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秦兵主任醫(yī)師 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 癲癇中心 總的來說,根據(jù)Jeavons綜合征的臨床表現(xiàn),可將其分為5型。一、早發(fā)型（ELMAofearly-onset）：一般指4歲以內(nèi)起病的可分為典型及不典型2種。典型：①Jeavons綜合征核心癥狀為早發(fā)的眼瞼肌陣攣、有光敏性反應(yīng),患兒常以反復(fù)揉搓眼睛或?qū)⑹址旁谘矍罢趽豕饩€來緩解上述發(fā)作性的不適癥狀；②與Jeavons綜合征其他類型相比,該型患兒被動合眼也會誘發(fā)癇樣放電；③該型患兒對藥物療效及預(yù)后較差。不典型：①Jeavons綜合征核心癥狀則為1歲內(nèi)頻繁的GTCS，隨后出現(xiàn)眼瞼肌陣攣及其他類型的肌陣攣發(fā)作；②發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)為合眼誘發(fā)的全面性短暫、頻繁、不規(guī)則2~3Hz(多)棘慢波；③光敏性顯著,多數(shù)患兒有中度智力減退,頭顱MRI正常（圖1）。二、輕型(MildformELMA)該型患者眼瞼肌陣孿輕徵、不頻繁,常因數(shù)月至數(shù)年后出現(xiàn)GTCS就診時才被診斷；合眼時可記錄到癇性放電；由于患者一生中通常只發(fā)作數(shù)次GTCS且眼瞼肌陣攣發(fā)現(xiàn)時間較晚、癥狀輕,因而常拒絕治療；即便在眼瞼肌陣攣消失后,患者仍保留習(xí)慣性眼瞼肌陣攣,但無癇性放電。三、經(jīng)典型(ClassicalELMA)該型特征性癥狀為眼瞼肌陣攣,常在明亮環(huán)境中主動合眼時誘發(fā),表現(xiàn)為眼瞼肌陣攣、眼球上竄(絕不會向左或右偏轉(zhuǎn))和頭部后沖運(yùn)動,發(fā)作期腦電圖為全面性3~6Hz(多)棘慢波,持續(xù)3-6s,每日發(fā)作數(shù)十次至上百次,可伴失神發(fā)作；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)男女表型還有差異,男性患兒多以額葉起始的癇樣放電為主，表現(xiàn)為眼瞼肌陣攣失神和眼球上竄;女性患兒以枕葉起始的癇樣放電為主,僅有眼瞼肌陣攣（圖2）。四、Jeavons綜合征和青少年肌陣攣癲癇型（ELMAandJuvenilemyoclonicepilepsy）有些青少年肌陣攣癲癇患者視頻腦電圖記錄到明顯的眼瞼肌陣攣發(fā)作，合眼時可記錄到癇性放電,過度換氣及IPS可誘發(fā)發(fā)作及癇性放電,可發(fā)生GTCS。五、Jeavons綜合征癲癇持續(xù)狀態(tài)型20%患者表現(xiàn)為自發(fā)性或閃光刺激誘發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài),即持續(xù)、伴輕微失神的眼瞼肌陣攣發(fā)作和持續(xù)癇性放電。2024年04月07日
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 翻譯自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554432/MesialTemporalLobeEpilepsyAuthorsChetanS.Nayak1;SusantaBandyopadhyay2.Affiliations1UniversityofMissouri2UniversityofMissouri-Columbia?LastUpdate:July26,2021.目標(biāo)：概述顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的病因?qū)W和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。描述顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者的癲癇發(fā)作癥狀學(xué)。描述顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者的特征性腦電圖表現(xiàn)。綜述可用于顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者的治療方案。介紹顳葉是癲癇發(fā)生的最常見的大腦區(qū)域。[1]從歷史上看，19世紀(jì)HughlingsJackson首次描述了“鉤突發(fā)作”，將表現(xiàn)為“夢幻狀態(tài)”的癲癇發(fā)作與顳葉鉤部病變聯(lián)系起來。在20世紀(jì)中葉，“精神運(yùn)動性癲癇”一詞由Gibbs和Gibbs引入，用于描述顳葉癲癇發(fā)作患者的特征性精神和情緒癥狀學(xué)發(fā)現(xiàn)及其相關(guān)的電生理特征。[2]?Jasper和Penfield后來利用術(shù)中刺激實(shí)驗(yàn)研究了這些經(jīng)驗(yàn)現(xiàn)象，并證實(shí)它們是由顳葉引起的。[3]顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(MTLE)通常作為一個單獨(dú)的類型進(jìn)行討論，因?yàn)樗诓∫驅(qū)W、癥狀學(xué)、影像學(xué)和電生理學(xué)特征方面與其顳葉外癲癇完全不同。此外，近80%的TLE的起源部位往往是顳葉內(nèi)側(cè)。[4]病因?qū)W大多數(shù)MTLE病例是散發(fā)的，盡管家族形式并不少見。[5]一項(xiàng)研究表明，高達(dá)五分之一的新診斷非病變性MTLE可能具有家族屬性。研究已經(jīng)確定了一個具有常染色體顯性MTLE表型的大家族中家族性MTLE的基因位點(diǎn)。[6]家族性MTLE病例已顯示出復(fù)雜的遺傳模式，通常不會在影像學(xué)上表現(xiàn)出顳葉內(nèi)側(cè)硬化。[7]海馬硬化癥(HS)是耐藥TLE患者中最常見的組織病理學(xué)異常。在一項(xiàng)對9523名接受手術(shù)的癲癇患者進(jìn)行的歐洲系列研究中，HS占36.4%，長期癲癇相關(guān)腫瘤(LEAT)占23.6%，局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)占19.8%。[8]?FCD被歸類為皮質(zhì)發(fā)育畸形(MCD)，其中還包括多小腦回、結(jié)節(jié)性異位和錯構(gòu)瘤，這些都是與顳葉癲癇有關(guān)的不太常見的病理。其他不太常見的病因包括感染后（最常見于HSV腦炎后）、血管畸形、缺血性病變、炎癥性病變和陳舊性外傷性腦軟化癥。[9]?[10]流行病學(xué)MTLE似乎沒有特定的年齡或性別優(yōu)勢?；颊咄ǔＳ姓５膰a(chǎn)期病史，發(fā)育正常。他們通常有正常的神經(jīng)系統(tǒng)檢查并且在認(rèn)知上是完整的。兒童期高熱驚厥史是MTLE發(fā)展的重要預(yù)兆。[11]?[12]對226名發(fā)熱性癲癇持續(xù)狀態(tài)兒童[FEBSTAT]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，9.7%的患者存在急性海馬損傷的證據(jù)。隨后，對這22名患者中的14名進(jìn)行的腦部MRI隨訪顯示，10名患者出現(xiàn)海馬硬化，12名患者出現(xiàn)海馬體積減少。[13]其他不太重要的危險因素包括頭部外傷、產(chǎn)傷、兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染和大腦后動脈梗塞。組織病理學(xué)海馬硬化在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為CA1、CA3和CA4區(qū)域的節(jié)段性錐體細(xì)胞丟失，而CA2錐體和齒狀回顆粒細(xì)胞對癲癇發(fā)作的抵抗力最強(qiáng)。[14]神經(jīng)元細(xì)胞丟失與導(dǎo)致組織僵硬的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)，這在傳統(tǒng)上被稱為“阿蒙角硬化”。[15]一些提出的病理機(jī)制包括破壞神經(jīng)元回路，導(dǎo)致異常的苔蘚纖維發(fā)芽和離子通道的分子重排/可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)。[16]?[17]?在齒狀回中也發(fā)現(xiàn)了顆粒細(xì)胞分散形式的異常。[18]此外，在鄰近的皮層區(qū)域也可以檢測到各種各樣的細(xì)胞損失，包括下托、內(nèi)嗅皮層和杏仁核。已經(jīng)為HS提出了幾種分類系統(tǒng)。最廣泛使用的是ILAE分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于對海馬亞區(qū)節(jié)段性細(xì)胞損失的半定量調(diào)查將HS分為三種類型。國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)1型同時具有CA1和CA4損失；ILAE2型主要是CA1損失，ILAE3型主要是CA4損失。皮層發(fā)育畸形代表了廣泛的皮層損傷，這些皮層損傷是由正常發(fā)育過程的紊亂引起的，涉及與皮層形成有關(guān)的細(xì)胞。[19]局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCDs)是最常見的MCDs類型，其特征在于皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)中存在“大型異常神經(jīng)元”和“怪誕細(xì)胞”，從而破壞了正常的皮質(zhì)分層。[20]神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(DNET)是最常見的長期癲癇相關(guān)腫瘤(LEAT)，占接受癲癇手術(shù)患者腦腫瘤的65%。[21]?