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趙桂憲副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 前言：最近經(jīng)常有視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）患者和家屬希望我科普一下伊奈利珠單抗和利妥昔單抗有什么異同點(diǎn)，包括我以前用利妥昔單抗控制很好的患者，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告知利妥昔單抗副作用太大，建議換成伊奈利珠單抗。加上近幾年的多發(fā)性硬化患者關(guān)心的新藥奧法妥木單抗，我今天在此一起做個(gè)科普。申明：本文僅作科普，從本人的理解談自己的觀點(diǎn)，和藥品廠家無(wú)任何利益關(guān)系，不為任何藥品或廠家做代言！??！我們先來(lái)了解一下多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）以及MOG抗體相關(guān)性疾病（MOGAD）這幾個(gè)疾?。哼@三個(gè)疾病都是屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。關(guān)于這3個(gè)疾病，科普文章很多（見(jiàn)微信公眾號(hào)“趙桂憲大夫”中的科普文章：多發(fā)性硬化疾病簡(jiǎn)介及典型病灶；多發(fā)性硬化日紀(jì)念——公眾號(hào)文章導(dǎo)讀；從一個(gè)病例扒一扒多發(fā)性硬化病灶的影像及病理特點(diǎn)；華山醫(yī)院李振新：多發(fā)性硬化的規(guī)范化治療；為什么診斷多發(fā)性硬化，使用DMT治療后效果不好？；就這么出院了？一位多發(fā)性硬化患者的詫異；視神經(jīng)脊髓炎系列之一：歷史演變及最新診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)；MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎及相關(guān)疾?。ㄒ唬?；CNS免疫病文獻(xiàn)復(fù)習(xí)系列之二：MOG抗體陽(yáng)性的單側(cè)皮質(zhì)腦炎），我就不一一說(shuō)了。我先說(shuō)說(shuō)他們的疾病發(fā)展（或發(fā)現(xiàn)）經(jīng)過(guò)吧。最初，大家說(shuō)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘通常就是指多發(fā)性硬化，當(dāng)AQP4抗體能被檢測(cè)后，NMO/NMOSD才從MS中分出來(lái)，后來(lái)在AQP4抗體陰性的NMOSD患者和部分被診斷為MS的患者中檢測(cè)到了MOG抗體，MOG抗體相關(guān)性疾病才從NMOSD中正式分出來(lái)，成為一個(gè)獨(dú)立的疾病，目前認(rèn)為，MS，NMO,MOGAD是三個(gè)獨(dú)立的疾病。但臨床上經(jīng)常看到MOGAD患者仍被診斷為NMOSD，這個(gè)診斷應(yīng)該被修正。圖1回過(guò)頭來(lái)：理論上來(lái)說(shuō)，在AQP4抗體還不能檢測(cè)之前，視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMO/NMOSD）和MOGAD都可能被診斷為多發(fā)性硬化，MOG抗體不能檢測(cè)前，MOGAD患者均被診斷為MS或NMOSD。當(dāng)然，因?yàn)槟壳澳軌虮粰z測(cè)到的抗體有限，也許將來(lái)，可能有新的脫髓鞘抗體會(huì)被發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)新的診斷，這就要靠大家在臨床中的觀察和科研的進(jìn)步?？贵w在疾病在發(fā)病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(見(jiàn)圖2，圖3)，盡管MS是細(xì)胞免疫為主的疾病，在人體中細(xì)胞免疫和體液免疫二者相關(guān)影響，不可分割開(kāi)來(lái)，在MS的治療中，奧法妥木單抗也展現(xiàn)出了優(yōu)秀的治療效果。圖2圖3NMO/NMOSD是一種可反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫攻擊，可影響視神經(jīng)、脊髓、大腦和/或腦干。具體機(jī)制在此不再贅述。所有的體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有很多相似之處。