2021年3月29日，首個嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，中文簡稱“卡替細(xì)胞療法”，現(xiàn)在可用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。 美國（FDA）食品和藥品監(jiān)督管理局專家表示，卡替細(xì)胞療法可以用于對四線藥物治療復(fù)發(fā)/耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者?？ㄌ婕?xì)胞療法的英文全稱是Idecabtagene viceucel，簡稱為Ide-cel，商品名為Abecma，由Bluebird Bio和Bristol-Myers Squbb公司研發(fā)。 Ide-cel是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的卡替細(xì)胞療法。?它也是第一個靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的卡替細(xì)胞療法。 所有的卡替細(xì)胞療法都是根據(jù)每個病人的具體情況量身定制的。具體過程如下：先抽取患者的外周血，分離出T細(xì)胞，隨后在體外對T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，并對T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，然后將T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。?這些經(jīng)基因改造過的T細(xì)胞會在患者體內(nèi)尋找腫瘤細(xì)胞，并將腫瘤細(xì)胞殺死，這個過程將永遠(yuǎn)持續(xù)進(jìn)行下去。? 有些患者，對多種化療方案耐藥，如果采用卡替細(xì)胞療法，可以達(dá)到完全消除體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞的目的，可能是一種治愈骨髓瘤的療法。 然而，卡替細(xì)胞療法具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），有的還可能危及生命。?因此，使用卡替細(xì)胞療法需在有資質(zhì)的醫(yī)療中心進(jìn)行。 127例復(fù)發(fā)/難治性疾病的患者，以前至少接受過三種藥物治療，經(jīng)Ide-cel治療后，有效率為73％，完全緩解率為33％，這些完全緩解的患者中，一年后，仍有65%的患者保持完全緩解狀態(tài)。 他們平均用過6種以上的藥物，從3種至16種，94%的患者接受過自體造血干細(xì)胞移植；84％的患者對三類藥物耐藥，包括：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體；60％的患者用過硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和抗CD38單抗。 卡替細(xì)胞療法最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征，感染，疲勞，肌肉骨骼疼痛和免疫系統(tǒng)受到抑制，通常在治療后的1至2周內(nèi)出現(xiàn)。嚴(yán)重的副作用包括：細(xì)胞因子釋放綜合征，嗜血細(xì)胞綜合征，神經(jīng)損害，長時間的全血細(xì)胞減少。 雖然存在一定的副作用，卡替細(xì)胞療法還是為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓患者提供了一個最有希望的新選擇。

常見的血液腫瘤包括淋巴瘤，白血病，多發(fā)性骨髓瘤等，腫瘤細(xì)胞有代謝快、高消耗等特點，因此營養(yǎng)支持對于血液腫瘤患者來說不可或缺。在血液腫瘤患者治療期間，沒有絕對忌口的食物，但為了避免患者進(jìn)食不當(dāng)引起某些并發(fā)癥，日常飲食中需要注意以下幾點： （1）避免進(jìn)食生冷隔夜或變質(zhì)的飲食，食材要新鮮，并且煮熟煮透，減少胃腸道攝入致病菌感染的機會，注意飲食的衛(wèi)生。 （2）避免食用油炸、堅硬、帶刺的食品，如魚肉應(yīng)盡量去骨去刺以防硬質(zhì)食物刺破黏膜引起出血，或?qū)е吗つ?，繼發(fā)局部的感染或者胃腸道出血。 （3）應(yīng)用培門冬酶類藥物治療期間易引起急性胰腺炎，患者用藥一周內(nèi)勿進(jìn)食葷食以及油膩食物，如有腹部疼痛等不適及時告知醫(yī)生。 （4）進(jìn)食新鮮的蔬菜，尤其注意補充富有纖維素的食品，保持排便通暢，防止便秘導(dǎo)致痔瘡加重或誘發(fā)肛裂，增加局部感染的機會。 （5）患者在化療期間會感覺惡心、嘔吐、納差等胃腸道不適，進(jìn)食時避免辛辣刺激飲食。最好選擇低鹽低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，富含高熱量易于消化的食品。 （6）新鮮水果必須洗凈、削皮后再食用。 （7）如患者合并其他基礎(chǔ)疾病、需要控制飲食的仍需注意，例如糖尿病患者注意忌糖、尿酸高者進(jìn)食低嘌呤飲食等。

