骨痛的原因很多，外傷骨折后的骨痛、胸骨痛、肋骨痛、長期勞累或扭傷后的腰痛、四肢骨痛、骨腫瘤、血液病等，在人們的日常生活中，幾乎所有人都會有過“骨痛”。絕大多數(shù)的骨痛，經(jīng)過修養(yǎng)或醫(yī)生治療可以緩解或治愈，呈現(xiàn)良性過程。但是，血液病中的“多發(fā)性骨髓瘤”常常會以骨痛為首發(fā)表現(xiàn)，是人們常常忽視、但必須重視的重要癥狀。近年來，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢，因此，今日，我們來談?wù)劧喟l(fā)性骨髓瘤！ 那么，多發(fā)性骨髓瘤是一種什么疾?。繛槭裁磿l(fā)生骨痛？ 多發(fā)性骨髓瘤是一種比較少見的惡性血液系統(tǒng)疾病，約占所有惡性腫瘤的1%左右，發(fā)病年齡以中老年為主，往往起病隱匿、相對緩慢，癥狀不典型，可以表現(xiàn)為反復(fù)感染、血栓、無原因的尿蛋白或腎功能不全，輕微外傷后骨折或無外傷史的自發(fā)性骨折、廣泛的骨質(zhì)疏松、等，其中較常見的癥狀就是無原因的骨痛。首次就診科室往往是骨關(guān)節(jié)科、脊柱外科、腎內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、呼吸科、心腦血管科、等。很多基層醫(yī)院醫(yī)務(wù)工作者對此疾病認(rèn)識不足，一些患者因尿蛋白或腎內(nèi)科等一直在腎內(nèi)科治療；一些患者因骨折等反復(fù)在骨關(guān)節(jié)科、脊柱外科治療；甚至有患者因白球蛋白比例倒置誤診為肝硬化而一直在肝病科治療。只有少部分患者因貧血就診血液科。因此，提供廣大醫(yī)務(wù)人員對本疾病的認(rèn)識，提供廣大民眾對骨痛等的重視，非常重要。 人體中的免疫功能包括細(xì)胞免疫和體液免疫，其中，體液免疫是通過人體的一種特殊細(xì)胞——B淋巴細(xì)胞接受各類致病抗原刺激增生分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生免疫反應(yīng)生成免疫球蛋白而發(fā)揮免疫作用；每種抗原的刺激只能合成一種相應(yīng)的抗體（一個克?。?；因此人體的抗體是多克隆的。當(dāng)漿細(xì)胞發(fā)生克隆性惡性病變時，人體內(nèi)就會產(chǎn)生大量的惡性漿細(xì)胞，這些惡性漿細(xì)胞增生部位就是骨髓，正常的骨髓被惡性漿細(xì)胞取代，同時產(chǎn)生大量異常的單克隆免疫球蛋白，并造成骨質(zhì)破壞，從而產(chǎn)生骨痛等臨床癥狀和體征，形成了多發(fā)性骨髓瘤。 導(dǎo)致這種漿細(xì)胞惡變形成多發(fā)性骨髓瘤的原因是什么呢？ 目前，多發(fā)性骨髓瘤的病因不明，廣大學(xué)者公認(rèn)的可能的危險(xiǎn)因素有如下幾種：1、年齡：本病的發(fā)病年齡以中老年為主，隨著年齡的增加發(fā)病率增加，原因不明；2、輻射：二戰(zhàn)時期，日本廣島、長崎原子彈爆炸的幸存者，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率明顯增加；一些接觸放射性物資較多的人群如放射性工作者和核工業(yè)工作者存在風(fēng)險(xiǎn)；3、職業(yè)與環(huán)境：粉塵、黃曲霉素、殺蟲劑、染發(fā)、重金屬、苯等化學(xué)物質(zhì)、染發(fā)劑等也有增加多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)；4、病毒：有學(xué)者認(rèn)為人類8型皰疹病毒（HHV-8）參與了多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生；5、慢性抗原刺激和免疫功能紊亂，可能會誘發(fā)多發(fā)性骨髓瘤；6、家族和遺傳因素：不同民族和人種的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率是不同的。 那么，多發(fā)性骨髓瘤的骨質(zhì)有哪些表現(xiàn)？在多發(fā)性骨髓瘤的早期，往往癥狀不典型，常誤診為風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生、腰肌勞損、腰扭傷、肋軟骨炎等。隨著疾病進(jìn)展，骨痛逐漸加重，部位逐漸增多，常常發(fā)生病理性骨折（無原因、無外傷或輕微外傷后的自發(fā)性骨折）骨痛往往是本病最早發(fā)生、最常見的主要癥狀。國內(nèi)有學(xué)者統(tǒng)計(jì)，以骨痛為首發(fā)癥狀者占50%以上。骨痛易發(fā)生于造血豐富的骨組織，如：脊柱椎體、肋骨、骨盆、肩胛骨、顱骨、等，常規(guī)的對癥治療療效不佳。隨著疾病進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)貧血、蛋白尿、等典型表現(xiàn)。 多發(fā)性骨髓瘤的確診主要通過骨穿、單克隆免疫球蛋白檢查、等確診，只要提高認(rèn)識，及時到血液科就診，就能及時診斷。因此通過科普，提高廣大民眾對骨痛的正確認(rèn)識，就能及時發(fā)現(xiàn)，及時診療。

2021-10-30趙龍飛原創(chuàng)：聊聊血液 多發(fā)性骨髓瘤生活方式干預(yù) 隨著新藥的引入，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期得到了顯著提高，包括口服來那度胺/伊沙佐米的維持治療策略也增加了治療的持續(xù)時間且耐受性良好，但這同時也帶來了一個新的課題，那就是如何給予患者最優(yōu)的支持治療，從而在治療過程中提高患者的生活質(zhì)量和機(jī)體功能。 今天分享一篇Blood Cancer Journal雜志發(fā)表的文章， 作者描述了多發(fā)性骨髓瘤體育運(yùn)動、體重控制、飲食、睡眠和物質(zhì)使用方面的報(bào)道，分享了如何將生活方式干預(yù)融入臨床實(shí)踐中，并探索了生活方式對未來研究的指導(dǎo)作用。總的來說，作者強(qiáng)調(diào)了健康的生活方式不但可以提高機(jī)體功能，還有利于改善多發(fā)性骨髓瘤患者的心理健康。 研究顯示多發(fā)性骨髓瘤患者同時存在高癥狀負(fù)荷和低生活質(zhì)量，且多發(fā)性骨髓瘤患者較其他血液腫瘤的癥狀更多，而健康相關(guān)生活質(zhì)量和機(jī)體功能評分較低。 隨著多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的延長和持續(xù)的維持治療，也為生活質(zhì)量帶來了一定的影響，需要生理和心理的長期副作用，因此給予支持治療干預(yù)以改善患者生活質(zhì)量和機(jī)體功能極為重要。 對于多發(fā)性骨髓瘤患者，需要評估體育運(yùn)動、體重控制、飲食、睡眠和減少物質(zhì)使用等健康生活方式對提高生活質(zhì)量的作用，從而減少疾病和治療相關(guān)的副作用，提高患者長期預(yù)后。 體育運(yùn)動 體育運(yùn)動對于治療中/治療后的腫瘤患者是安全的，也是可靠的輔助治療措施。 2010年美國運(yùn)動醫(yī)學(xué)學(xué)會（American College of Sports Medicine，ACSM）發(fā)布的腫瘤患者體育運(yùn)動指南指出，運(yùn)動可以作為治療的一種形式，并對預(yù)后有積極意義；腫瘤患者既要避免不活動，也應(yīng)避免過度活動，同時根據(jù)疾病和治療的復(fù)雜性和限制性來調(diào)整運(yùn)動計(jì)劃也非常重要。 2010版ACSM指南建議，腫瘤患者應(yīng)參與每周至少150分鐘的中度-高強(qiáng)度有氧運(yùn)動，每周≥2天的抗阻訓(xùn)練，以及每天進(jìn)行伸展運(yùn)動。隨后更新的2019版指南更新的運(yùn)動建議為，每周至少3次超過30分鐘的有氧運(yùn)動，每周至少2次抗阻訓(xùn)練。 運(yùn)動可以改善患者的疲勞感、肌肉力量、有氧適能、生活質(zhì)量、焦慮和自尊心，尤其對于乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌患。運(yùn)動干預(yù)對于血液腫瘤患者是可行的。 多發(fā)性骨髓瘤患者較其他腫瘤更為衰弱，因此體育運(yùn)動參與率更低，從而導(dǎo)致運(yùn)動干預(yù)的前景更為復(fù)雜。