（見(jiàn)圖4，圖5，圖6）圖4圖5圖6以NMO/NMOSD為例，在整個(gè)的發(fā)病過(guò)程中，不同的階段有不同的機(jī)制參與，我們現(xiàn)有的治療方法也是來(lái)源于發(fā)病機(jī)制，比如大劑量激素沖劑治療快速減輕炎癥，血漿置換清除血液循環(huán)中的致病抗體，靜脈丙球封閉抗體靶點(diǎn)起到增效作用，利妥昔單抗/奧法妥木單抗/伊奈利珠單抗等這類的單抗通過(guò)清楚血液中產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，當(dāng)然，還有IL-6受體拮抗劑如薩特利珠單抗（satralizumab），靶向補(bǔ)體蛋白C5依庫(kù)珠單抗（eculizumab），還有FcRn拮抗劑艾加莫德，比起傳統(tǒng)的藥物如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，嗎替麥考酚酯，單抗類藥物效果確切且顯著，用藥簡(jiǎn)單，但價(jià)格也是天壤之別。(見(jiàn)微信公眾號(hào)“趙桂憲大夫”中的科普文章：親密愛(ài)人”糖皮質(zhì)激素“，你了解她嗎？；揭秘系列之二：揭開(kāi)“環(huán)磷酰胺”的“丑惡面紗”；揭秘系列之三：免疫抑制劑中的“了悟禪師”；揭秘系列之四：B細(xì)胞終結(jié)者——利妥昔單抗；揭秘系列之六：“洗血療法”—血漿置換/免疫吸附)有了前期基礎(chǔ)，我們?cè)賮?lái)了解一下幾個(gè)單抗的異同：圖7圖8從上面2張圖中可以看出，伊奈利珠單抗能夠清除的B淋巴細(xì)胞范圍比利妥昔單抗和奧法妥木單抗要廣。經(jīng)過(guò)我對(duì)我診治過(guò)的免疫病患者的觀察隨訪，我發(fā)現(xiàn)對(duì)于容易復(fù)發(fā)的NMO/NMOSD患者，這些患者的血液中漿母細(xì)胞比例明顯偏高，我也一直在尋求一種能夠清除漿母細(xì)胞的藥物，顯然，伊奈利珠單抗?jié)M足了這個(gè)需求。所以對(duì)于抗體長(zhǎng)期維持高滴度，漿母細(xì)胞比例很高的抗體介導(dǎo)的疾病，伊奈利珠單抗可能更合適，而大多的患者利妥昔單抗已經(jīng)滿足了臨床需求。如果是土豪，請(qǐng)忽略此處！至于說(shuō)因利妥昔單抗副作用太大而要求換成伊奈利珠單抗藥，這點(diǎn)我不是很同意。利妥昔單抗有過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，用藥前需要肌注半支異丙嗪和靜推5mg地塞米松抗過(guò)敏。至于感染風(fēng)險(xiǎn)，所有的單抗都有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以用藥前準(zhǔn)確評(píng)估病情，用藥過(guò)程中和用藥后密切觀察隨訪是非常重要的。舉個(gè)例子，激素有很多的副作用，但它是治療我們所有的免疫病最重要的藥物之一，積極對(duì)抗藥物副作用，嚴(yán)密觀察隨訪是根本。我們神經(jīng)科可用的三個(gè)藥物利妥昔單抗，奧法妥木單抗和伊奈利珠單抗的用法用量及價(jià)格對(duì)比：利妥昔單抗，靜脈滴注，半年一次。國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口價(jià)格有差異，差得不多，一次用藥大概差9百元。平均下來(lái)，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自費(fèi)，一年總費(fèi)用約1.5萬(wàn)元，目前醫(yī)保全部可以支付。奧法妥木單抗，皮下注射，每個(gè)月一針。第一年需要14針（第一個(gè)月3針，以后每個(gè)月1針），每針6.7千元左右，目前適應(yīng)癥只有多發(fā)性硬化，醫(yī)保報(bào)銷，因住院和門診有差別，10%-30%不等，各地政策似乎也有差別。第一年總費(fèi)用約9.3萬(wàn)元左右，以后每年8萬(wàn)元左右；伊奈利珠單抗，靜脈滴注，半年一次。首次使用時(shí)隔半個(gè)月用一次，即第一個(gè)月用2次，以后每半年規(guī)律使用一次。每次治療用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，單瓶?jī)r(jià)格22250元，即每次注射價(jià)格66750元，第一年3劑，20萬(wàn)元，以后每年2劑，13.3萬(wàn)元。按照醫(yī)保報(bào)銷75%計(jì)算，第一年自費(fèi)約5萬(wàn)元，以后每年自費(fèi)約3.3萬(wàn)元。條條大路通羅馬，如何選擇，在于根據(jù)患者的具體病情、經(jīng)濟(jì)條件以及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和對(duì)新的治療手段的接受情況，以及適當(dāng)?shù)目祻?fù)手段。以上是我的一個(gè)總結(jié)，個(gè)人觀點(diǎn)，僅供參考！圖9圖102024年04月21日
