因檢測(cè)可協(xié)助鑒別診斷。進(jìn)行癲癇術(shù)前評(píng)估的年長(zhǎng)兒或成年難治性癲癇患者,如果臨床上具有熱敏感、局灶性發(fā)作、反復(fù)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作、鈉離子通道阻滯劑加重發(fā)作、起病年齡小等特點(diǎn),應(yīng)警惕DS,需進(jìn)一步完善基因檢查協(xié)診。4鑒別診斷DS需要與SCN1A基因變異相關(guān)的非DS癲癇表型進(jìn)行鑒別,如早發(fā)性嬰兒發(fā)育性癲癇性腦?。‥arly-infantiledevelopmentalandepilepticencephalopathy,EIDEE),后者起病年齡早(3月齡以內(nèi)),癲癇發(fā)作前即存在發(fā)育落后和/或運(yùn)動(dòng)障礙。一部分早發(fā)性SCN1A基因相關(guān)的EIDEE患者所攜帶變異位點(diǎn),如Thr226Met,為功能獲得性變異,因此鈉離子通道阻滯劑治療可能有效。可根據(jù)臨床表現(xiàn),包括起病年齡、發(fā)作類型、是否具有熱敏感、癲癇持續(xù)狀態(tài)、藥物治療效果、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況等綜合判定SCN1A變異所致癲癇表型[22]。DS患兒在病程第一階段即熱敏感期要注意與熱性驚厥附加癥鑒別,多數(shù)DS患兒1歲前表現(xiàn)為復(fù)雜型熱性驚厥的特點(diǎn),即表現(xiàn)為半側(cè)陣攣發(fā)作或局灶性發(fā)作、發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于15分鐘、24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)2次以上發(fā)作。當(dāng)同一患兒出現(xiàn)2條復(fù)雜型熱性驚厥的特點(diǎn)時(shí)要高度警惕DS[42]。DS患兒在病程第二階段即發(fā)作加重期,出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱發(fā)作后,要注意與肌陣攣失張力癲癇(Epilepsywithmyoclonic-atonicseizures,MAE,既往又稱Doose綜合征)和Lennox?Gastaut綜合征(Lennox?Gastautsyndrome,LGS)鑒別[18]??筛鶕?jù)發(fā)作起病年齡、是否有熱敏感、發(fā)作類型、腦電圖特點(diǎn)及藥物治療反應(yīng)進(jìn)行鑒別。DS還需要與結(jié)構(gòu)性局灶性癲癇及線粒體病鑒別,均可以發(fā)熱誘發(fā)的長(zhǎng)時(shí)間局灶性發(fā)作起病,DS的局灶性陣攣發(fā)作(半側(cè)陣攣發(fā)作)通常交替累及雙側(cè),結(jié)構(gòu)性局灶性癲癇發(fā)作通常累及同側(cè)或同一肢體,肌陣攣和不典型失神發(fā)作不常見(jiàn),頭顱MRI通常顯示局灶性致癇性病灶。線粒體病通常有多系統(tǒng)受累,血乳酸升高,頭顱影像學(xué)具有特異性改變等進(jìn)行鑒別。5治療DS為難治性癲癇綜合征,ASMs治療效果欠佳,很難達(dá)到發(fā)作完全控制,治療的主要目標(biāo)是減少發(fā)作頻率及減少SE的發(fā)生,并盡可能降低ASMs的不良反應(yīng)[18],促進(jìn)智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育,提高生存質(zhì)量。推薦治療目標(biāo):發(fā)熱時(shí)無(wú)反復(fù)發(fā)作及長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作(持續(xù)時(shí)間超過(guò)10min),無(wú)熱發(fā)作不超過(guò)數(shù)月一次,發(fā)作程度輕,持續(xù)時(shí)間短(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)。5.1??藥物治療2022年發(fā)布的DS診斷和管理國(guó)際共識(shí)中,丙戊酸作為一線藥物,司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作為二線治療,藥用級(jí)大麻二酚、托吡酯作為可選擇的治療[8]。根據(jù)國(guó)內(nèi)ASMs的具體情況,2023年中國(guó)癲癇診療指南推薦丙戊酸、氯巴占、托吡酯為治療DS的一線藥物,司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮和藥用級(jí)大麻二酚為可以添加的藥物[12]。