研究表明多發(fā)性骨髓瘤患者即使在初始治療后遠(yuǎn)期仍存在明顯的身體功能下降。 多發(fā)性骨髓瘤患者中運(yùn)動活躍人群的比例較低，治療期和治療后分別僅有6.8%和20.4%的患者可達(dá)到2010 ACSM 體育運(yùn)動指南標(biāo)準(zhǔn)。 一項(xiàng)橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤診斷前有38.9%的患者可達(dá)到指南建議的150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動，而診斷后僅有20.1%；診斷前身體活躍的患者診斷后也更容易達(dá)到體育運(yùn)動指南標(biāo)準(zhǔn)；此外，影響患者運(yùn)動活躍度最常見的障礙有疲勞、外傷、疼痛、并發(fā)癥和年齡導(dǎo)致的身體機(jī)能下降等；而阻礙運(yùn)動的因素中較容易糾正的因素包括缺乏安全運(yùn)動知識、體能缺乏自信和擔(dān)心受傷等。但人際關(guān)系因素如缺乏同伴、缺乏時間、運(yùn)動花費(fèi)高和惡心等，都不是影響患者運(yùn)動的障礙因素。 研究顯示，僅有41.1%的多發(fā)性骨髓瘤患者傾向于參與專門為骨髓瘤設(shè)計(jì)的運(yùn)動項(xiàng)目，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他腫瘤（膀胱癌81.1%，淋巴瘤81%，腎癌70%）。但需要注意的是多發(fā)性骨髓瘤常發(fā)生于老年患者，中位診斷年齡70歲，老年患者比例的增加也是骨髓瘤患者參與體育運(yùn)動的挑戰(zhàn)。 生理作用 多項(xiàng)研究顯示運(yùn)動可以為多發(fā)性骨髓瘤帶來生理性獲益，如改變身體成分、降低疲勞、改善血細(xì)胞計(jì)數(shù)等。總的來說，當(dāng)前數(shù)據(jù)表明運(yùn)動是安全可行的，可以改善改善患者生理功能、疲勞、情緒和睡眠，還可以降低患者不適和治療（如輸血）的時間負(fù)擔(dān)。 心理作用 運(yùn)動還在多發(fā)性骨髓瘤患者的情緒和生活質(zhì)量改善也有著重要作用，見下圖。研究表明，運(yùn)動不但可以改善生活質(zhì)量，還與社交健康、情感健康、功能健康和心理壓力改善相關(guān)。 生理學(xué)和心理學(xué)指標(biāo)有差異但也可以互補(bǔ)，研究也顯示將運(yùn)動結(jié)合入治療方案后可以同時改善生理學(xué)和心理學(xué)指標(biāo)。心理學(xué)因素如生活質(zhì)量甚至是多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的獨(dú)立預(yù)測因素。雖然數(shù)據(jù)有限，但研究顯示身體和心理因素均在多發(fā)性骨髓瘤的病程起到一定作用。 治療考慮 80%的多發(fā)性骨髓瘤患者存在溶骨性病變，骨骼損傷、病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)、慢性骨痛和肌肉減少癥是多發(fā)性骨髓瘤患者運(yùn)動干預(yù)的主要挑戰(zhàn)，因?yàn)閾?dān)心骨折，很多患者都會放棄體育運(yùn)動和其他休閑活動。 如果可以安全的將運(yùn)動結(jié)合到腫瘤治療中，則仍可帶來很多潛在的生理和心理獲益，如改善生活質(zhì)量、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、身體成分、力量、焦慮和疲勞。 當(dāng)前的問題是需要給予醫(yī)師教育和訓(xùn)練，讓醫(yī)師在談話中鼓勵患者參與體育運(yùn)動。醫(yī)師還需要的指導(dǎo)包括什么才是適合的運(yùn)動，而這需要多學(xué)科的參與。 此外，所有的多發(fā)性骨髓瘤患者都需要給予唑來膦酸或地舒單抗的骨骼治療，目標(biāo)是降低骨相關(guān)事件。 身體成分和飲食 全球肥胖率越來越高，已經(jīng)成為腫瘤的第二大誘因，可導(dǎo)致超過13種腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤，此外肥胖還可影響多發(fā)性骨髓瘤患者的生存，BMI指數(shù)增加伴隨著死亡率增加，BMI每增加 5 kg/m2，都會增加罹患多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)(相對風(fēng)險(xiǎn)= 1.1, p ＜ 0.0001)；過度肥胖還可增加MGUS轉(zhuǎn)化到多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)(p = 0.002)。 肥胖對于多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生和預(yù)后的影響機(jī)制尚未可知。但幸運(yùn)的是，作為多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的影響因素，肥胖是可糾正的。 BMI指數(shù)和多發(fā)性骨髓里發(fā)病率和預(yù)后存在關(guān)系，因此在治療中需要考慮體重降低和營養(yǎng)的作用。 多發(fā)性骨髓瘤對體重的作用 多發(fā)性骨髓瘤廣泛存在的疾病和治療因素會導(dǎo)致體重管理困難。其中骨痛是多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀，它可導(dǎo)致很多患者無法參與體育運(yùn)動，從而引起肌肉萎縮、機(jī)體退化和體重增加，睡眠障礙也可導(dǎo)致體重增加，此外糖皮質(zhì)激素長期大劑量暴露可導(dǎo)致肌肉流失、內(nèi)臟脂肪組織增加、食欲提高、體重增加、高血糖和高血脂，上述問題都是影響長期生存和生活質(zhì)量的副作用，但也是可糾正和預(yù)防的。 糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用、高齡和不活動導(dǎo)致的機(jī)體退化這三個因素還會綜合起來，結(jié)果是多發(fā)性骨髓瘤患者廣泛的體重增加。 此外，內(nèi)分泌異常在多發(fā)性骨髓瘤中廣泛存在，包括甲狀腺功能減退（9%）、性腺功能減退（男性中65%）、催乳素高水平（19%）等，他們均與身體成分改變（如脂肪增加、肌肉流失）有關(guān)。 體重對多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響 研究認(rèn)為，身體脂肪成分不影響疾病活躍度因素（M蛋白、LDH、骨髓細(xì)胞），但不良細(xì)胞遺傳學(xué)和內(nèi)臟脂肪組織存在關(guān)聯(lián)，而治療緩解與腹部和盆腔內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)。有趣的是，BMI指數(shù)與治療緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)均無關(guān)，因此評估身體成分的價(jià)值高于單獨(dú)評估BMI。 對于接受自體造血干細(xì)胞移植的患者，肥胖和非肥胖患者在無進(jìn)展生存期、總生存期和非復(fù)發(fā)死亡率均無差異。 多發(fā)性骨髓瘤的營養(yǎng)學(xué) 美國癌癥協(xié)會建議，腫瘤患者的健康食譜應(yīng)以植物性食物為中心，每天包括至少2-3杯蔬菜和1.5-2杯水果，全谷物優(yōu)于精制谷物，應(yīng)限制紅肉或加工的肉類、咖啡因等，并鼓勵定時進(jìn)行體育運(yùn)動以維持健康體重。 除了上述的常規(guī)建議，目前缺乏針對多發(fā)性骨髓瘤的飲食建議。 37.5%的多發(fā)性骨髓瘤患著存在維生素D缺乏(＜30 nmol/L)，另有21.5%為水平不足(30–50 nmol/L)；此外，14.1%-25%的患者存在葉酸缺乏，6%為維生素B12水平降低。 有學(xué)者回顧了多發(fā)性骨髓瘤的支持治療需求，認(rèn)為對患者的健康飲食教育應(yīng)放在首位，隨后是疾病預(yù)后信息，而患者感興趣的是如何調(diào)整飲食來改善疾病進(jìn)程和長期預(yù)后。 