近日，一名多發(fā)性骨髓瘤伴腎輕鏈沉積病透析患者在我院血液內(nèi)科專家團(tuán)隊(duì)的精心治療、多學(xué)科協(xié)作和精心護(hù)理下順利完成自體造血干細(xì)胞移植，病情得到有效控制后順利出院。該患者的成功治療標(biāo)志著鄭大一附院自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)再上新臺(tái)階，實(shí)現(xiàn)了透析患者造血干細(xì)胞移植從無(wú)到有的新突破。一年多前，正值青壯年的劉女士突然出現(xiàn)雙下肢及面部水腫、少尿、活動(dòng)后胸悶、氣喘，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示中重度貧血、血小板減少。完善骨穿、腎穿刺等檢查后診斷“1.多發(fā)性骨髓瘤2.慢性腎功能不全尿毒癥期3.腎輕鏈沉積病”。研究表明，伴有腎衰竭的多發(fā)性骨髓瘤患者對(duì)傳統(tǒng)化療的總緩解率為35-50%（完全緩解少見），中位生存期為4個(gè)月-1年，均顯著低于腎功能正常患者。面對(duì)如此沉重的打擊，想到高齡的父母，尚未自立的兒女，劉女士還是決定勇敢的面對(duì)。在丈夫的陪伴下劉女士開始接受規(guī)律的化療和透析，可是這樣的治療方案讓他們根本無(wú)法正常工作和生活。在多方打聽后，他們得知自體造血干細(xì)胞移植可能獲得更好的長(zhǎng)期生存，可是“腎衰竭、透析”這樣的字眼，讓很多醫(yī)院望而卻步，最后，他們來(lái)到了鄭大一附院。主管醫(yī)生郭榮教授介紹到，自體造血干細(xì)胞移植是多發(fā)性骨髓瘤患者的一線鞏固治療方案，可明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存和總體生存，而且自體造血干細(xì)胞移植可使60%～70%合并腎功能衰竭的多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能得到明顯改善，部分患者可以脫離透析。然而透析患者對(duì)化療藥物耐受性下降，容易出現(xiàn)感染、出血、臟器功能損害等癥狀，因而透析患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植更是難上加難。但是在過(guò)去數(shù)十年間，我們已經(jīng)做過(guò)數(shù)百例自體移植，積累了大量經(jīng)驗(yàn)。且根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，大劑量美法侖及外周造血干細(xì)胞移植有效提高了伴有腎衰竭骨髓瘤患者的緩解率、無(wú)事件生存率及總生存率，國(guó)內(nèi)外均公認(rèn)即使重度腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者也可以接受自體造血干細(xì)胞移植，甚至一部分患者移植后可以擺脫透析。為了確保此次移植萬(wàn)無(wú)一失，宋永平教授、姜中興教授、劉延方教授、郭榮治療組、曹偉杰教授、邢海洲教授、邊志磊教授、張慧弟護(hù)理團(tuán)隊(duì)以及李威實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)反復(fù)討論并敲定預(yù)處理方案、液體管理、透析管理及干細(xì)胞回輸?shù)纫浦布?xì)節(jié)，同時(shí)啟動(dòng)了多學(xué)科會(huì)診流程，邀請(qǐng)?jiān)簠^(qū)腎內(nèi)科、透析室、心內(nèi)科等多名專家聯(lián)合會(huì)診，對(duì)移植過(guò)程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥逐一進(jìn)行討論并制定了預(yù)案。整個(gè)移植順利進(jìn)行，骨髓抑制期也成功渡過(guò)。移植后患者白細(xì)胞如期植入，雖然血小板植入稍有延遲、合并了植入后免疫性發(fā)熱，但最后也不負(fù)眾望成功恢復(fù)。經(jīng)積極治療，劉女士各項(xiàng)指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)，血象穩(wěn)步回升，移植后順利出院。劉女士的成功治療標(biāo)志著鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)再上新臺(tái)階，實(shí)現(xiàn)了透析患者造血干細(xì)胞移植的新突破，為嚴(yán)重腎功能不全骨髓瘤及腎輕鏈沉積病患者的治療提供了新選擇。在鄭大一附院，我們的移植團(tuán)隊(duì)充分發(fā)揮大型綜合性醫(yī)院多學(xué)科聯(lián)合診療優(yōu)勢(shì)，為患者提供精準(zhǔn)化治療，在經(jīng)濟(jì)、安全、有效的基礎(chǔ)上，不斷探索新技術(shù)，在為眾多惡性血液病患者爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存的道路上砥礪前行，我們將精益求精，持續(xù)提高移植水平，助力更多的血液病患者康復(fù)！專家介紹郭榮教授?中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)血液分會(huì)第二屆委員會(huì)委員（移植學(xué)組）?中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)造血干細(xì)胞移植專業(yè)委員會(huì)委員?血液病專科聯(lián)盟白血病自體移植協(xié)作組委員?中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)MDS/MPN學(xué)組常務(wù)委員?中國(guó)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥協(xié)作組委員?中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會(huì)委員?