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任士卿主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，其病情演變不可預(yù)測(cè)。MS患者早期多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解病程，即反復(fù)出現(xiàn)新的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，經(jīng)過(guò)激素等治療甚至未治療自然恢復(fù)。但隨著病程延長(zhǎng)，大部分患者復(fù)發(fā)時(shí)激素治療效果下降，甚至不復(fù)發(fā)也會(huì)出現(xiàn)緩慢的神經(jīng)功能障礙如行走困難和不穩(wěn)、認(rèn)知下降等，即可能轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展型MS。從MS首次發(fā)病到進(jìn)展型MS的時(shí)間不等，40%患者6-10年內(nèi)，一般10-20年左右。這可能和MS早期以炎性反應(yīng)為主，隨后發(fā)生不依賴炎性反應(yīng)的神經(jīng)退行性改變有關(guān)。轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展型MS的危險(xiǎn)因素很多，如EDSS評(píng)分3分以上、高復(fù)發(fā)頻率、腦灰質(zhì)萎縮、更多的腦內(nèi)T2病灶等可預(yù)測(cè)MS進(jìn)展，但早期使用疾病修正藥物能預(yù)防復(fù)發(fā)、減少長(zhǎng)期的神經(jīng)惡化和繼發(fā)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前治療MS的疾病修正藥物很多，包括口服、皮下注射以及靜脈輸液藥物，大多數(shù)是治療復(fù)發(fā)緩解型MS，一旦進(jìn)入進(jìn)展期，治療相當(dāng)困難。故目前許多國(guó)外MS指南均推薦：一旦MS診斷明確，盡可能早期使用疾病修正藥物。但由于這些藥物價(jià)格昂貴，需要長(zhǎng)期使用，并且有一定副作用，很多患者經(jīng)濟(jì)因素等原因，而采取等待看看的策略而延緩治療。盡管MS患者隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，會(huì)轉(zhuǎn)為進(jìn)展型MS。但MS個(gè)體的自然病程不可預(yù)料。有報(bào)道10-15%MS患者發(fā)病多年并不導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。因此對(duì)于發(fā)作時(shí)癥狀體征輕微，經(jīng)過(guò)治療能完全緩解，頭部和脊髓病灶不多，經(jīng)濟(jì)情況不允許者可以采取暫時(shí)不用藥物而采取等待看看的策略，但必須每6-12月進(jìn)行神經(jīng)和影像學(xué)檢評(píng)估。然而對(duì)于復(fù)發(fā)后不能完全恢復(fù)、復(fù)發(fā)時(shí)肢體癱瘓或小腦功能如走路不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)嚴(yán)重、既往2年內(nèi)2次以上復(fù)發(fā)、磁共振檢查腦內(nèi)多發(fā)強(qiáng)化病灶或10個(gè)以上T2高信號(hào)病灶患者盡早使用疾病修正藥物2023年10月21日365
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化怎么治療醫(yī)生好？ 這個(gè)問(wèn)題其實(shí)呃問(wèn)的特別大啊，多發(fā)性硬化實(shí)際上是一種呃，神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性的脫髓鞘的疾病，那么多發(fā)性硬化實(shí)際上目前認(rèn)為跟免疫相關(guān)，那么就要用免疫調(diào)節(jié)制劑，我們也叫DMT，也就是說(shuō)疾病修正治療來(lái)，嗯。 減少這個(gè)疾病的復(fù)發(fā)啊，然后推遲這個(gè)疾病的進(jìn)展和致殘性，這是基本上的，呃，最主要的治療方案，這是恢復(fù)期緩解期的治療，但是如果是復(fù)發(fā)緩解型的多發(fā)性硬化病人呢，那可以在急性復(fù)發(fā)期的時(shí)候，根據(jù)癥狀的輕重決定是否進(jìn)行。 嗯，比如說(shuō)激素沖擊啊，或者是說(shuō)血漿置換呢，丙種球蛋白等等的治療啊，那么如果有些病人已經(jīng)進(jìn)入到了，嗯，繼發(fā)進(jìn)展階段，SPMS階段，那么我們根據(jù)他還同時(shí)伴有哪些癥狀，還同時(shí)要進(jìn)行啊對(duì)癥治療，這是一個(gè)總體上的治療原則。2023年03月01日55