治療考慮 飲食和營養(yǎng)也是多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)因素中可糾正的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此必須重視，治療計(jì)劃中應(yīng)融入多發(fā)性骨髓瘤專有的體重和營養(yǎng)指導(dǎo)。 多發(fā)性骨髓瘤患者因疾病和治療可發(fā)生發(fā)生食欲、嗅覺和味覺改變，從而造成患者進(jìn)一步的虛弱和疲勞，因此給予飲食和用餐計(jì)劃的指導(dǎo)可幫助患者接受健康飲食。 此外，藥物如地塞米松等可導(dǎo)致體重增加和身體成分改變（如肌肉流失和內(nèi)臟脂肪增加），因此建議在維持治療期間如果可能的話將地塞米松減少劑量或停藥，從而緩和上述不良反應(yīng)。 睡眠 腫瘤患者睡眠質(zhì)量差是常見問題，30-75%的腫瘤患者存在睡眠障礙，而足夠的睡眠質(zhì)量對于保持患者生理和心理健康至關(guān)重要。較差的睡眠質(zhì)量和時間可帶來一系列不良后果，如增加感染風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病、糖尿病、認(rèn)知障礙、代謝功能障礙和情緒相關(guān)障礙如抑郁和焦慮等。 此外，睡眠剝奪可影響食欲調(diào)節(jié)、降低瘦蛋白和提高饑餓素水平。白天小睡也會降低體育運(yùn)動，導(dǎo)致身體退化和體重增加。 情緒紊亂與疲勞加重相關(guān)，且可能在抗骨髓瘤藥物如糖皮質(zhì)激素使用后進(jìn)一步加重。 除了上述影響，睡眠與生活質(zhì)量也顯著相關(guān)。 睡眠障礙的骨髓瘤特異性因素 多發(fā)性骨髓瘤患者的睡眠障礙可能來自疼痛、藥物和情感障礙（抑郁和焦慮）等因素。 骨痛是多發(fā)性骨髓瘤的主要癥狀，而糖皮質(zhì)激素長期暴露也與失眠、日間嗜睡和疲勞相關(guān)。此外，周圍神經(jīng)病變是多發(fā)性骨髓瘤疾病和治療相關(guān)的癥狀，其相關(guān)感知癥狀如麻木、緊張、灼燒感和劇痛等常在晚間加重，從而進(jìn)一步導(dǎo)致睡眠障礙。 缺鐵性貧血、腎衰和周圍神經(jīng)病變是繼發(fā)睡眠障礙的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。多發(fā)性骨髓瘤的副作用可結(jié)合抗骨髓瘤治療，從而使睡眠時間和質(zhì)量變差。而識別上述因素對于減少睡眠障礙至關(guān)重要。 多發(fā)性骨髓瘤診斷帶來的重度心理負(fù)擔(dān)也會對患者睡眠和生活質(zhì)量帶來不良影響，不管在治療前、治療中還是治療后，抑郁和焦慮都與睡眠障礙相關(guān)。 多發(fā)性骨髓瘤患者的睡眠 關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)程對睡眠質(zhì)量和時間影響的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠改善可以幫助患者維持日常生活，改善疲勞、情緒、機(jī)體功能和生活質(zhì)量。 睡眠呼吸障礙也與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)，因此監(jiān)測睡眠和改善睡眠問題非常重要。 治療考慮 雖然很多研究證實(shí)睡眠對于多發(fā)性骨髓瘤患者的生理和心理健康非常重要，還會影響生活質(zhì)量、機(jī)體功能、情緒、疲勞和長期預(yù)后，也有研究描述了多發(fā)性骨髓瘤的治療影響睡眠的機(jī)制，但尚無研究探索睡眠或改善睡眠對于骨髓瘤疾病進(jìn)程及進(jìn)展的影響。 不管是客觀還是主管的睡眠評估手段都應(yīng)進(jìn)行研究，以了解睡眠的重要性、抗骨髓瘤治療對睡眠的影響、睡眠喪失對患者日常功能和生活質(zhì)量的影響。 醫(yī)師應(yīng)鼓勵建立患者良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，如限制日間小睡、保持固定的睡眠安排、晚上避免咖啡因/酒精/高糖食物/高糖飲料、臥室避免噪音和燈光、睡覺前參與放松活動等。此外，糖皮質(zhì)激素可影響睡眠，因此早晨給藥也有意義。 此外，非藥物措施也可降低疲勞和緩解睡眠障礙，例如運(yùn)動、按摩療法、失眠的認(rèn)知行為療法（重建認(rèn)知、控制刺激、限制睡眠、訓(xùn)練松弛、睡眠教育和衛(wèi)生）、放松療法和冥想等，但尚未整合入治療實(shí)踐。 如果睡眠問題頑固，可以考慮藥物干預(yù)措施如降低糖皮質(zhì)激素劑量等，也可以睡眠誘導(dǎo)藥物使用，但多為短期或定期使用，且存在包括依賴性等副作用 物質(zhì)使用 煙草與多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但有關(guān)煙草成癮者骨髓微環(huán)境如何改變的研究較少。而酒精是多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，也是很多腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，如喉癌、肝癌和乳腺癌等，然而也有研究認(rèn)為飲酒可以降低多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)。少量飲酒可以提高免疫反應(yīng)和DNA修復(fù)系統(tǒng)，但過量飲酒會降低免疫反應(yīng)并導(dǎo)致容易感染，因此美國腫瘤協(xié)會還是建議戒酒，或男性每天低于兩杯/女性低于一杯。 活躍性多發(fā)性骨髓瘤與煙草或酒精的關(guān)系尚無研究，但患者診斷后需要與病魔抗?fàn)?，存在享受人生的需要，而煙草和酒精可作為患者發(fā)泄壓力的出口。當(dāng)然，還應(yīng)繼續(xù)探索煙草和酒精與多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)程的關(guān)系。 討論 生活方式干預(yù)，包括調(diào)整體育運(yùn)動和營養(yǎng)干預(yù)等，都可以幫助腫瘤患者提高健康，甚至改善機(jī)體功能、疲勞、生活質(zhì)量、心理困擾和長期預(yù)后。

CAR-T細(xì)胞療法是是近十年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當(dāng)今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著。抗CD19抗原的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達(dá)到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達(dá)到75%-80%以上的患者獲得緩解。 那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細(xì)胞治療后緩解持續(xù)時間會有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進(jìn)行不同的考量。 01 急性淋巴白血病 雖然大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細(xì)胞移植。 02 淋巴瘤 雖然說淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細(xì)胞白血病，但幸運(yùn)的是，若是在CAR-T細(xì)胞輸注后3個月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長期的疾病持續(xù)緩解，所以說這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。 03 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問題。從目前的數(shù)據(jù)來看，大約一半的患者可能會在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細(xì)胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。 注：以上建議是基于目前多項(xiàng)抗CD19-CART和抗BCMA-CART臨床研究的數(shù)據(jù)提出來的，隨著CART細(xì)胞療法不斷改進(jìn)和更多臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，結(jié)論也會隨之不同。以上建議僅供參考