河南省醫(yī)學(xué)會(huì)血液病學(xué)分會(huì)第二屆青委會(huì)副主委?首屆河南省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)造血干細(xì)胞移植專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員?河南省醫(yī)學(xué)會(huì)血液病學(xué)分會(huì)第一屆MDS/MPN學(xué)組副組長(zhǎng)?鄭大一附院血液科MDS學(xué)組組長(zhǎng)?以第一作者/通訊作者發(fā)表論著50余篇，其中SCI15篇。曾主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省自然、河南省自然等課題共10項(xiàng)(均為造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域

年過(guò)七旬的徐大爺（化名）兩年前因?yàn)橐淮我馔馑さ共槌龆喟l(fā)性骨髓瘤。隨著病情的一步步進(jìn)展，他已經(jīng)無(wú)法行動(dòng)，各種并發(fā)癥困擾著他。近日在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科接受了CAR-T細(xì)胞療法之后，錢大爺?shù)纳眢w開始逐漸恢復(fù)。兩年前，徐大爺因?yàn)樗ち艘货?，感覺后背部疼痛加重，到醫(yī)院檢查之后，發(fā)現(xiàn)除了椎體骨折，還查出了多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤是老年人群高發(fā)的腫瘤疾病，也是第二大最常見的血液腫瘤，目前仍然是一種不可治愈的惡性血液腫瘤?；疾『笮齑鬆旈_始了波折的化療之旅。四次化療期間，因?yàn)閷?duì)藥物不耐受，其出現(xiàn)心臟不適、嚴(yán)重的骨髓抑制和肺部感染等問(wèn)題，多次調(diào)整化療方案，效果仍然不好。這讓徐大爺?shù)纳眢w和心理備受折磨，體重急劇下降。今年徐大爺因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤進(jìn)展，腎功能每況愈下，髓外漿細(xì)胞瘤壓迫神經(jīng)，導(dǎo)致他出現(xiàn)雙下肢癱瘓，排便困難，生活質(zhì)量越來(lái)越差。今年9月，在多線化療及藥物無(wú)法控制骨髓瘤發(fā)展的情況下，徐大爺?shù)募胰肆私獾紺AR-T細(xì)胞療法可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間。他們來(lái)到南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科找到施小鳳主任，希望能不惜一切代價(jià)，只求一線生機(jī)。這時(shí)候的徐大爺已經(jīng)長(zhǎng)期臥床，嚴(yán)重貧血，血小板只有48（正常值是(100-300)×10^9/L），隔天就需要輸一次血，同時(shí)還有膀胱出血，一直插著導(dǎo)尿管，飯也吃不下，整個(gè)人精神狀態(tài)很差。因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。徐大爺幾乎把并發(fā)癥都得上了。施主任團(tuán)隊(duì)為他制定了詳細(xì)的診療方案，做了三次膀胱鏡手術(shù)止住了出血，并進(jìn)行了積極的抗感染，糾正貧血、血小板低等情況。在9月份進(jìn)行了淋巴細(xì)胞單采，后續(xù)橋接治療，減輕腫瘤負(fù)荷，等待回輸。終于在今年10月進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞回輸。在經(jīng)歷了兩個(gè)多月種種風(fēng)險(xiǎn)和曲折后，徐大爺?shù)母黜?xiàng)指標(biāo)逐步恢復(fù)正常，病情得到了控制。徐大爺說(shuō)，之前只能天天躺在病床上，看著頭頂上的天花板發(fā)呆，現(xiàn)在已經(jīng)可以半坐在床上和人聊天了，渾身游走性的疼痛也消失了，血小板已經(jīng)升到151，坐在輪椅上看到屋外的風(fēng)景讓他又燃起了生的希望。施主任解釋CAR-T細(xì)胞療法是先將患者自體T淋巴細(xì)胞采集出來(lái)，再通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體，再經(jīng)過(guò)純化、擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)使其特異性識(shí)別進(jìn)行靶向性治療。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就把自己細(xì)胞分離出來(lái)，給它們裝上一套先進(jìn)武器。然后，再把細(xì)胞輸回體內(nèi)，讓他們帶著狙擊槍去有目的的殺傷腫瘤細(xì)胞。這就是徐大爺?shù)纳眢w對(duì)外來(lái)藥物不敏感，但是靠“自身力量”恢復(fù)的原因。

多發(fā)性骨髓瘤中醫(yī)中藥治療：首先，我們要知道，血液病相較于其他疾病是發(fā)病率低的少見病，只是隨著人口老齡化，近年來(lái)有增多；而多發(fā)性骨髓瘤在血液病中相對(duì)白血病和淋巴瘤也要少一些，而且是老年人患病高于年輕人。古時(shí)候，整體人群平均壽命低，因此本病幾乎是罕見病。因此，中醫(yī)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的認(rèn)識(shí)有限。早年的資料顯示砷劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有一定作用，因此，含有砷劑的中藥可能有一定的治療作用。中醫(yī)中藥應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤，更多的是對(duì)癥，針對(duì)本病出現(xiàn)的氣血虧損、陰虛、陽(yáng)虛、等，給予相應(yīng)的治療。換句話說(shuō)，患者在治療間歇期，應(yīng)用中醫(yī)中藥扶正，還是有一定作用的。應(yīng)用中藥需注意：由于本病易發(fā)生肝、腎、心臟等重要臟器功能損害，而一些中藥也有損害肝腎功能的副作用，因此，應(yīng)用中藥也需注意保護(hù)肝臟、腎臟、心臟等，盡量避免應(yīng)用對(duì)肝腎、心臟等有不良影響的藥物，定期復(fù)查肝腎功能。

