多發(fā)性骨髓瘤(MM)是我們血液科常見的第二大腫瘤，而且發(fā)病率近年來顯著增加。隨著國內(nèi)MM診療水平的不斷提高，骨髓瘤患者的長生存已經(jīng)大大提高，今天我們聊一聊現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤治療的一些新的意見和臨床思路，給廣大患者朋友提供參考，如果患者朋友是基層醫(yī)院治療的，那么這些新的指南意見可能還沒有在您的醫(yī)療單位普及，而這些新的治療理念是可以改變您或者家人的生存的，所以，可以把這些內(nèi)容提供給您的醫(yī)生參考。因此，這篇文章免費提供，以供患者朋友和同行參考。初治MM患者怎么治療？和我們過去的治療方案相比較，現(xiàn)在治療中最大的改變在于去除了（自體造血干細胞移植）ASCT的年齡限制，同時對ASCT前的誘導方案（來那度胺的使用療程數(shù)≤4個，避免使用烷化劑）、采集細胞數(shù)目的要求，動員采集方案（包括新型動員劑的推薦）、預(yù)處理方案（馬法蘭140-200mg/m2）、移植后的鞏固、雙次ASCT的適用性均進行了規(guī)定，凸顯了ASCT在適于移植患者中的地位。也就是說MM患者的移植，在目前的理念中和新冠肺炎的核酸檢測一樣，是能做盡做，想做盡做的。除非那些基礎(chǔ)疾病嚴重，身體很差的老年患者，否則，自體移植應(yīng)該是骨髓瘤患者治療的一站。目前在新診斷MM患者中誘導多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的3藥聯(lián)合方案為主， 3藥聯(lián)合優(yōu)于2 藥聯(lián)合方案，這個在我其他的文章里面我已經(jīng)說的很多了，目前我們推薦使用VRD方案，這個方案我建議使用三周的uptodate推薦的用法，采用他們的方法，我們的患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率非常低下，即使那些不做移植的患者連續(xù)應(yīng)用9個療程VRD方案的患者，也沒有發(fā)生嚴重的神經(jīng)毒性，患者的生活質(zhì)量非常高，而對比過去那些靜脈應(yīng)用1、4、7、11天應(yīng)用的老方案，神經(jīng)毒性的發(fā)生就頻繁的多了。新的研究表明加入達雷妥尤單抗或可提高誘導治療療效。但目前在中國尚未獲批初治MM適應(yīng)癥。一般這個藥在國內(nèi)我們放在復(fù)發(fā)難治的MM患者的治療中應(yīng)用。維持治療：在原來硼替佐米、來那度胺、沙利度胺的基礎(chǔ)上主要增加了伊沙佐米維持治療，伊沙佐米也是可以報銷的，維持治療時因為是全口服應(yīng)用，所以比較容易在臨床操作，一般情況下我們把它作為高?；颊叩木S持治療使用，非高?；颊呶覀円话銘?yīng)用來那度胺做維持治療就夠了，做完一次移植的患者，用來那度胺維持，我們觀察到已經(jīng)有的患者已經(jīng)4年仍然無進展生存！還有就是把伊沙佐米作為高?；颊叩穆?lián)合維持治療，高?；颊卟唤ㄗh單獨使用沙利度胺，因為進展概率大、時間短，對于什么樣的病人是高危患者，需要采用強維持治療，我前面的文章里面已經(jīng)說得很詳細了，這里就不再贅述了。對維持治療的時間，很多患者朋友問這個問題，目前主流的觀點建議維持治療的時間在2年或以上。復(fù)發(fā)MM的治療復(fù)發(fā)患者治療的原則就是增加治療強度，如果原先是兩藥方案，那么復(fù)發(fā)后一定改為三藥方案，如果原先治療是比較正規(guī)的，仍然出現(xiàn)了復(fù)發(fā)、進展，那么新藥成為首選，在患者可以耐受的情況下，選用含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或達雷妥尤單抗的 3~4藥聯(lián)合化療。有條件者，可序貫 ASCT。多發(fā)性骨髓瘤患者最終都會復(fù)發(fā)，其實這是一場患者生命和新興醫(yī)藥科學進步的賽跑，我們感慨的看到，十多年前我剛工作時無藥可用的復(fù)發(fā)進展患者，在今天可以得到再次的緩解，從而再次延長數(shù)年的高質(zhì)量生存，這是科學的福利，也是我們醫(yī)生不斷學習給患者提供的福利，也是安慰我們內(nèi)心的有力武器，是我們面對這種目前還無法治愈的疾病能夠多做一些讓患者獲益的事情，不至于太崩潰。新的治療曙光MM的新的治療手段還在不斷豐富，自體干細胞移植的難度門檻在逐漸降低，現(xiàn)在基本上地市級的血液科都可以進行自體造血干細胞移植了，我其實建議患者沒必要都跑到北大人民醫(yī)院或者天津血研所做自體的造血干細胞移植，因為他們那里最牛的是對半相合患者排異反應(yīng)的處理，自體移植是不涉及排異反應(yīng)的，而且在地市級醫(yī)院由于干細胞移植患者比較少，這部分患者是醫(yī)院優(yōu)先照顧的部分患者，輸血、血小板等支持治療會比較優(yōu)先照顧，而在大型綜合醫(yī)院，大家一樣都是很嚴重，自體移植患者可能還要為異基因移植患者讓路，所以照顧不周的情況也是有可能發(fā)生的。另外達雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案、 CAR-T治療，也被納入指南推薦中。我們甚至有一例漿細胞白血病的患者在經(jīng)歷了CAR-T治療后取得了2年的無進展生存，以上措施將在中國MM患者中的臨床應(yīng)用將會越來越廣泛；而隨著越來越多新型治療方式的涌現(xiàn)，中國多發(fā)性骨髓瘤患者的生存預(yù)后將進一步得到改善。