前段時間一個新聞，120萬的CAR-T——兩個月治好癌癥！！ 看到這個題目，很多人都認(rèn)為癌癥可以被終結(jié)了，同時感慨治療費(fèi)太高了?。?！實(shí)際上，這中間存在著很大的誤區(qū)，這種療法只對少部分腫瘤有效，目前還沒有那么神奇，可以治愈癌癥。 CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這種療法已經(jīng)出現(xiàn)很多年， 早在2012 年，世界第 1 位女性兒童患者艾米莉 · 懷特海德 ( Emily Whitehead ) 在美國接受 CAR-T 技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病，獲成功治愈。 2013 年 CAR-T 被評為 "Science 年度十大科學(xué)突破之首 "。 這是一種新型細(xì)胞療法，基本原理是利用病人自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外改造，形成大量的能夠靶向癌細(xì)胞并消滅癌細(xì)胞的 CAR-T 細(xì)胞，再回輸給患者，從而達(dá)到清除癌細(xì)胞的目的。 " 很多人都以為，這個方法，對什么癌癥都有效果，實(shí)際上并不是。" 目前 CAR-T 主要用于血液腫瘤，比如多發(fā)性骨髓瘤，白血病，淋巴瘤等，在治療實(shí)體瘤，也就是我們常見的胃癌、肝癌等等是一個難點(diǎn)。 很多實(shí)體瘤病人，用了這個方法，會耐受不了毒副作用。不過，目前 CAR-T 技術(shù)用于復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤已成為臨床研究的熱點(diǎn)，作為一種新型細(xì)胞免疫療法，被認(rèn)為是最有希望的腫瘤治療方式之一。 但是，CAR-T治療也有風(fēng)險(xiǎn)：細(xì)胞因子風(fēng)暴，也叫細(xì)胞因子釋放綜合征。原因在于T細(xì)胞在殺死其它細(xì)胞會釋放很多蛋白，叫細(xì)胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細(xì)胞來一起對抗這些病原體，這種正反饋機(jī)制保證了對病原體的快速清除。 由于CAR-T在局部產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，引起驚人的免疫反應(yīng)，這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。臨床表現(xiàn)就是病人高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過來了，所以治療過程需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。

更多資訊請關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個別成功病例的報(bào)道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實(shí)體瘤上會取得突破性的進(jìn)展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。

隨著兩款CART細(xì)胞產(chǎn)品相繼于中國成功上市，中國CART細(xì)胞治療元年正式開啟，越來越多的腫瘤患者能夠接受到CART細(xì)胞的治療。那么，CAR-T治療前，您作為患者和家屬需要做好哪些準(zhǔn)備呢？敲黑板！七點(diǎn)關(guān)注！備齊過去治療的所有資料包括腫瘤病理報(bào)告、出院小結(jié)和PET-CT報(bào)告等，以便于您的醫(yī)生在CART治療期間查閱和參考。目前CART治療靶點(diǎn)有CD19、CD22（白血病/淋巴瘤）或BCMA（骨髓瘤）等，如果既往未檢測過腫瘤細(xì)胞這些靶點(diǎn)的表達(dá)情況，則需要準(zhǔn)備好既往穿刺或活檢腫瘤組織的未染色切片5-15張送至醫(yī)院病理科，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞這些靶點(diǎn)的檢測。告知您的醫(yī)生您所有的關(guān)于心肺肝腎/神經(jīng)系統(tǒng)等基礎(chǔ)病況、合并癥和藥物過敏等情況，這樣有助于您的醫(yī)生有所側(cè)重地觀察和控制CART細(xì)胞給您帶來的毒副作用。告知您的醫(yī)生最近2-3個月內(nèi)所有使用的藥物，包括非處方藥和草本補(bǔ)充用藥。因?yàn)橐恍┧幬锟赡軙绊懩腃ART治療效果，這些藥物需要停用一段時間才能開始CART細(xì)胞治療。育齡期的年輕患者在CART治療前和治療期間需要采取有效的避孕措施。在CAR-T治療住院期間尤其是在患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴期間，需要家屬的全日陪護(hù)至少4-5天以上。因此陪護(hù)的家屬要提前安排好時間。熟知CART細(xì)胞治療可能會產(chǎn)生的毒副反應(yīng)包括臨床癥狀尤其是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，這樣便于在CART治療毒副反應(yīng)產(chǎn)生后患者或陪護(hù)的家屬能夠在第一時間內(nèi)通知到醫(yī)護(hù)人員。目前，國內(nèi)新冠肺炎疫情已趨于穩(wěn)定，上海同濟(jì)醫(yī)院血液科也開始逐漸恢復(fù)CART臨床試驗(yàn)的患者招募，具體招募信息及咨詢請關(guān)注公眾號-CART小李醫(yī)師。

CAR-T細(xì)胞療法是是近十年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當(dāng)今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著。抗CD19抗原的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達(dá)到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達(dá)到75%-80%以上的患者獲得緩解。那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細(xì)胞治療后緩解持續(xù)時間會有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進(jìn)行不同的考量。01 急性淋巴白血病雖然大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細(xì)胞移植。02 淋巴瘤雖然說淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細(xì)胞白血病，但幸運(yùn)的是，若是在CAR-T細(xì)胞輸注后3個月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長期的疾病持續(xù)緩解，所以說這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。03 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問題。從目前的數(shù)據(jù)來看，大約一半的患者可能會在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細(xì)胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。