多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道：骨骼的保護(hù)我們知道，多發(fā)性骨髓瘤可以造成各種骨質(zhì)損傷，骨質(zhì)脫鈣，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞，極易發(fā)生骨折，可以在無(wú)任何外力作用下，出現(xiàn)病理性骨折，尤其是腰椎的壓扁性骨折，可以導(dǎo)致截癱。因此，在應(yīng)用原發(fā)病治療和雙磷酸鹽治療的基礎(chǔ)上，骨骼的保護(hù)很重。注意：如果不治療原發(fā)病，單純骨骼保護(hù)，收效甚微。首先，應(yīng)適量補(bǔ)充鈣劑，除有目的增加飲食鈣含量為，可補(bǔ)充碳酸鈣等制劑。其次，注意多曬太陽(yáng)，補(bǔ)鈣同時(shí)適量補(bǔ)充維生素D。日常生活中，注意預(yù)防跌倒，戒除煙酒，停用可致骨丟失的藥物、進(jìn)食富含鈣鎂等的食物。避免骨折的危險(xiǎn)因素，適量運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)可以保持和增加骨量，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道之三：?腎臟的保護(hù)本病的輕鏈升高、大量的鈣經(jīng)腎臟排出、高尿酸、等多種原因，極易損傷腎臟，發(fā)生腎功能不全，部分患者往往以尿蛋白陽(yáng)性或腎功能不全為本病的首發(fā)臨床表現(xiàn)。因此，腎臟的保護(hù)很重要。首先，要注意水化、利尿，避免發(fā)生腎功能不全；減少尿酸的形成，促進(jìn)尿酸排泄；避免使用非甾體消炎藥和靜脈造影劑、等。有腎衰竭者，應(yīng)積極透析；積極治療原發(fā)病，盡快降低輕鏈水平；控制骨質(zhì)疏松，減少鈣流失和經(jīng)腎臟的排查、等。飲食中要減少產(chǎn)生尿酸較多食物的攝入。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorTcells，CAR-T細(xì)胞）療法是指通過(guò)基因修飾技術(shù)將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合而被激活、增殖，從而發(fā)揮靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。2016年Ali等[1]首次報(bào)道抗B細(xì)胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA）CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），證實(shí)其有效性和安全性。隨后國(guó)內(nèi)外開展了大量抗BCMACAR-T細(xì)胞治療RRMM的臨床研究，總體有效率為73%~100%（表1）[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]，部分研究中嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）/完全緩解（CR）率超過(guò)50%，其中微小殘留病（MRD）1個(gè)月轉(zhuǎn)陰率最高超過(guò)80%。2021年3月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)以BCMA為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞用于治療RRMM。除了單靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞外，兩個(gè)抗原靶點(diǎn)聯(lián)合的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)有BCMA/CD19[7]、BCMA/CD38[10]、BCMA/CD138等。除了抗BCMACAR-T外，CS1、GPRC5D、CD38、CD138等許多其他靶點(diǎn)的CAR-T也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）與其他B細(xì)胞腫瘤有相似的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）發(fā)生率，超過(guò)80%的患者發(fā)生3級(jí)及以上血液學(xué)毒性和幾乎100%的免疫學(xué)毒性；但重度CRS和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）的發(fā)生率較其他B細(xì)胞腫瘤低。此外，MM常合并腎功能損害，并可合并心肌淀粉樣變性，給CAR-T細(xì)胞治療的安全性帶來(lái)新的挑戰(zhàn)?？紤]到CAR-T細(xì)胞治療MM的快速發(fā)展和安全性，規(guī)范化的管理對(duì)于未來(lái)的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用非常有必要。為此，國(guó)內(nèi)同行專家共同編寫了此共識(shí)，旨在提高臨床CAR-T細(xì)胞治療MM的管理水平。一、CAR-T細(xì)胞治療前的準(zhǔn)備1．一般要求：接受CAR-T細(xì)胞治療患者的一般要求：①KPS（Karnofsky，卡氏功能評(píng)分）≥50分或美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評(píng)分（ECOG評(píng)分）≤2分。