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，MM占全部惡性腫瘤的1%，是淋巴造血系統(tǒng)發(fā)病率居第2位的腫瘤。異常漿細胞及其產(chǎn)物導致MM患者一系列靶器官功能異常和臨床表現(xiàn)，包括“CRAB”癥狀（血鈣增高，腎功能損害，貧血，骨病）以及繼發(fā)淀粉樣變性等。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院血液科趙智剛天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院血液科趙智剛第一部分丨多發(fā)性骨髓瘤診斷01

多發(fā)性骨髓瘤CAR-T治療后的復(fù)發(fā) B細胞成熟抗原（BCMA）的發(fā)現(xiàn)為復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者的治療帶來了新的希望。BCMA是腫瘤壞死因子超家族的成員，其主要由惡性和正常漿細胞和一些成熟B細胞表達，使其成為CAR-T治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的較理想靶點。在一項針對16例復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者的抗BCMA CAR-T細胞治療的研究中，CAR-T治療后的中位無事件生存期僅為7.1個月。另一項抗BCMA CAR-T臨床試驗的結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率達到了88%，68%的患者達到完全緩解，其中11例患者在8個月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為28.2%。最近，Raje等報道了抗BCMA CAR-T治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤最新臨床試驗的結(jié)果，33例復(fù)發(fā)難治患者輸注了不同劑量的CAR-T細胞，45%的患者達到完全緩解，其中40%的患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。緩解時間短，早期復(fù)發(fā)顯然是MM患者CAR-T治療后面臨的主要問題之一。徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科是國內(nèi)較早開展CAR-T治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)療機構(gòu)，也是為數(shù)不多的可以自行制備CAR-T細胞的醫(yī)療中心，擁有包括BCMA、CD19在內(nèi)的多個CAR-T治療體系，國際上已經(jīng)進入臨床實驗的多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T治療在我中心都可開展，且總體有效率、完全緩解率等指標均達到國際先進水平，近期對髓外多發(fā)性骨髓瘤、肝炎合并多發(fā)性骨髓瘤開展的CAR-T治療也取得了令人鼓舞的臨床療效。

本病由于1873年首次描述其病理并定名為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM),屬造血系統(tǒng)腫瘤，是漿細胞異常過度增生所致的惡性腫瘤。異常漿細胞即骨髓瘤細胞浸潤骨骼及軟組織，產(chǎn)生M球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常等。 近年來，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病有增高趨勢。發(fā)病率為2/10萬~3/10萬，發(fā)病年齡多見于中老年人，以50~60歲之間為多，40歲以下者較少見。男性多于女性，男女性比約為2:1. 一、病因 本病病因不詳，可能與下列因素有關(guān)。 ①臨床上有些慢性感染及炎癥如慢性骨髓炎、慢性肝炎、腎孟腎炎、結(jié)核等可伴有漿細胞惡性增生。這可能是由于抗原長期慢性刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的結(jié)果，同時也提出任何導致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受慢性刺激后可能引起多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。 ②根據(jù)動物實驗觀察，發(fā)現(xiàn)本病可能直接因病毒感染而引起，長期病毒感染可表現(xiàn)為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生。 ③由于多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病在從事放射線工作者較一般人群為高，電離輻射被認為是發(fā)病原因之一。自1950~1976年對日本原子彈爆炸后幸存者的研究表明，接受空氣量100cGy后本病發(fā)病率是正常人的4.7倍。 ④多發(fā)性骨髓瘤與某些遺傳因素有關(guān)。染色體異常在隱匿型多發(fā)骨髓瘤為0;新診斷的活動型為18%;進展型為63%。最常見的染色體異常為[(11;14)(q13;q32)]。 關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的起源存在不同的假說，其中較為公認的是腫瘤前體細胞學說。認為骨髓中TdT、CALLA+的前B細胞受到某種抗原的刺激，發(fā)生增殖、惡變，中間不經(jīng)過slg+B細胞階段直接分化為CALLA的前漿細胞，由前漿細胞發(fā)生克隆性擴增，分化為惡性漿細胞，形成骨髓瘤。另外CALLS+細胞可以進入外周血，引起骨髓瘤的播散，形成多發(fā)性病灶。外周血中正常分化的前B細胞向靜止期B細胞轉(zhuǎn)化的過程中受到抗原刺激，發(fā)生惡變，重新返回接種于骨髓內(nèi)，轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤前體細胞，發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤。 1.多發(fā)性骨髓瘤細胞學 (1)骨髓瘤細胞的細胞動力學：多發(fā)性骨髓瘤早期即臨床前期，細胞增殖時間少于72h,經(jīng)過1~2年的時間，臨床上才逐漸出現(xiàn)骨髓瘤的表現(xiàn)。而當其臨床表現(xiàn)明顯時，瘤細胞增殖時間逐漸延長，為4~6個月。當腫瘤增殖達一定容積時，骨髓瘤細胞數(shù)可保持在水平線上數(shù)月甚至數(shù)年。多發(fā)性骨髓瘤細胞屬于終末細胞，需靠具有克隆擴增和分化能力處于較早分化時期的惡變B細胞增殖分化而補充。此期謂之細胞穩(wěn)定期，研究表明，如在細胞穩(wěn)定期殺滅骨髓瘤細胞，同時增殖期瘤細胞也隨之增加。因此，治療過程中應(yīng)用細胞周期非特異性藥物的同時，要加用細胞周期特異性的藥物才能取得較好的療效 (2)骨髓瘤細胞的單克隆免疫球蛋白合成率：骨髓瘤細胞有巨大免疫球蛋白（M蛋白）的合成能力，在2~4h內(nèi)所產(chǎn)生的M蛋白相當于細胞內(nèi)所含的免疫球蛋白總量。研究推算得出：每個骨髓瘤細胞約含M蛋白500萬~1000萬個分子，每個骨髓瘤細胞每天合成M蛋白為2.5~38PG。 (3)病人體內(nèi)骨髓瘤細胞的總數(shù)：體內(nèi)骨髓瘤細胞的總數(shù)與臨床的嚴重度（如溶骨性病變的程度）成正比。當有多發(fā)性溶骨性病變時，體內(nèi)瘤細胞已超過2×1012個。若瘤細胞的總量占體重的5%~7%即可以致死。 2.多發(fā)性骨隨瘤的細胞免疫學變化 (1)T細胞亞群的改變：多發(fā)性骨髓瘤病人外周血T細胞亞群改變有如下特點：外周血淋巴細胞絕對數(shù)降低，T;、T,細胞的絕對數(shù)和百分率在I、Ⅱ、Ⅱ均降低，T,細胞絕對數(shù)1期升高，Ⅱ及Ⅱ期正常，百分率各期均升高。OKT4/OKT8比值在各期均下降。T+細胞升高被認為是機體早期的一種代償，借以抑制腫瘤克隆的增殖。 (2)T細胞功能的改變：Perri等研究得出多發(fā)性骨髓瘤病人Th細胞功能正常，而Ts抑制B細胞活性較正常為高，由于T細胞功能缺陷，機體正常多克隆免疫球蛋白促成及分泌減少。體內(nèi)無免疫活性的M蛋白異常增多。此外，病人的粒細胞吞噬殺傷和趨化功能明顯低下，抗體依賴的細胞毒作用降低，NK細胞活性下降，導致機體對病原微生物的易感性提高。 (3)細胞因子活性的改變：多發(fā)性骨髓瘤病人外周血細胞因子產(chǎn)生異常。與多發(fā)性骨隨瘤發(fā)生有關(guān)的細胞因子有IL-1、IL-2、IL-5、IL-6等。研究表明IL-4(BSF-1)-B細胞刺激因子-1減少導致外周血B細胞減少，從而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤細胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受體，通過自身正反饋作用促進腫瘤的增殖。Cimino等的研究發(fā)現(xiàn)病人血清中IL-1及SLR-2與正常對照無差別。關(guān)于IL-2水平變化的研究尚無定論。 (4)B淋巴細胞變化：Tienhaara等研究表明，多發(fā)性骨髓瘤病人外周血B淋巴細胞總數(shù)，CD20+細胞絕對數(shù)和百分數(shù)都比相應(yīng)年齡的對照組明顯減低。因此，與B淋巴細胞相應(yīng)的免疫功能亦低下或缺陷。 二、臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤起病多徐緩，病人可有數(shù)月至10多年的無癥狀期。在此期間，可有血沉增快。M球蛋白或原因不明的蛋白尿，此謂“臨床前期”。 多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。國內(nèi)2547例臨床分析表明，主要表現(xiàn)為骨痛、貧血、發(fā)熱、感染、出血、腎功能不全、關(guān)節(jié)痛、消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨骼變形及病理性骨折等。臨床表現(xiàn)主要由于惡性增生的漿細胞對骨骼及髓外組織的浸潤及M球蛋白增多所致。 1.浸潤性臨床表現(xiàn) (1)骨痛：骨髓瘤細胞在骨髓腔內(nèi)相對無限增生，侵犯骨骼和骨膜，引起骨痛。