最近一周，各大媒體平臺都在宣傳著“120萬一針抗癌藥”的新聞，朋友圈、短視頻基本都被攻陷。更是有無良的媒體大肆的宣傳、無底線地開始鼓吹這款療法的功效，“一針治愈”、“治愈癌癥”接踵而來，這種夸大功效的宣傳真的是令人瞠目結(jié)舌。那么，到底120萬元一針，能讓癌細(xì)胞消失的CAR-T技術(shù)，究竟是什么？是不是癌癥患者都可以使用呢？火爆的CAR-T療法到底是何方神圣？CAR-T療法說起來其實(shí)并不陌生，美國早在2012年就已開展CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)，年幼的Emily成為第一個吃螃蟹的受益者！在2010年，Emily被診斷出患有B細(xì)胞急性淋巴性白血病，由于病情進(jìn)展十分兇猛，醫(yī)生表示無能為力，后來她的父母放手一搏，決定試試CAR-T細(xì)胞免疫療法。令人難以置信的是，CAR-T療法奏效了。迄今為止，Emily已被成功治愈9年，她也成為這一史詩級療法的代言人而載入史冊。CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了重大成功。 作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。它與PD-1類似，是一種治療腫瘤的新型免疫療法，只不過機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。 首先，該療法需要從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，并在體外利用嵌合抗原受體（CAR）進(jìn)行修飾，相當(dāng)于裝了個GPS系統(tǒng)，使其能夠特異性識別癌細(xì)胞，將T細(xì)胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，最后再將改造后的T細(xì)胞擴(kuò)增、回輸至患者體內(nèi)。目前，全球已有5款CAR-T細(xì)胞療法在美國獲FDA批準(zhǔn)上市。直到今年，中國上市了兩款CAR-T產(chǎn)品——阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液，正式迎來細(xì)胞免疫治療元年。CAR-T療法能治療哪些癌癥？目前CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了重大成功，僅對于部分血液腫瘤，比如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療效果比較好，而對于在實(shí)體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，療效也差強(qiáng)人意。事實(shí)上，不只是CAR-T療法，所有細(xì)胞療法用于實(shí)體瘤，都還在臨床試驗(yàn)階段，目前沒有取得突破性的進(jìn)展。但是就目前的發(fā)展勢頭來看，攻克癌癥并不是天方夜譚！一針120萬到底咋回事？為啥這么貴？CAR-T療法之所以這么貴，主要是這并不是一種藥，而是一種細(xì)胞療法，而且主要是個人定制，并不是批量生產(chǎn)。美國FDA獲批的5款CAR-T產(chǎn)品定價(jià)在37.3--47.5萬美元（折合人民幣為240.8--306.6萬元）。目前上市的CAR-T療法針對什么癌種？使用后就能完全治愈嗎？目前中國上市的首款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液（也就是120萬定價(jià)的產(chǎn)品），用于既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）。第二款獲批上市的為藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液，適應(yīng)癥為用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）。在療效方面，阿基侖賽注射液的4年生存率為44%，可以說療效很不錯了，但并非瘋傳的“所有癌癥完全治愈”，CAR-T療法的發(fā)展任重道遠(yuǎn)。那實(shí)體瘤患者有機(jī)會采用CAR-T療法嗎？目前針對兩款已經(jīng)上市的CAR-T療法有條件且符合臨床適應(yīng)癥的患者可以考慮使用。而其他的血液腫瘤及實(shí)體瘤CAR-T療法，正處于臨床試驗(yàn)階段，符合招募條件的患者有機(jī)會以受試者的身份參加。盡管目前已經(jīng)取得了不少積極結(jié)果，但相關(guān)研究大多為臨床前或臨床早期，數(shù)據(jù)證據(jù)十分有限，還需要進(jìn)一步的探

【提要】 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南修訂中增加了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療部分及相關(guān)注意事項(xiàng)，在難治復(fù)發(fā)性MM部分增加了嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，強(qiáng)調(diào)自體造血干細(xì)胞移植對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［12］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南修訂中增加了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療部分及相關(guān)注意事項(xiàng)，在難治復(fù)發(fā)性MM部分增加了嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CART）免疫療法，強(qiáng)調(diào)自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem celltransplantation，ASCT）對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。臨床表現(xiàn) MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（calcium elevation），腎功能損害（renal insufficiency），貧血（anemia），骨?。╞one disease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期一、診斷所需的檢測項(xiàng)目（表1［3］）對于臨床疑似 MM 的患者，應(yīng)完成基本檢查項(xiàng)目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可進(jìn)行對診斷病情及預(yù)后分層具有重要價(jià)值的項(xiàng)目檢測。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)綜 合 參 考 美 國 國 家 綜 合 癌 癥 網(wǎng) 絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南［4］，診斷無癥狀（冒煙型）骨髓瘤和有癥狀（活動性）骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)如下。（一）無癥狀（冒煙型）骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（需滿足第3條+第1條/第2條）（二）有癥狀（活動性）多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項(xiàng)）三、分型依照 M 蛋白類型分為：IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。四、分期（表2、3） 按照傳統(tǒng)的 DurieSalmon（DS）分期系統(tǒng)［5］和修訂的國際分期系統(tǒng)（Revised International Staging System，RISS）［6］進(jìn)行分期。鑒別診斷 MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）、華氏巨球蛋白血癥、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POMES綜合征。