[22]歷史和物理癲癇發(fā)作癥狀學(xué)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)最近推出了更新的癲癇多級分類系統(tǒng)，以突出患者病情的病因基礎(chǔ)。[23]這一更新反映了我們對癲癇發(fā)生的潛在機(jī)制的了解，對于做出合理的治療決策至關(guān)重要。根據(jù)這一修訂，MTLE患者通常被歸類為局灶性癲癇，表現(xiàn)為局灶性癲癇發(fā)作，伴有或不伴有意識障礙。當(dāng)有保留的意識時，患者可以描述稱為先兆的不尋常感覺的發(fā)生。先兆可能是內(nèi)臟的、自主的、味覺的或情感的癥狀。患者通常會出現(xiàn)上腹部感覺升高、惡心、嗅覺和/或味覺幻覺?？赡軙霈F(xiàn)心理感覺，例如人格解體（靈魂出竅的感覺）、déjàvu（熟悉的感覺）、jamaisvu（不熟悉的感覺）、déjàentendu（聽到熟悉的聲音）或全景視覺（快速回憶過去的情節(jié)）。也可能出現(xiàn)煩躁或欣快的感覺、恐懼、恐怖、憤怒和其他感覺。通常，患者發(fā)現(xiàn)這種先兆難以描述。自主神經(jīng)功能包括豎毛、蒼白/潮紅、心動過速或瞳孔擴(kuò)張。[24]?隨著意識的喪失，患者會出現(xiàn)行為停止并表現(xiàn)出呆滯的面部表情，隨后出現(xiàn)口/面部/消化道自動癥，如咂嘴、咀嚼、吸吮或吞咽，通常伴有同側(cè)手勢自動癥，例如重復(fù)的手部動作、挑剔和/或坐立不安的行為、脫衣服和四肢的對側(cè)肌張力障礙姿勢。語音的存在表明非優(yōu)勢半球癲癇發(fā)作，但它的缺失不是可靠的側(cè)向發(fā)現(xiàn)?；颊咄ǔＴ诎l(fā)作后有一段時間的發(fā)作后意識模糊。不太常見的是，發(fā)作可能會發(fā)展為全身性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作。評估盡管抗癲癇藥物的出現(xiàn)通過降低癲癇發(fā)作頻率提高了癲癇患者的生活質(zhì)量，但隨著時間的推移，許多MTLE患者更容易產(chǎn)生耐藥性。研究表明，不到25%的MTLE患者在一年以上的時間內(nèi)保持無癲癇發(fā)作。[25]該數(shù)據(jù)闡明了非藥物療法對MTLE患者的重要性。然而，大多數(shù)這些非藥物方式需要準(zhǔn)確識別致癲癇區(qū)以提供成功的癲癇發(fā)作結(jié)果。癲癇術(shù)前評估的基礎(chǔ)是確定致癲癇區(qū)，該區(qū)被定義為需要滅活/切除/斷開以使患者無癲癇發(fā)作的最小皮質(zhì)量。[26]然而，致癲癇區(qū)是一個理論結(jié)構(gòu)，它的識別是對所有可用信息源的仔細(xì)近似接近。這些來源包括從腦電圖(EEG)和腦磁圖(MEG)獲得的電生理數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)具有良好的時間分辨率和各種神經(jīng)成像模式，如磁共振成像(MRI)、發(fā)作間期正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、發(fā)作期單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)，減去的發(fā)作期SPECT與MRI(SISCOM)共同注冊，以及具有良好空間分辨率的功能性MRI。神經(jīng)心理學(xué)評估也被用作術(shù)前評估的一部分，以評估受影響的致癲癇區(qū)域的功能特征。高分辨率3T/7T大腦MRI通過顳葉獲得薄切，是評估涉及顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的細(xì)微結(jié)構(gòu)異常的有力工具。有關(guān)海馬病理學(xué)的其他信息可通過使用多種MR模式獲得，例如容積測量、光譜學(xué)和擴(kuò)散張量成像(DTI)。[27]發(fā)作間期PET著眼于低代謝，可以識別高達(dá)70%至90%的MTLE患者的致癲癇顳葉。[28]另一方面，發(fā)作期SPECT/SISCOM著眼于過度灌注，也是一種有用的工具，尤其是在觀察癲癇起源和沿致癲癇網(wǎng)絡(luò)傳播時。[29]?[30]癲癇手術(shù)術(shù)前評估的目標(biāo)是準(zhǔn)確定位癲癇病灶的側(cè)別和定位；這包括第一階段和第二階段評估：第一階段評估包括使用非侵入性方式來確定癲癇發(fā)作的開始位置；這包括視頻EEG、MEG、MRI、發(fā)作間期PET、發(fā)作期SPECT/SISCOM和神經(jīng)心理學(xué)評估等技術(shù)。累及優(yōu)勢顳葉的顳葉癲癇患者還需要進(jìn)行功能性MRI和/或頸動脈內(nèi)阿莫巴比妥/美索比妥(Wada)測試以檢測語言和記憶偏側(cè)化。第二階段評估包括在腦實(shí)質(zhì)上直接使用手術(shù)放置的電極來確定癲癇發(fā)作的確切位置。此階段涉及使用侵入性技術(shù)，例如放置硬膜下網(wǎng)格/條帶和/或用于皮層腦電圖(ECoG)和立體腦電圖(SEEG)的深部電極放置。頭皮腦電圖??顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者的腦電圖背景通常是正常的。在睡眠和過度換氣期間，前顳EEG派生可能會出現(xiàn)間歇性減慢，提示局灶性腦功能障礙。有時，局灶性減慢可能更強(qiáng)烈，并表現(xiàn)為顳葉間歇性節(jié)律性delta活動(TIRDA)。[11]?[4]除了減慢之外，MTLE中典型的發(fā)作間期腦電圖異常是在前顳區(qū)相位反轉(zhuǎn)的尖峰或尖波。這些尖波的偶極子方向似乎在顳葉基底派生（T8/T9；FT8/FT9）中具有最大的電負(fù)性和電壓，并且在對側(cè)中央頂葉派生（C3/C4；P3/P4）中廣泛分布電正性。[31]?[32]大多數(shù)MTLE患者存在前顳區(qū)的尖波。[33]它們往往在嗜睡和睡眠的早期階段更頻繁地發(fā)生。[34]它們在REM睡眠期間變得不那么頻繁，并且在頻率上與清醒期間所見的頻率有些相似。與新皮質(zhì)癲癇相比，MTLE患者的發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)是獨(dú)一無二的，因?yàn)槠渲饾u、有節(jié)律的積累和延遲擴(kuò)散到鄰近的大腦區(qū)域。由海馬引起的癲癇發(fā)作通常會擴(kuò)散到基底顳區(qū)。因此，在這種癲癇發(fā)作類型的許多病例中，使用蝶竇電極對于發(fā)現(xiàn)發(fā)作期發(fā)作非常有用。MTL發(fā)作開始時的特征性模式是有節(jié)律的theta活動，從前/前-下顳或蝶骨電極接觸開始，逐漸擴(kuò)散到外側(cè)顳葉、島葉和額葉區(qū)域。[32]?有時會出現(xiàn)的一個重要的定位特征是在癲癇發(fā)作開始時出現(xiàn)彌漫性腦電圖衰減和發(fā)作間期癲癇樣放電(IED)的停止。[35]發(fā)病后不久，注意到較慢的節(jié)奏theta積聚或有組織的尖峰，其頻率和幅度逐漸演變，直到癲癇發(fā)作擴(kuò)散到鄰近的大腦區(qū)域，然后擴(kuò)散到對側(cè)半球。當(dāng)腦電圖發(fā)作先于臨床發(fā)作時，癲癇發(fā)作定位于同側(cè)半球接近95%。[36]最后，研究發(fā)現(xiàn)，在多達(dá)70%的病例中，發(fā)作后減慢是一個重要的偏側(cè)化特征。[11]?[32]相比之下，具有單側(cè)delta減慢和重復(fù)發(fā)作間期尖峰的發(fā)作開始不太可能來自顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域。[32]?[37]此外，伴有雙側(cè)節(jié)律性活動的癲癇發(fā)作和延遲演變?yōu)轱D葉模式（?temporalpattern）是由顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)域引起的癲癇發(fā)作的不良指標(biāo)。[36]有創(chuàng)性腦電圖使用硬膜下網(wǎng)格或腦內(nèi)深部電極的有創(chuàng)性顱內(nèi)記錄提高了我們在識別癲癇病灶方面的診斷精度。雖然MTLE主要涉及顳葉，但已知異常網(wǎng)絡(luò)具有廣泛的顳外連通性。必須排除網(wǎng)絡(luò)中可能獨(dú)立致癲癇的其他潛在節(jié)點(diǎn)。立體腦電圖(SEEG)是一種重要的工具，它記錄來自非常狹窄的深層大腦區(qū)域的電活動，這些區(qū)域通常無法通過通常的表面記錄方式檢測到。[38]復(fù)雜的信號處理技術(shù)已被用于從SEEG數(shù)據(jù)獲得的電生理信號中了解致癲癇網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在特性。[39]與頭皮記錄不同，從顱內(nèi)電極記錄的發(fā)作期活動檢測到主要是局灶性或區(qū)域性的快速β或γ節(jié)律。深部記錄到的節(jié)律的焦點(diǎn)與海馬病理的程度成正比。[40]治療/管理MTLE的一線治療包括開始適當(dāng)選擇抗癲癇藥物（AED）治療。?對于MTLE患者，最有效的AED是用于治療局灶性癲癇的藥物，例如卡馬西平、奧卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯。[41]這些藥物可以是單一療法，或者更常見的是聯(lián)合使用，以實(shí)現(xiàn)足夠的無癲癇發(fā)作。然而，眾所周知，MTLE患者通常對抗癲癇藥物治療反應(yīng)不足。[25]一些最初有反應(yīng)的患者也可能在幾年內(nèi)最終變得難以治療。非藥物方法最終在藥物難治性或耐藥性MTLE患者的管理中發(fā)揮重要作用。這些包括手術(shù)和神經(jīng)刺激方法。MTLE的手術(shù)方法包括開放切除和其他微創(chuàng)技術(shù)。標(biāo)準(zhǔn)開放切除手術(shù)被認(rèn)為是TLE最有效和安全的治療選擇，在長期結(jié)果方面優(yōu)于長期藥物治療。[42]已經(jīng)采用了幾種外科手術(shù)，包括標(biāo)準(zhǔn)的前顳葉切除術(shù)、前顳葉內(nèi)側(cè)切除術(shù)、選擇性杏仁核海馬切除術(shù)和顳極切除術(shù)。