骨痛常是早期和主要癥狀，其中以腰骶痛最常見，其次是胸痛、肢體和其他部位疼痛。早期疼痛較輕，可為游走性或間歌性，因而易誤為風濕痛。后期疼痛較劇烈，活動、負重加重，休息及治療后減輕。骨痛常為診斷的早期和重要線索。 (2)骨骼變形和病理性骨折：骨髓瘤細胞浸潤，破壞影響皮質(zhì)血液供應(yīng)，引起彌漫性骨質(zhì)疏松、局限性骨質(zhì)破壞并可形成局部腫塊，且常呈多發(fā)性。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)，對本病有診斷意義。骨質(zhì)破壞處易引起病理性骨折，且往往多處骨折同時存在。 (3)造血器官的損害：由于腫瘤病灶主要在紅骨髓中，貧血很常見，可為首發(fā)癥狀，貧血多為中度，后期嚴重；血小板減少多見，可伴出血癥狀。 (4)髓外浸潤：受侵器官組織中以脾、肝、淋巴結(jié)、腎臟為最常見，其次為腎上腺、甲腺、胸腺、胃腸道、皮膚、胸膜等。呼吸道和口腔中單發(fā)軟組織骨髓瘤的機會較其他部位為多。 (5)神經(jīng)系統(tǒng)病變：可首發(fā)或后期出現(xiàn)，最多見為胸、腰椎脊髓受壓引起截癱。病理骨折也是造成骨髓壓迫的另一重要原因，且多數(shù)病例在截癱前可出現(xiàn)相應(yīng)的灼性神經(jīng)根疼痛。顱骨腫瘤可直接壓迫引起相應(yīng)的臨床癥狀。周圍神經(jīng)病損以進行性，對稱性四肢遠端感覺運動障礙為主。 2.大量M蛋白及其多肽鏈引起的臨床表現(xiàn) (1)腎功能損害：半數(shù)左右多發(fā)性骨髓瘤病人有腎功能損害。腎臟病變可作為首先癥狀或在病程中發(fā)生，尿蛋白常有本-周蛋白存在。M蛋白及其多肽鏈可致腎小管變性、擴張、阻塞，導致腎單位的破壞和腎功能衰竭。腎功能衰竭可為慢性或急性，是本病僅次于感染的死亡原因。 (2)易感染性：M蛋白的大量產(chǎn)生，正常免疫球蛋白形成減少和R球蛋白分解代謝增加，是易感染的主要原因。本病病人容易感染，較正常人高15倍。近年來以革蘭陰性桿菌感染為主；病毒（如帶狀疤疹）感染也有所增多，感染常是本病致死的主要原因。 (3)高黏滯性綜合征：多發(fā)性骨髓瘤病人血液黏滯度增高與血清中大量M蛋白增多和最白本身黏滯度變化有關(guān)。血液黏滯度增高后影響血液循環(huán)和毛細血管內(nèi)的灌注，引起組織器官淤血和缺血缺氧改變。其中以腦、眼、腎、肢端最為明顯。 (4)出血傾向：為本病常見癥狀，原因不一。血小板減少，M蛋白導致血小板功能障礙，M蛋白直接抑制凝血因子罪活性等都是引致出血的原因。 3.其他 (1)伴有其他腫瘤：尸檢可見本病病人約有19%可合并其他腫瘤，這些腫瘤非淋巴-網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率明顯增加，尤其是乳房癌、腸癌、膽道腫瘤。也有報道合并霍奇金病、淋巴肉瘤、骨髓纖維化、Kaposi肉瘤等。 (2)與淋巴細胞、自身免疫性疾病關(guān)系密切：Gdderberg等報道其風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率遠遠高于一般居民發(fā)生率。也有報道伴發(fā)皮肌炎等疾病者。 三、實驗檢查 1.周圍血象 貧血一般為中度。貧血屬正常細胞正常色素型。紅細胞大小不一，血中可見少量幼粒、幼紅細胞。晚期因骨髓浸潤和化療藥物的抑制常有全血細胞減少。紅細胞沉降率由于血漿球蛋白顯著增多而顯著增快。 2.骨髓檢查 骨髓穿刺活檢對本病具有特異診斷的意義。病變部位顯示骨髓有核細胞大小形態(tài)不一，核染色質(zhì)較疏松細致，核周淡染環(huán)多消失。胞質(zhì)嗜堿，深藍，不透明泡球狀，有的腫瘤細胞胞質(zhì)內(nèi)有Russell小體。有的其胞質(zhì)內(nèi)充滿大而淺藍色空泡并具立體感，謂之葡萄狀細胞（grapecell),并可見雙核、三核及少數(shù)多核的瘤細胞。根據(jù)1957年第六屆歐洲血液學會議，骨髓細胞分為4級：I級：成熟（?。{細胞型；Ⅱ級：幼漿細胞型；III級：原漿細胞型：IV級：網(wǎng)狀細胞型。懷疑本病但穿刺陰性應(yīng)注意：①骨隨組織黏漫度大，且其中夾雜有腫瘤細胞極度增生及造血細胞貧乏的區(qū)域，如穿刺部位恰在增生不良的區(qū)域則不易取得骨髓組織。②本病初期，骨髓病變呈局灶性，結(jié)節(jié)性分布，因此宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累，必要時胸骨穿刺應(yīng)是重要診斷步驟。③可結(jié)合X線片于病變部位穿刺以期校高的陽性率。 3.異常球蛋白 (1)本-周（凝溶）蛋白：50%~80%的骨髓瘤病人尿本-周蛋白陽性。此病初期，本一周蛋白常間歌出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)，因此，本-周蛋白亦非此病特有，其他疾病如骨骼轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性肉瘤、纖維囊性瘤等多種疾病亦可呈陽性反應(yīng)。 (2)高球蛋白血癥和M蛋白：出現(xiàn)于約95%的病人中，血清球蛋白增多，白球蛋白比例倒置。做醋酸纖維膜電泳可見一異常電泳圖形，即M球蛋白，其主要為一染色濃而密集的單峰突起的免疫球蛋白區(qū)帶，少數(shù)有雙峰。應(yīng)用免疫電泳，按M蛋白成分的不同。可分為：1gG型占50%~60%。