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋 巴 瘤 、單 克 隆 免 疫 球 蛋 白 相 關(guān) 腎 損 害（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導(dǎo)致的腎臟損害，其血液學(xué)改變更接近MGUS，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白或其片段通過直接或間接作用所致。預(yù)后評估與危險(xiǎn)分層 MM在生物學(xué)及臨床上都具有明顯的異質(zhì)性，建議進(jìn)行預(yù)后分層。MM的精準(zhǔn)預(yù)后分層仍然在研究探索中。MM的預(yù)后因素主要可以歸為宿主因素、腫瘤特征和治療方式及對治療的反應(yīng) 3個大類，單一因素常并不足以決定預(yù)后。宿主因素中，年齡、體能狀態(tài)和老年人身心健康評估（geriatric assessment，GA）評分可用于評估預(yù)后。腫瘤因素中 DurieSalmon 分期主要反映腫瘤負(fù)荷與臨床進(jìn)程；RISS主要用于預(yù)后判斷（表3）。此外，Mayo骨髓瘤分層及風(fēng) 險(xiǎn) 調(diào) 整 治 療（Mayo Stratification of Myeloma And Riskadapted Therapy，mSMART）分層系統(tǒng)也較為廣泛使用，以此提出基于危險(xiǎn)分層的治療。治療反應(yīng)的深度和微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）水平對MM預(yù)后有明顯影響。療效評估 參考2016年IMWG 療效標(biāo)準(zhǔn)［7］，分為傳統(tǒng)的療效標(biāo)準(zhǔn)和MRD療效標(biāo)準(zhǔn)，在治療中先進(jìn)行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當(dāng)患者進(jìn)入完全緩解后再進(jìn)行MRD療效評估。微 小 緩 解（minimal response，MR）、疾 病 穩(wěn) 定（stable disease，SD）僅用于難治復(fù)發(fā)或臨床試驗(yàn)中患者的療效評估。MRD 檢測在完全緩解（complete response，CR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行?！斑B續(xù)兩次檢測”是指在開始新的治療方案之前的任意時間點(diǎn)進(jìn)行的兩次檢測。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)1. 嚴(yán)格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，加上血清游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）比值正常以及經(jīng)免疫組化證實(shí)骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組化方法檢測，連續(xù)2次κ/λ>4∶1或<1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計(jì)數(shù)≥100個漿細(xì)胞），若無骨髓病理，可以用敏感性達(dá)到10-4的多色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測骨髓標(biāo)本無克隆漿細(xì)胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞<5%；對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復(fù)正常。應(yīng)注意達(dá)雷妥尤單抗的使用可能會干擾IgG κ型的CR判定。3. 非 常 好 的 部 分 緩 解（very good partial response，VGPR）：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；或 M 蛋白降低≥90% 且尿 M 蛋白<100mg/24 h；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求連續(xù)2次受累和非受累血清FLC之間的差值縮小>90%。4. 部分緩解（partial response，PR）：（1）血清 M 蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至<200 mg/24h；（2）若血清和尿中 M 蛋白無法檢測，要求受累與非受累血清FLC 之間的差值縮小≥50%；（3）若血清和尿中 M 蛋白以及血清FLC都不可測定，且基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和（sum of products of greatest diameters，SPD）縮小≥50%。以上血清學(xué)和尿M蛋白指標(biāo)均需連續(xù)2次評估，同時應(yīng)無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評價(jià)）：血清M蛋白減少25%~49%并且24 h尿輕鏈減少50%~89%。若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變SPD縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6. SD：不 符 合 CR、VGPR、PR、MR 及 疾 病 進(jìn) 展（progressive disease，PD）標(biāo)準(zhǔn)。同時無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項(xiàng)即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥5 g/L）或 M蛋白增加≥10 g/L（基線血清M蛋白≥ 50 g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200 mg/24 h）；（3）若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加>100 mg/L；（4）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有 1 個以上的可測量病變 SPD 從最低點(diǎn)增加≥50%；或原有的≥1cm病變的長軸增加≥50%；（6）循環(huán)漿細(xì)胞增加≥50%（在僅有循環(huán)中漿細(xì)胞作為可測量病變時應(yīng)用，絕對值要求至少200個細(xì)胞/μl）。8.臨床復(fù)發(fā)：符合以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變SPD增加50%且絕對值≥1 cm）已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（>2.75 mmol/L）；（4）血紅蛋白濃度下降≥20 g/L（與治療或非MM因素?zé)o關(guān)）；（5）從MM治療開始，血肌酐上升≥176.8 μmol/L（2 mg/dl）并且與 MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復(fù)發(fā)：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實(shí)血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細(xì)胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標(biāo)準(zhǔn)之一。二、IMWG MRD療效標(biāo)準(zhǔn)1. 持續(xù) MRD 陰性（sustained MRDnegative）：二代流式（new generation flow，NGF）或 二 代 測 序（new generationsequencing，NGS）檢測骨髓MRD陰性并且影像學(xué)陰性，至少間隔1年的2次檢測均為陰性。