切除治療已顯示出極好的結(jié)果，尤其是在早期進(jìn)行的情況下。[4]?[11]?60%至80%的耐藥MTLE患者通過手術(shù)切除在兩年內(nèi)無癲癇發(fā)作，而長期隨訪結(jié)果則不太理想。[43]?[44]前顳葉切除術(shù)通常是安全的，這種切除性癲癇手術(shù)后最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是輕微的視野缺損。我們對癲癇網(wǎng)絡(luò)理解的進(jìn)步提高了我們更好地確定癲癇患者致癇區(qū)的能力。以盡可能小的手術(shù)損傷破壞癲癇網(wǎng)絡(luò)的目標(biāo)促進(jìn)了癲癇微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展。[45]微創(chuàng)技術(shù)包括立體定向放射外科(SRS)、立體定向射頻熱凝(SRT)、激光間質(zhì)熱療(LITT)和MRI引導(dǎo)的聚焦超聲消融(FUS)。使用伽馬刀和射波刀的SRS將電離輻射傳遞到MTLE中顳葉結(jié)構(gòu)的焦點(diǎn)目標(biāo)，與侵入性手術(shù)相比，術(shù)后無癲癇發(fā)作的幾率相當(dāng)。[46]同樣，立體腦電圖(SEEG)引導(dǎo)的熱凝和激光間質(zhì)熱療(LITT)也顯示出有希望的新發(fā)展，并已被用作標(biāo)準(zhǔn)切除手術(shù)的替代選擇。[47]?[48]?[47]用于治療癲癇的神經(jīng)刺激包括迷走神經(jīng)刺激（VNS）反應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS）和深部腦刺激（DBS）。[49]?[50]?[51]這些通常保留給不適合進(jìn)行切除手術(shù)或不愿意接受手術(shù)的患者。RNS可用于雙顳葉癲癇病灶或病灶涉及功能強(qiáng)大的大腦區(qū)域的患者。對于手術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)的患者，神經(jīng)刺激也可能是一種選擇。在雙顳葉癲癇患者中，來自RNS系統(tǒng)的長期ECoG數(shù)據(jù)可以提供信息，以便識別是否是某個顳葉負(fù)責(zé)某些患者的大部分癲癇發(fā)作；如果是這樣，切除手術(shù)可能是此類患者的考慮方式。?除了癲癇發(fā)作管理外，MTLE患者可能存在認(rèn)知問題、精神疾病和社會心理問題。管理患有MTLE的個體的綜合方法必須考慮到這種情況經(jīng)常伴隨的認(rèn)知和精神合并癥。[52]鑒別診斷MTLE患者的癲癇發(fā)作與其他類型的癲癇具有相同的癥狀學(xué)特征，例如失神發(fā)作、島葉癲癇發(fā)作和枕葉癲癇發(fā)作。失神發(fā)作的患者也表現(xiàn)出茫然的凝視，并且可能有輕微的自動癥，可以出現(xiàn)類似MTLE的發(fā)作。[53]由島葉引起的癲癇發(fā)作的患者有時會以與TLE非常相似的方式出現(xiàn)上腹先兆和口腔-消化道自動癥。[54]一些枕葉癲癇患者的癲癇發(fā)作會迅速擴(kuò)散到顳葉前部，并且可以產(chǎn)生與TLE非常相似的癥狀。[55]?此外，其他醫(yī)學(xué)狀況可能會模仿顳葉癲癇發(fā)作，例如驚恐發(fā)作、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、白天過度嗜睡、周期性肢體運(yùn)動障礙、短暫精神病發(fā)作和心因性非癲癇發(fā)作(PNES)。[56]這些需要使用臨床和診斷工具（如視頻腦電圖監(jiān)測）加以區(qū)分。提高醫(yī)療團(tuán)隊(duì)成果顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(MTLE)是最常見的癲癇類型，通常會產(chǎn)生耐藥性，需要轉(zhuǎn)診至綜合性癲癇中心。根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(AAN)癲癇質(zhì)量測量集的建議，在綜合性3/4級癲癇中心進(jìn)行藥物耐藥性MTLE患者的管理被認(rèn)為是合適的。[57]?這些中心配備了診斷方法，包括視頻腦電圖和多模式神經(jīng)成像能力，用于評估耐藥性癲癇。他們聘請了一個跨專業(yè)的專家團(tuán)隊(duì)，包括癲癇病學(xué)家、神經(jīng)外科醫(yī)生、神經(jīng)放射學(xué)家、核醫(yī)學(xué)專家、臨床神經(jīng)心理學(xué)家、神經(jīng)病理學(xué)家和精神科醫(yī)生，他們可以解決需要為這些患者提供的所有不同方面的管理。在進(jìn)行全面評估后，該團(tuán)隊(duì)在會議上開會，匯集有關(guān)患者的所有可用信息，并提出適當(dāng)?shù)墓芾碛媱?。一些被認(rèn)為患有耐藥性癲癇的患者可能沒有癲癇。對于確定患有局灶性癲癇的其他人，確定了潛在的手術(shù)候選者。[58]?癲癇中心仍未得到充分利用，導(dǎo)致對包括MTLE在內(nèi)的耐藥性癲癇患者的管理欠佳。任何患有兩種抗癲癇藥物的癲癇患者的患者都被認(rèn)為具有耐藥性癲癇癥，并應(yīng)接受綜合癲癇中心的轉(zhuǎn)診。[59]早期轉(zhuǎn)診至綜合性癲癇中心可為患者提供最佳的癲癇發(fā)作控制和潛在無癲癇發(fā)作的最佳機(jī)會。它還可以預(yù)防社會心理創(chuàng)傷，減少與殘疾相關(guān)的生命年數(shù)，提高生活質(zhì)量，并降低癲癇患者(SUDEP)猝死的風(fēng)險。[60]神經(jīng)科學(xué)護(hù)士經(jīng)常參與這些患者的護(hù)理，提供監(jiān)測、家庭和患者教育，并促進(jìn)評估和溝通。藥劑師就依從性和潛在副作用的重要性向患者和家屬提供咨詢，驗(yàn)證劑量/滴定，并就藥物選擇咨詢開處方者。這些跨專業(yè)互動的例子可以改善患者的治療效果。[5級]?References1.BlairRD.Temporallobeepilepsysemiology.EpilepsyResTreat.2012;2012:751510.[PMCfreearticle][PubMed]2.GIBBSEL,GIBBSFA,FUSTERB.Psychomotorepilepsy.ArchNeurolPsychiatry.1948Oct;60(4):331-9.[PubMed]3.FeindelW.ThecontributionsofWilderPenfieldtothefunctionalanatomyofthehumanbrain.HumNeurobiol.1982;1(4):231-4.[PubMed]4.TatumWO.Mesialtemporallobeepilepsy.JClinNeurophysiol.2012Oct;29(5):356-65.[PubMed]5.BerkovicSF,McIntoshA,HowellRA,MitchellA,SheffieldLJ,HopperJL.Familialtemporallobeepilepsy:acommondisorderidentifiedintwins.AnnNeurol.1996Aug;40(2):227-35.[PubMed]6.HederaP,BlairMA,AndermannE,AndermannF,D'AgostinoD,TaylorKA,ChahineL,PandolfoM,BradfordY,HainesJL,Abou-KhalilB.Familialmesialtemporallobeepilepsymapstochromosome4q13.2-q21.3.Neurology.2007Jun12;68(24):210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熊南翔主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 神經(jīng)外科 根據(jù) 2015 年中國抗癲癇協(xié)會的癲癇臨床診療指南，我國癲癇患病率約 0.4%～0.7%，有約 600 萬活動性癲癇患者。多數(shù)患者可以通過抗癲癇發(fā)作藥物（Antiseizure medications，ASMs）控制，但仍有約 30%～40% 為藥物難治性，即合理使用兩種ASMs 治療后仍不能控制發(fā)作。反復(fù)癲癇發(fā)作對患者的認(rèn)知和行為、兒童患者的腦功能發(fā)育、以及患者及家庭的生活質(zhì)量均造成不同程度的影響。 迷走神經(jīng)刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種神經(jīng)調(diào)控療法，通過電刺激一側(cè)迷走神經(jīng)（通常為左側(cè)），調(diào)控大腦電活動，因而也被稱為“電子藥物”。VNS 作為藥物難治性癲癇的添加治療，是一種有效的控制癲癇發(fā)作的手段。迷走神經(jīng)作為人體分布范圍最廣、支配效應(yīng)器官最多的一對顱神經(jīng)，約 80% 為上行神經(jīng)纖維，其上行傳入神經(jīng)環(huán)路以腦干孤束核為中繼站，投射到去甲腎上腺素能核團(tuán)-藍(lán)斑系統(tǒng)，進(jìn)而影響邊緣系統(tǒng)、丘腦以及廣泛的皮層網(wǎng)絡(luò)。癲癇為腦網(wǎng)絡(luò)異常性疾病，從網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)或網(wǎng)絡(luò)活動的修飾角度改變網(wǎng)絡(luò)的任何環(huán)節(jié)，都會影響癲癇的發(fā)作和發(fā)作形。VNS通過打破神經(jīng)元異常同步化電活動網(wǎng)絡(luò)，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，影響腦內(nèi)微環(huán)境，誘導(dǎo)和增強(qiáng)大腦可塑性，抑制癲癇發(fā)作并改善情緒和認(rèn)知，其確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。