現(xiàn)將治療DS的ASMs治療總結(jié)如下。5.1.1??丙戊酸(Valproicacid,VPA)該藥是一種廣譜ASMs,通過(guò)增強(qiáng)GABA抑制神經(jīng)元的功能,抑制神經(jīng)元的T型鈣離子通道等發(fā)揮作用。對(duì)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作等均有效。關(guān)于丙戊酸治療DS的回顧性觀察性研究顯示其有效率(發(fā)作頻率減少50%以上)為22.2%~52%(Ⅳ級(jí)證據(jù))。VPA已獲得2023年中國(guó)癲癇診療指南、2022年NICE指南和2021年SIGN指南[6]的一線推薦,多篇關(guān)于DS的治療綜述也一致認(rèn)為,VPA應(yīng)該是兒童DS的一線治療選擇。專家推薦:VPA是DS的一線治療藥物。?5.1.2??氯巴占(Clobazam,CLB) 該藥為一種新型苯二氮?類藥物,作用于GABAA受體的氯離子通道,增加氯離子內(nèi)流,引起神經(jīng)元的超級(jí)化,終止異常放電。一項(xiàng)回顧性研究顯示,司替戊醇+丙戊酸+氯巴占組可降低62.5%DS患者的癲癇發(fā)作頻率,其有效率高于司替戊醇+丙戊酸組(57.1%)和司替戊醇組(33.3%),提示CLB作為添加藥物治療DS是有效的(Ⅳ級(jí)證據(jù))。CLB添加治療DS的相關(guān)回顧性觀察性研究顯示其有效率為27.6%~89%(IV級(jí)證據(jù))。CLB在2017年北美關(guān)于優(yōu)化DS診治的共識(shí)[4]、2021年歐洲一項(xiàng)關(guān)于嬰兒及成人DS的照護(hù)指南、2023年中國(guó)癲癇診療指南、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推薦作為DS的一線添加藥物。專家推薦:CLB是DS的一線添加治療藥物。5.1.3??司替戊醇(Stiripentol,STP) 該藥又名二氧苯庚醇,是GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑,該藥作用機(jī)制復(fù)雜,包括直接作用于GABAA受體,抑制細(xì)胞色素P450的活性,提高其他ASMs的血藥濃度,并具有神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)于驚厥性癲癇發(fā)作、伴意識(shí)障礙的局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作及長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作均有效[46]。2022年7月美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)司替戊醇用于6個(gè)月及以上、體質(zhì)量7kg及以上同時(shí)應(yīng)用CLB的DS患者的添加治療。在≥3歲DS患者中開(kāi)展的2項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、安慰劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,與安慰劑+VPA+CLB相比,司替戊醇+VPA+CLB治療2個(gè)月后應(yīng)答率顯著提高[STICLO-法國(guó)研究:71%vs.5%(P<0.0001),STICLO-意大利研究:67%vs.9%(P=0.0094)],癲癇無(wú)發(fā)作率也顯著提高[STICLO-法國(guó)研究:43%vs.0%(P=0.0013)],75%在隨訪期間耐受性良好[47-48]。(Ⅰ級(jí)證據(jù))。其他相關(guān)觀察性研究顯示STP作為VPA和CLB的添加藥物,有效率在61%~89%[43,47-49]。STP在2023年中國(guó)癲癇診療指南[12]、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推薦作為DS的一線添加藥物。推薦起始劑量15~20mg/kg/d,每1~2周增加10mg/kg/d,目標(biāo)劑量30~50mg/kg/d,兒童最大劑量可用至50mg/kg/d,成人建議劑量20~30mg/kg/d,最大每日不超過(guò)3000mg,需要與食物同服,每日2次或3次(體重10kg以內(nèi)患者每天不超過(guò)2次)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、食欲減退、煩躁不安、共濟(jì)失調(diào)、體重減輕、肌張力低下、惡心、震顫、構(gòu)音障礙和失眠。