進(jìn)一步的評估用MRD陰性持續(xù)時間描述，例如“5年MRD陰性”。2. 二代流式 MRD 陰性（NGF MRDnegative）：應(yīng)用 NGF檢測，骨髓無表型異常的克隆性漿細(xì)胞，流式采用EuroFlow標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（或者應(yīng)用經(jīng)過驗(yàn)證的等效方法），最低檢測敏感度為 105個有核細(xì)胞中可檢測出 1 個克隆性漿細(xì)胞。8 色流式抗原組合為 cyκ、cyλ、CD19、CD27、CD138、CD45、CD56、CD38，最低敏感度為10-5。3. 二代測序 MRD 陰性（NGS MRDnegative）：采用巢式PCR擴(kuò)增結(jié)合NGS深度測序方法（LymphoSIGHT 平臺或經(jīng)過驗(yàn)證的等效方法），檢測患者全骨髓細(xì)胞中腫瘤漿細(xì)胞IgH（VDJH）、IgH（DJH）或 IgKappa（IGK）克隆性重排為陰性。最低檢測敏感度為 105個有核細(xì)胞中可檢測出 1 個克隆性漿細(xì)胞。4. 原 有 影 像 學(xué) 陽 性 的 MRD 陰 性（imaingpositiveMRDnegative）：要求NGF或NGS檢測MRD為陰性，并且原有 PETCT 上所有高代謝病灶消失，或者病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。5.MRD 陰性后復(fù)發(fā)（relapse from MRD negative）：MRD陰性轉(zhuǎn)為陽性（NGF或者NGS證實(shí)存在克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進(jìn)展的情況（例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。多發(fā)性骨髓瘤的治療與隨訪一、新診斷MM的治療（一）治療原則1. 無癥狀骨髓瘤：暫不推薦治療，高危冒煙型骨髓瘤可根據(jù)患者意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2.孤立性漿細(xì)胞瘤的治療：無論是骨型還是骨外型漿細(xì)胞瘤首選對受累野進(jìn)行放療（≥45 Gy），如有必要則行手術(shù)治療。疾病進(jìn)展至MM者，按MM治療。3.MM 如有 CRAB 或 SLiM 表現(xiàn)，需要啟動治療。如年齡≤65歲，體能狀況好，或雖>65歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者，經(jīng)有效的誘導(dǎo)治療后應(yīng)將ASCT作為首選。擬行ASCT的患者，在選擇誘導(dǎo)治療方案時，需避免選擇對造血干細(xì)胞有毒性的藥物，含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)≤4個療程，盡可能避免使用烷化劑，以免隨后的干細(xì)胞動員采集失敗和（或）造血重建延遲。目前誘導(dǎo)多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的 3 藥聯(lián)合方案為主，3 藥聯(lián)合優(yōu)于2藥聯(lián)合方案，加入達(dá)雷妥尤單抗或可提高誘導(dǎo)治療療效，但目前在中國尚未批準(zhǔn)為初診MM患者的一線治療。硼替佐米皮下使用相對于靜脈推注可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。4. 誘導(dǎo)后主張?jiān)缙谛蜇?ASCT，對中高危的患者，早期序貫ASCT意義更為重要。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞的動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗劑，每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg，建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案為馬法蘭 140~200 mg/m2。對于高危的MM患者，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，建議在ASCT后進(jìn)行再分層，對于高危患者可以使用鞏固治療，鞏固治療一般采用先前有效的方案，2~4個療程，隨后進(jìn)入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后需進(jìn)行維持治療。對于年輕的具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。5.不適合接受ASCT的患者，如誘導(dǎo)方案有效，建議繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進(jìn)入維持階段治療。6.維持治療可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進(jìn)行維持治療2年或以上。高?；颊呓ㄗh兩藥聯(lián)用，不可單獨(dú)使用沙利度胺。（二）適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案 硼替佐米/地塞米松（BD） 來那度胺/地塞米松（Rd） 來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD） 硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（BCD） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD） 沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD） 沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCD） 來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCD）（三）不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案 馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（VMP） 馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT） 馬法蘭/醋酸潑尼松/來那度胺（MPR）二、復(fù)發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復(fù)發(fā)：治療目標(biāo)是獲得最大程度的緩解，延長無進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）期。在患者可以耐受的情況下，選用含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或達(dá)雷妥尤單抗的3~4藥聯(lián)合化療。有條件者，可序貫ASCT。治療方案應(yīng)該考慮患者復(fù)發(fā)的時間，如6個月以內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)盡量換用與復(fù)發(fā)前不同作用機(jī)制藥物組成的方案。2.多線復(fù)發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)及癥狀性復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該啟動化療；對于僅有生化復(fù)發(fā)的患者，不需要立即開始治療，這些患者如果出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，才應(yīng)該開始治療。對于無癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次。4.