泊馬度胺（商品名：安躍）是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的口服新藥。2020年11月，泊馬度胺獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）上市批件，2021年3月納入連云港市特保目錄。泊馬度胺屬于第三代免疫調(diào)節(jié)劑，同類藥物還包括沙利度胺、來那度胺。 前期臨床試驗： 在國內(nèi)上市前，泊馬度胺已進(jìn)行多項臨床試驗，如MM-003、STRATUS（MM-010）等研究展示了泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案的安全性與有效性，MM-013試驗研究報導(dǎo)對于中重度腎功能不全的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者來說，泊馬度胺方案依舊安全有效。OPTIMISMM、ICARIA-MM、ELOQUENT-3等研究等證實泊馬度胺在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者治療作用顯著。上述臨床試驗證明安躍聯(lián)合地塞米松可提高患者緩解率，延長生存期，特別是遺傳學(xué)高危和腎損害患者亦可獲益。 上調(diào)腫瘤抑制基因、下調(diào)致癌基因：腫瘤抑制基因是指一類存在于正常細(xì)胞中的，與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長和分化的基因，能夠在多個環(huán)節(jié)上保護(hù)正常細(xì)胞，使其最終免于癌變，泊馬度胺等藥物可以通過上調(diào)腫瘤抑制基因（如p21WAF1）和下調(diào)致癌基因（如IRF4）,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。 免疫調(diào)節(jié)：細(xì)胞因子是細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)控作用的一類具有高活性的多肽蛋白，通過結(jié)合細(xì)胞表面的特定受體，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而調(diào)控細(xì)胞的生長分化和效應(yīng)，泊馬度胺可通過細(xì)胞因子增強促進(jìn)Th1 T細(xì)胞反應(yīng)和NK細(xì)胞活化。 微環(huán)境調(diào)節(jié)：泊馬度胺可通過下調(diào)VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、HIF-1a(缺氧誘導(dǎo)因子1a)、IL-6(血管內(nèi)皮生長因子上游蛋白)、TNF-α（腫瘤壞死因子α）和IL-1β（白介素-1β）等因子抑制骨髓微環(huán)境的一些負(fù)面功能（如促使血管生成、骨髓瘤細(xì)胞生長和破骨細(xì)胞分化）。 用藥方案： 目前應(yīng)用較多的為泊馬度胺+地塞米松聯(lián)合治療方案，每4周（28天）為一個療程。泊馬度胺推薦的起始劑量為4mg/天，每日口服1次，每療程的第1-21天服用。根據(jù)患者的具體情況如年齡、副作用反應(yīng)等，醫(yī)師必要時會調(diào)整用藥劑量。 根據(jù)國內(nèi)外報導(dǎo)，泊馬度胺尚可與達(dá)雷妥尤、賽利尼索、硼替佐米、環(huán)磷酰胺等多種藥物組合，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。 總結(jié)： 泊馬度胺是更強效的第三代免疫調(diào)節(jié)劑，與來那度胺、沙利度胺不完全交叉耐藥，可顯著延長復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤患者生存期，尤為可喜的是，遺傳學(xué)高危和腎損害的骨髓瘤患者亦可獲益。 泊馬度胺申請流程及價格見下圖： 以下話題您可能也會感興趣： 1.泊馬度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 2.泊馬度胺有何不良反應(yīng)？ 3.達(dá)雷妥尤單抗（兆珂）在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 4.達(dá)雷妥尤單抗(兆珂)不良反應(yīng)及注意事項； 5.伊沙佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 6.伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)及注意事項； 7.來那度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 8.來那度胺的不良反應(yīng)及處理； 9.硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的應(yīng)用及新進(jìn)展； 10.硼替佐米治療不良反應(yīng)及處理； 11.連云港市二院多發(fā)性骨髓瘤MDT診治中心簡介； 12.連云港市血液病特藥申請流程.