②IgA型占20%~25%。③凝溶蛋白或輕鏈型占20%。④IgD型占1.5%,常伴有輕鏈。⑤IgE型和IgM型，僅占0.5%和0.1%。⑥“非分泌型”骨髓瘤，其血清中不能分離出M蛋白，約占1%。 4.其他 由于骨質(zhì)廣泛破壞，大量的鈣進入血循環(huán)，出現(xiàn)高鈣血癥；晚期及腎功能不全病人血磷可顯著升高，血清尿素氮和肌桿增高，血清堿性磷酸酶大多正?；蜉p度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。 四、X線檢查 本病早期骨骼X線檢查常無陽性改變。根據(jù)腫瘤細胞動力學研究，只有當單位瘤細胞增殖到一定數(shù)量時才出現(xiàn)X線可見的破壞灶。放大攝影有助于較早期發(fā)現(xiàn)。 廣泛性骨質(zhì)疏松改變表現(xiàn)為廣泛性骨質(zhì)密度減低，骨小梁變稀變細。骨皮質(zhì)變薄，并有果粒狀骨質(zhì)破壞，皮質(zhì)不均，斷續(xù)不連。出現(xiàn)骨質(zhì)疏松部位易發(fā)病理性骨折，尤以肋骨、脊椎易發(fā)。 多發(fā)性骨質(zhì)破壞腫瘤生長迅速者，常表現(xiàn)為伴有軟組織腫塊和邊緣模糊的溶骨性破壞；生長慢者，則為邊緣清楚的膨脹性改變。骨質(zhì)破壞有以下幾種表現(xiàn)形式。 (1)穿鑿狀：腫瘤細胞為多發(fā)性局限性增殖，形成球形瘤結(jié)時，表現(xiàn)為多發(fā)性圓形透亮區(qū)，無硬化邊緣，亦無骨膜改變。病灶邊緣銳利。以顱骨為最多見 (2)蜂窩狀：為多數(shù)大小近似的囊狀骨破壞區(qū)，相互靠近重疊 (3)鼠咬狀：系邊緣模糊的齒狀破壞區(qū)，融合成為大片破壞。 (4)皂泡狀：囊狀骨缺損大小不一，以彎曲的薄壁為間隔。 (5)蛋殼狀：見于長骨端，系嚴重的骨破壞后殘留下的薄層骨皮質(zhì)。 硬化性骨質(zhì)改變很少見，且出現(xiàn)硬化性骨質(zhì)改變的部位及方式亦呈多樣性表現(xiàn)。 五、其他輔助檢查 近年來發(fā)現(xiàn)對多發(fā)性骨髓瘤者行CT掃描有以下優(yōu)點： ①均能證實所有X線檢查結(jié)果。 ②病變的更大范圍尤其是髓外浸潤病灶的范圍能更好確定。 ③發(fā)現(xiàn)X線檢查陰性的多發(fā)性骨髓瘤病灶，尤其是對病變早期者。 由于多發(fā)性骨髓瘤病人的骨骼侵犯主要為溶骨性。骨骼形成增加的測定方法如堿性磷酸酶與放射性核素掃描均無幫助。 六、臨床分型、分期 一般分型有孤立型、多發(fā)型、彌漫型、髓外型、白血病型等5型。各型間可互相轉(zhuǎn)化。根據(jù)免疫球蛋白分型，分為IgG型、IgA型、IgD型、輕鏈型、IgE型、非分泌型等。特殊類型定名為冒煙型骨髓瘤、孤立型骨髓瘤、兩種以上M蛋白的骨髓瘤、半分子多發(fā)性骨髓瘤等。按Durie分期，標準如下：①I期：需符合下列條件：血紅蛋白>100g/L(10g/dl),血鈣正常。骨骼X線正?；虺使铝⑿腿芄遣∽?。M球蛋白IgG1.2×1012個/m?。③Ⅱ期：處于工、Ⅲ期之間。 七、診斷與鑒別診斷 典型的多發(fā)性骨髓瘤病例診斷，主要依據(jù)骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)異常漿細胞浸潤。X線片發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞性改變、血清電泳檢出M蛋白或（和）尿中存在輕鏈。診斷的同時還應(yīng)做好鑒別診斷。骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)大量骨髓瘤細胞此為最主要的診斷依據(jù)。但漿細胞增多也可見于類風濕關(guān)節(jié)炎。骨髓內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移、慢性炎癥等諸多疾病，但上述疾病中漿細胞一般不超過10%,且無形態(tài)異常。 骨質(zhì)破壞性改變此需和腫瘤骨轉(zhuǎn)移、老年性骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能亢進等相鑒別。 高球蛋白血癥主要為M蛋白和（或）蛋白尿（尿中可檢出本-周蛋白）,但M蛋白及本周蛋白尚可見于其他疾病如轉(zhuǎn)移癌、巨球蛋白血癥、多發(fā)性肉瘤等。 八、治療 本病尚無根治方法。全身化療和支持治療等對骨隨瘤細胞的減少、臨床癥狀及體征的改善、健康狀況的恢復(fù)已較以往有明顯進展。 化學治療細胞周期非特異性藥物是化療最有療效的藥物，以苯丙氨酸氮芥及環(huán)磷酰胺為首選。過去以MDC(多藥聯(lián)合化療）為主，現(xiàn)有人推薦MP方案（馬法蘭十潑尼松）為多發(fā)性骨髓瘤誘導緩解治療的首選標準方案。VAD方案也被認為是一種用藥少、療效高、藥效快的誘導方案。 支持治療對病人出現(xiàn)的伴隨癥狀，對癥或緊急處理輸紅細胞及注射雄激素促進正常造血以糾正貧血。高鈣血癥應(yīng)用大劑量潑尼松或（和）加用降鈣素等?？诜e嗯冷醇治療高尿酸血癥。血黏滯度增高者用青霉胺或考慮血漿分離?？刂聘腥?，改善腎功。脊髓壓迫者應(yīng)用大劑量激素。局部放療或緊急行椎板切除減壓術(shù)，骨痛應(yīng)用止痛藥物、放療等。對有病理性骨折者按一般骨折治療原則處理，可做固定術(shù)，四肢病變累及軟組織者可考慮行姑息性截肢。放射治療本病對放療較敏感。