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趙桂憲副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 昨天早晨查房，一位來(lái)自東北的一位老師，也是一個(gè)MS患者，在住院經(jīng)過(guò)3天的評(píng)估和用藥后讓她下午出院。以下是我們的對(duì)話：她說(shuō)：就這么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就這么簡(jiǎn)單？我：你還想要多復(fù)雜？她：我得病時(shí)我們當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說(shuō)這個(gè)病無(wú)藥可治。好歹腫瘤還有藥能治，我這個(gè)病咋就沒(méi)有藥能治療呢？我當(dāng)時(shí)以為人生就沒(méi)希望了呢！后來(lái)在網(wǎng)上找到你，從東北到上海來(lái)看病，經(jīng)過(guò)治療，人好起來(lái)了，現(xiàn)在感覺(jué)自己就是個(gè)正常人，沒(méi)啥不舒服的了。和當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說(shuō)的以及網(wǎng)上查的不一樣啊，有點(diǎn)不相信啊！我：你的病在診斷明確后，選擇合適的治療方案非常重要。盡管發(fā)病當(dāng)時(shí)有點(diǎn)重，可經(jīng)過(guò)急性期的治療癥狀基本緩解。緩解期給你選擇了合適的預(yù)防復(fù)發(fā)方案，用藥簡(jiǎn)單，用藥間期除了可能使用對(duì)癥的藥物外，不需要使用特殊藥物，我們自身免疫病的很多病人都可以達(dá)到這樣的一個(gè)狀態(tài)啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”還不能說(shuō)，免疫系統(tǒng)要陪伴我們終身，所以免疫性疾病是個(gè)終身的疾病，但只要早期診斷明確，治療方案選擇得當(dāng)，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活質(zhì)量明顯提高，大部分病人可以像正常人一樣生活，上學(xué)、結(jié)婚、生育，該干嘛干嘛！看著她還難以置信的樣子，我逗她：難道不想出院？她：想！想！那我就買下午回（）東北的機(jī)票！我：好！我給你交個(gè)任務(wù)吧，你把自己的診療經(jīng)歷和心得寫(xiě)下來(lái)，分享給病友們，這樣可以鼓勵(lì)到更多的患者，增強(qiáng)他們對(duì)待疾病的信心。她：我盡量我：不是盡量，是一定！她：好的，趙醫(yī)生，我們保持聯(lián)系！2022年07月16日1488
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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 一些非神經(jīng)科醫(yī)生或神經(jīng)科非免疫專業(yè)醫(yī)生說(shuō)起多發(fā)性硬化時(shí)，稱其為不死的癌癥，聞聽(tīng)此言讓筆者心驚。將一種可治可防的病與癌癥相提并論，體現(xiàn)出很多醫(yī)務(wù)人員對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，醫(yī)務(wù)人員尚且如此，可想而知普通人的認(rèn)識(shí)只會(huì)更加局限，也更加容易被誤導(dǎo)！筆者將“多發(fā)性硬化＋不死的癌癥”作為關(guān)鍵詞在某度引擎進(jìn)行搜索，相關(guān)詞條竟然高達(dá)90100個(gè)！而這又將會(huì)給患者造成多大的心理負(fù)擔(dān)呢？！大眾對(duì)多發(fā)性硬化認(rèn)識(shí)的本就不足，如若再將之與癌癥相提并論，不讓患者多想都不可能！筆者就以下幾個(gè)最容易存在誤解的方面進(jìn)行解讀釋疑。多發(fā)性硬化呈全球性分布，其發(fā)病率與地區(qū)的緯度有密切的關(guān)系，離赤道愈遠(yuǎn)，發(fā)病率愈高，我國(guó)屬低發(fā)病區(qū)。此外，人種差異對(duì)多發(fā)性硬化發(fā)病有一定影響，白種人患病率顯著高于非洲黑人和亞洲人?？偟膩?lái)說(shuō)，高發(fā)病區(qū)（＞30-60/10萬(wàn)人）包括北歐、美國(guó)北部、加拿大南部、新西蘭等地，中等發(fā)病區(qū)（5-10/10萬(wàn)人）包括美國(guó)南部、南歐和中東地區(qū)，低發(fā)病區(qū)（＜5/10萬(wàn)人）包括亞洲、非洲等地，赤道地區(qū)發(fā)病率小于1/10萬(wàn)人。敲黑板，我們國(guó)家屬于低發(fā)病區(qū)！那么多發(fā)性硬化中＂多發(fā)＂二字到底是何含義呢？是對(duì)疾病特征的描述，指空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)?？臻g多發(fā)指病灶不單一，可分別或同時(shí)發(fā)生于大腦、小腦、腦干、脊髓等處；時(shí)間多發(fā)指病程波動(dòng)，尤以復(fù)發(fā)緩解型最為鮮明，患病的前10-15年內(nèi)，發(fā)病后經(jīng)治療或不治療，癥狀亦可緩解，之后可再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，如此循環(huán)往復(fù)。敲黑板，如果不進(jìn)行規(guī)律的疾病修飾治療，約50%的復(fù)發(fā)緩解型患者在患病10~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過(guò)程。