多發(fā)性骨髓瘤（MM）作為一種惡性漿細(xì)胞疾病，盡管新藥不斷涌現(xiàn)，但仍無法避免復(fù)發(fā)難治，迫切需要新的治療方法改善預(yù)后。CAR-T細(xì)胞療法是最具代表性的免疫治療，尤其在血液腫瘤領(lǐng)域，大放異彩。目前已有7款CAR-T產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，其中2款靶向BCMA，5款靶向CD19。我國也于2021年批準(zhǔn)了首款CAR-T細(xì)胞療法用于復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。在2022年6月5日美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，上海長征醫(yī)院血液科團(tuán)隊匯報了一項關(guān)于BCMA/CD19雙靶向快速CAR-T細(xì)胞療法GC012F用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的多中心首次人體試驗的最新結(jié)果（大會摘要號：8005）。杜鵑教授代表團(tuán)隊會上報告，引發(fā)廣泛關(guān)注。研究目的及方法該研究旨在評估GC012F在RRMM患者中的有效性和安全性。在開放標(biāo)簽的單臂、多中心2期臨床研究中（NCT04236011;NCT04182581），患者在D-5至D-3采取FC方案清髓后，于D0接受單次GC012F回輸（劑量分組為DL1組：1x105?cells/kg、DL2組：2x105?cells/kg、DL3組：3x105?cells/kg），并隨訪患者直到疾病進(jìn)展。采用IMWG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。研究的主要終點為不良反應(yīng)，次要終點包括回輸后的MRD陰性率、ORR、PFS、OS、DOR以及CAR-T細(xì)胞的藥代動力學(xué)改變。研究結(jié)果研究共納入中國6家研究中心的28例患者，中位年齡57.5歲，中位診斷時間4年，中位治療線數(shù)為5線（范圍，2-9線）。89%為高風(fēng)險患者（mSMART3.0），29%存在髓外侵犯，36%例患者既往接受過ASCT，96%的患者對PI、IMiD及包含CD38單抗在內(nèi)的3種藥物耐藥，11%的患者存在初治耐藥，86%的患者對末線治療耐藥。回輸后CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增迅速且持續(xù)時間長。擴(kuò)增達(dá)到峰值（Tmax）的中位時間為10天（范圍，8-14天），中位峰值拷貝數(shù)（Cmax）為97,009copies/μgDNA（范圍：16,011-374,346）。數(shù)據(jù)截止時，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)最長達(dá)793天。在回輸后的前28天中位CAR-T細(xì)胞累積數(shù)（AUC0-28）為553,943copies/μgDNA（范圍：95,886-7,120,348），AUC0-28的幾何均數(shù)為595,465copies/μgDNA（95%CI：414,007-956,613）。截止2022年1月26日，中位隨訪時間為6.3個月（范圍：1.8-29.9）,15例患者仍在持續(xù)隨訪中，9例患者進(jìn)展，1例出組，3例死亡。ORR為89.3%，21例患者（75%）達(dá)到MRD-sCR，85.7%的患者療效≥VGPR，中位DOR尚未達(dá)到。隨訪至1個月、3個月、6個月、12個月時分別有24、21、17、12例患者M(jìn)RD療效可評估，MRD陰性率分別為87.5%、95%、100%和83.3%。DL1、DL2、DL3劑量組分別有2、10、15例患者M(jìn)RD療效可評估，MRD陰性率均為100%。安全性分析顯示：最常見的（≥25%）血液學(xué)相關(guān)治療不良事件（TEAE）包括中性粒細(xì)胞減少（82%）、淋巴細(xì)胞減少（64%）、白細(xì)胞減少（82%）、血小板減少（79%）以及貧血（46%），多數(shù)為≥3級。最常見的（≥25%）非血液學(xué)相關(guān)TEAE包括LDH升高（61%）、低蛋白血癥（46%）、AST升高（43%）、低鉀血癥（64%）、低磷血癥（32%）及低鈣血癥（25%），其中多數(shù)為1/2級。3例患者（11%）為CRS0級，23例患者（82%）發(fā)生1-2級CRS反應(yīng)，2例（7%）出現(xiàn)3級CRS，無患者發(fā)生4/5級CRS反應(yīng)。未觀察到任何級別的ICANS。回輸至出現(xiàn)CRS的中位時間為6天（范圍：2-10天），CRS的中位持續(xù)時間為3天（范圍：1-8天）。研究者說蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、CD38單抗等藥物的應(yīng)用極大改善了MM的預(yù)后，但仍無法治愈，以CAR-T為代表的免疫治療無疑為MM患者帶來新的希望。截止目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)2個靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品用于RRMM患者的治療，然而單靶點方案仍然存在脫靶及復(fù)發(fā)可能，同時CAR-T的制備速度和時效極大提高CAR-T將來應(yīng)用及提高療效的重要環(huán)節(jié)。GC012F是一種靶向BCMA和CD19的雙靶向快速CAR-T細(xì)胞療法，基于FasT平臺，GC012F制備通常僅需要2-3天極大縮短了制備時間。盡管由于各種原因，本試驗入組患者，并未再一周內(nèi)接受回輸。但本研究GC012F療效令人鼓舞。在此次多中心首次人體試驗中，中位隨訪時間為6.3個月，中位治療線數(shù)為5線，89%為mSMART3.0標(biāo)準(zhǔn)定義的高風(fēng)險患者，29%存在髓外侵犯，96%的患者對PI、IMiD及包含CD38單抗在內(nèi)的3種藥物耐藥，11%的患者存在初治耐藥，86%的患者對末線治療耐藥?；颊呓邮蹽C012F回輸后，CAR-T細(xì)胞得到迅速擴(kuò)增且持續(xù)時間長。研究顯示ORR為89.3%，75%達(dá)到CR/sCR，85.7%的患者療效≥VGPR，各劑量組患者M(jìn)RD陰性率均為100%，中位DOR尚未達(dá)到。無論是sCR率還是MRD陰性率，都令人印象深刻。在安全性方面，≥3級不良反應(yīng)的多為血液學(xué)相關(guān)TEAE，僅2例（7%）發(fā)生3級CRS，無患者出現(xiàn)≥4級CRS，整個研究中未發(fā)現(xiàn)任何等級的ICANS，中位CRS持續(xù)時間僅為3天，總體而言安全性良好?？傊?，作為一項雙靶向快速CAR-T細(xì)胞療法，GC012F在RRMM患者中具有良好的有效性和安全性，對于總體預(yù)后的改善，還需要延長隨訪時間，計劃在今年美國年會向大家展示?？傊?，GC012F為RRMM患者帶來更多治療機(jī)會和選擇。