對于骨髓患者來說，好消息又來了！因為我們又增加了一個對抗多發(fā)性骨髓瘤的新式武器-核輸出抑制劑：塞利尼索。 2021年12月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了德琪醫(yī)藥的塞利尼索（Selinexor ，ATG-010）的新藥上市申請，塞利尼索主要通過與地塞米松聯(lián)用，用于治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。 新作用機制帶來新的希望 塞利尼索目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的一款經(jīng)過臨床驗證的口服選擇性核輸出抑制劑，與現(xiàn)有MM治療藥物作用機制不同，塞利尼索通過抑制核輸出蛋白XPO1，促使腫瘤抑制蛋白和其他生長調(diào)節(jié)蛋白的核內(nèi)儲留和活化，并下調(diào)細(xì)胞漿內(nèi)多種致癌蛋白水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 圖1 塞利尼索作用機制 基于中國人群的數(shù)據(jù) 此次塞利尼索方案在國內(nèi)的獲批，是基于在中國人群中進(jìn)行的MARCH研究[2]的陽性試驗結(jié)果。該研究入組人群為既往接受過蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）治療且兩藥難治，且對末線方案難治的MM患者。截至2020年10月13日，60例受試者中有18例（30%）仍在接受治療。中位隨訪時間為9.5個月。60例受試者的ORR為26.7%，既往接受過達(dá)雷妥尤單抗治療患者的ORR為33.3%。既往接受過CAR-T治療的9例受試者的ORR達(dá)44.4%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為4.6個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.7個月，中位總生存（OS）未達(dá)到。同時，塞利尼索聯(lián)合地塞米松的整體安全性良好。 塞利尼索與不同藥物的聯(lián)合方案 除了該研究之外，塞利尼索在其他一系列研究探索中與不同藥物組成的聯(lián)合方案均展現(xiàn)出非常不錯的臨床療效。例如，STORM試驗在多線治療過的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤中探索塞利尼索聯(lián)合地塞米松（即Xd方案）方案的療效和安全性，研究結(jié)果表明在多線耐藥的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者中仍然有26%的療效，臨床獲益率（CBR）為40%，微小緩解(MR)以上患者的中位生存（mOS）達(dá)到15.6個月（見圖2）。 圖2. STORM研究結(jié)果 另外，STOMP試驗[3]探索了Xd與硼替佐米(V)、卡非佐米(K)、來那度胺(R)、泊馬度胺(P)、達(dá)雷妥尤單抗(D)等聯(lián)合治療新診斷和R/R患者的最大耐受劑量(MTD)、安全性和有效性。根據(jù)EHA 2021的數(shù)據(jù)[4]，在接受推薦的XPd方案2期劑量（RP2D）治療的R/RMM患者中（N=20），ORR為65％。XKd治療R/R MM患者總體ORR為78%，三藥（蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及CD38單抗）難治患者的中位PFS為23.7個月[5]。XDd在R/R MM患者中總體ORR達(dá)69%，中位PFS為12.5個月。 總體來看，多項研究證實含塞利尼索的XPd、XKd和Xd聯(lián)合治療對于經(jīng)過多線治療的MM患者具有持久的臨床療效，且整體安全性可控，耐受性良好，塞利尼索獲批上市，將為中國骨髓瘤患者帶來新的治療選擇，有望幫助患者實現(xiàn)更長的生存時間、更高的生活質(zhì)量。 在針對淋巴瘤患者的臨床試驗中，塞利尼索同樣獲得優(yōu)異療效，作者將另作分享。 骨髓瘤部分用藥申請流程及價格： 您對以下話題可能也會感興趣： 1.泊馬度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 2.泊馬度胺有何不良反應(yīng)？ 3.達(dá)雷妥尤單抗（兆珂）在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 4.達(dá)雷妥尤單抗(兆珂)不良反應(yīng)及注意事項； 5.伊沙佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 6.伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)及注意事項； 7.來那度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 8.來那度胺的不良反應(yīng)及處理； 9.硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的應(yīng)用及新進(jìn)展； 10.硼替佐米治療不良反應(yīng)及處理； 11.連云港市二院多發(fā)性骨髓瘤MDT診治中心簡介； 12.連云港市血液病特藥申請流程. 參考文獻(xiàn) [1] 管楠楠等. 腫瘤防治研究. 2019;46(4):547-550. [2] Cristina Gasparetto, et.al. Selinexor containing regimens in patients with multiple myeloma previously treated with anti-CD38 monoclonal antibodies. 2021EHA PB1670. [3]Mo CC, et.al. Selinexor for the treatment of patients with previously treated multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2021 Aug;14(8):697-706. [4] Darrell White, et.al. Oral Selinexor, pomalidomide, and dexamethasone (XPD) at recommended phase 2 dose in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). 2021EHA EP1008.