因該藥明顯抑制細(xì)胞色素P450活性,可提高CLB、VPA和芬氟拉明等藥物的血藥濃度,因此聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整受影響藥物的劑量。與VPA聯(lián)用時(shí)部分患者可出現(xiàn)血氨升高或高血氨相關(guān)腦病,可通過(guò)補(bǔ)充左旋肉堿治療。A級(jí)推薦:STP可作為DS的一線添加治療。5.1.4??芬氟拉明(Fenfluramine,F(xiàn)FA) 該藥又名氟苯丙胺,為5-羥色胺拮抗劑和再攝取抑制劑,可能調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDAR)介導(dǎo)的興奮作用,兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明FFA聯(lián)合司替戊醇等ASMs可顯著降低DS患兒及成年患者的驚厥性癲癇發(fā)生[50-51](Ⅰ級(jí)證據(jù)),同時(shí)研究顯示低劑量FFA(0.2mg/kg/天)即可有效減少發(fā)作[52],STP作為添加治療在DS中的有效率為54%~78%[51-53],未發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓及心臟瓣膜損傷,說(shuō)明該藥在DS患者中治療效果好,耐受性可。2020年美國(guó)和歐盟先后批準(zhǔn)FFA作為DS治療的添加藥物。推薦起始劑量0.2mg/kg/d,每周加量,根據(jù)發(fā)作及耐受情況,最大劑量0.7mg/kg/d(不與司替戊醇合用,最大量26mg/d)或0.4mg/kg/d(與司替戊醇合用,最大量17mg/d),每6個(gè)月監(jiān)測(cè)心臟超聲。不良反應(yīng)包括心臟瓣膜病和肺動(dòng)脈高壓、乏力、昏睡、嗜睡、腹瀉、食欲不振、發(fā)熱和體重減輕。A級(jí)推薦:FFA可作為DS的一線添加治療。?5.1.5??藥用級(jí)大麻二酚(Cannabidiol,CBD) 該藥是一種來(lái)自大麻植物的非精神類成分,不含四氫大麻酚,因此無(wú)欣快等副作用。該藥具體抗癲癇機(jī)制不明,可能通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體55和瞬時(shí)受體電位香草素1調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,并通過(guò)平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制細(xì)胞腺苷攝取發(fā)揮作用。該藥在美國(guó)和歐盟分別于2018、2019年獲批作為DS的添加治療。兩項(xiàng)Ⅲ期、雙盲、安慰劑對(duì)照RCT研究GWP-CARE1[CBD20mg/kg/天]和GWPCARE2[CBD10和20mg/kg/天])評(píng)估了CBD在治療DS方面的有效性和安全性。在高度難治性患者(既往服用ASMs的中位數(shù)為4,聯(lián)用的ASMs為3)中,有效率顯著高于安慰劑(42.6%~49.3%vs26.2%~27.1%),在聯(lián)用CLB的患者亞組中有效率更高(47.5%~62.5%vs.23.7%~36.6%)[54-55](Ⅰ級(jí)證據(jù))。推薦作為DS的添加用藥,與CLB聯(lián)用效果更佳,同時(shí)注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。推薦起始劑量5mg/kg/d,一周后可調(diào)整至目標(biāo)劑量10mg/kg/d,根據(jù)發(fā)作及耐受情況最大劑量為20~25mg/kg/d,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、食欲減退、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、乏力、不適、失眠。A級(jí)推薦:CBD可作為DS的一線添加治療。5.1.6??托吡酯(Topiramate,TPM) 該藥為廣譜ASMs,通過(guò)阻斷電壓依賴的鈉離子通道,抑制谷氨酸AMPA受體,增強(qiáng)GABA受體及碳酸酐酶抑制劑的作用等發(fā)揮作用?;仡櫺杂^察性研究顯示,TPM聯(lián)合其他ASMs對(duì)DS的有效率為35%~78%[45,56-58](Ⅳ級(jí)證據(jù)),2023年中國(guó)癲癇診療指南[12]和2021年SIGN指南[6]推薦TPM作為DS的添加治療,其他治療綜述及共識(shí)推薦TPM作為DS的添加治療(Ⅳ級(jí)證據(jù))。專家推薦:TPM為DS的添加藥物。5.1.7??氯硝西泮(Clonazepam,CZP)或硝西泮(Nitrazepam,NZP) CZP、NZP為經(jīng)典的苯二氮?