隨著去年120萬一針的抗癌藥大肆宣傳，很多人對CAR-T這種治療不再陌生，知道是一種“高端私人訂制”的細(xì)胞免疫治療。120萬一針的價格對普通老百姓來說，已是天價，讓人咋舌。近期又一CAR-T產(chǎn)品引起了熱議，它比120萬元的抗癌藥還貴，高達(dá)310萬元人民幣，于今年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，而就在5月26日，歐盟也批準(zhǔn)了它的上市許可。更令人意想不到的是這是一款中國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品。這款國產(chǎn)CAR-T叫西達(dá)基奧侖賽！歐盟批準(zhǔn)的西達(dá)基奧侖賽的適應(yīng)癥為可用于治療既往接受過至少三種治療，且末次治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。西達(dá)基奧侖賽與120萬一針的阿基侖賽注射液完全不同，是我國首款獲得EC批準(zhǔn)的原研CAR-T產(chǎn)品，中國擁有其自主知識產(chǎn)權(quán)。目前在美國的定價為46.5萬美元（按照當(dāng)前的匯率，約為310萬人民幣），為全球第二貴的CAR-T產(chǎn)品，是中國首個獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品。西達(dá)基奧侖賽結(jié)構(gòu)新穎，含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力。而且與其他CAR-T產(chǎn)品相比，西達(dá)基奧侖賽臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。Ib/II期CARTITUDE-1研究最新數(shù)據(jù)，在對97名復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行18個月的隨訪中，總體緩解率為98%，嚴(yán)格意義上的完全緩解率為83%，兩年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為61%和74%，有Bestinclass潛力。抗癌神藥CAR-T真的能一針清零癌細(xì)胞嗎？可以這么說，神藥的神，主要在于其新技術(shù)含量，這種技術(shù)是過去幾十年都無法想象的。正因為其制備技術(shù)先進(jìn)且制備困難，導(dǎo)致其價格高昂。天價不代表療效頂天，確實有一部分患者獲得極好療效，但并非所有的患者在進(jìn)行過CAR-T細(xì)胞治療后可以保持長期無病生存。以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤為例，大約有30~40%的患者可以長期無病生存，但60%的患者還是會復(fù)發(fā)。再比如施貴寶的另一種CAR-T細(xì)胞療法Abecma，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為11個月，達(dá)到嚴(yán)格完全緩解的患者中位DoR為19個月。?可見，CAR-T的作用與傳統(tǒng)治療一樣，更多的是延長生存時間，讓所有病人治愈還是一個比較遙遠(yuǎn)的夢想，對CAR-T療法一定要理性看待。此外，目前全球CAR-T的產(chǎn)品適應(yīng)癥基本上是血液性腫瘤，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，對實體瘤的療效比較有限，對消化道腫瘤、婦科腫瘤等實體瘤的治療，目前還在臨床研究中。

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM)是血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，好發(fā)于老年人，其特征為惡性漿細(xì)胞不可控的進(jìn)展性增生。該病可降低患者對感染的抵抗力，造成嚴(yán)重骨?。ò橛泄峭?、病理性骨折和高鈣血癥）、貧血、腎功能衰竭、神經(jīng)并發(fā)癥和高粘滯綜合征，而疾病的進(jìn)展將最終導(dǎo)致死亡。骨髓瘤的治療療效不斷提升我國每年新增至少6萬例多發(fā)性骨髓瘤患者，大多數(shù)患者生存期僅3-5年。近年來，一方面，隨著蛋白酶體抑制劑（硼替佐米為代表）、新免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺為代表）、單克隆抗體（CD38單抗）等新藥的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果及生存期得到了很大的提高，10年以上的生存成為更多骨髓瘤治療中心的治療目標(biāo)；另一方面，隨著對多發(fā)性骨髓瘤的不斷深入研究，對其分子機(jī)制的了解，對患者的預(yù)后判斷更加準(zhǔn)確，進(jìn)一步指導(dǎo)了骨髓瘤患者的精準(zhǔn)治療。難治復(fù)發(fā)型骨髓瘤治療仍然面臨挑戰(zhàn)然而，盡管如此，仍有部分極高危的患者，腫瘤突破了一道又一道治療防線，最終發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治的類型，其中進(jìn)展最快。惡性度最高的是：漿細(xì)胞白血病，也就是骨髓瘤細(xì)胞廣泛侵犯骨髓，乃至大量釋放入血液，在血液中就能檢測到大量惡性漿細(xì)胞。不少漿細(xì)胞白血病是從前期經(jīng)過多線治療后耐藥的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展而來的，而且往往還攜帶有兩個以上特定的惡性遺傳學(xué)特征，被稱為“雙打擊”，因此治療極為困難，進(jìn)展期的漿細(xì)胞白血病往往發(fā)展數(shù)月即可產(chǎn)生致命風(fēng)險。治療案例近日我們接診到一例七線治療及自體造血干細(xì)胞移植后的難治復(fù)發(fā)進(jìn)展期漿細(xì)胞白血病患者?；颊呒韧?jīng)過正規(guī)的治療，但從未完全緩解。面對這樣進(jìn)展迅速，腫瘤惡性度高的患者，該如何選擇下一步治療？確診，規(guī)范化治療效果差患者，女，35歲，2年余前（2018-8）無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)行性加重的骶髂關(guān)節(jié)疼痛、乏力。2018-11至昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，完善檢查：IgG110.00g/L，λ輕鏈119.0g/L。血清及尿免疫固定電泳均提示：IgG-λ型M蛋白。骨髓細(xì)胞學(xué)示：漿細(xì)胞異常增生。流式細(xì)胞分型:異常漿細(xì)胞13.41%，符合漿細(xì)胞腫瘤表型；外周血異常漿細(xì)胞14%；骶椎平掃示：骶椎、腰椎、髂骨多發(fā)病變?？