②具有良好的心、肺、肝功能，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%；ALT、AST水平<3倍正常范圍上限，總膽紅素<0.2g/L；室內(nèi)空氣中患者的血氧飽和度≥92%。③無(wú)活動(dòng)性感染。④預(yù)計(jì)生存期>12周。同時(shí)應(yīng)排除：懷孕或哺乳期婦女或半年內(nèi)有妊娠計(jì)劃的婦女；傳染性疾?。ㄈ缁顒?dòng)性乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎或活動(dòng)性結(jié)核等）；生命體征不正常以及不能配合檢查者；有精神或心理疾病不能配合治療及療效評(píng)估者；對(duì)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中任何一種有效成分有過(guò)敏史者；合并心、肺、腦等重要臟器明顯功能障礙的患者。2．疾病評(píng)估：原發(fā)病評(píng)估主要包括患者骨髓瘤負(fù)荷、臨床分期、髓外病變及器官受累等，具體評(píng)估參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[14]。盡管BCMA幾乎表達(dá)于所有異?；蛘{細(xì)胞，但晚期復(fù)發(fā)患者及使用過(guò)BCMA靶點(diǎn)治療者會(huì)出現(xiàn)BCMA抗原的丟失，建議評(píng)估BCMA表達(dá)及其他靶點(diǎn)（GPRC5D、CS1、CD19等）的表達(dá)情況。二、CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用指征1．商品化CAR-T：商品化的CAR-T（ABECMA，idecabtagenevicleucel，ide-cel）為鼠源的抗BCMACAR-T，在美國(guó)被批準(zhǔn)應(yīng)用于既往接受過(guò)四線及以上治療的成人RRMM，其中包括接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑及抗CD38單克隆抗體的患者。2．臨床試驗(yàn)：目前開展的臨床試驗(yàn)大多數(shù)針對(duì)RRMM（表1），其中包括伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常、髓外病變及漿細(xì)胞白血病的患者，但臨床試驗(yàn)有治療前移的趨勢(shì)，尤其是高?；颊?，未來(lái)極有可能提前至一線，具體入組和排除標(biāo)準(zhǔn)見各臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息。人源化和全人源CAR-T細(xì)胞降低了免疫原性，可能延長(zhǎng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存留時(shí)間[15]，但目前尚無(wú)頭對(duì)頭比較鼠源與人源化或全人源CAR-T細(xì)胞的臨床療效研究。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞較單靶點(diǎn)有更強(qiáng)的抗骨髓瘤活性，可能克服骨髓瘤細(xì)胞異質(zhì)性、抗原丟失或逃逸等與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)的機(jī)制[16]。其他已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶點(diǎn)未來(lái)可作為BCMACAR-T細(xì)胞的重要補(bǔ)充或復(fù)發(fā)后治療的選擇。3．CAR-T細(xì)胞治療應(yīng)用指征說(shuō)明：臨床試驗(yàn)一般要求KPS≥50分或ECOG評(píng)分≤2分，但ABECMA對(duì)體能狀態(tài)無(wú)特殊要求，我們認(rèn)為對(duì)于無(wú)更好治療選擇的患者，KPS和ECOG評(píng)分不是絕對(duì)禁忌。腎功能異常在RRMM中的發(fā)生率為40%~50%[17]，國(guó)內(nèi)先后兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索了腎功能異?；颊呓邮蹷CMA為基礎(chǔ)的CAR-T細(xì)胞治療[18,19]，幾乎所有患者治療后腎功能均較前好轉(zhuǎn)，且并未引起嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，腎功能異常非CAR-T細(xì)胞治療的禁忌證，但可耐受CAR-T細(xì)胞治療的最低腎小球?yàn)V過(guò)率和最高血肌酐界值仍需進(jìn)一步探索。bb2121試驗(yàn)（BCMA靶點(diǎn)用于RRMM的臨床試驗(yàn)）要求LVEF≥45%，但對(duì)于并發(fā)心肌淀粉樣變性或者房顫的患者，即使LVEF正常，預(yù)處理期間或輸注CAR-T細(xì)胞后并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要更多的關(guān)注[20,21]。乙型肝炎病毒防治可參照《靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）》等[22,23,24,25,26]。體內(nèi)有外源性植入物（如動(dòng)/靜脈導(dǎo)管、各類假體、靜脈濾網(wǎng)等）的患者，需警惕誘發(fā)局部和全身感染。三、淋巴細(xì)胞采集及影響因素一般要求患者/供者HGB>80g/L，PLT>50×109/L（若因疾病進(jìn)展導(dǎo)致貧血或血小板減少，評(píng)估患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)，HGB和PLT基線水平不是淋巴細(xì)胞采集的絕對(duì)限制因素），外周血中淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>500/μl或CD3+淋巴細(xì)胞>150/μl，淋巴細(xì)胞采集量一般為（60~600）×106/kg[16]。