前文（如果要做CAR-T，患者和家屬必須要知道（三））我們介紹了免疫細(xì)胞治療的概括和研究現(xiàn)狀。免疫細(xì)胞治療包括：CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是說CAR-T細(xì)胞治療是免疫細(xì)胞治療的一種，主要應(yīng)用在血液惡性腫瘤方面（包括：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等） 對于CAR-T細(xì)胞治療的原理，我們之前的文章也做了很多講解。但是講的都不是非常具體和深入，目的是讓更多的人理解這個技術(shù)，但也有很多學(xué)術(shù)性很強的病友追問，CAR-T細(xì)胞治療的技術(shù)層面知識能不能講解一下。接下來小李醫(yī)師就為大家深入講解一下，CAR-T治療的原理和CAR-T的結(jié)構(gòu)和組成元件。 CAR-T治療原理簡介 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法：是指通過基因克隆技術(shù)對具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合區(qū)的T細(xì)胞受體的進(jìn)行基因改造，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活。 CAR-T殺傷腫瘤的機制：CAR識別腫瘤抗原后，激活T細(xì)胞的免疫通路，相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，分泌顆粒酶、穿孔素等物質(zhì)直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，同時也分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ (IFNγ)等炎癥因子，招募巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞殺傷腫瘤組織。 CAR-T結(jié)構(gòu)及組成元件 1、抗原結(jié)合域 Antigen-bindingsite 抗原結(jié)合域是CAR的賦予靶抗原特異性的部分。歷史上，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生自單克隆抗體的可變重鏈（VH）和輕鏈（VL），它們通過柔性接頭連接形成單鏈可變片段（scFv）。 除了簡單地識別和結(jié)合目標(biāo)表位外，scFv的幾個特征還會影響CAR功能。例如，VH和VL鏈之間的相互作用方式以及互補決定區(qū)的相對位置會影響CAR對其目標(biāo)表位的親和力和特異性。 親和力是一個特別重要的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域參數(shù)，因為它從根本上決定了CAR的功能。為了識別腫瘤細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)CAR信號傳導(dǎo)并激活T細(xì)胞，CARs的抗原結(jié)合親和力必須足夠高，但又不能高到足以導(dǎo)致激活誘導(dǎo)表達(dá)CAR的T細(xì)胞死亡并觸發(fā)毒性。 此外，為了優(yōu)化CAR與其靶抗原的結(jié)合，必須考慮其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免與配體非依賴性信號有關(guān)的scFv。 2、鉸鏈區(qū)域 Linker 鉸鏈或間隔區(qū)定義為從跨膜結(jié)構(gòu)域延伸結(jié)合單元的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)。鉸鏈的功能是提供克服空間障礙的靈活性，并有助于長度，以允許抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)入目標(biāo)表位。所選的鉸鏈會影響CAR的功能：因為鉸鏈區(qū)域長度和組成的差異會影響柔韌性，CAR表達(dá)，信號傳導(dǎo)，表位識別，激活輸出強度和表位識別。 原則上，“最佳”間隔區(qū)長度取決于目標(biāo)表位的位置和目標(biāo)細(xì)胞上的空間位阻水平，其中長間隔區(qū)可提供更大的柔韌性并允許更有效地接近膜近端表位或復(fù)雜的糖基化抗原，而短鉸鏈更能成功地結(jié)合膜遠(yuǎn)端表位。然而，實際上，通常根據(jù)經(jīng)驗確定適當(dāng)?shù)拈g隔區(qū)長度，并且必須針對每個特定的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)α可矶ㄖ啤?3、跨膜結(jié)構(gòu)域 Transmembranedomain 在CAR的所有組件中，跨膜結(jié)構(gòu)域可能是特征最少的區(qū)域?？缒そY(jié)構(gòu)域的主要功能是將CAR錨定在T細(xì)胞膜上，盡管有證據(jù)表明跨膜結(jié)構(gòu)域也可能與CART細(xì)胞功能相關(guān)。大多數(shù)跨膜結(jié)構(gòu)域均來自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。由于跨膜結(jié)構(gòu)域經(jīng)常根據(jù)細(xì)胞外間隔區(qū)或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域的要求而變化，因此沒有很好地研究一種跨膜與另一種跨膜對CAR功能的影響。 例如，CD3ζ跨膜可促進(jìn)CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，因為CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)CAR二聚化并摻入內(nèi)源TCRs。與具有CD28跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR相比，CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域的這些有益效果是以降低CAR穩(wěn)定性為代價的。 4、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受關(guān)注的焦點是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期設(shè)計的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信號傳導(dǎo)域。絕大多數(shù)CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受體酪氨酸的激活基序激活CAR-T細(xì)胞。 然而，僅通過這些基序發(fā)出信號就無法產(chǎn)生有效的T細(xì)胞反應(yīng)。這些第一代CAR的耐用性和持久性在體外并不牢固。這些發(fā)現(xiàn)與臨床研究相呼應(yīng)，臨床研究表明療效有限或沒有療效。使用B細(xì)胞惡性腫瘤的早期體內(nèi)模型證明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T細(xì)胞持久性中的重要性。通過添加共刺激結(jié)構(gòu)域，可以改善反復(fù)暴露于抗原后IL-2的產(chǎn)生和增殖。 CAR-T專業(yè)團(tuán)隊介紹 上海市同濟(jì)醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）血液科是國家重點臨床專項學(xué)科，目前是上海市血液學(xué)會候任主委單位。依托于同濟(jì)大學(xué)血液研究所和同濟(jì)大學(xué)血液腫瘤臨床研究中心成立CAR-T治療專業(yè)臨床醫(yī)療團(tuán)隊，是國內(nèi)CAR-T治療開展最早、種類最全、臨床積累最豐富的單位之一，是《CAR-T治療淋巴瘤毒副作用臨床管理路徑中國專家共識》主編單位。 CAR-T治療專業(yè)團(tuán)隊對多種CART產(chǎn)品的使用具有豐富管理經(jīng)驗，建立了完善的CART治療全程管理體系。目前接受CAR-T細(xì)胞治療的患者達(dá)近千例，首例在本中心接受CART治療的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。