紤]診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgGλ型DS分期Ⅲ期”。隨后開始長達(dá)2年的治療（外院治療經(jīng)過如下）：點擊圖片可放大查看轉(zhuǎn)入我科，入院評估入科后患者乏力明顯，未訴明顯骨痛。查體可見面色蒼白，呈中度貧血貌。心肺腹查體尚無異常體征。血常規(guī)提示：白細(xì)胞3.0610^9/L，血紅蛋白71g/L，血小板2510^9/L，血生化顯示：肌酐59.5umol/L，白蛋白32.1g/L，球蛋白60.2g/L，血鈣1.85mmol/L；骨髓瘤相關(guān)檢測：骨髓穿刺形態(tài)可見69%的骨髓瘤細(xì)胞（圖1），血涂片可見28%骨髓瘤細(xì)胞骨髓的流式細(xì)胞學(xué)分析可見53%骨髓瘤細(xì)胞，表達(dá)CD38，CD138，CD56，BCMA，CS1（圖2）。血清腫瘤相關(guān)的M蛋白和輕鏈蛋白也顯著升高。染色體未見異常，F(xiàn)ISH示:1q21基因位點擴(kuò)增陽性，IGH/MAF基因位點融合陽性,其余檢測結(jié)果均為陰性。腫瘤靶向基因突變二代測序顯示：TP53；KRAS；BRAF；SETD2；CYLD；PRDM1；ATRX；SRCAP；ANK2變異。腹部CT示：左肋骨、右側(cè)髂骨和骶骨骨異常，結(jié)合病史，符合多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn)。圖1????????????????????圖2思考●?患者治療過程為何如此艱難？患者是一例較少見的青年發(fā)病的骨髓瘤，起病時腫瘤負(fù)荷就較重，分期較晚。前期確診后的治療先后經(jīng)歷了硼替佐米為核心，來那度胺為核心的規(guī)范的多藥聯(lián)合治療，疾病雖然在一定程度上得到了控制，但緩解深度始終不夠。后續(xù)在多次多線化療后達(dá)到部分緩解的情況下，為了進(jìn)一步獲得深度緩解，進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植。整體來看前期治療比較規(guī)范。然而移植后在鞏固維持治療的前提下，疾病仍然出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，說明腫瘤的耐藥特點突出。隨后患者采用了CD38單抗聯(lián)合泊馬度胺的新藥聯(lián)合治療，疾病依然持續(xù)進(jìn)展?；颊呷朐簳r已出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展，高腫瘤負(fù)荷，外周血出現(xiàn)大量骨髓瘤細(xì)胞，達(dá)到了漿細(xì)胞白血病的程度。入院后的檢測發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤細(xì)胞具有很多高危的生物學(xué)特征，包括染色體的異常（1q21擴(kuò)增，IgH/MAF融合）、基因突變（TP53，KRAS，BRAF等），這一系列的異常特征或可解釋患者如此艱難的治療過程?！?患者下一階段的治療該如何選擇？最近數(shù)年，隨著多發(fā)性骨髓瘤的研究不斷深入，治療手段也有了一些新的突破。除了令人矚目的CD38單克隆抗體（達(dá)雷妥優(yōu)單抗）的出現(xiàn)，另一重大進(jìn)展就是BCMA-CAR-T細(xì)胞免疫治療。其他新藥例如CS-1單抗（埃洛妥珠單抗），核輸出蛋白抑制劑（XPO1）等，但整體療效不如CD38單抗和BCMA-CAR-T。BCMA是特異性表達(dá)在漿細(xì)胞，漿母細(xì)胞，活化B細(xì)胞表面的蛋白分子。多發(fā)性骨髓瘤作為一種漿細(xì)胞腫瘤，也會表達(dá)BCMA，因此成為CAR-T細(xì)胞治療的目標(biāo)靶點。盡管國內(nèi)外，BCMACAR-T治療骨髓瘤均處于臨床試驗階段，但就目前報道的數(shù)據(jù)來看，其有效率在70%以上，而且很多患者可以達(dá)到完全緩解。因此這一療法成為繼CD19CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤/白血病之后近期最有希望上市的細(xì)胞免疫療法。我們的這位患者由于前期已經(jīng)采用了CD38單抗治療且疾病仍然進(jìn)展，因此目前最有希望的治療方法就是BCMA-CAR-T治療。然而，本例患者如果選擇BCMA-CAR-T細(xì)胞治療還面臨以下困難：①骨髓瘤進(jìn)展至漿細(xì)胞白血病階段，單純CAR-T治療后復(fù)發(fā)率高，該患者年輕，實現(xiàn)長遠(yuǎn)治愈難度大②目前腫瘤負(fù)荷重，疾病進(jìn)展迅速，在等待CAR-T細(xì)胞制備之前疾病可能危及生命③高腫瘤負(fù)荷CAR-T治療時可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)④血液中腫瘤細(xì)胞過多，嚴(yán)重影響淋巴細(xì)胞采集，根本無法制備CAR-T細(xì)胞●?千思萬慮，運籌決策根據(jù)患者上述情況，我們中心經(jīng)過討論，制定了以下治療策略：以治愈疾病為目標(biāo)，前期通過化療聯(lián)合BCMACAR-T細(xì)胞治療爭取最大程度的緩解，后期橋接異基因造血干細(xì)胞移植。具體計劃：第一步，新藥方案化療，控制腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，減低腫瘤負(fù)荷來提高CAR-T治療成功率，降低風(fēng)險；第二步，從患者既往移植醫(yī)院調(diào)取當(dāng)年移植時剩余的造血干細(xì)胞，利用造血干細(xì)胞采集物中的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞?？梢越鉀Q目前患者無法采集淋巴細(xì)胞的問題。第三步，積極處理CAR-T細(xì)胞治療中可能出現(xiàn)的溶瘤綜合征，細(xì)胞因子釋放綜合征，神經(jīng)毒性，感染等并發(fā)癥。第四步，積極進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植的供者篩選和體檢，為橋接移植做準(zhǔn)備?！?進(jìn)入治療，爭分奪秒患者入院前在北京朝陽醫(yī)院就診，朝陽醫(yī)院骨髓瘤專家建議給予卡非佐米/泊馬度胺/地塞米松聯(lián)合化療。入我院后，我們評估這一方案一定程度上控制了腫瘤進(jìn)展，認(rèn)為有效，適合作為CAR-T治療前的橋接化療，于是繼續(xù)進(jìn)行了這一療程該方案的化療?；熀蠡颊咄庵苎獫{細(xì)胞從28%降至11%。由于患者血里漿細(xì)胞仍高，并且剛接受地塞米松治療，淋巴細(xì)胞功能和數(shù)量都不適合采集來制備CAR-T細(xì)胞。為了和快速進(jìn)展的疾病爭奪時間，在化療同時就利用患者既往移植后剩余的干細(xì)胞采集物，應(yīng)用上海雅科生物科技有限公司提供的BCMA慢病毒載體，進(jìn)行快速BCMA-CAR-T細(xì)胞制備。