1制定本共識的目的及共識形成的流程 VNS 于 1988 年開始在臨床應(yīng)用，1997 年作為治療癲癇的輔助手段通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證。我國于 20 世紀(jì) 90 年代開始將VNS 應(yīng)用于藥物難治性癲癇患者。2014 年完成國產(chǎn) VNS 的注冊臨床試驗(yàn)，2016 年國產(chǎn) VNS 產(chǎn)品開始應(yīng)用于臨床。目前我國已有超過 140 家醫(yī)院開展了 VNS 療法，近 5 000 例癲癇患者接受了該治療。 2015 年中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會癲癇專委會發(fā)布了《迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇的中國專家共識》，該共識對于我國迷走神經(jīng)刺激術(shù)的規(guī)范化開展起到了推動作用。5 年以來隨著 VNS 治療在國內(nèi)更廣泛的開展、技術(shù)的革新以及對于該治療方法認(rèn)識的進(jìn)一步深入，亟待對共識進(jìn)行更新，以進(jìn)一步規(guī)范 VNS 的臨床應(yīng)用。本共識涵蓋 VNS 治療的整體過程，包括以下方面：① 如何選擇適合VNS 的患者；② VNS 植入技術(shù)；③ VNS 患者的長程管理（包括合理的程控，患者的定期隨診，與VNS 相關(guān)的患者日常生活指導(dǎo)、其他聯(lián)合治療以及VNS 設(shè)備再植入等問題）。 本共識由中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會和中國抗癲癇協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會在既往2015 年共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來國內(nèi)外臨床應(yīng)用現(xiàn)況、臨床實(shí)踐及相關(guān)文獻(xiàn)的更新進(jìn)行起草，經(jīng)過專委會成員審閱、討論并修訂而最終形成。2如何選擇適合 VNS 的患者2.1 適應(yīng)證（需滿足以下兩項(xiàng)） （1）符合國際抗癲癇聯(lián)盟 2010 年發(fā)布的藥物難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 （2）未發(fā)現(xiàn)可治療的癲癇病因，或針對病因治療失敗?？芍委煹牟∫虬ǎ孩?經(jīng)過合理術(shù)前評估適合進(jìn)行外科手術(shù)治療的結(jié)構(gòu)性病因；② 藥物或特殊飲食治療可控制癲癇發(fā)作的代謝性病因，例如：維生素 B6 治療吡哆醇依賴性癲癇，生酮飲食治療 I 型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷所致癲癇；③ 通過免疫性治療可控制癲癇發(fā)作的免疫性病因等。2.2 禁忌證（以下任一項(xiàng)） （1）雙側(cè)迷走神經(jīng)損傷或切斷史； （2）植入部位存在局部感染； （3）特異性排異體質(zhì)，不能耐受異物植入； （4）全身一般情況差不能耐受手術(shù)； （5）植入部位需微波或短波熱療、嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、快速進(jìn)展的危及生命的遺傳代謝性疾病以及阻塞性睡眠呼吸暫停等為相對禁忌。體內(nèi)存在可調(diào)壓分流管等磁控設(shè)備者需要注意其與 VNS 設(shè)備間可能的相互影響。2.3 需要考慮的其他因素 （1）年齡相關(guān)的癲癇綜合征：對于某些表現(xiàn)為藥物難治性癲癇但具有自限性特點(diǎn)的嬰幼兒期及兒童期癲癇綜合征，例如兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波變異型、Doose 綜合征等，如患兒年齡已經(jīng)接近預(yù)期的自限年齡，一般不建議 VNS； （2）家庭因素：需要考慮患者家庭對于癲癇預(yù)后及 VNS 療法是否充分理解，以及患者家庭經(jīng)濟(jì)因素等； （3）嬰幼兒患者：雖然目前說明書推薦的年齡下限為 4 歲，但一些真實(shí)世界研究和臨床實(shí)踐證實(shí)了 VNS 在低齡兒童中應(yīng)用的安全性。目前尚無年齡下限推薦，但對于 1 歲以下的藥物難治性癲癇嬰兒患者，需要在充分評估病因?qū)W、癲癇預(yù)后以及其他可能的治療方法基礎(chǔ)上，謹(jǐn)慎權(quán)衡； （4）精神疾病共病：VNS 對抑郁有一定療效，藥物難治性癲癇共患抑郁的患者可以考慮 VNS； （5）預(yù)測療效的標(biāo)志物：目前尚缺乏能在 VNS植入前預(yù)測其療效的公認(rèn)指標(biāo)。有研究表明患者的心率變異性指標(biāo)以及基于多模態(tài)的腦網(wǎng)絡(luò)連接度可能與療效相關(guān)。2.4 VNS 手術(shù)的術(shù)前評估 應(yīng)由神經(jīng)內(nèi)科和/或兒科醫(yī)師、癲癇外科醫(yī)師及電生理醫(yī)師共同參與評估，全面評價患者的病因?qū)W等，以充分排除可能存在可針對性治療的病因以及短期可能自限的年齡依賴性癲癇綜合征等。3VNS 植入術(shù)3.1 設(shè)備 VNS 設(shè)備分為體內(nèi)植入部分和體外部分。體內(nèi)植入部分包括脈沖發(fā)生器和植入式電極導(dǎo)線。一般脈沖發(fā)生器安裝在左側(cè)鎖骨下區(qū)，植入電極末端分為 3 個螺旋形的線圈繞在頸動脈鞘內(nèi)迷走神經(jīng)上。體外部分包括醫(yī)生用體外程控儀和患者用控制磁鐵，具有遠(yuǎn)程程控的設(shè)備還包括患者用程控儀。3.2 植入手術(shù) 一般選擇左側(cè)迷走神經(jīng)手術(shù)，安裝 VNS 設(shè)備的簡要步驟：全麻，仰臥位，頭轉(zhuǎn)向右側(cè)，左頸部中下段，左胸鎖乳突肌前緣為中點(diǎn)，橫切口 3～4 cm，牽開胸鎖乳突肌，暴露頸動脈鞘，分離迷走神經(jīng)長度約 3 cm，將植入電極的 3 個線圈固定于迷走神經(jīng)干上，負(fù)極在頭端。切口可選擇左鎖骨中線下橫切口、腋前線或胸壁外側(cè)切口，切開皮膚皮下組織，皮下擴(kuò)囊袋植入脈沖發(fā)生器，將植入電極另一端從頸部切口沿皮下穿到胸部切口與脈沖發(fā)生器相連。臨床普遍采用上述雙切口手術(shù)植入 VNS（手術(shù)更簡便且容易更換電池），也有報道采用頸部單切口植入 VNS。在將脈沖發(fā)生器置于皮下囊袋和閉合切口之前，必須進(jìn)行設(shè)備和阻抗測試，以確保 VNS系統(tǒng)正常工作。4患者的長程管理 VNS 療法是長期治療過程，患者的長程管理尤為重要。早期主要關(guān)注癲癇控制、手術(shù)并發(fā)癥、程控參數(shù)和不良反應(yīng)。長期隨訪重點(diǎn)關(guān)注患者的程控方案、藥物調(diào)整、癲癇長期療效、情緒和認(rèn)知功能以及生活質(zhì)量變化。還包括與 VNS 相關(guān)的患者日常生活指導(dǎo)以及 VNS 再植入等問題。4.1 程控方案 （1）參數(shù)設(shè)置及調(diào)節(jié) 可設(shè)置的參數(shù)包括輸出電流、信號頻率、脈沖寬度、刺激時間和間歇時間，通過刺激時間和間歇時間可計算出占空比（duty cycle）。參數(shù)設(shè)置包括脈沖發(fā)生器的常規(guī)刺激參數(shù)設(shè)置和磁鐵模式的參數(shù)設(shè)置，通常磁鐵的輸出電流較脈沖發(fā)生器高0.2～0.3 mA，磁鐵應(yīng)用于發(fā)作先兆時或發(fā)作初期，給予一次額外即刻刺激，以縮短發(fā)作持續(xù)時間或減輕發(fā)作程度。對于具有閉環(huán)式心率反饋性 VNS 設(shè)備，還需要進(jìn)行心率檢測敏感度和自動刺激閾值等參數(shù)的設(shè)置。 為避免設(shè)備開機(jī)疊加手術(shù)時分離纏繞刺激迷走神經(jīng)水腫所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，通常建議在植入VNS 治療系統(tǒng)后 1 周～2 周開機(jī)開始刺激迷走神經(jīng)。每次程控前，需測試電極阻抗處于正常范圍。脈沖發(fā)生器的初始參數(shù)設(shè)置通常如下：輸出電流0.2～0.5 mA，信號頻率 30 Hz，脈沖寬度 250 μs 或500 μs，刺激時間 30 s，間歇時間 5.0 min。第一階段程控：如患者可耐受，每 2 周可增加輸出電流0.2～0.5 mA，余參數(shù)不變，觀察癲癇控制效果及耐受性。術(shù)后 8～12 周，通常輸出電流可調(diào)至 1.0～1.5 mA。此后進(jìn)入第二階段程控：根據(jù)患者發(fā)作情況及耐受情況，每 3 個月可調(diào)整參數(shù) 1 次。調(diào)整模式有兩種：一種模式為固定占空比，每次上調(diào)輸出電流 0.1～0.3 mA，直至出現(xiàn)理想的癲癇控制效果或達(dá)到患者可以耐受的最大輸出電流（一般<3 mA），如果效果仍不佳，再上調(diào)占空比；另一種模式為固定輸出電流，通過調(diào)整刺激及間歇時間而上調(diào)占空比（建議<50%），如果仍無效再上調(diào)輸出電流（表 1）。 需要強(qiáng)調(diào)的是，目前尚缺乏參數(shù)與療效的相關(guān)性研究證據(jù)，以上程控模式僅供參考。需結(jié)合患者對 VNS 的耐受性、療效并兼顧電池壽命等因素，在程控過程中尋找最適合患者的個體化參數(shù)組合。 （2）程控方式 醫(yī)生通常以患者面診方式，通過醫(yī)生用體外程控儀進(jìn)行患者 VNS 的參數(shù)設(shè)置。目前部分 VNS 產(chǎn)品還具有遠(yuǎn)程程控功能以及自動刺激功能，提高了治療效果，也增加了患者的依從性。 