類藥物,CZP及NZP治療DS無(wú)相關(guān)臨床研究?jī)H在數(shù)篇文章中提及[45,59-60],根據(jù)國(guó)內(nèi)可獲取ASMs的特點(diǎn),2015年中國(guó)癲癇診療指南[61]及2023年中國(guó)癲癇診療指南[12]推薦CZP、NZP為治療DS的添加藥物。專家推薦:CZP或NZP可作為DS的添加治療。5.1.8??左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV) 該藥為廣譜ASMs,是一種吡咯烷酮衍生物,通過(guò)突觸囊泡蛋白(Synapticvesicleprotein2A,SV2A)發(fā)揮作用,協(xié)助囊泡的融合或釋放。對(duì)全面性和局灶性癲癇均有效,相關(guān)回顧性觀察性研究顯示LEV對(duì)DS患兒的有效率30%~75%[45,62](Ⅳ級(jí)證據(jù))。專家推薦:LEV可作為DS的添加治療。5.1.9??唑尼沙胺(Zonisamide,ZNS) 該藥是一種新型磺胺類ASMs,作用機(jī)制為抑制電壓依賴性的鈉離子通道,抑制神經(jīng)元的T型鈣離子通道,增強(qiáng)GABA神經(jīng)元的功能以及有較弱的碳酸酐酶抑制作用。相關(guān)觀察性研究顯示ZNS對(duì)DS患兒的有效率為13.5%~45.5%[43,45,50,63](Ⅳ級(jí)證據(jù))。專家推薦:ZNS可作為DS的添加治療。5.1.10??吡侖帕奈(Perampanel,PER) 該藥為選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-acid,AMPA)受體拮抗劑,與突觸后膜上的AMPA受體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的活性,避免神經(jīng)元過(guò)度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用。對(duì)局灶性發(fā)作,全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作,肌陣攣發(fā)作,失神發(fā)作等多種發(fā)作類型均有一定療效[64]。目前吡侖帕奈用于DS治療的樣本量較少,有效率為50%~80%[66-72](Ⅳ級(jí)證據(jù))。專家推薦:PER可作為DS的添加治療。5.1.11??避免使用的藥物 卡馬西平,奧卡西平,苯妥英,拉莫三嗪,拉考沙胺,氨己烯酸,普瑞巴林,加巴噴丁,噻加賓,醋酸艾司利卡西平等藥物,可能加重SCN1A變異相關(guān)DS患者的癲癇發(fā)作[46]。5.2??生酮飲食(Ketogenicdiet,KD)KD是一種高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)素的配方飲食,改變體內(nèi)代謝環(huán)境發(fā)揮作用。既往相關(guān)回顧性研究及前瞻性研究顯示生酮飲食在DS患兒中有明確效果,有效率在38.4%~85%[73-76]。2020年一項(xiàng)關(guān)于KD治療167例DS患者的薈萃分析顯示,KD治療3、6、12個(gè)月有效率分別為63%,60%和43%。無(wú)發(fā)作率(發(fā)作控制1年以上)為5%~37.5%。5篇文獻(xiàn)提及認(rèn)知及行為發(fā)育得到改善[74](Ⅳ級(jí)證據(jù))。2023年一項(xiàng)中國(guó)回顧性、多中心隊(duì)列研究納入114例DS患者,KD治療1、3、6和12個(gè)月有效率分別為57.9%、76.3%、59.6%和43%,副作用發(fā)生率低,表明KD治療DS安全有效,耐受性較好[76](Ⅳ級(jí)證據(jù))。若DS患者應(yīng)用三種以上ASMs發(fā)作仍控制欠佳,可嘗試應(yīng)用生酮飲食。經(jīng)典的生酮飲食要求嚴(yán)格控制飲食,年長(zhǎng)兒依從性較差,對(duì)于嬰幼兒DS患者,結(jié)合家長(zhǎng)意愿,可盡早嘗試生酮飲食治療(不用必須應(yīng)用三種以上ASMs后才考慮),青少年和成人患者可采用改良的阿特金斯飲食。該方法的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、高脂血癥和腎結(jié)石等。專家推薦:KD可作為DS的添加治療。5.3??外科治療迷走神經(jīng)刺激術(shù)(Vagusnervestimulation,VNS)是治療藥物難治性癲癇的神經(jīng)調(diào)控方法之一,在少部分DS患者中有效[8,45]。一項(xiàng)針對(duì)13項(xiàng)研究(68例DS患者)的薈萃分析顯示VNS對(duì)52.9%的患者有效,但不同研究有效性差異較大[77](Ⅳ級(jí)證據(jù))。