經(jīng)過一周的培養(yǎng)，CAR-T細(xì)胞制備完成，但是由于患者剩余造血干細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞較少，且之前經(jīng)過反復(fù)冷凍，所以CAR-T培養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量較低，僅達(dá)到1.1×104/kg，較常規(guī)輸注劑量顯著減低?；颊呓?jīng)過常規(guī)預(yù)處理化療后，回輸了所有的BCMA-CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞回輸后，患者和治療組醫(yī)生都在密切觀察體溫變化，觀察可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放反應(yīng)，期盼CAR-T如期擴(kuò)增并發(fā)揮作用。然而，患者回輸細(xì)胞后的一周內(nèi)無明顯發(fā)熱，也沒有細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的跡象。隨后進(jìn)行的第7天的CAR-T細(xì)胞監(jiān)測也證實，CAR-T細(xì)胞并未擴(kuò)增。面對CAR-T細(xì)胞早期擴(kuò)增不良，治療面臨失敗的問題，我們治療組開展討論，并廣泛查閱文獻(xiàn)資料。有研究顯示，骨髓瘤治療相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)藥物：來那度胺、泊馬度胺等有增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞細(xì)胞因子釋放，刺激CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的作用?！?峰回路轉(zhuǎn)，柳暗花明在與患者及家屬充分溝通，取得信任和理解后，我們在患者CAR-T細(xì)胞輸注后第9天，開始給予患者泊馬度胺4mg每日一次口服?；颊呖诜瘩R度胺第4天，開始出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)檢查基本排除感染后，考慮發(fā)熱為CAR-T相關(guān)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。患者最高體溫達(dá)40℃，監(jiān)測CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的擴(kuò)增，細(xì)胞因子水平迅速升高，患者同時出現(xiàn)了輕度的低氧血癥，綜合CRS反應(yīng)評級達(dá)2級?；颊逤AR-T細(xì)胞擴(kuò)增，細(xì)胞因子分泌水平動態(tài)變化如圖3a，3b。隨后經(jīng)過非甾體類藥對癥治療，患者CRS反應(yīng)逐漸平息，治療過程中沒有出現(xiàn)ICANS(免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征)。圖3a??T細(xì)胞抗原受體載體基因定量/CART擴(kuò)增趨勢圖圖3b?細(xì)胞因子四項變化趨勢圖患者接受BCMA-CAR-T治療后29天，復(fù)查骨髓，外周血情況，形態(tài)學(xué)檢查和流式細(xì)胞學(xué)檢查提示腫瘤細(xì)胞均消失，治療前后對比如圖4?；颊吖撬枇鱿嚓P(guān)的M蛋白也顯著下降。綜合評估，治療后60天達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）。經(jīng)過1月的休養(yǎng)，患者身體狀況得到明顯改善。目前完善了相關(guān)準(zhǔn)備，患者順利入移植倉，準(zhǔn)備接受異基因造血干細(xì)胞干細(xì)胞移植，向治愈疾病進(jìn)一步努力。治療前骨髓形態(tài)??????????????治療后骨髓形態(tài)?????????注：★?表示漿細(xì)胞治療前骨髓流式????????????????治療后骨髓流式圖4?治療前后骨髓形態(tài)及流式細(xì)胞檢測（異常漿細(xì)胞消失）寫在診后本例患者初步治療順利結(jié)束。作為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)漿細(xì)胞白血病來說，實屬不易?；颊咦罱K治療有效，主要得益于BCMACAR-T細(xì)胞，但是目前漿細(xì)胞白血病CAR-T治療仍面臨一些困難，主要是外周血腫瘤細(xì)胞過多對淋巴細(xì)胞采集的影響和治療后緩解期短暫，容易復(fù)發(fā)。本例患者采用既往剩余的自體干細(xì)胞進(jìn)行CAR-T培養(yǎng)獲得成功，可以解決部分患者無淋巴細(xì)胞可用的問題。此外對于年輕患者，治療后達(dá)到緩解期，橋接異基因造血干細(xì)胞移植，或可爭取治愈。本例患者在治療中出現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞數(shù)量不足，擴(kuò)增不理想的問題。其實CAR-T治療后對其作用進(jìn)行調(diào)控一直是臨床研究的重要問題：反應(yīng)不足如何調(diào)強(qiáng)，反應(yīng)過激如何消減，都值得進(jìn)一步探索。本例患者使用對免疫調(diào)節(jié)藥物增強(qiáng)了CAR-T的反應(yīng)，發(fā)揮了較好的療效，同時這類藥物對骨髓瘤本身也有治療作用，這種方式為其他類似患者的治療帶來啟發(fā)。

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，屬于血液科診治范疇，占血液系統(tǒng)腫瘤10%，病變常累及肋骨、胸椎、腰椎、骨盆等骨骼。李敏,周凡,劉景華.多發(fā)性骨髓瘤124例初診的臨床特征及療效分析.臨床軍醫(yī)雜志,2013,41:711-713.由于相應(yīng)骨骼的疼痛，MM病人常首診于骨科或疼痛科。如果病變累及腰椎，往往出現(xiàn)腰腿痛，常需與腰椎間盤突出癥、骨質(zhì)疏松癥、腰臀部軟組織損傷和風(fēng)濕性疾病等相鑒別診斷。由于多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易與上述這些疾病相混淆，可能發(fā)生漏診或誤診。有資料顯示，MM的誤診率高達(dá)54.00%～69.11%。病人，女，62歲，主訴：腰及雙下肢疼痛3月，加重1月。病人于3月前負(fù)重后突然出現(xiàn)腰及右下肢疼痛，在家休息并口服雙氯芬酸鈉后疼痛逐漸緩解。1月前勞累后，腰部及右下肢疼痛再次加重，伴左下肢輕度疼痛，活動時加重。腰椎CT檢查：L4-5椎間盤輕度突出；骨密度正常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“腰椎間盤突出癥”予以激素和甘露醇抗炎脫水治療，疼痛無明顯緩解。體格檢查：L3、L4、L5椎體棘突壓痛(+)，右下肢直腿抬高試驗80°，左下肢直腿抬高試驗(-)。