局部骨痛或有病理性骨折者，局部照射可減輕癥狀，但對病程經(jīng)過幫助不大。 其他治療除傳統(tǒng)治療方法外，人們開始探索治療本病的新方法，如a干擾素治療此病，體外研究證實a干擾素與馬法蘭聯(lián)合具有協(xié)同作用，與潑尼松合用具有加強作用。另有學者開始研究骨髓移植（BMT),同種同基因BMT有良好療效，但不能避免晚期復(fù)發(fā)，這一問題如何解決，仍有待進一步探討。 九、預(yù)后 迄今為止，本病尚無根治措施，一般出現(xiàn)典型癥狀后自然病程少于1年，適當治療后可一定程度地延長生命。預(yù)后與臨床分期及其是否有腎功能損害等具有密切關(guān)系。免疫分型中，IgG型比IgA好；輕鏈型預(yù)后最差。終末期病人可發(fā)生與化療相關(guān)的難治性鐵粒幼細胞貧血、急性非淋巴細胞白血病或其他腫瘤。病人常死于并發(fā)癥，尤其是腎臟病變、感染、高黏滯血癥和出血。

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一種漿細胞克隆增殖性的惡性疾病，其特點是骨髓中漿細胞克隆性增殖，抑制正常多克隆B淋巴細胞生長，并分泌大量異常單克隆免疫球蛋白（M蛋白），導致異常球蛋白增加，正常球蛋白合成減少。目前,MM是血液系統(tǒng)排名第二的腫瘤,在老年人中發(fā)病率較高, 以骨病、貧血、腎功能損害為主要表現(xiàn)，尚無根治方法。目前，臨床主要通過血清蛋白電泳或免疫固定電泳來評估分析M蛋白，從而幫助確診MM。血清蛋白電泳具有結(jié)果準確、重復(fù)性好、分辨率高、簡潔、快速等優(yōu)點，能清晰將血液中異常蛋白以圖譜的形式顯示出來。但血清蛋白電泳檢驗周期長，費用較貴，不適合多發(fā)性骨髓瘤的篩查。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，約有6%～15%可并發(fā)心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis, CA)。心肌淀粉樣變性指原發(fā)性或繼發(fā)性因素使淀粉樣蛋白質(zhì)沉積于心肌組織內(nèi), 從而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，累及心臟者多預(yù)后不良。目前多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)心肌淀粉樣變的一線治療方案主要是以硼替佐米等為主的化療方案，并同時有效的干預(yù)受累心臟，可改善患者預(yù)后。硼替佐米靜脈給藥周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高, 限制了其用藥范圍和時間。有文獻報道硼替佐米由靜脈注射改為皮下注射明顯減少不良反應(yīng), 且療效不受影響, 提高了臨床使用安全性。皮下給藥血藥濃度明顯低于靜脈給藥，且達峰時間延長, 且其20S蛋白酶體抑制活性相似, 這可能是皮下注射與靜脈給藥療效接近而不良反應(yīng)較小的原因之一。當前心肌淀粉樣變的診斷金標準仍為心內(nèi)膜心肌活檢, 然而心肌活檢手術(shù)風險較大, 臨床開展受限, 因此如何利用無創(chuàng)性檢查方法早期并準確識別該病是臨床關(guān)注重點。超聲心動圖是診斷MM合并CA重要的無創(chuàng)性檢查手段, 其聲像圖表現(xiàn)具有一定特征性,，充分認識本病相關(guān)超聲特征, 同時結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、心電圖等綜合評估, 必要時行相關(guān)部位活檢, 可提高該病診斷準確率。心臟受累雖然是輕鏈型淀粉樣變性常見死亡原因, 但若能早期診斷和迅速給予“源頭治療”, 亦能使患者獲得非常好的血液學緩解及器官功能改善, 進而延長生存期。

一、概念：多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞病，其腫瘤細胞起源于骨髓中的漿細胞，而漿細胞是B淋巴細胞發(fā)育到最終功能階段的細胞。因此多發(fā)性骨髓瘤可以歸到B淋巴細胞淋巴瘤的范圍。目前WHO將其歸為B細胞淋巴瘤的一種，稱為漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤。其特征為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生M蛋白的未分泌型MM。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出現(xiàn)各種細菌性感染。發(fā)病率估計為2～3/10萬，男女比例為1.6：1，大多患者年齡>40歲。二、臨床表現(xiàn)：多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。1.骨痛、骨骼變形和病理骨折骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子而激活破骨細胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細胞對骨質(zhì)破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。2.