一項(xiàng)針對(duì)216例遺傳性藥物難治性癲癇患者(DS患者92例)VNS療效的薈萃分析顯示,VNS可減少DS患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間,對(duì)整體發(fā)作頻率改善有限[78](Ⅳ級(jí)證據(jù))。因此在選擇VNS治療前應(yīng)先嘗試ASMs和生酮飲食治療,如效果不佳可嘗試應(yīng)用VNS。不推薦對(duì)DS患者進(jìn)行胼胝體切開(kāi)術(shù)及局部腦葉切除術(shù)等外科治療。5.4??癲癇發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療驚厥性癲癇發(fā)作時(shí)建議盡早使用苯二氮?類藥物終止發(fā)作,有效的院前治療可明顯縮短SE的持續(xù)時(shí)間,建議家庭備用發(fā)作急救藥品(咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液、地西泮鼻噴霧劑、地西泮直腸凝膠及水合氯醛灌腸劑等),如全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作持續(xù)3~5min不緩解可啟動(dòng)院前急救,應(yīng)用家庭備用發(fā)作急救藥品,如近期有過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的驚厥性發(fā)作,則發(fā)作一開(kāi)始就應(yīng)啟用發(fā)作急救藥品。5min后如發(fā)作仍不緩解需盡快就近醫(yī)院就診,家庭急救時(shí)不建議交替應(yīng)用不同種類急救藥品,到達(dá)醫(yī)院后如發(fā)作仍不緩解盡快啟動(dòng)SE院內(nèi)治療流程(無(wú)靜脈通路可選擇咪達(dá)唑侖肌肉注射或口頰粘膜給藥,水合氯醛灌腸劑灌腸等,盡快建立靜脈通路后應(yīng)用苯二氮?類藥物,如苯二氮?類藥物無(wú)效,可選用靜脈注射VPA或LEV等)。盡管苯巴比妥/苯妥英為鈉離子通道阻滯劑,不推薦用作DS的維持期治療,但在SE下,使用苯巴比妥、苯妥英或磷苯妥英作為急救治療并不是禁忌癥[8,57]。注意監(jiān)測(cè)生命體征,管理氣道等,合并發(fā)熱時(shí)應(yīng)重視積極降溫,盡量避免長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)作導(dǎo)致急性腦病的發(fā)生。5.5??共患病的治療盡管DS患者的共患病對(duì)其生活質(zhì)量有嚴(yán)重的負(fù)面影響,但臨床醫(yī)生對(duì)其的診斷和治療可能都不足。調(diào)查發(fā)現(xiàn)監(jiān)護(hù)人對(duì)共患病的反饋普遍比醫(yī)生要高。因此需要神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科、保健中心和/或精神心理科對(duì)DS患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,定期評(píng)估,并進(jìn)行專業(yè)指導(dǎo),改善DS患者的整體生活質(zhì)量[8]。針對(duì)認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙、孤獨(dú)癥譜系疾病及注意缺陷多動(dòng)障礙,進(jìn)行專業(yè)評(píng)估后早期進(jìn)行認(rèn)知、行為及語(yǔ)言干預(yù),必要時(shí)添加藥物治療,生酮飲食治療可在一定程度上改善認(rèn)知和行為;針對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙,可進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)干預(yù)訓(xùn)練、穿戴矯正鞋墊/鞋等延緩進(jìn)展;針對(duì)帕金森樣癥狀可嘗試卡比多巴-左旋多巴治療;如出現(xiàn)睡眠障礙可進(jìn)行長(zhǎng)程腦電圖、睡眠監(jiān)測(cè)等相關(guān)檢查后酌情治療,入睡困難者可嘗試褪黑素治療;如年長(zhǎng)兒或成年患者出現(xiàn)抑郁焦慮等情緒障礙,需及時(shí)到精神心理科尋求專業(yè)幫助;可通過(guò)積極調(diào)整ASMs或其他治療方法控制發(fā)作,增加夜間監(jiān)測(cè)設(shè)備等方法預(yù)防SUDEP的發(fā)生。如果多種ASMs聯(lián)合應(yīng)用需注意除外藥物副作用可能。