腰椎MRI示：L4-5椎間盤輕度向右突出。予以L4-5右側(cè)側(cè)隱窩阻滯術(shù)，疼痛未見緩解。進(jìn)一步行腰椎增強(qiáng)MRI示：腰椎椎體見散在不均勻強(qiáng)化灶。全身骨骼ECT顯示：肋骨、胸椎、腰椎椎體、骨盆及右股骨多發(fā)濃聚灶?？紤]多發(fā)性骨髓瘤可能，進(jìn)一步檢查：免疫固定電泳M蛋白κ、λ(+)，血清κ、λ輕鏈(-)，尿λ輕鏈(+)；骨髓穿刺：漿細(xì)胞占48.7%，為異形細(xì)胞。確診為多發(fā)性骨髓瘤，轉(zhuǎn)至血液科進(jìn)一步治療。多發(fā)性骨髓瘤起病隱匿，臨床表現(xiàn)多種多樣，以腰腿骨骼疼痛為主要臨床表現(xiàn)的MM病人常常容易與疼痛科常見病，如腰椎間盤突出癥、骨質(zhì)疏松癥，甚至風(fēng)濕性疾病等相混淆，造成誤診或漏診。如骨質(zhì)疏松癥常常表現(xiàn)為全身某處或多處骨骼疼痛，予以唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療往往有效，也可治療多發(fā)性骨髓瘤引起的骨痛，因此，當(dāng)以骨骼痛為主要臨床表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤病人合并骨質(zhì)疏松，如給予唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療后可使疼痛減輕，更容易造成漏診。多發(fā)性骨髓瘤一種是漿細(xì)胞異常增殖的單克隆B細(xì)胞惡性疾病，因漿細(xì)胞過度增殖產(chǎn)生單克隆免疫性球蛋白（M蛋白）和/或輕鏈蛋白，并侵犯鄰近骨骼，導(dǎo)致骨骼破壞，并引起骨骼疼痛，也常常引起貧血、腎功能不全、高鈣血癥、感染、發(fā)熱、凝血功能異常等。腰腿疼痛病人在疼痛就診時主要采用X線和CT檢查，在考慮存在腰椎間盤突出癥時可能采用MRI平掃檢查。全身骨顯像(ECT)可一次性檢測全身骨骼代謝情況，相比其他影像學(xué)檢查可更多的發(fā)現(xiàn)破壞性病灶，對于存在全身多處骨骼疼痛或X線、CT及MRI檢查陰性的病人，可采用ECT檢查，可能更早期的發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)的骨損害，尤其是存在全身骨骼疼痛的病人，能更加高效的檢出病變。在高度懷疑存在活動性骨髓瘤時，血和尿中M蛋白的檢測成為一種高效價廉、損傷小的檢查方式，進(jìn)一步實施骨髓穿刺檢查明確病變，結(jié)合病人相關(guān)臨床表現(xiàn)及其他血液和/或影像學(xué)檢查結(jié)果可以確診多發(fā)性骨髓瘤。

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人，隨著人口老齡化，該病發(fā)病率越來越高，但由于該病的早期一般沒有明顯癥狀，所以不容易早發(fā)現(xiàn)，確診時往往已到中晚期。如何才能早期發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤呢？1、一定重視體檢！建議中老人每年體檢，在常規(guī)化驗檢查中往往能發(fā)現(xiàn)該病的蛛絲馬跡。因為多發(fā)性骨髓瘤起病緩慢，在出現(xiàn)癥狀之前，已有化驗檢查的異常。如血常規(guī)發(fā)現(xiàn)正細(xì)胞性貧血、肝功能檢查有顯著的球蛋白增高，則不能忽視，應(yīng)到血液科進(jìn)一步查明原因。2、除此之外，如患者出現(xiàn)血沉明顯增快、紅細(xì)胞呈緡錢狀排列、高鈣血癥、不明顯原因蛋白尿時，也要注意查血清蛋白電泳、免疫固定電泳、血尿輕鏈等進(jìn)一步排除多發(fā)性骨髓瘤。3、多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年人，如老年患者出現(xiàn)不明原因貧血、骨痛、腎損害、高鈣血癥等多發(fā)性骨髓瘤的典型癥狀時，建議患者除到骨科和腎內(nèi)科就診外，一定及時到血液科進(jìn)一步查找原因，以免延誤治療。4、造成多發(fā)性骨髓瘤難以早期發(fā)現(xiàn)的一個重要原因是，多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)復(fù)雜，很多患者癥狀并不典型，有的患者首發(fā)癥狀為反復(fù)感染、高粘血癥、周圍神經(jīng)病變、出血和血栓等，首診科室往往是呼吸科、風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)科等，而非血液科，如果其他科室醫(yī)生對該病認(rèn)識不足的話，容易造成誤診。因此不管是醫(yī)生還是患者，了解該病的特點，當(dāng)出現(xiàn)上述不典型癥狀時，能夠警惕，及時到血液科就診，可早期發(fā)現(xiàn)，避免延誤治療。

多發(fā)性骨髓瘤是一個容易誤診的疾病，文獻(xiàn)報道其誤診率高達(dá)69%。這里的誤診包含2層意思，一是延誤診斷，二是誤診為其他疾病。該病為什么容易誤診，有以下幾方面原因。1、多發(fā)性骨髓瘤在歐美國家發(fā)病率約3/10萬，亞洲發(fā)病率1/10萬，我國尚無完全的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，估計1/10萬左右。因此該病屬于少見病，除血液科醫(yī)生外，其他專業(yè)醫(yī)生對該病認(rèn)識不足，也沒有足夠經(jīng)驗。2、多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期常無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為化驗結(jié)果的異常，如球蛋白高、血沉快，往往不會引起患者本人及醫(yī)生的重視。3、多發(fā)骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多樣，如貧血、骨痛、腎功損害、高鈣血癥、感染、高粘血癥、出血傾向、淀粉樣變性等，這些表現(xiàn)既可以單一出現(xiàn)，也可以不同的組合出現(xiàn)，因此多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，無特異性，難以識別。4、除了少數(shù)以貧血為主要表現(xiàn)的患者會到血液科就診外，大部分患者可能首診于其他科室。如患者以骨痛、腎功能損害、心臟表現(xiàn)或周圍神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)臨床表現(xiàn)，可能會到骨科/風(fēng)濕科、腎內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科就診，部分患者會被按照骨病、腎臟病、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療，等到治療效果不理想或病情進(jìn)展才發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致延誤診斷及治療。?