MM患者前期接受的治療藥物可能影響CAR-T細(xì)胞的活性，一般建議采集細(xì)胞前8周內(nèi)未接受抗T細(xì)胞單克隆抗體、供者淋巴細(xì)胞輸注及中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療；2周內(nèi)未接受過(guò)聯(lián)合化療、來(lái)那度胺、硼替佐米等治療；1周內(nèi)未應(yīng)用長(zhǎng)春新堿；72h內(nèi)未應(yīng)用治療劑量糖皮質(zhì)激素[27,28]。鑒于前期治療線數(shù)及部分藥物可能會(huì)影響CAR-T細(xì)胞活性，對(duì)于高危或需要應(yīng)用來(lái)那度胺治療的患者，可考慮提前采集淋巴細(xì)胞以備用。對(duì)于既往接受過(guò)含苯達(dá)莫司汀或氟達(dá)拉濱治療的患者，自體CAR-T細(xì)胞制備失敗的可能性增加。四、預(yù)處理常用的預(yù)處理方案包括環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱或環(huán)磷酰胺單藥等（表2）。目前推薦采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺預(yù)處理方案。五、CAR-T細(xì)胞輸注的管理1．CAR-T細(xì)胞輸注前：感染的篩查、預(yù)防和管理參見后文"七、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副作用管理"中"3.感染"部分。既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或并發(fā)癥的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，建議待疾病控制后再行CAR-T細(xì)胞輸注，同時(shí)可口服左乙拉西坦（750mg，每12h1次）等藥物預(yù)防癲癇發(fā)生。2．CAR-T細(xì)胞輸注期間：預(yù)處理化療結(jié)束后1~2d輸注CAR-T細(xì)胞，最長(zhǎng)不宜超過(guò)7d。商品化BCMACAR-TABECMA建議的輸注劑量為（300~460）×106，CAR-T細(xì)胞輸注的劑量與療效和毒副作用相關(guān)，且不同的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品輸注劑量差異很大[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。鑒于CAR-T細(xì)胞來(lái)源于不同公司或?qū)嶒?yàn)室，具體劑量要依據(jù)各產(chǎn)品前期預(yù)實(shí)驗(yàn)的推薦劑量。CAR-T細(xì)胞輸注前開始進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)[29]，不推薦CAR-T細(xì)胞輸注前予糖皮質(zhì)激素預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。3．CAR-T細(xì)胞輸注后：持續(xù)性監(jiān)測(cè)生命體征至CRS癥狀消失，發(fā)生2級(jí)或以上CRS時(shí)，監(jiān)護(hù)直至CRS分級(jí)降至≤1級(jí)或者根據(jù)患者的一般情況而定[27,28,29]。CAR-T細(xì)胞輸注后患者應(yīng)住院觀察，建議至少在醫(yī)院密切監(jiān)測(cè)7~14d[27,28]。發(fā)生CRS時(shí)每天進(jìn)行體格檢查并監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化指標(biāo)和凝血功能、血?dú)夥治觥⒀錍反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、白細(xì)胞介素-6等，常規(guī)監(jiān)護(hù)下至少每4h評(píng)估1次生命體征[7,?27,28,30]。六、療效評(píng)估CAR-T細(xì)胞治療后采用國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）和《中國(guó)MM診治指南（2022年修訂）》[14]進(jìn)行療效評(píng)估。CAR-T細(xì)胞治療MM時(shí)，大部分對(duì)治療有效的患者1個(gè)月內(nèi)獲得骨髓MRD轉(zhuǎn)陰（流式細(xì)胞術(shù)）[7,12,31]，但免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰或輕鏈比例正常需要更長(zhǎng)時(shí)間，部分患者甚至在6個(gè)月時(shí)才能達(dá)到最佳療效[7]。詳見"十、隨訪"。七、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副作用管理1．CRS：CRS的評(píng)估建議采用ASTCT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[32]。MM患者CAR-T細(xì)胞治療后CRS的發(fā)生率可高達(dá)90%，其中3~5級(jí)CRS發(fā)生率為5%左右[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]。CRS的臨床表現(xiàn)多樣，與受累的組織器官有關(guān)，其中發(fā)熱是常見的首發(fā)表現(xiàn)。如果3周內(nèi)出現(xiàn)以下4種癥狀或體征之一，即應(yīng)考慮CRS：①發(fā)熱，體溫≥38℃；②低血壓，收縮壓<90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③動(dòng)脈血氧飽和度<90%；④出現(xiàn)器官毒性[29]。