貧血和出血貧血較常見，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見，嚴重者可見內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。3.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟病變肝、脾腫大，頸部淋巴結(jié)腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細胞瘤或者淀粉樣變。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視力減退。5.多發(fā)性骨髓瘤多見細菌感染亦可見真菌、病毒感染，最常見為細菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。6.腎功能損害50%～70%患者尿檢有蛋白、紅細胞、白細胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。7.高黏滯綜合征可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識障礙。8.淀粉樣變常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。9.包塊或漿細胞瘤有的患者可以出現(xiàn)腫塊，腫塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性腫塊或軟組織腫塊，這些腫塊病理檢查多為漿細胞瘤。一般認為合并軟組織腫塊或漿細胞瘤的患者預(yù)后不良，生存期短。10.血栓或梗塞患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關(guān)。三、中醫(yī)治療MM骨質(zhì)損害多因先天稟賦不足、后天失養(yǎng)或久病體虛, 腎之精氣虧虛,督脈虛損,風寒濕 毒之邪或風濕熱毒之邪,侵襲機體,導致氣血運行不暢,痰瘀內(nèi)生,痰瘀邪毒相互搏結(jié),痹阻經(jīng)絡(luò),經(jīng)脈筋骨失于濡養(yǎng)而發(fā)病，其病位似在經(jīng)脈筋骨,實質(zhì)上在腎,與肝及脾胃密切相關(guān)。目前對于MM的認識，仍然被認為是無法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，常規(guī)化療方案的施治及新藥的研發(fā)應(yīng)用，大大提高了MM 患者的生存率，其在分子、基因水平的研究也取得較快的進展?；煼桨傅淖饔脵C制主要是通過對骨髓瘤細胞的直接殺滅而起到治療作用。而中醫(yī)藥治療更強調(diào)對全身整體情況的調(diào)節(jié)，改善身體機能，延緩病情進展，提高生存質(zhì)量。目前中醫(yī)藥治療多發(fā)性骨髓瘤多是中醫(yī)藥治療聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤可減低單純化療的毒副作用，提高患者對化療的耐受性，改善患者的生活質(zhì)量，促進化療后的恢復(fù)。中醫(yī)藥治療很大程度上能改善多發(fā)性骨髓瘤腎病患者的主觀不適和癥狀。首先，中醫(yī)藥治療配合化療較單純常規(guī)化療能夠更顯著地改善患者的骨痛、頭暈、耳鳴、腰膝酸軟、肢體麻木、出血等臨床癥狀。骨痛一般是多發(fā)性骨髓瘤患者最感痛苦的癥狀，多由于骨髓瘤細胞浸潤導致骨質(zhì)破壞、病理性骨折引起?；熀?，腫瘤負荷降低，骨髓瘤細胞被大量殺滅，疼痛減輕，但一些患者仍會有輕重不等的反復(fù)疼痛。疼痛的原因不外有二: 不通則痛，不榮則痛。中藥治療能夠通過補腎填精，使氣血得以濡養(yǎng)，活血化瘀，瘀血得去，新血得生，脈絡(luò)通暢，經(jīng)脈骨骼得以血液濡養(yǎng); 腎主骨髓，補腎則能強骨。頭暈、肢體麻木、出血等多屬氣血虧虛、頭目失養(yǎng)、氣虛血溢之征象，耳鳴、腰膝酸軟則為典型的腎虛表現(xiàn)。中醫(yī)辨證論治可使患者的諸多不適得以緩解。其次，在減輕化療后不良反應(yīng)方面較有成效。中醫(yī)學善于從整體把握，辨證論治，調(diào)理臟腑陰陽，補偏救弊，故對化療不良反應(yīng)的療效甚佳。化療藥物在殺傷癌細胞的同時，也會引起不同程度的消化道反應(yīng)，加上患者長期臥床活動減少，會導致食欲下降，嚴重者會影響患者的康復(fù)和生活質(zhì)量。多發(fā)性骨髓瘤的病機特點是正虛邪實，用化療藥物攻邪消癌會進一步損傷正氣。中醫(yī)藥治療隨癥加減，可調(diào)理脾胃，振奮胃氣?；颊呤秤纳?，更有助于扶正驅(qū)邪。