一位72歲的老年男性，無明顯原因出現(xiàn)胸悶、憋氣，自以為是心臟病，在家服用救心丸，沒有效果，遂到省級醫(yī)院心內(nèi)科就診，做了心電圖等檢查，發(fā)現(xiàn)他并沒有明顯心肌缺血，而血常規(guī)化驗提示貧血，于是建議他到血液科就診，經(jīng)骨髓穿刺等檢查最終確診為多發(fā)性骨髓瘤。很多老年人在體檢時會發(fā)現(xiàn)貧血，以為貧血是小問題，平時加強(qiáng)營養(yǎng)就行了，不會“小題大做”去醫(yī)院就醫(yī)。其實，貧血不僅會加速老年人臟器功能的衰退，而且會加重原有的慢性病。更為重要的是，貧血背后可能隱藏著消化道出血、惡性腫瘤等不容忽視的嚴(yán)重問題，若不及時發(fā)現(xiàn)并引起足夠重視，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，好發(fā)于老年人，往往起病隱匿，早期無明顯癥狀，容易忽視。隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)貧血、骨痛、腎功能損害、感染、高鈣等癥狀，因臨床表現(xiàn)復(fù)雜而容易誤診。部分多發(fā)性骨髓瘤以貧血為首發(fā)表現(xiàn)，因此，遇到老年人貧血，尤其是伴有骨痛、不明原因腎損害、反復(fù)感染、球蛋白增高、高鈣血癥等表現(xiàn)時，不能只考慮常見類型的貧血，一定注意排除多發(fā)性骨髓瘤。

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的移植至今經(jīng)歷了自體造血干細(xì)胞移植（autologousstemcelltransplantation，auto-HSCT）、異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序貫allo-HSCT等。由于MM患者中位診斷年齡較大等原因，allo-HSCT未能作為大部分新診斷MM患者的首選。auto-HSCT序貫allo-HSCT是先行auto-HSCT以減少腫瘤負(fù)荷，續(xù)貫allo-HSCT（通常減低劑量），對其療效的報道相互矛盾，所以臨床未能廣泛應(yīng)用。因此，至今為止，auto-HSCT仍是適合移植MM患者的主要治療方式。自20世紀(jì)80年代初auto-HSCT開始應(yīng)用于MM的治療以來，患者的總生存（OS）期明顯延長，因此，auto-HSCT一直被認(rèn)為是年齡≤65歲新診斷MM患者的首選治療選擇。但隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，MM的療效得到很大提高，含新藥方案4~6個療程的完全緩解（CR）率即可達(dá)20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治療中的地位曾被質(zhì)疑。但一代新藥及二代新藥誘導(dǎo)治療后序貫auto-HSCT及持續(xù)新藥治療的前瞻（平行）對照研究的臨床結(jié)果表明，經(jīng)auto-HSCT治療的MM患者無進(jìn)展生存（PFS）獲益更多，說明auto-HSCT在新診斷MM患者中治療地位的重要性。即使應(yīng)用含單克隆抗體的方案作為誘導(dǎo)治療，auto-HSCT仍是適合新診斷MM患者的重要治療手段。我國MM患者平均診斷年齡較歐美國家年輕10歲左右，但接受auto-HSCT的比例卻明顯低于歐美國家，這種現(xiàn)象可能是導(dǎo)致我國MM患者PFS和OS明顯劣于歐美國家的原因之一。因此，有必要制定針對我國MM患者的auto-HSCT指南，以規(guī)范和指導(dǎo)我國MM患者的auto-HSCT治療。一、移植患者的篩選和要求1．年齡：一般而言，auto-HSCT在65歲以下且無嚴(yán)重臟器功能障礙的患者中進(jìn)行，但auto-HSCT的年齡上限在國際上逐漸放寬。大于65歲的體能狀態(tài)佳（fit）的MM患者實施auto-HSCT也可使PFS和OS獲益，且未顯著增加移植相關(guān)死亡率。但對于有合并癥的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反應(yīng)和相關(guān)死亡率的風(fēng)險，因此65歲以上MM患者實施auto-HSCT應(yīng)在經(jīng)驗豐富的治療團(tuán)隊進(jìn)行仔細(xì)的體能狀態(tài)評估后，在評分為fit的患者中進(jìn)行。2．腎功能：腎功能損害是MM患者常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療后部分患者腎功能可完全恢復(fù)正?；蛎黠@改善，不影響移植。即使不能完全恢復(fù)甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。但腎功能不全會使移植相關(guān)不良反應(yīng)如黏膜炎、感染等并發(fā)癥增加，因此，需要降低預(yù)處理藥物的劑量。3．其他：肺部感染也是MM常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療有效的MM患者肺部感染會明顯減輕或完全好轉(zhuǎn)，不影響移植的進(jìn)行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重下降的疾病時，auto-HSCT前需評估肺功能。當(dāng)肺功能中一秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1）占預(yù)計值百分比<60%和（或）彌散功能占預(yù)計值百分比<60%時，暫不宜行auto-HSCT[9]?；颊咴行呐K疾病或因繼發(fā)淀粉樣變性導(dǎo)致心功能不全時，需充分改善心功能，達(dá)到一定條件才能行移植，這些條件包括肌鈣蛋白T（TnT）<0.06μg/L、收縮壓≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級1~2級。二、移植前的誘導(dǎo)治療移植前MM患者需行誘導(dǎo)治療以盡快減輕腫瘤負(fù)荷，恢復(fù)臟器功能。新診斷MM患者誘導(dǎo)治療的藥物包含以下幾類：蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；單克隆抗體（抗CD38單克隆抗體等）；細(xì)胞毒藥物（環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素等）；糖皮質(zhì)激素（地塞米松、潑尼松等）等。新診斷適合移植患者的誘導(dǎo)方案目前以三藥聯(lián)合為主，包括：硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松（TCD）等。國際上已有推薦在三藥基礎(chǔ)上聯(lián)合單克隆抗體（如抗CD38單克隆抗體）的誘導(dǎo)治療方案，目的是提高移植前的療效。擬行auto-HSCT的MM患者誘導(dǎo)藥物的選擇需注意避免對造血干細(xì)胞的毒性蓄積作用，避免影響造血干細(xì)胞的采集和造血重建。蛋白酶體抑制劑、沙利度胺、單克隆抗體及糖皮質(zhì)激素均不損傷造血干細(xì)胞，但隨著化療療程數(shù)的增加，來那度胺及烷化劑等細(xì)胞毒藥物對正常造血干細(xì)胞的損傷可能也增加，因此一般建議應(yīng)用含此類藥物的化療不超過4個療程即進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。誘導(dǎo)化療前還應(yīng)評估是否有心肌淀粉樣變性及其嚴(yán)重程度，如有心肌淀粉樣變性，應(yīng)避免使用心肌毒性藥物；伴腎功能不全者建議使用含硼替佐米的聯(lián)合方案，如使用來那度胺應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量；伴髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者建議使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合化療。造血干細(xì)胞動員前誘導(dǎo)化療的療程數(shù)大多為4個療程，超過6個療程并不明顯增加緩解深度。三、移植時機(jī)的選擇早期移植指誘導(dǎo)治療緩解后立即移植，即移植在診斷后1年內(nèi)進(jìn)行。晚期移植是誘導(dǎo)治療后先采集造血干細(xì)胞凍存?zhèn)溆?