5.6??DS患者發(fā)熱期間的藥物調(diào)整DS患者發(fā)作具有熱敏感性,低熱即容易誘發(fā)發(fā)作,并且在高熱時(shí)容易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),因此對(duì)體溫的控制尤其重要,同時(shí)洗澡時(shí)要避免水溫過(guò)熱或在較悶熱的環(huán)境中洗澡時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。目前根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)建議DS患者在發(fā)熱期間應(yīng)積極口服或使用直腸退熱劑控制體溫,既往有SE者,若同時(shí)應(yīng)用苯二氮?類藥物者可進(jìn)行適當(dāng)加量,根據(jù)體溫情況酌情恢復(fù)至原有劑量,如未添加苯二氮?類藥物,可加用地西泮片進(jìn)行預(yù)防,根據(jù)體溫情況酌情停用。???【治療推薦意見(jiàn)】:丙戊酸是治療DS的一線治療藥物(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)。氯巴占(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)、司替戊醇/芬氟拉明/藥用級(jí)大麻二酚(Ⅰ級(jí)證據(jù),A級(jí)推薦)為一線添加藥物。托吡酯/氯硝西泮/硝西泮/左乙拉西坦/唑尼沙胺/吡侖帕奈為二線添加藥物(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)。ASMs治療效果不佳者,考慮應(yīng)用生酮飲食治療,嬰幼兒患者可盡早開(kāi)展(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)。ASMs和生酮飲食治療效果不佳可應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)。不建議進(jìn)行胼胝體切開(kāi)術(shù)及局部腦葉切除術(shù)等外科治療(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)。針對(duì)SCN1A基因變異患者應(yīng)避免使用奧卡西平、拉考沙胺、卡馬西平和拉莫三嗪等鈉離子通道阻滯劑?(Ⅳ級(jí)證據(jù),專家推薦)。6健康管理6.1??日常管理DS患兒注意盡量避免誘發(fā)因素,有發(fā)熱時(shí)及時(shí)退熱,預(yù)防高熱;盡量減少熱水浴,天熱時(shí)避免過(guò)度活動(dòng);光敏感者注意避免電子產(chǎn)品畫(huà)面變化及室內(nèi)外光線突然變化。備用家庭自救止驚藥物(咪達(dá)唑侖口頰粘膜溶液、地西泮鼻噴霧劑、地西泮直腸凝膠及水合氯醛灌腸劑等),發(fā)作時(shí)及時(shí)止驚。部分患兒容易夜間睡眠期發(fā)作,因此監(jiān)護(hù)人應(yīng)注意可能存在夜間發(fā)作后嘔吐窒息以及SUDEP的危險(xiǎn)。學(xué)習(xí)DS相關(guān)知識(shí)及發(fā)作時(shí)的應(yīng)對(duì)措施,規(guī)律用藥,定期復(fù)診。了解高熱時(shí)癲癇持續(xù)狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致急性腦病相關(guān)知識(shí)。根據(jù)患兒情況酌情康復(fù)干預(yù)。提高對(duì)共患病的認(rèn)識(shí)及診治意識(shí),同時(shí)注意患兒及監(jiān)護(hù)人的心理輔導(dǎo)[8,79-80]。6.2??疫苗接種DS為熱敏感相關(guān)難治性癲癇,盡管疫苗接種后出現(xiàn)反應(yīng)性發(fā)熱可能會(huì)誘發(fā)發(fā)作,但不會(huì)改變病程和預(yù)后,目前無(wú)充分證據(jù)表明DS患兒應(yīng)調(diào)整或停止疫苗接種。發(fā)作控制欠佳并非為疫苗接種的絕對(duì)禁忌(尤其是破傷風(fēng)疫苗和狂犬病疫苗),文獻(xiàn)報(bào)道表明疫苗接種后出現(xiàn)相應(yīng)病原感染時(shí)急性腦病發(fā)生率較低,疫苗接種總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[8,81-83]。在家屬知情理解情況下,建議DS患者接受所有常規(guī)疫苗接種,可在疾病相對(duì)穩(wěn)定期且無(wú)其他疫苗接種禁忌(如感染狀態(tài)、過(guò)敏等)時(shí)進(jìn)行正常疫苗接種(如流感疫苗、新型冠狀病毒疫苗等),通常在接種時(shí)或接種后24h預(yù)防性使用退熱劑和苯二氮?類藥物,但暫缺乏明確的證據(jù)支持其有效性??傻疆?dāng)?shù)蒯t(yī)院疫苗評(píng)估門診進(jìn)行規(guī)范化咨詢。?6.3??