什么是感染？醫(yī)學上的感染，是指細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原體侵入人體所引起的局部組織或全身性炎癥反應(yīng)。感染主要表現(xiàn)機體的體溫升高超出正常的體溫界限。排除其他干擾因素后體溫高于37.0℃。血液病患者怎樣預(yù)防感染？1、住宿環(huán)境的消毒及護理：保持室內(nèi)空氣清新，進行空氣消毒。限制陪護，盡量減少探視人數(shù)，避免交叉感染，免疫力較低的患者盡量住層流床。特別注意移植后早期出院患者，在家也盡量住單間，定期紫外線消毒房間（3個月內(nèi)）；外出需戴口罩，避免去人多的公共場所。2、做好自身的衛(wèi)生護理：應(yīng)該做好口腔及會陰、肛門部位的護理，口腔護理時需沖擊性漱口，出現(xiàn)潰瘍和感染要及時治療；便后清洗會陰部，進行坐浴；并注意眼睛，鼻腔護理等。這樣可以有效的減少病原體侵入。3、皮膚護理：每天注意擦浴，尤其是針對腋下，肚臍，腹股溝等褶皺處清潔、干燥，注射和插管部位碘伏消毒；及時換洗衣服、被褥，保持身體處于清潔衛(wèi)生的環(huán)境。4、腸道的護理：患者進食注意潔凈、營養(yǎng)豐富、易消化的食物；不吃生冷、油膩、長期腌制、辛辣刺激等食物，并注意飯后要漱口。5、保持愉悅的心境，堅定戰(zhàn)勝疾病的信念。悲傷與憂愁都與病無補，而且會降低抵抗力，增加感染機會。相反，保持心情愉快則可以提高免疫力。6、如已感染，正確反映情況以利于疾病的判斷、及時治療，積極配合醫(yī)護人員進行相應(yīng)的病原學檢查及治療，使感染盡快控制，節(jié)約人力、財力成本，促進疾病痊愈。血液病患者相關(guān)部位感染后如何自我護理？1、口腔感染的護理：停止用牙刷刷牙，使用生理鹽水、碳酸氫鈉或者漱口液等進行口腔護理，確?；颊叩目谇磺鍧?；對于出現(xiàn)的紅腫、潰瘍、出血等異常情況及時的給予對癥處理，如刺激因子凝膠、潰瘍散、配置止血藥含漱等。2、肛周感染的護理：保持肛周清潔、干燥，排便后清洗肛周，根據(jù)患者病情給予1:5000高錳酸鉀溫水坐浴，時間15-20分鐘，2-3次/天；或給予外用紅外線肛周局部照射等。3、皮膚感染的護理：隨著科技的發(fā)展，中心靜脈置管成為了患者檢測和治療的一種重要手段，可以很大程度的減輕患者的痛苦；但有利就有弊，血管置管造成了插管部位皮膚破損，破壞了皮膚的防御屏障，病原體可經(jīng)皮膚導管入口部位進入人體；皮膚表面的細菌可在表皮下沿插管皮膚的內(nèi)面或?qū)Ч艿耐獗砻娴竭_導管的尖端，引起導管尖端的細菌定植，細菌隨之在纖維蛋白內(nèi)或鞘外繁殖，引起導管相關(guān)感染，所以放置導管時嚴格無菌操作，專業(yè)人員定期給予維護。發(fā)生感染時，給予神燈照射或相關(guān)藥物對癥處理等。

多發(fā)性骨髓瘤，現(xiàn)在看來它的發(fā)病是有一個過程的。比如說從梅奧中心最早流行病學調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的這種我們叫不明意義的單克隆免疫球蛋白異常（MGUS）的病人，是在正常體檢當中發(fā)現(xiàn)的單克隆免疫球蛋白增多癥，然后一做固定電泳，它是個單克隆的。但是沒有任何臨床表現(xiàn)，這種在體檢當中，尤其在老年人群當中，會發(fā)現(xiàn)越來越多。超過 85 歲的這種人群，甚至有高達 1/4 的人，你去做免疫固定電泳，它是有單克隆免疫球蛋白的。但是絕大多數(shù)人不進展，所以它是個癌前病變。其中一部分病人，大概每年會有 1% 到 2% 會逐漸進展，進展到冒煙型骨髓瘤。所謂冒煙型骨髓瘤就是，它是介于我們活動性骨髓瘤和前面 MGUS 階段，這中間叫冒煙型骨髓瘤。雖然它很多指標已經(jīng)有明顯進展了，比如說它的 M 蛋白量已經(jīng)超過 20 克或者 30 克了，漿細胞核或者漿細胞比例超過 10% 了，但是它沒有任何的臨床表現(xiàn)，沒有CRAB 癥狀，這些既往我們叫冒煙型骨髓瘤?，F(xiàn)在在冒煙型骨髓瘤當中，就剛才我談到的診斷標準當中，又把有 SLiM 癥狀的，也就是說漿細胞比例特別高（超過60%）的，游離輕鏈比值超過 100 的，直徑超過 5 毫米的溶骨性損害有兩個或者兩個以上的這些病人，就是高危的。這部分病人我們已經(jīng)劃入到活動性骨髓瘤當中，來早期進行治療。而且早期對這些病人進行干預(yù)以后，發(fā)現(xiàn)這部分病人不僅進展到有癥狀的階段顯著延長，而且總生存得到顯著延長。所以這部分病人就作為活動性骨髓瘤。但是現(xiàn)在看來，這樣的一個標準還是偏粗.所以現(xiàn)在有越來越多的人去找各種指標，來去判斷這個病人會不會早期進展。比如說現(xiàn)在梅奧中心發(fā)現(xiàn)幾個指標，比如說漿細胞比例超過 20% ，M 蛋白超過 20 克，游離輕鏈異常比值超過 20 ，這三個因素當中，如果沒有任何一個因素，或者只有一個因素，這些病人幾乎十年之內(nèi)很少進展，TA 根本無需治療。如果是有兩個或者三個因素，就屬于高危，這些病人可能兩年之內(nèi)進展的風險就會超過 50% ，所以這部分病人我們就叫做高危。這部分病人現(xiàn)在大家都在設(shè)計方案，對這群病人進行干預(yù)。一個是看看早期治療能不能使 TA 徹底治愈，另外一個就是說有些什么方案，使 TA 能夠緩解很長時間，總生存得到延長。這些病人是覺察不到的，因為沒有癥狀，這些我們要做精細的檢查以后，然后去判斷是低危、中危還是高危。一旦是高危的病人，現(xiàn)在主張早期進行干預(yù)。當然從病人的角度來說，當然癥狀是逐漸出現(xiàn)，進展的指標就是逐漸出現(xiàn)了這些臨床表現(xiàn)，比如說骨痛，原來不痛，現(xiàn)在痛了。原來沒有貧血，出現(xiàn)了貧血。原來腎功能正常的，出現(xiàn)了腎功能異常。或者原來 M 蛋白量比較低，現(xiàn)在快速進展、快速升高，這些都是疾病進展的表現(xiàn)。應(yīng)該來說，對病人來說，診斷以后，由醫(yī)生去判斷需不需要早期干預(yù)。如果不需要早期干預(yù)，剛才我談到這種低危的病人，就定期去看醫(yī)生，三個月到半年左右定期去復(fù)查，這樣的話能夠及時了解到疾病變化的情況。如果有進展，能夠及時得到治療。