，隨后予藥物鞏固維持治療，至首次復(fù)發(fā)后再進(jìn)行移植。雖然OS時間可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS時間較晚期行auto-HSCT患者更長，患者的生活質(zhì)量更高。因此認(rèn)為早期auto-HSCT是符合移植條件的MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，特別是誘導(dǎo)治療后微小殘留?。∕RD）未轉(zhuǎn)陰的高危和標(biāo)危MM患者。目前研究證明，對于誘導(dǎo)治療后MRD轉(zhuǎn)陰的標(biāo)危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但應(yīng)告知計劃行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未來疾病復(fù)發(fā)時因各種原因無法實施auto-HSCT。一般而言，誘導(dǎo)治療的緩解深度對auto-HSCT后患者的預(yù)后有影響。誘導(dǎo)治療緩解程度越深，移植后的PFS時間和OS時間越長，尤其是獲得MRD陰性的患者。但對于部分僅獲得疾病穩(wěn)定（SD）或微小緩解（MR）的MM患者，由于后續(xù)造血干細(xì)胞采集及預(yù)處理采用大劑量細(xì)胞毒藥物，有別于誘導(dǎo)治療應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑，因此即使誘導(dǎo)治療4個療程后未能獲得非常好的部分緩解（VGPR）及以上療效，也可能從auto-HSCT中獲益。誘導(dǎo)治療后未獲得VGPR及以上療效的患者也可選擇其他治療方法。四、自體造血干細(xì)胞的動員、采集和保存外周血造血干細(xì)胞動員方法包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）單藥或聯(lián)合普樂沙福及大劑量化療聯(lián)合G-CSF。G-CSF以5~10μg·kg-1·d-1應(yīng)用5~7d，普樂沙福是趨化因子受體CXCR4的抑制劑，能夠增強(qiáng)G-CSF的干細(xì)胞動員作用。單用G-CSF或G-CSF聯(lián)合普樂沙福動員方案的優(yōu)點是采集時間易預(yù)測且耐受性良好，可門診用藥，但對于療效緩解欠佳的MM患者，該方法不能進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，還可能加重原發(fā)??；同時，單用G-CSF的患者采集的細(xì)胞數(shù)有限，采集的失敗率較高。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案常用3~5g/m2的環(huán)磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯達(dá)莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+順鉑）方案作為動員方案。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案采集時間通常在動員開始后第10~13天，該方案的優(yōu)點是采集的成功率高，造血干細(xì)胞數(shù)量多，且可進(jìn)一步提高誘導(dǎo)治療后療效不理想患者的療效。但也存在需要住院、化療相關(guān)不良反應(yīng)、治療風(fēng)險及費用增加等缺點。以化療為基礎(chǔ)的動員在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或單核細(xì)胞比例20%~40%時行外周血造血干細(xì)胞采集，也可通過檢測外周血CD34陽性細(xì)胞數(shù)作為開始采集及預(yù)測采集是否成功的標(biāo)記。以化療為基礎(chǔ)的動員在第8~10天、G-CSF單藥或聯(lián)合普樂沙福動員的第4或5天開始進(jìn)行外周循環(huán)血中CD34細(xì)胞的監(jiān)測，達(dá)到10個/μl可作為采集的閾值，達(dá)到20個/μl容易獲得采集成功。干細(xì)胞采集前需評估患者外周靜脈條件，必要時開放中心靜脈通路，循環(huán)血量一般按患者血容量的2~3倍計算（患者血容量按70ml/kg），一次動員采集天數(shù)（次數(shù)）一般不超過4d（或4次）。干細(xì)胞保存需要在有資質(zhì)的單位進(jìn)行，一般采用細(xì)胞冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜（DMSO）進(jìn)行干細(xì)胞的低溫保存，采集后的干細(xì)胞加入含10%DMSO的細(xì)胞營養(yǎng)液中，分裝于血液凍存袋內(nèi)，經(jīng)程控冷凍系統(tǒng)降溫至-80℃，再投入液氮（-196℃）貯存，條件好的單位可保存8年或以上，也可采用-80℃低溫冰箱冷凍法。單次auto-HSCT需要采集的CD34+細(xì)胞數(shù)最好大于2×106/kg。建議在第一次動員時即采集滿足兩次auto-HSCT所需的造血干細(xì)胞數(shù)量，為高?；颊叩碾p次移植或標(biāo)?；颊哌M(jìn)行挽救性二次移植儲備兩次移植所需的干細(xì)胞。造血干細(xì)胞采集失敗的原因與患者年齡、誘導(dǎo)治療選用的藥物和（或）療程數(shù)等有關(guān)。首次動員采用單藥G-CSF方案失敗者，為增加動員的成功率，如全身情況允許，可改用大劑量化療聯(lián)合G-CSF動員方案或G-CSF聯(lián)合普樂沙福方案作為補(bǔ)救。如采集的干細(xì)胞數(shù)過少，可采用外周血聯(lián)合自體骨髓移植或自體骨髓移植。對于動員后直接進(jìn)入層流倉進(jìn)行預(yù)處理的患者，如用美法侖預(yù)處理方案，48h內(nèi)（需在預(yù)處理結(jié)束后24h）即可回輸干細(xì)胞，由于儲存時間短，干細(xì)胞可保存在4℃冰箱中（要求在48h內(nèi)回輸），回輸前干細(xì)胞不需作特殊處理。對于雖使用美法侖作預(yù)處理但采集后不立即進(jìn)倉進(jìn)行預(yù)處理的患者（大部分患者采用此方式），或預(yù)處理方案采用美法侖以外需連用7d或以上藥物的患者，其干細(xì)胞需儲存于-80℃冰箱或液氮。五、預(yù)處理和造血干細(xì)胞回輸美法侖是MM患者auto-HSCT預(yù)處理方案中使用最多的藥物，美法侖200mg/m2被推薦為MM患者的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案。為減少移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，對于腎功能不全（血清肌酐清除率<60ml/min）的患者，美法侖劑量應(yīng)減至140mg/m2[8]。除了大劑量美法侖，CVB方案（環(huán)磷酰胺50mg/kg，每日1次，-3~-2d；依托泊苷10mg/kg，每日1次，-5~-4d；白消安0.8mg/kg，每6h1次，-8~-6d）、BUCY方案（白消安0.8mg/kg，每6h1次，-7~-4d；環(huán)磷酰胺60mg/kg，每日1次，-3~-2d）等其他方案也在臨床中選擇使用。預(yù)處理前需應(yīng)用止吐藥，并需充分堿化、水化、降尿酸，丙戊酸鈉或苯巴比妥預(yù)防癲癇。造血干細(xì)胞輸注前需要進(jìn)行造血干細(xì)胞解凍、復(fù)蘇。造血干細(xì)胞輸注時需預(yù)防與DMSO輸注相關(guān)的并發(fā)癥，如應(yīng)用苯海拉明、糖皮質(zhì)激素預(yù)防DMSO的過敏反應(yīng)。六、移植后造血和免疫重建的監(jiān)測1．造血重建的監(jiān)測：造血重建監(jiān)測的主要指標(biāo)包括外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）和血小板計數(shù)（PLT）。停用G-CSF后，ANC>0.5×109/L連續(xù)3d即達(dá)到粒系重建的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)脫離輸注血小板時，能保持PLT>20×109/L連續(xù)7d即達(dá)到巨核系重建標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者在造血干細(xì)胞回輸后2周左右造血重建，但對于第二次移植患者，其造血重建可能會延遲。