鑒于以上均為非特異性臨床表現(xiàn)，診斷CRS必須排除其他并發(fā)癥，包括感染、腫瘤溶解綜合征及過(guò)敏反應(yīng)等[32]。CRS也可遲至4周后發(fā)生，對(duì)有遲發(fā)CRS表現(xiàn)者，仍要警惕。托珠單抗和糖皮質(zhì)激素是治療嚴(yán)重或危及生命CRS的主要藥物，可根據(jù)不同CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的安全性推薦，適時(shí)應(yīng)用托珠單抗和（或）糖皮質(zhì)激素（包括一線應(yīng)用），在癥狀消失之前，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)CRS患者的心臟和其他器官功能，同時(shí)考慮重癥監(jiān)護(hù)和積極支持治療。對(duì)于一線干預(yù)后12h內(nèi)發(fā)熱、終末器官毒性（如缺氧、低血壓）等無(wú)改善者，需警惕并發(fā)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）。CRS的分級(jí)管理見表3、表4，具體參照CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒性評(píng)估和管理建議[29,32]。2．神經(jīng)毒性：MM患者CAR-T細(xì)胞治療后神經(jīng)毒性的發(fā)生率為10%~42%，其中3級(jí)及以上的發(fā)生率為1%~3%[32]。神經(jīng)毒性表現(xiàn)多樣，評(píng)估項(xiàng)目除意識(shí)、語(yǔ)言、書寫外，根據(jù)需要及時(shí)行腦電圖檢查、眼底檢查（評(píng)估視乳頭水腫）、腦部影像學(xué)檢查、腰椎穿刺術(shù)（測(cè)定顱內(nèi)壓）等[29,?32]；ICANS根據(jù)ICE積分、意識(shí)狀態(tài)、顱內(nèi)壓升高/腦水腫、癲癇或運(yùn)動(dòng)能力下降情況分為1~4級(jí)[32]，ICANS的分級(jí)管理見表5。另外，CAR-T細(xì)胞可能誘發(fā)一些特殊的神經(jīng)毒性（如帕金森樣表現(xiàn)）。3．感染：感染是CAR-T細(xì)胞治療中的重要并發(fā)癥[32]，常與CRS同時(shí)發(fā)生，病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體及其他。Wang等[33]觀察BCMACAR-T細(xì)胞治療MM時(shí)，57.4%的患者并發(fā)感染，以下呼吸道為主（53%），其次為上呼吸道感染（21%）。病原體依次為細(xì)菌（57%）、病毒（18%）、真菌（16%）、支原體（7%）及其他（2%）。CAR-T細(xì)胞治療前需全面篩查（包括但不限于人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核分枝桿菌等）并控制活動(dòng)性感染。預(yù)處理開始時(shí)予阿昔洛韋或伐昔洛韋，用藥時(shí)間根據(jù)免疫功能恢復(fù)情況確定。輸注CAR-T細(xì)胞至粒細(xì)胞恢復(fù)前給予諾氟沙星、三唑類抗真菌藥及復(fù)方磺胺甲唑片等預(yù)防感染，其中卡氏肺囊蟲感染預(yù)防至少3個(gè)月。感染治療可參考《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》進(jìn)行管理[34]；發(fā)生3~4度粒細(xì)胞缺乏時(shí)，有條件者可隔離保護(hù)，同時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）[27,28,29,34]。4．B細(xì)胞缺乏和低免疫球蛋白血癥：低免疫球蛋白血癥是MM患者CAR-T細(xì)胞治療后常見的并發(fā)癥，BCMA單靶點(diǎn)治療時(shí)幾乎所有有效的患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥和B細(xì)胞缺乏。B細(xì)胞恢復(fù)至基線的中位時(shí)間為79d，1年時(shí)IgG、IgA及IgM恢復(fù)至正常水平的比例分別為53.33%、23.81%及73.08%。BCMA/CD19雙靶點(diǎn)治療時(shí)，低免疫球蛋白血癥和B細(xì)胞缺乏發(fā)生率為100%，其中B細(xì)胞一般于CAR-T細(xì)胞輸注后2個(gè)月逐漸恢復(fù)，IgM于3個(gè)月后開始恢復(fù)，而低IgA和IgG持續(xù)時(shí)間甚至超過(guò)1年[3,?35]，可能增加感染機(jī)會(huì)。CAR-T細(xì)胞治療后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月監(jiān)測(cè)患者血清IgG水平，血清IgG<4g/L者或血清IgG4~6g/L且并發(fā)感染者，應(yīng)用丙種球蛋白替代治療；血清IgG>6g/L且并發(fā)感染者，建議進(jìn)一步評(píng)估各型免疫球蛋白水平（IgG、IgA及IgM）和B細(xì)胞數(shù)量。5．重要臟器損傷：CRS發(fā)生過(guò)程中常伴重要臟器功能受累和損傷，包括心臟、消化道、肝臟、肌肉、胰腺等，其中心臟受損和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)最大[36]。具體可參照NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理[36]。6．骨髓抑制：MM患者CAR-T細(xì)胞治療較其他B細(xì)胞腫瘤有更嚴(yán)重的骨髓抑制，KarMMa研究顯示[12]，3~4級(jí)粒細(xì)胞、血小板減少和貧血的發(fā)生率分別為96%、63%、63%，應(yīng)積極行對(duì)癥和支持治療。7．其他：其他治療相關(guān)不良反應(yīng)包括凝血功能異常、腫瘤溶解綜合征、HLH/MAS等，具體可參照NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理[36]和CAR-T細(xì)胞治療毒性評(píng)估和管理[29]。