遠(yuǎn)程程控：遠(yuǎn)程程控是醫(yī)生通過互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)連接 VNS 設(shè)備的醫(yī)生端和患者端進(jìn)行音頻、視頻交流和遠(yuǎn)程參數(shù)調(diào)整。一般醫(yī)生端為電腦及軟件，患者端為患者用程控儀、智能手機(jī)及 APP。醫(yī)生通過醫(yī)生端進(jìn)行參數(shù)設(shè)置，患者或其看護(hù)者通過患者用程控儀可查看脈沖發(fā)生器的開關(guān)狀態(tài)、電池狀態(tài)、并相應(yīng)調(diào)整刺激參數(shù)。遠(yuǎn)程程控明顯降低了患者遠(yuǎn)程就醫(yī)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也提高了規(guī)律程控的依從性。 自動刺激：既往研究表明約 82% 的患者有癲癇發(fā)作期心率增快。具有自動刺激功能的 VNS設(shè)備可持續(xù)監(jiān)測患者心率變化，根據(jù)醫(yī)生事先設(shè)定的自動刺激閾值，自動啟動一次刺激，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)、按需刺激，從而達(dá)到更好的抗癲癇發(fā)作作用。4.2 規(guī)律隨訪 術(shù)后 8～12 周內(nèi)建議每 1～2 周進(jìn)行隨診及程控，此后建議每 3 個月左右進(jìn)行隨診并程控。對于遠(yuǎn)程程控的患者，建議每 6 個月進(jìn)行面診，并進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查（包括腦電圖、血藥濃度、必要的血常規(guī)及生化檢查等）。建議患者或監(jiān)護(hù)人規(guī)律記錄癲癇發(fā)作日志并記錄不良反應(yīng)。4.3 VNS 相關(guān)日常生活指導(dǎo) 在植入前即應(yīng)進(jìn)行宣教，應(yīng)根據(jù)患者所植入VNS 設(shè)備的產(chǎn)品說明書對患者進(jìn)行指導(dǎo)。① 患者進(jìn)行其他醫(yī)療檢查的注意事項(xiàng)：大部分常規(guī)診斷程序，如 X 射線成像等放射檢查、超聲成像不會影響 VNS 設(shè)備的正常運(yùn)行。植入式心臟起搏器、植入式心臟除顫器、體外除顫儀、放療或微波治療等有可能對 VNS 設(shè)備的運(yùn)行產(chǎn)生影響。如需進(jìn)行磁共振檢查，建議根據(jù)具體設(shè)備的說明書要求進(jìn)行操作；② 家庭或生活環(huán)境的影響：避免劇烈擠壓或撞擊脈沖發(fā)生器植入部位?？刂拼盆F的存放部位應(yīng)合理，以避免意外開啟。一般家用電器通常不會妨礙 VNS 脈沖發(fā)生器的正常運(yùn)行。具有鐵磁體的設(shè)備、患者工作環(huán)境的大功率電氣設(shè)備以及公共場所的安檢設(shè)備等對 VNS 有一定影響，注意事項(xiàng)需參照產(chǎn)品說明書對患者進(jìn)行宣教。4.4 聯(lián)合其他治療 （1）口服 ASMs：患者在接受 VNS 治療時通常正在口服 ASMs。在病情允許的情況下，在 VNS 治療后 3～6 個月內(nèi)建議保持基線期藥物治療（如用藥方案不合理可以進(jìn)行調(diào)整）。后續(xù)再根據(jù)癲癇發(fā)作頻率及病情變化，進(jìn)行口服藥物調(diào)整。 （2）其他治療：VNS 可聯(lián)合其他治療方法，如胼胝體切開術(shù)、生酮飲食等。4.5 VNS 設(shè)備再植入 脈沖發(fā)生器內(nèi)的電池有一定的壽命，不同的刺激參數(shù)導(dǎo)致患者之間電池壽命的差異。VNS 治療獲益的患者，建議在電量耗盡前進(jìn)行脈沖發(fā)生器設(shè)備的更換（再植入）。5VNS 療效5.1 對癲癇發(fā)作的療效 VNS 應(yīng)用于臨床 30 年來，大量文獻(xiàn)和研究證明其抗癲癇療效確切。對于藥物難治性癲癇患者，約55%～65% 的患者癲癇發(fā)作可以減少約 50%，約6%～11% 的患者癲癇發(fā)作可以得到完全控制。2019 年基于 16 篇臨床研究中 1 061 例患者的 Meta分析提示，53% 患者發(fā)作減少 50% 以上，且隨植入時間延長有效率提高，其他研究也支持這一觀點(diǎn)。一項(xiàng) 347 例兒童及青少年患者的回顧性隊(duì)列研究表明，12 歲以下兒童 6、12、24 個月的有效率分別為36%、43% 和 50%，無發(fā)作率分別為 7.0%、7.8% 和11.3%。除降低發(fā)作頻率外，VNS 還可能減輕癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和縮短發(fā)作持續(xù)時間。 目前關(guān)于某些特定癲癇綜合征和特定病因所致癲癇的療效多為小樣本研究。Lennox Gastaut 綜合征（LGS）的有效率為 25%～78%，但 VNS 對LGS 中失張力發(fā)作的有效率低于胼胝體切開術(shù)。一項(xiàng)匯總 68 例 Dravet 綜合征患者的 Meta 分析顯示 52.9% 的患者癲癇發(fā)作減少了 50%。另一篇關(guān)于 VNS 治療癲癇的 Meta 分析：VNS 用于全面性發(fā)作，癲癇頻率減少 5 7 . 5 %；局灶性發(fā)作減少42.5%；其他類型發(fā)作減少 53.7%；VNS 用于外傷后癲癇患者，發(fā)作頻率減少 78.6%；結(jié)節(jié)硬化癲癇患者癲癇發(fā)作頻率減少 68.1%。對于遺傳性癲癇如 Rett 綜合征、Doose 綜合征、特發(fā)性全面性癲癇的治療也有小樣本報道。對于超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療，也有應(yīng)用 VNS 治療的報道。5.2 癲癇共患病的療效及其他獲益 癲癇的治療以控制癲癇發(fā)作為基本目標(biāo)，但是癲癇共患病的治療同樣重要。抑郁是癲癇患者常見的共患病，VNS 可能通過緩解患者的抑郁情緒而改善癲癇患者的共患抑郁癥狀，研究提示 VNS 可使抑郁評分改善 25%～35%，焦慮評分改善 35%，情緒評分改善 25%。因此對于癲癇共患抑郁患者，可推薦使用 VNS 療法。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，VNS 治療可以降低癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）發(fā)生率，接受VNS 治療的患者，SUDEP 率由 5.5‰下降至 2 年后的 1.7‰。另外，一項(xiàng)大樣本研究通過醫(yī)生調(diào)查問卷進(jìn)行患者生活質(zhì)量調(diào)研，結(jié)果提示 VNS 植入后 1 年以上的患者 58%～63% 警覺度改善，43%～49% 患者情緒改善，38%～45% 患者語言溝通改善，29%～39% 學(xué)校及職業(yè)成就提高，29%～39% 記憶改善，其他研究也得到類似結(jié)論。6VNS 的安全性 VNS 植入和治療總體而言是安全的，臨床可能遇到以下不良反應(yīng)。6.1 與 VNS 設(shè)備植入手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng) VNS 植入部位感染一般發(fā)生于術(shù)后 1 個月內(nèi)，可發(fā)生于頸部或胸部切口。發(fā)生率約為 2%，對于輕癥的感染可應(yīng)用抗生素及傷口換藥控制，嚴(yán)重的感染可能需要摘除設(shè)備。6.2 與設(shè)備相關(guān)的不良反應(yīng) 包括電極導(dǎo)線斷裂、脈沖發(fā)生器故障、以及脈沖發(fā)生器與電極的連接不當(dāng)?shù)龋l(fā)生率約為 3%。應(yīng)根據(jù)不同原因采用相應(yīng)的處理措施，如需更換，需到正規(guī)的癲癇中心進(jìn)行評估和更換手術(shù)。6.3 與刺激相關(guān)的不良反應(yīng) VNS 治療時可因電流刺激引起一過性聲音嘶啞、咳嗽等，通常程度輕微能耐受，通常 1～4 周后隨著時間推移而減輕。在 VNS 植入術(shù)中阻抗測試時以及高刺激電流下罕見（0.1%）出現(xiàn)心動過緩。7展望 本共識從 VNS 治療的患者選擇、VNS 植入術(shù)、患者的長程管理以及 VNS 的療效和安全性等多方面進(jìn)行了分析并給出臨床指導(dǎo)性建議，以期規(guī)范VNS 的臨床應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)和臨床研究的不斷發(fā)展、以及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的進(jìn)一步積累，今后的方向包括：設(shè)備的進(jìn)一步優(yōu)化（包括無創(chuàng)性刺激設(shè)備）、程控的進(jìn)一步便捷化、癲癇療效的預(yù)測指標(biāo)的探索、對參數(shù)設(shè)置的進(jìn)一步優(yōu)化、個體化治療的探索、VNS 適應(yīng)證的拓展和對 VNS 作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究等方面。2021年04月26日2492