成年后管理成年期患者發(fā)作類型以全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作為主。SE次數(shù)減少,熱敏感程度降低,部分患者以睡眠期發(fā)作為主,夜間發(fā)作后嘔吐窒息風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加;成年患者日間發(fā)作時(shí)因缺少照護(hù)更容易發(fā)生危險(xiǎn),同時(shí)服藥依從性降低;另外睡眠障礙及情緒障礙等共患病發(fā)生率增高。醫(yī)護(hù)人員及照護(hù)人員應(yīng)針對(duì)成年患者特點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注及干預(yù)管理,青少年患兒應(yīng)提前做好過(guò)渡準(zhǔn)備,兒童神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)向成人神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師詳細(xì)交接患者病情及病歷資料,做好轉(zhuǎn)診工作,幫助患者順利過(guò)渡,同時(shí)教育家庭進(jìn)行漸進(jìn)式護(hù)理過(guò)渡。?6.4??遺傳咨詢DS為遺傳性癲癇,有再生育計(jì)劃時(shí)應(yīng)到有資質(zhì)的專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行遺傳咨詢。7總結(jié)與展望DS為嬰兒期起病的難治性癲癇綜合征,通過(guò)調(diào)整ASMs和生酮飲食等治療,盡量減少發(fā)作頻率及SE的發(fā)生,提高生存質(zhì)量。目前治療證據(jù)充分的藥物有司替戊醇、FFA、大麻二酚等,更多的新藥如Soticlestat(TAK-935)正在臨床試驗(yàn)階段及研發(fā)中。包括反義寡核苷酸及腺相關(guān)病毒等相關(guān)的基因治療方法也正在臨床前或臨床試驗(yàn)階段。各診療單元應(yīng)熟練掌握該病診療原則及SE治療流程。神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科、保健中心、精神心理科和患者組織等多部門協(xié)作,共同提高DS患者及其家庭的生活質(zhì)量。本共識(shí)結(jié)合了國(guó)內(nèi)外最新診治研究進(jìn)展和相關(guān)指南共識(shí),提出了具體推薦的規(guī)范化診治方案,以期促進(jìn)我國(guó)DS診治水平的提升。2023年12月17日
288
0
1
-
王夢(mèng)陽(yáng)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 神經(jīng)內(nèi)科 癲癇患者最關(guān)心什么問(wèn)題?肯定是療效,其次是安全性,最后是成本。當(dāng)然這三個(gè)問(wèn)題如果能夠完美的結(jié)合,那么就是最好的治療??墒乾F(xiàn)在由于個(gè)體化的治療方案不是很好。 很多的治療方案只能針對(duì)其中某一些類型,所以盡管我們的藥物研發(fā)經(jīng)歷了幾十年的進(jìn)展。 依然在療效方面進(jìn)步不是特別顯著,好像是白忙活了,只是把成本搞上去了,安全性有一些改善,但是療效沒(méi)有明顯的改善,這樣就導(dǎo)致了一個(gè)問(wèn)題,仍然有一部分患者不能從藥物治療當(dāng)中得到一個(gè)很好的治療,那么我們就需要考慮如何去個(gè)體化。 個(gè)體化只要主要指的還是個(gè)體化診斷跟根據(jù)不同的診斷類型選擇不同的藥物,比如說(shuō)藥物基因,大腦皮層興奮性。 結(jié)合患者的腦電圖,病灶的部位,還有其他的一些病因,有沒(méi)有遺傳,有沒(méi)有免疫,有沒(méi)有代謝疾病等等。 這樣根據(jù)患者的不同情況,個(gè)體化的選擇藥物。 才有可能在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高抗癲癇藥物的效果。2023年12月16日
175
1
3
癲癇相關(guān)科普號(hào)

許尚臣醫(yī)生的科普號(hào)
許尚臣 主任醫(yī)師
山東省立醫(yī)院
神經(jīng)外科
135粉絲8.7萬(wàn)閱讀

姜志華醫(yī)生的科普號(hào)
姜志華 主治醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-浙江
線上診療科
201粉絲28.7萬(wàn)閱讀

何大可醫(yī)生的科普號(hào)
何大可 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院
小兒神經(jīng)內(nèi)科
2017粉絲1.4萬(wàn)閱讀