八、CAR-T細(xì)胞治療后維持治療復(fù)發(fā)已成為RRMM患者接受CAR-T細(xì)胞治療后面臨的主要挑戰(zhàn)之一，CAR-T細(xì)胞治療RRMM的中位PFS時(shí)間為8.8~11.8個(gè)月，療效最好的中心中位PFS時(shí)間為22.7個(gè)月[12]，獲得sCR或CR的患者1年持續(xù)緩解率約70%[4]。因此，CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)是有待解決的難題之一，但到目前為止，CAR-T細(xì)胞治療后是否應(yīng)維持治療或如何維持無(wú)基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。維持治療是CAR-T細(xì)胞未來(lái)一段時(shí)間重點(diǎn)探索的方向之一，包括造血干細(xì)胞移植、免疫調(diào)節(jié)劑、糾正免疫微環(huán)境等。九、復(fù)發(fā)或進(jìn)展后挽救性治療CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的治療可參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[14]，包括臨床試驗(yàn)、既往敏感的藥物和未使用的新藥或新的聯(lián)合治療方案。二次CAR-T細(xì)胞治療也值得臨床嘗試，但需要基于以下考慮：①靶抗原陽(yáng)性復(fù)發(fā)的患者，如首次接受鼠源性BCMACAR-T復(fù)發(fā)后可選擇人源化或全人源BCMACAR-T或雙靶點(diǎn)聯(lián)合，也可選擇其他可檢測(cè)到的靶點(diǎn)；②靶抗原表達(dá)降低復(fù)發(fā)可選擇聯(lián)合γ分泌酶抑制劑[37]；③對(duì)靶抗原陰性復(fù)發(fā)的患者，只能選擇可檢測(cè)到的其他靶抗原；④更換不同共刺激分子的CAR-T細(xì)胞[38]；⑤對(duì)于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短或擴(kuò)增差的患者，首先評(píng)估患者T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞功能或是否存在影響T細(xì)胞活性的因素[39]，可延長(zhǎng)洗脫期或嘗試非自體CAR-T細(xì)胞。十、隨訪隨訪應(yīng)包括以下三個(gè)方面內(nèi)容：原發(fā)病持續(xù)緩解情況、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及感染的防治。CAR-T細(xì)胞治療后14d和28d，半年內(nèi)每月評(píng)估一次，6~12個(gè)月每2個(gè)月評(píng)估一次，主要評(píng)估疾病的緩解狀況和不良反應(yīng)；第二年每3個(gè)月進(jìn)行一次全面評(píng)估；第三年（及以后），每3~6個(gè)月或根據(jù)臨床情況進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估的指標(biāo)包括M蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳及游離輕鏈檢測(cè)、骨髓細(xì)胞學(xué)、MRD；有髓外病變患者還需完善相關(guān)影像學(xué)檢查，包括皮膚、軟組織、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI，必要時(shí)行PET-CT檢查。伴髓外病變者，建議在CAR-T細(xì)胞治療1個(gè)月后評(píng)估髓外病變，MRI、CT或X線均可作為評(píng)估手段，3個(gè)月后可考慮PET-CT評(píng)估。對(duì)于考慮疾病進(jìn)展的患者應(yīng)立即予以評(píng)估。感染防治參見"七、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副作用管理"中感染防治和低免疫球蛋白血癥管理。此外，所有接受以病毒為載體制備CAR-T細(xì)胞治療的患者，均需監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)期生物安全性。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(4)?:265-271.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.04.001

多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道之一：多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生主要在于病因的預(yù)防和可能發(fā)生各種臟器損害的保護(hù)。從病因方面來(lái)講，目前本病的確切病因尚不明確，但是，輻射接觸、化學(xué)物品如苯、農(nóng)業(yè)除害劑如除草劑和殺蟲劑、染發(fā)劑、橡膠接觸史、人類八型皰疹病毒、等，均被認(rèn)為是本病發(fā)生的可能原因。因此，日常生活中，避免接觸上述物質(zhì)很重要。

多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)化療、靶向治療、干細(xì)胞移植后，病情穩(wěn)定了，還需要維持治療嗎？回答是肯定的，本病在完成計(jì)劃療程，取得最佳療效，達(dá)到平臺(tái)期后，需要繼續(xù)維持治療，不能停藥。接受自體造血干細(xì)胞移植者，在移植后血象恢復(fù)后也需要繼續(xù)維持治療。如果在誘導(dǎo)治療或干細(xì)胞移植后行鞏固治療，則維持治療在鞏固治療后進(jìn)行。常用藥物有：來(lái)那度胺、潑尼松、地塞米松、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺、等。