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王夢陽主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 神經(jīng)內(nèi)科 一名已知患有 JME 的 20 歲女性到診所就診，癥狀為過度嗜睡、夜間睡眠破碎和提示抑郁的癥狀。她還抱怨當(dāng)她入睡時有生動的夢，當(dāng)她突然喚醒時不能移動身體部位。當(dāng)她笑或興奮時，她還主訴短暫的言語不清。她在 16 歲時被診斷為 JME，她正在服用左乙拉西坦。她定期服藥，已 3 年無癲癇發(fā)作。她否認(rèn)晚上使用興奮劑/咖啡。她否認(rèn)使用電視、電腦等。睡前。她在夜間醒來幾次，無法恢復(fù)睡眠。她整天都很累，午睡 1-2 次，持續(xù) 30 min。午睡后她感到神清氣爽。她還被精神病學(xué)評估為心境障礙。 該病例描述了一名診斷為 JME 和嗜睡的年輕女性。癲癇患者的嗜睡可能是多因素的，由抗癲癇藥物的變化、與癲癇相關(guān)的睡眠質(zhì)量差和與癲癇相關(guān)的行為不良/精神疾病引起。然而，在這種情況下，其他癥狀非常提示發(fā)作性睡病。獲得適當(dāng)?shù)牟∈泛苤匾?，因?yàn)樗呗楸院外У箍赡茏鳛榘d癇發(fā)作的癥狀而被漏診。 如上所述，JME 是一種起病于青春期和青年期的癲癇綜合征。在家族和個體中發(fā)現(xiàn)了基因突變。在 49% 的 JME 家系中，可見常染色體顯性遺傳的傳播方式。目前已確定了各種基因位點(diǎn)，包括位于 6 號染色體上的基因，如 EJM、EJM3、JME 等。還發(fā)現(xiàn)了使個體對光敏性和 EEG 上光陣發(fā)性反應(yīng)易感的特定基因。發(fā)作性睡病發(fā)作性睡病也是一種罕見的疾病，癥狀的流行始于 10 歲或 20 歲。它包括過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痹和催眠幻覺的四分體。此外，還存在片段睡眠。通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測與多次睡眠潛伏期試驗(yàn) (MSLT) 確診，MSLT 可顯示夜間睡眠片段化，白天平均睡眠潛伏期 < 8 min。此外，還可能觀察到 CSF-下視丘分泌素水平較低。絕大多數(shù)散發(fā)發(fā)作的患者和幾乎所有 H1N1 感染后猝倒的急性發(fā)作性睡病患者均為人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 等位基因 DQB1*0602 陽性。治療選擇包括興奮劑、羥丁酸鈉、莫達(dá)非尼和選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑 在最近的一項(xiàng)研究中，在檢索的 50,000 例患者中，發(fā)現(xiàn) 3 例女性同時患有 JME 和發(fā)作性睡病。這表明該疾病共存的患病率遠(yuǎn)高于偶然預(yù)期的 91/2,000,000。另一個病例系列還描述了 1 型發(fā)作性睡病與包括 JME 在內(nèi)的特發(fā)性全身性癲癇共存 [21]。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一種假說，即某些遺傳因素可能促成了疾病的共同發(fā)生。HLA-DQB1 基因位于 6 號染色體短臂 6p21.3 位，而 JME 基因 EJM 已定位于染色體 6p21.2-p11 和 6p21.3 上由 HLA-DQA1 和短串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性標(biāo)記 D6S1019 側(cè)翼的 10.1 cM 區(qū)域。因此，導(dǎo)致這兩種疾病的基因共存于 6 號染色體的同一區(qū)域。這表明疾病可能共存 。因此，在對有伴隨診斷的患者進(jìn)行這些疾病的篩查時，提供者應(yīng)保持警惕。興奮劑藥物和羥丁酸鈉已被證明可安全用于癲癇患者。2020年03月18日2431
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 【綜述】兒童難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的病理生理學(xué)及診治策略進(jìn)展原創(chuàng)梁錦平中華兒科雜志2018-10-10點(diǎn)擊標(biāo)題下「藍(lán)色微信名」可快速關(guān)注本文刊于：中華兒科雜志, 2018,56(9) : 713-716作者：梁錦平單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus, SE）是一種以持久或頻繁癲癇發(fā)作不止伴間歇期意識障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患，常引起嚴(yán)重后遺癥或死亡。2015年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）更新了SE定義[1]：一種因腦發(fā)作抑制機(jī)制障礙，或啟動了新的致癇（時間點(diǎn)t1）機(jī)制的病理情況；也是一種可導(dǎo)致長期不良結(jié)果（時間點(diǎn)t2），包括神經(jīng)元死亡、損傷及網(wǎng)絡(luò)改變，取決于發(fā)作類型和持續(xù)時間的異常情況。這個概念包括兩個操作性內(nèi)容：一是發(fā)作時限和時間點(diǎn)（t1），超過這一點(diǎn)后發(fā)作應(yīng)該被認(rèn)為是持續(xù)發(fā)作活動；第二指引起長期腦損傷危險的發(fā)作持續(xù)活動時間點(diǎn)（t2）。驚厥性（強(qiáng)直-陣攣）SE的兩個時間點(diǎn)（t1=5 min和t2=30 min）都以動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究為基礎(chǔ)，這些時間點(diǎn)應(yīng)該是目前最理想和實(shí)用的評估或判斷值。隨著對SE病理生理學(xué)、治療時機(jī)、療效與預(yù)后研究的逐漸深入，新定義特別強(qiáng)調(diào)SE的癥狀學(xué)、病因、腦電圖資料及年齡特征。一、流行病學(xué)兒童SE發(fā)病率[2]：每年10/萬~38/10萬，其中<1歲、1~4歲、5~9歲、10~15歲分別為：每年51/10萬、29/10萬、9/10萬、2/10萬，說明未成熟大腦是發(fā)生SE的重要易感因素。多數(shù)SE為首次發(fā)病，<1歲者以發(fā)熱為主，其次為感染、創(chuàng)傷、腦血管病、腦腫瘤、急性腦缺氧、電解質(zhì)或代謝紊亂、熱性驚厥、癲癇患者自動停藥等[3]。SE主要分為三類：（1）驚厥性SE(CSE)；（2）非驚厥性SE（NCSE）；（3）界線性綜合征（BS）,包括癲癇腦病和伴持續(xù)放電腦電圖的昏迷患者等。二、病理生理學(xué)及臨床分期1．SE初期：指癲癇發(fā)作持續(xù)或反復(fù)發(fā)作>5 min并<30 min伴昏迷不醒，屬SE代償期。傾向發(fā)展成SE極期，耐藥性與時劇增，應(yīng)立即止驚治療，從而避免產(chǎn)生耐藥性。>5歲兒童腦發(fā)育基本成熟，90%癲癇發(fā)作<1 min，幾乎不超過2 min，故發(fā)作>5 min應(yīng)視為SE初期。但嬰幼兒熱性驚厥等癇性發(fā)作可>5 min，甚至10 min，也不會引起嚴(yán)重后遺癥。隨著癇性活動不斷增強(qiáng)，腦糖代謝與氧耗顯著增多，但仍能滿足生理需求，腦組織尚未受到缺氧和代謝產(chǎn)物的不可逆損害。異常表現(xiàn)為腦血流和代謝顯著增強(qiáng)、血糖和乳酸升高、心動過速、流涎嘔吐、體溫升高和尿失禁等。2．SE極期：指臨床持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，或腦發(fā)作性放電>30 min且無意識恢復(fù)。該期間稱為SE失代償初期，指大腦正常代謝需要得不到滿足，引起缺氧、低血糖、電解質(zhì)酸堿失衡、腦水腫、昏迷加深、自主神經(jīng)功能障礙、血壓波動、高熱多汗、心肺功能減退、大腦發(fā)生不可逆損害。該期相當(dāng)于實(shí)驗(yàn)性SE的藥物敏感期，因而是控制和終止癲癇發(fā)作的最佳時期。SE>30 min可降低苯二氮類（BZP）藥物的療效20倍，但對N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻滯劑則仍然有效，說明本期治療難度加大，耐藥性增高；SE加重和BZP耐藥性增強(qiáng)可能因γ-氨基丁酸（GABA）A受體內(nèi)吞而致抑制功能障礙[4]。SE還可增強(qiáng)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體調(diào)節(jié)突觸傳遞，因此，抑制谷氨酸釋放也是SE極期的重要對策。3．難治性SE（RSE）：持續(xù)或反復(fù)臨床及臨床下腦電圖癇性發(fā)作>60 min，經(jīng)2~3種一、二線合理劑量藥物的治療無效，可能因復(fù)雜病因和嚴(yán)重病情所致。持續(xù)驚厥所致嚴(yán)重腦水腫等占所有SE的23%~43%，以SE復(fù)燃、局灶性SE、NCSE為主。RSE占SE的23%~43%，病死率高達(dá)20%[5,6]，多數(shù)發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）之外，提示前期治療不當(dāng)導(dǎo)致了SE失代償，意識障礙加深和發(fā)作不止是重要預(yù)兆。大腦自穩(wěn)調(diào)控功能逐漸喪失、血壓波動、腦缺氧缺血、能量耗竭、嚴(yán)重酸中毒、血壓下降，產(chǎn)生進(jìn)行性腦水腫和顱內(nèi)高壓，心肺功能衰竭等，最終導(dǎo)致全身性缺氧缺血，出現(xiàn)低鈉和高鉀或低鉀血癥、橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿、肝腎功能衰竭而死亡。隨著SE不斷進(jìn)展，GABA突觸可轉(zhuǎn)變?yōu)镹MDA受體，并不斷募集到突觸前膜，形成興奮性補(bǔ)充受體，由此不斷強(qiáng)化耐藥性SE[7]，因肺炎、低血壓、發(fā)熱、感染、貧血、腦組織壞死而產(chǎn)生繼發(fā)性癲癇及其他并發(fā)癥。4．超級RSE：指經(jīng)麻醉藥物治療24 h以上，RSE仍然未能控制，多見于急性重癥腦炎、腦損傷及原因不明的首發(fā)癲癇[8]。超級RSE不僅會進(jìn)一步加重腦損傷，還可造成全身各重要器官的并發(fā)癥，引起腦及全身器官功能衰竭或死亡。5．細(xì)微性CSE：指CSE終末期患兒昏迷狀態(tài)伴或不伴大腦發(fā)作性放電和細(xì)微驚厥性發(fā)作（局灶、多灶或雙側(cè)性），腦電圖多呈周期性單側(cè)癇性放電（PLEDs），又稱為非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）[9]。