復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療方案選擇原則與初次誘導(dǎo)治療相似；可以選擇與初次誘導(dǎo)治療相同的方案（可能對既往化療方案敏感的復(fù)發(fā)患者），或換用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合化療。對硼替佐米、來那度胺均耐藥的患者，可考慮使用含達(dá)雷妥尤單抗的聯(lián)合化療。對于伴有漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)患者，使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。選擇含達(dá)雷妥尤單抗治療方案的患者，用藥前應(yīng)完成血型檢測；與輸血科充分溝通；輸血科備案患者信息，如患者輸血，需使用專用試劑配血。（二）復(fù)發(fā)患者可使用的方案 首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗(yàn)，尤其是 CART 臨床試驗(yàn)［89］ 使用以前化療方案再治療（可能對既往化療方案敏感的復(fù)發(fā)患者） 伊沙佐米/來那度胺/地塞米松（IRd） 達(dá)雷妥尤單抗/來那度胺/地塞米松（DRD） 達(dá)雷妥尤單抗/硼替佐米/地塞米松（DVD） 達(dá)雷妥尤單抗/伊沙佐米/地塞米松（DID） 地 塞 米 松/環(huán) 磷 酰 胺/依 托 泊 苷/順 鉑 ± 硼 替 佐 米（DCEP±B） 地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DTPACE±V） 條件合適者進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植三、原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件合適者應(yīng)盡快行ASCT；符合臨床試驗(yàn)條件者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)，尤其是CART臨床試驗(yàn)。四、支持治療1. 骨病的治療：口服或靜脈使用雙膦酸鹽（包括氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸）。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)。靜脈制劑使用時應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。靜脈使用雙膦酸鹽建議在 MM 診斷后前 2 年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用?？诜p膦酸鹽可以長期使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。使用前后需監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復(fù)到基線值±10%。唑來膦酸和帕米膦酸二鈉有引起下頜骨壞死的報(bào)道，尤以唑來膦酸為多，雙膦酸鹽使用前應(yīng)該迸行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽 3個月，并加強(qiáng)抗感染治療。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者，可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30 Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預(yù)防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細(xì)胞采集和化療的影響。2. 高鈣血癥：雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥和骨病的理想選擇，但其降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴(yán)重和癥狀性的高鈣血癥除積極治療原發(fā)病之外，還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補(bǔ)液2 000~3 000 ml；補(bǔ)液同時合理使用利尿劑以保持尿量>1 500 ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時，也可行血液或腹膜透析替代治療。3. 腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4. 貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細(xì)胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細(xì)胞生成素的同時，酌情補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。達(dá)雷妥尤單抗與紅細(xì)胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用達(dá)雷妥尤單抗之前，應(yīng)對患者進(jìn)行血型鑒定和抗體篩查。5. 感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、達(dá)雷妥尤單抗的患者可使用阿昔洛韋或伐昔洛韋進(jìn)行帶狀皰疹病毒的預(yù)防。對于乙型肝炎病毒（HBV）血清學(xué)呈陽性的患者，應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療的患者，應(yīng)在治療期間以及治療結(jié)束后至少 6 個月內(nèi)監(jiān)測 HBV再激活的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。對于在治療期間發(fā)生HBV再激活的患者，應(yīng)暫停達(dá)雷妥尤單抗治療，并給予相應(yīng)治療。6. 凝血/血栓：對接受以免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的方案的患者，應(yīng)進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估，并根據(jù)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)給予預(yù)防性抗凝或抗血栓治療。7. 高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。五、隨訪監(jiān)測1. 無癥狀骨髓瘤：每 3 個月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24 h 尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。血清FLC有助于判斷疾病進(jìn)展。骨骼檢查每年進(jìn)行 1 次或在有臨床癥狀時進(jìn)行。2. 孤立性漿細(xì)胞瘤：孤立性漿細(xì)胞瘤分為骨型及骨外型，需排除 MM。隨訪和監(jiān)測開始時每 4 周進(jìn)行 1 次；若漿細(xì)胞瘤治療后 M 蛋白完全消失，則每 3~6 個月進(jìn)行1 次，或在有臨床癥狀時進(jìn)行相關(guān)檢查；若 M 蛋白持續(xù)存在，則繼續(xù)每 4 周 1 次的監(jiān)測。每 6~12 個月進(jìn)行 1 次影像學(xué)檢查。3.有癥狀骨髓瘤：誘導(dǎo)治療期間每2~3個療程進(jìn)行1次療效評估；鞏固及維持治療期間每 3 個月進(jìn)行 1 次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進(jìn)行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進(jìn)行1次，或根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行。轉(zhuǎn)自：中華內(nèi)科雜志 2020 年5月第 59 卷第5期：341-346