骨髓瘤也稱原發(fā)惡性漿細(xì)胞瘤，分為單發(fā)性和多發(fā)性兩種，以多發(fā)性為常見。骨髓瘤是最常見的惡性原發(fā)性骨腫瘤，占所有原發(fā)性骨腫瘤的?45％。本病多見于40歲以上，男性多于女性，主要發(fā)生于?50~70?歲。脊柱為好發(fā)部位，其中腰椎更為常見，其他部位如胸骨、髂骨等也常發(fā)現(xiàn)。骨髓瘤主要侵犯骨髓，但也可在骨外形成浸潤(rùn)灶，如發(fā)生于肝、脾、腎、淋巴結(jié)等，后者大多見于本病的晚期階段。初期骨髓瘤多發(fā)生于椎體。本病應(yīng)與脊柱轉(zhuǎn)移瘤、骨質(zhì)疏松癥和甲旁亢相鑒別。早期癥狀為局部疼痛，逐漸加重，多在下背部或胸廓，亦可在髖部或下肢。約半數(shù)以上的患者有病理性骨折，多發(fā)生在下胸椎和腰椎，表現(xiàn)為椎體塌陷。約1/3患者發(fā)生肋骨骨折。35%的患者有不同程度的脊髓或神經(jīng)壓迫癥狀，其中一半發(fā)生截癱。在非炎癥性脊髓壓迫最常見的原因中，骨髓瘤僅次于轉(zhuǎn)移瘤。后期出現(xiàn)進(jìn)行性貧血、消瘦、乏力、食欲減退、發(fā)熱、脊柱后凸及側(cè)凸畸形。由于腫瘤組織廣泛侵犯骨髓，再加上長(zhǎng)期病程，導(dǎo)致不同程度的貧血、血沉明顯增快。約有半數(shù)患者的血清球蛋白增高，白蛋白可正?；蚪档?，A/G?倒置。25%~50%的患者血鈣升高，并可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺增生。骨髓涂片檢查可發(fā)現(xiàn)有少量骨髓瘤細(xì)胞，即畸形漿細(xì)胞。漿細(xì)胞增多而無(wú)畸形者，應(yīng)結(jié)合臨床才能做出診斷或改換其他部位再做骨髓穿刺。多數(shù)患者有蛋白尿，少量有血尿和管型尿，伴腎功能不全。由于血鈣升高，尿中草酸鈣結(jié)晶增加，堿性磷酸鹽也明顯增多。60%的患者尿本-周蛋白陽(yáng)性，這種蛋白是由分化不良的漿細(xì)胞合成和分泌的輕型多肽鏈，早期可間歇出現(xiàn)，晚期可持續(xù)大量排出。本-周蛋白并非骨髓瘤的特異性表現(xiàn)，它可以發(fā)生于慢性白血病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、紅細(xì)胞增多癥、老年性骨質(zhì)軟化癥等，故在做出診斷時(shí)，先要將上述病變排除。X線片表現(xiàn)為多個(gè)溶骨性破壞和廣泛性骨質(zhì)疏松。溶骨性病灶的邊緣呈穿鑿樣，銳利而清晰，周圍無(wú)骨膜反應(yīng)和新骨形成。小的缺損可呈彌漫性的斑點(diǎn)狀，大的缺損可達(dá)4~5cm，骨皮質(zhì)變薄，甚至形成軟組織腫塊。若發(fā)生病理性骨折，可見輕度骨膜反應(yīng)和骨痂形成。CT與MRI可更清楚地顯示溶骨性破壞，進(jìn)一步明確骨皮質(zhì)的破壞程度和椎旁軟組織的侵犯程度。MRI對(duì)于骨髓瘤的診斷更為敏感。只有18％的椎體病變既能在MRI上顯影，也可通過(guò)平片發(fā)現(xiàn)。治療包括：①支持療法。疼痛劇烈應(yīng)給予止痛。防治感染。輸血，糾正水電解質(zhì)紊亂與維持酸堿平衡。苯丙酸諾龍可改善食欲，糾正貧血。每日靜脈注射羥基二脒銻?250mg，可在2周內(nèi)使骨骼鈣化；也可給予骨化三醇（羅鈣全），每日0.5ug，連續(xù)口服1周，可使疼痛減輕，骨質(zhì)脫鈣現(xiàn)象緩解。②化療。常用的有卡氮芥、馬法侖、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿等，可采用多種藥物聯(lián)合治療。同時(shí)可合用腎上腺皮質(zhì)激素和睪酮。③放射治療。骨髓瘤對(duì)射線敏感，對(duì)單發(fā)病灶、局限病灶或引起嚴(yán)重癥狀的病灶均可行照射，劑量為50Gy左右，效果良好。④手術(shù)治療。孤立性骨髓瘤出現(xiàn)神經(jīng)癥狀可行手術(shù)治療，腫瘤應(yīng)整塊切除，并植骨/骨水泥內(nèi)固定。多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)以某個(gè)節(jié)段為主的脊髓受壓癥狀，也可考慮行減壓術(shù)。手術(shù)前后酌情采用化療與放療。

男性，54歲，首次起病是2014年12月現(xiàn)病史:腰痛、乏力，伴尿泡沫增多半年。既往體健。血常規(guī)：WBC6.76109/L,Hb69g/L,RET1.7%，PLT155109/L;血涂片:未見漿細(xì)胞；生化：Alb26.5g/L,Glo88.5g/L,LDH139U/L,Cr85.8umol/L,Ca2+2.39mmol/L；β2-MG8.32mg/L；M蛋白：血M成分75.5g/L，IFE：IgA-κ(+)；尿κ輕鏈1.135g/24h；血FLCκ/λ=1507.5/5.63=267.76影像學(xué)：MRI:頸、胸、腰椎及盆腔諸骨見多發(fā)骨質(zhì)異常信號(hào)。L2椎體壓縮性骨折。骨髓：骨髓細(xì)胞學(xué)：幼稚漿細(xì)胞38.5%；流式：克隆性漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的19.5%，表達(dá)CD38,CD138,cKappa,CD56，不表達(dá)CD19，cLambda。染色體：46，XY;FISH:1q21擴(kuò)增85.0%（拷貝數(shù)3）；IGH/FGFR351.0%；IGH/CCND1、IGH/MAF、TP53缺失陰性.流式染色體及FISH結(jié)果診斷多發(fā)性骨髓瘤(IgAκ型)DSIIIA期ISSIII期R-ISSIII期SMART3.0高危雙打擊治療經(jīng)過(guò)診治經(jīng)過(guò)第4線進(jìn)展時(shí)采取XPO1聯(lián)合方案治療治療體會(huì)1一線治療達(dá)到深度緩解(CR且MRD陰性)與PFS1達(dá)46月直接相關(guān);2第3線采用CART治療再次獲得深度緩解(CR且MRD陰性)，3第4線采用新機(jī)制聯(lián)合治療再次達(dá)到深度緩解(CR且MRD陰性)。