CSE延誤治療后，易轉(zhuǎn)變成為細(xì)微性CSE或NCSE。三、發(fā)病機(jī)制1．非自限性發(fā)作形成：癇性發(fā)作通常激活GABA的抑制調(diào)節(jié)機(jī)制后，發(fā)作活動自然停止。當(dāng)發(fā)作>30 min，GABA突觸部分變?yōu)镹MDA受體，破壞了自然抑制機(jī)制。動物實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)誘發(fā)SE成功后去除電或化學(xué)刺激，自發(fā)性發(fā)作將持續(xù)而不會緩解，并轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)微發(fā)作SE。癲癇發(fā)作最初數(shù)秒鐘之內(nèi)的神經(jīng)理化特點(diǎn)為釋放神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)、激活或失活離子通道、受體蛋白磷酸化；隨后數(shù)分鐘內(nèi)，GABA與谷氨酸受體為適應(yīng)新的變化而發(fā)生受體轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)存GABA受體從突觸膜進(jìn)入核內(nèi)體，或從存儲部位移動至突觸膜，持續(xù)放電促使突觸間隙的抑制性受體減少和興奮性電活動增強(qiáng)。當(dāng)發(fā)作從數(shù)分鐘~數(shù)十分鐘過程中，神經(jīng)肽調(diào)質(zhì)增強(qiáng)了促驚厥神經(jīng)肽表達(dá)，同時降低抑制性神經(jīng)肽分泌，從而維持了強(qiáng)化的興奮狀態(tài)。隨后數(shù)小時至數(shù)天甚至數(shù)周的發(fā)作過程中，多種細(xì)胞因子基因和藥物運(yùn)載體表達(dá)增強(qiáng)，并與發(fā)作誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡及其隨之發(fā)生的神經(jīng)元重組化過程相互作用，形成異常神經(jīng)元突觸和網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增生，產(chǎn)生癲癇病灶。從自限性向持續(xù)性發(fā)作的演變過程中，可見海馬GABAA受體的胞飲現(xiàn)象，抑制性突觸后電位下降。這種胞飲現(xiàn)象與突觸膜GABAA受體減少提示SE發(fā)展過程中GABAA能抑制功能隨時間推移而減弱，耐藥性隨之增強(qiáng)；反之，內(nèi)源性谷氨酸和天冬氨酸隨發(fā)作時間延長而釋放增多，引起興奮毒性神經(jīng)元損傷。AMPA和NMDA受體亞單位募集于突觸前膜，形成補(bǔ)充性興奮性受體，進(jìn)一步激化驚厥活動。免疫組化提示：SE 1 h后NMDA受體NR1亞單位從突觸下端移動到突觸表面，齒狀回顆粒細(xì)胞突觸的NMDA受體吸光度值從5.2±1.2增加到7.8±1.2[10]。2．時間相關(guān)的耐藥性增強(qiáng):SE對抗癲癇藥物的耐藥性呈現(xiàn)時間相關(guān)性發(fā)展規(guī)律[11]。SE持續(xù)30 min可使GABA受體激動劑BZP的效力下降20倍，苯妥因鈉與之相似，但NMDA受體阻滯劑卻能夠有效地抑制SE，甚至長時間有效。藥理實(shí)驗(yàn)提示SE可分為初始與維持兩階段。前者通常指發(fā)作起始后5~10 min，可被多種增強(qiáng)抑制和降低興奮的藥物所終止；當(dāng)SE>30 min，鈉通道、致驚神經(jīng)肽和藥物傳遞運(yùn)載體表達(dá)增強(qiáng)，抑制性受體和神經(jīng)肽表達(dá)減少。AMPA/海仁酸受體阻滯劑注射可有效地抑制棘波放電和控制SE，然而一旦停藥，潛在棘波活動和發(fā)作又將死灰復(fù)燃[4]。3．未成熟腦對SE的易感性與耐受性:未成熟腦較成熟腦更容易發(fā)生SE，因其神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位的閾值低及早期GABA的興奮性。缺乏抑制功能的GABA神經(jīng)元將提高興奮性和促進(jìn)腦電活動同步化。雖然未成熟腦對SE的耐受性較強(qiáng)，但容易引起皮質(zhì)發(fā)育不良、突觸聯(lián)系和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成障礙；其次，未成熟腦SE時多種神經(jīng)遞質(zhì)分泌與表達(dá)下降，也將阻礙腦的正常發(fā)育，促進(jìn)癇性病灶的形成[12]。4．神經(jīng)肽異常表達(dá):SE引起海馬抑制性神經(jīng)肽強(qiáng)嗎啡、乳肽、生長激素釋放抑制因子和神經(jīng)肽Y大量消耗，興奮性速激肽、P物質(zhì)和神經(jīng)肽B表達(dá)增強(qiáng)。這些細(xì)胞因子阻礙了SE緩解。乳肽及激動劑是NCSE的強(qiáng)有力阻滯劑，通過其R1和R2受體發(fā)揮作用，而其拮抗劑卻促進(jìn)病情惡化。免疫組化提示SE≥3 h可耗竭海馬纖維的乳肽，破壞豐富神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；反之，P物質(zhì)注入海馬可促進(jìn)SE對亞驚厥劑量刺激的反應(yīng)，并可被P物質(zhì)拮抗劑所阻滯[12]。5．SE誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷與死亡：癇性發(fā)作引起的神經(jīng)元喪失或減少源于過度的神經(jīng)元放電。SE通過線粒體釋放死亡蛋白，激活凋亡蛋白酶，誘導(dǎo)廣泛的神經(jīng)元壞死，尤其是未成熟腦?；颊逽E后血清神經(jīng)特異性烯醇化酶增高，死亡后海馬神經(jīng)元密度下降，大量神經(jīng)元死亡[13]。磁共振成像（MRI）顯示SE急性期后出現(xiàn)腦水腫，慢性期出現(xiàn)腦萎縮征。局灶性腦萎縮區(qū)集中于癇性發(fā)作活動區(qū)也支持發(fā)作與神經(jīng)元喪失的因果關(guān)系。四、腦電圖特征SE的腦電圖受年齡、病因、持續(xù)時間、伴癲癇腦病或綜合征等因素影響，尤其是RSE和NCSE。其腦電圖仍以各種類型的癇樣放電持續(xù)放電為特征，如不同頻率的廣泛性或局灶性棘（尖）波，棘（尖）-波反復(fù)發(fā)放；或各種單一節(jié)律波繼發(fā)前述癇性活動連續(xù)發(fā)放；也可見起始或結(jié)束相不同電壓或頻率的棘（尖）-慢波或單一節(jié)律的逐漸改變或周期性變化。對應(yīng)的臨床表現(xiàn)為持久或反復(fù)全面性或局灶性為主CSE，或意識、認(rèn)知和行為障礙而無顯著驚厥發(fā)作[14]。五、神經(jīng)影像學(xué)SE可致可逆或部分可逆性腦部影像學(xué)改變，為發(fā)作放電本身而非潛在病變所為，稱為一過性圍發(fā)作期MRI異常（TPMA），發(fā)生率為20.6%。多由全面或局灶性CSE、RSE和NCSE所致。這種TPMA是由嚴(yán)重癲癇發(fā)作或SE導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外水腫所致，通常在T1加權(quán)像呈低信號，在液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列（FLAIR）、T2加權(quán)像及彌散加權(quán)成像（DWI）上呈高信號。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）顯示高灌注和高代謝狀態(tài)，表明局部腦灌注一過性增加，可能是RSE引起的能量代謝反應(yīng)。功能性MRI（fMRI）提示乳酸、膽堿和N-乙酰-天冬氨酸均增高。TPMA在FLAIR和DWI序列上較易顯現(xiàn)，其中DWI高信號可能是癲癇發(fā)作或SE所致最敏感的一過性異常序列，與致癇灶內(nèi)細(xì)胞高代謝和高灌注所致皮質(zhì)細(xì)胞毒性和皮質(zhì)下血管原性水腫相關(guān)[15]。TPMA與潛在結(jié)構(gòu)病變密切相關(guān)，可分為致癇灶和灶外遠(yuǎn)處結(jié)構(gòu)。TPMA與腦電圖的異常部位高度一致，出現(xiàn)連續(xù)性、周期性癇性放電，而發(fā)作停止后期則伴或不伴癇樣放電。兩者的部位不一定相吻合，提示癲癇發(fā)作可能局灶或多灶起源（基底節(jié)），半球雙側(cè)或皮質(zhì)腦橋小腦束參與了調(diào)控和傳播。六、治療1．現(xiàn)場急救：了解患兒前驅(qū)病及癲癇病史，有無漏服或停藥等現(xiàn)象。發(fā)生SE前通常有一個病情加重過程，詢問習(xí)慣性發(fā)作，觀察其變化特征有助于選藥和有效防治早期SE。解開衣領(lǐng)、后仰頭部，保持氣道通暢，以防痰液窒息，及時供氧和降溫，糾正低血糖和電解質(zhì)紊亂，新生兒驚厥應(yīng)先考慮靜脈推注維生素B6。2．住院：SE的療效不僅取決于抗癲癇治療，而且與早期診斷及綜合治療相關(guān)，因此，應(yīng)認(rèn)真采集既往病史、醫(yī)療史、出生和生長發(fā)育史、家族史和近期生活情況。若急性起病，應(yīng)先考慮感染、外傷、中毒、代謝異常、腦血管意外或腦發(fā)育異常疾病等；認(rèn)真檢查和密切關(guān)注發(fā)熱、心肺體征、血壓和血糖變化、酸堿平衡、低氧血癥、低鉀或高鉀血癥、低鈣或高鈣血癥、血常規(guī)和腦脊液，詳細(xì)分析病因和并發(fā)癥。退熱和監(jiān)測生命體征是成功搶救SE的基礎(chǔ)。發(fā)生低氧血癥和呼吸性酸中毒時應(yīng)氣管插管。避免發(fā)生低血糖，及時糾正水電解質(zhì)酸堿失衡?？稍试S輕度高血糖和酸中毒短期存在，使抗癇藥物代謝延緩和起到神經(jīng)保護(hù)作用。3．SE極期：傳統(tǒng)首選靜脈推注地西泮0.3~0.5 mg/kg（<10 mg），優(yōu)點(diǎn)為快速、有效和半衰期短；但不及勞拉西泮安全、長效、無靜脈血管炎，不抑制呼吸等優(yōu)點(diǎn)（目前國內(nèi)暫缺）。