超過28d仍未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)之一，稱為造血重建延遲，主要表現(xiàn)為血小板延遲恢復(fù)時，可應(yīng)用促血小板生成藥物治療。造血重建延遲可影響維持治療開始或?qū)е戮S持治療中斷，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險可能增加?；颊叱鲈汉髴?yīng)每1~2周復(fù)查血常規(guī)，觀察ANC及PLT變化。如患者移植3個月后不能完成造血重建，需警惕疾病復(fù)發(fā)可能。2．免疫重建的監(jiān)測：auto-HSCT后的免疫重建包括細(xì)胞免疫及體液免疫的重建，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行免疫重建的監(jiān)測，可定期復(fù)查T細(xì)胞亞群和T細(xì)胞、B細(xì)胞功能。移植后6個月IgG先恢復(fù)，IgA和IgM的恢復(fù)可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年內(nèi)免疫抑制能恢復(fù)，往往提示患者的預(yù)后更好。需要強(qiáng)調(diào)的是，移植后患者發(fā)生體液免疫重建時，某些患者外周血中可能會出現(xiàn)一過性單克隆免疫球蛋白，應(yīng)與疾病復(fù)發(fā)鑒別。免疫重建的單克隆免疫球蛋白可以與初診時單克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，數(shù)量很低，不會引起其他免疫球蛋白進(jìn)行性下降，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測無克隆性漿細(xì)胞，κ、λ輕鏈往往同時升高（此變化與初診時單個輕鏈升高有顯著差別），隨訪3~6個月或更久后會消失，這類患者往往預(yù)后較好。七、auto-HSCT后的鞏固與維持治療1．鞏固治療：auto-HSCT后使用與原有效誘導(dǎo)化療方案相同或相似的方案繼續(xù)治療2~4個療程稱為鞏固治療。對于非高危且auto-HSCT后獲得CR或以上療效的患者，可不進(jìn)行鞏固治療。2．維持治療：auto-HSCT患者在移植后無論是否鞏固治療均應(yīng)進(jìn)入維持治療。既往維持治療常應(yīng)用化療、干擾素及糖皮質(zhì)激素等，由于療效不確切，目前不再推薦。目前常用于維持治療的藥物包括沙利度胺、來那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建議用于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，對于細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，沙利度胺仍可作為維持治療藥物之一，推薦劑量每晚100~200mg。細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中危患者應(yīng)用來那度胺的維持治療獲益更多，推薦劑量是10mg/d，腎功能損傷患者應(yīng)用來那度胺需調(diào)整劑量。對于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者，建議采用硼替佐米單藥或聯(lián)合用藥，一般每2~3個月為1個療程。伊沙佐米維持治療的劑量是4mg（有腎功能損害者減少至3mg），每個月的第1、8、15天使用。維持治療持續(xù)至少2年。八、移植后療效監(jiān)測和管理移植后的第一年每3個月進(jìn)行一次療效評估，第二年起每6個月一次。如患者疾病指標(biāo)不穩(wěn)定，需縮短兩次評估的間隔時間。監(jiān)測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白電泳、免疫固定電泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括輕鏈）、血清游離輕鏈（尤其是寡分泌型MM患者）、24h尿輕鏈和骨髓檢查。其他檢查如骨骼X線檢查、全身低劑量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根據(jù)病情需要進(jìn)行。監(jiān)測過程中如出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，需啟動復(fù)發(fā)后治療。對于僅有生化復(fù)發(fā)的患者，受累單克隆免疫球蛋白上升速度緩慢，可先觀察，待指標(biāo)符合復(fù)發(fā)治療指征時啟動治療，也可提早進(jìn)入臨床試驗。如果出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，需盡快啟動治療。維持治療過程中微小殘留病由陰轉(zhuǎn)陽是否有指導(dǎo)復(fù)發(fā)治療的意義目前尚無定論。九、雙次auto-HSCT在高危MM患者中的應(yīng)用在第一次auto-HSCT后的6個月內(nèi)進(jìn)行計劃中的第二次auto-HSCT為雙次移植或串聯(lián)移植（tandemtransplantation）。新藥時代，二次移植不再根據(jù)第一次移植后的療效決定，而是在具有高危因素的MM患者中進(jìn)行。高危MM患者在第一次移植后無論獲得何種療效，均建議在半年內(nèi)進(jìn)行第二次移植。需強(qiáng)調(diào)，計劃雙次移植的患者首次誘導(dǎo)治療4個療程后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，兩次移植之間不進(jìn)行鞏固和維持治療。第二次移植采用的預(yù)處理方案美法侖劑量為140~200mg/m2。十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的應(yīng)用MM患者選擇auto-HSCT后，即使后續(xù)進(jìn)行了規(guī)范的鞏固和維持治療，但每年仍然以10%~15%的比例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行auto-HSCT即為挽救性二次移植。如在首次誘導(dǎo)治療后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，挽救性二次移植是一種安全有效的治療方法。首次移植后PFS時間越長，二次移植后的療效越好。目前認(rèn)為，第一次移植后PFS時間在2年以上、有足夠的干細(xì)胞、體能狀態(tài)佳的MM患者可考慮挽救性二次移植。挽救性二次移植前需進(jìn)行再誘導(dǎo)治療，有效后再進(jìn)行挽救性二次auto-HSCT。不建議第一次移植后復(fù)發(fā)再行造血干細(xì)胞動員，第一次移植應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺動員、美法侖預(yù)處理并進(jìn)行來那度胺維持治療，往往導(dǎo)致動員失敗。預(yù)處理方案仍可選擇大劑量美法侖（200mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能會延遲。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會漿細(xì)胞疾病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植指南（2021年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(5):353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.

血液系統(tǒng)疾病患者，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征等。復(fù)查時間與其他腫瘤患者稍有不同。發(fā)病第一年內(nèi)應(yīng)每月復(fù)查1次，第2-3年病情穩(wěn)定后每3個月復(fù)查1次，以后則須每半年復(fù)查1次。病情穩(wěn)定5年后每年復(fù)查1次。復(fù)查時最重要的是血常規(guī)，其次是骨髓象，肝腎功能、電解質(zhì)、全身淺表淋巴結(jié)超聲檢查、腹部彩超和腹腔淋巴結(jié)超聲檢查等。