肌肉注射咪達(dá)唑侖也與靜脈推注地西泮同效，以清除半衰期短（90~150 min）而優(yōu)于勞拉西泮（12~24 h）或地西泮（48 h）成為首選。必要時可加靜脈推注苯妥英鈉或苯巴比妥鈉，作為CSE一線止驚治療方案。若上述地西泮類無效，半數(shù)以上加用苯妥英鈉治療有效。除新生兒以外，苯妥英鈉以其輕微鎮(zhèn)靜和呼吸抑制不良反應(yīng)而廣泛適用于兒科臨床。用生理鹽水（<10 g/L）配藥可避免引起脈管炎，有嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓者禁用。國內(nèi)外兒科臨床實(shí)踐中，地西泮+苯巴比妥鈉也是最常用的聯(lián)合方案。苯巴比妥鈉靜脈濃度應(yīng)<10 g/L，要警惕嗜睡、抑制呼吸及低血壓等不良反應(yīng)，必要時準(zhǔn)備插管和使用升壓藥。若上述治療失敗，可選用二線方案，重復(fù)靜脈推注負(fù)荷量地西泮、苯巴比妥鈉或丙戊酸鈉（靜脈滴注）。選藥應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、足量、快速、有效；其次，通過心電監(jiān)護(hù)來調(diào)整量速，維持療效。苯妥英鈉靜脈滴速應(yīng)<1 mg/（kg·min），在血壓穩(wěn)定的前提下，可逐漸加量，但總時程應(yīng)>20 min。當(dāng)苯妥英鈉血濃度<20 mg/L，可再加用5~10 mg/kg。若苯二氮類+苯妥英鈉治療無效，應(yīng)改用三線方案：通常采用負(fù)荷量苯巴比妥鈉、丙戊酸鈉或左乙拉西坦（靜脈滴注或口服）。雖然僅7%患者需要該方案，但后兩者無呼吸抑制的不良反應(yīng)。前期正在服抗癲癇藥者，應(yīng)繼續(xù)服用維持劑量或適當(dāng)加量，但使用靜脈推注苯妥因鈉之前要先?？诜帲瑥?fù)查血藥濃度，以防中毒反應(yīng)[16]。4．RSE：治療方案主要依賴于臨床經(jīng)驗(yàn)，理想藥物應(yīng)具有擬GABA受體和抗NMDA受體作用，速效、容易透過血腦屏障、半衰期短、神經(jīng)保護(hù)性和不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)。用藥劑量和速度應(yīng)以控制發(fā)作為目標(biāo)，或至誘導(dǎo)出抑制-爆發(fā)腦電圖。RSE控制后還應(yīng)鞏固治療12~24 h，以防靜脈撤藥后復(fù)發(fā)，優(yōu)選低毒性藥物并可添加至較高血濃度，如靜脈滴注苯妥因鈉20~30 mg/L、苯巴比妥鈉35~50 mg/L、丙戊酸鈉80~120 mg/L。但使用前兩者時，應(yīng)注意嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、血壓和呼吸抑制，后者禁用于肝功能異?；純?，慎用于<2歲患兒。熟悉和正確解讀腦電圖十分重要，尤其要重視腦電圖的演變特征。靜脈減量應(yīng)分階段逐步進(jìn)行，每次減量25%~50%，觀察12~24 h病情無加重時再繼續(xù)遞減。有時也可在減量的同時暫停靜脈給藥，這樣可觀察非藥物干擾的腦電圖，鑒別持續(xù)性與間歇性臨床或臨床下發(fā)作，而后者不需持續(xù)靜脈用藥。RSE經(jīng)典三線用藥為靜脈滴注咪噠唑侖、異丙酚和戊巴比妥或硫酚妥鈉。高劑量異丙酚可引起低血壓和心力衰竭或靜脈輸入綜合征。若前者無效，可選用戊巴比妥或硫酚妥鈉，止驚療效好，半衰期僅3 min，故需持續(xù)靜脈滴注。也可選用大劑量苯巴比妥鈉誘導(dǎo)昏迷有效控制RSE，并能保護(hù)神經(jīng)元和腦功能，因半衰期短、抑制呼吸和心臟、降低血壓，故需持續(xù)靜脈滴注，注意維護(hù)血壓、心功能和機(jī)械輔助呼吸，防止呼吸道感染[17]。若上述藥物無效，也可改靜脈滴注氯胺酮或利多卡因，前者為NMDA受體拮抗劑，可用于伴低血壓的RSE，但腦外傷和顱內(nèi)高壓者禁用[18]。拉科酰胺為新型靜脈緩?fù)瓶拱d癇藥，具有增強(qiáng)電壓門鈉通道緩慢失活和神經(jīng)保護(hù)作用，無顯著不良反應(yīng)[19]。左乙拉西坦和托吡酯均可口服添加治療，療效好而無明顯不良反應(yīng)，可作為二、三線抗癲癇藥物使用[20]。低溫治療也能增強(qiáng)RSE的療效、防止復(fù)發(fā)和保護(hù)腦功能[21]；NMDA腦炎所致RSE可采用靜脈和口服免疫治療[22]。5．超級RSE：（1）重新評估，查明原因：重點(diǎn)查尋代謝、中毒、感染、顱內(nèi)出血或占位病變、醫(yī)源性因素，及時針對病因治療。（2）神經(jīng)影像學(xué)：包括MRI、正電子發(fā)射CT（PET）和SPECT，揭示潛在腦結(jié)構(gòu)病變和代謝異常。（3）麻醉藥物及其他治療：常用異丙酚和戊巴比妥，方便、有效和半衰期短，但作用時間短，容易耐藥；其次為硫酚妥鈉，維持時間較長，但容易致低血壓、抑制心肺功能。其他還可選用氯胺酮、糖皮質(zhì)激素、丙戊酸鈉、硫酸鎂、甲潑尼龍、靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、低溫治療等。主張聯(lián)合用藥，避免頻繁換藥[8]。（4）個性化治療：每例患兒或每次SE發(fā)生的時間及狀態(tài)對抗癲癇藥物的反應(yīng)都不盡相同，回顧既往用藥史，合理選用短效（如咪噠唑侖或異丙酚）和長效（巴比妥昏迷）靜脈麻醉劑。一般12~24 h未起效則后續(xù)48 h也很難有效，故需及時調(diào)整方案，選擇其他替代藥物。（5）合理監(jiān)測腦電圖：在控制SE過程中，應(yīng)正確分析癲癇發(fā)作與腦電圖變化的動態(tài)關(guān)系，同步監(jiān)測腦電發(fā)作活動。臨床通常以爆發(fā)-抑制圖形作為麻醉藥物的治療目標(biāo)，但要避免發(fā)生繼發(fā)低血壓，故最好以控制臨床癲癇發(fā)作為目標(biāo)，參考背景腦電活動和癇性放電抑制情況，如部分性爆發(fā)-抑制和完全抑制等電位圖形[22]。是否停藥應(yīng)取決于臨床發(fā)作緩解與腦電圖變化的綜合分析。持續(xù)腦電或腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測能更好地判斷麻醉藥物的療效，提高SE搶救成功率。6．外科治療：雖然SE需要外科干預(yù)的機(jī)會較少，若對于多藥不能控制，尤其局灶性持續(xù)性放電并有結(jié)構(gòu)性特征的RSE，應(yīng)考慮手術(shù)。指征：（1）難治性癲癇；（2）癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙；（3）確認(rèn)為局灶性癲癇；（4）切除癇性病變后不會引起認(rèn)知、運(yùn)動或感覺功能障礙；（5）切除病灶后能完全或幾乎完全終止癲癇發(fā)作。手術(shù)療效取決于正確的術(shù)前評估，確定癇性結(jié)構(gòu)病變及手術(shù)時間。若病程過長，局灶性RSE演變?yōu)槌志萌嫘噪?臨床發(fā)作，手術(shù)成功率下降。七、治療SE中容易發(fā)生的錯誤SE不是一個單獨(dú)疾病，而是由多種病因和臨床問題所致的臨床電活動綜合征。常見失敗原因包括對早期SE認(rèn)識不足，CSE暫時緩解被誤判為發(fā)作停止；誤診NCSE為代謝性腦病或假性SE；監(jiān)測和分析腦電圖不夠熟練，將癇性病灶周邊水腫帶或TPMA誤認(rèn)為結(jié)構(gòu)病變等。其他還有病因不明、用藥不當(dāng)、劑量不足、處治延遲、聯(lián)合用藥不合理、病情判斷失誤和喪失最佳搶救時機(jī)。各種SE發(fā)作類型和演變過程各不相同，尤其RSE常有多種潛在病因，需要具體分析，盡早明確病因，合理進(jìn)行綜合處治。八、預(yù)后病死率與潛在病因、年齡、發(fā)作類型、持續(xù)時間和療效直接相關(guān)。缺氧性腦損傷、血管病變、腫瘤和感染因素明顯較不規(guī)范停藥或服藥所致的SE嚴(yán)重。SE可引起大量神經(jīng)元壞死，但很難區(qū)別是否潛在病變或SE所致。進(jìn)行性海馬損傷可致局限性腦萎縮、膠質(zhì)增生及廣泛性神經(jīng)元喪失，尤其是CA1和CA4區(qū)。一次急性SE過后可演變成慢性癲癇，其發(fā)生率是單次癲癇發(fā)作后的4倍。SE病死率與發(fā)作時間相關(guān)，盡管NCSE或RSE引起的致殘率和病死率較高，但存活者仍然較多，尤其是兒童，有的甚至未留下嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[23]。九、展望隨著對SE病理生理學(xué)理解的加深，應(yīng)掌握各種SE和腦電活動的正確判讀和術(shù)語，這對研究和治療各種不同癲癇發(fā)作及SE尤為重要。新抗癲癇藥物及用藥方法不斷推陳出新，需要嚴(yán)格評價藥物療效、不良反應(yīng)和用藥途徑。雖然SE的病因及類型復(fù)雜，難以制定統(tǒng)一特效的應(yīng)對措施，但癲癇發(fā)作及SE的基本原理都一樣，只要早期、足量、合理使用抗癲癇藥物，及時、有效地控制發(fā)作，就可避免發(fā)生SE；其次，要學(xué)會分析視頻腦電圖和動態(tài)監(jiān)測SE的病情變化，正確鑒別CSE、NCSE與非癇性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。ICU可采用數(shù)字腦電圖結(jié)合監(jiān)視軟件技術(shù)，自動連續(xù)監(jiān)視發(fā)作過程，運(yùn)用微透析、神經(jīng)功能及影像學(xué)技術(shù)分析SE的病因?qū)W。繼續(xù)探索新型抗癲癇藥物、外科手術(shù)和深部神經(jīng)電刺激的臨床實(shí)踐，必將進(jìn)一步提高各種難治性癲癇及SE成功治愈率。 參考文獻(xiàn)（略）《中華兒科雜志》微信公眾號由《中華兒科雜志》編輯部、易慧睿思品牌咨詢有限公司共同運(yùn)營，是中華醫(yī)學(xué)會雜志社旗下所屬《中華兒科雜志》的唯一官方微信平臺歡迎分享到朋友圈，如需轉(zhuǎn)載，請注明轉(zhuǎn)載自《中華兒科雜志》《中華兒科雜志》——最權(quán)威的兒科領(lǐng)域雜志2020年01月07日2579
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