答案是肯定的！多發(fā)性硬化患者急性期，如果有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀，如視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和小腦/腦干癥狀等，考慮選擇激素、丙球或血漿置換。糖皮質(zhì)激素是最常用的藥物，研究證實(shí)，激素治療期內(nèi)能促進(jìn)急性發(fā)病的多發(fā)性硬化患者神經(jīng)功能恢復(fù)，但延長(zhǎng)激素用藥時(shí)間對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)無(wú)長(zhǎng)期獲益。因此，激素使用原則為大劑量、短療程，不需長(zhǎng)期口服激素（敲黑板），且使用激素過(guò)程中也會(huì)伴以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、護(hù)胃等治療措施。這對(duì)那些擔(dān)心應(yīng)用激素后發(fā)胖的患者可謂是一個(gè)不幸中的好消息。那么，癥狀改善了，僅僅停用激素就可以了嗎？答案當(dāng)然是否定的！緩解期仍然需要進(jìn)行規(guī)律的疾病修飾治療，國(guó)內(nèi)目前可選擇使用的藥物有特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富馬酸二甲酯及奧法妥木單抗，建議閱讀筆者之前撰寫(xiě)的科普文章“多發(fā)性硬化當(dāng)前可選擇的治療藥物——中國(guó)患者已不再無(wú)藥可用”。尤其是最新獲批上市的全人源化CD20單克隆抗體——奧法妥木單抗，可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及殘疾加重。這些藥物的使用，大大降低了年復(fù)發(fā)率，抑制了殘疾進(jìn)展，改善了神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，這使很多患者覺(jué)得自己的工作生活并未受到影響，甚而相當(dāng)一部分人患者忘了自己是個(gè)病人。一旦確診多發(fā)性硬化，家人、朋友甚至醫(yī)生可能會(huì)建議你停止工作，遠(yuǎn)離工作的壓力、煩擾，專心養(yǎng)病。但研究顯示，經(jīng)過(guò)治療即使沒(méi)有遺留任何神經(jīng)殘障的多發(fā)性硬化患者停止工作或失業(yè)后，80％的患者認(rèn)為其社會(huì)生活受到了影響。據(jù)美國(guó)國(guó)家多發(fā)性硬化協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，近30％的多發(fā)性硬化患者在患病20年后仍能保持全職工作。當(dāng)前，神經(jīng)免疫疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域方興未艾，國(guó)外已有近20種疾病修飾治療藥物陸續(xù)獲批上市，未來(lái)將會(huì)有越來(lái)越多的高效、精準(zhǔn)藥物問(wèn)世?；疾『笙裾Ｈ巳阂粯娱L(zhǎng)期工作、生活必將成為常態(tài)?，F(xiàn)階段，我們建議患者根據(jù)自身狀況，客觀選擇力所能及的工作，以實(shí)現(xiàn)自我價(jià)值，成就人生理想。反之，如果草率放棄工作，不僅影響個(gè)體的社會(huì)屬性，而且自身價(jià)值的不能實(shí)現(xiàn)可能導(dǎo)致悲觀厭世、性格轉(zhuǎn)變。多發(fā)性硬化本身并不影響生育功能，但藥物或疾病活動(dòng)可能對(duì)妊娠及胎兒產(chǎn)生潛在影響。多數(shù)研究表明，女性在妊娠期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，產(chǎn)后3個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所增加，之后恢復(fù)至妊娠前水平，且妊娠不增加流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形和夭折的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，超過(guò)40%的輕癥多發(fā)性硬化女性患者在懷孕前或產(chǎn)后不需要任何治療。關(guān)于妊娠期間使用疾病修飾治療藥物的安全性的信息有限。一般來(lái)說(shuō)，建議在受孕前停藥，以最大限度地減少對(duì)胎兒的傷害。在懷孕前非常活躍的女性患者停止芬戈莫德等藥物可能會(huì)增加妊娠期疾病的活動(dòng)，建議在決定妊娠前與醫(yī)生及家人溝通，制定周密的妊娠計(jì)劃，包括疾病活動(dòng)的評(píng)估、妊娠期治療藥物的選擇等，必要時(shí)推遲妊娠。筆者所在團(tuán)隊(duì)已對(duì)數(shù)例有生育意愿的育齡期女性孕前使用利妥昔單抗，以幫助其平穩(wěn)度過(guò)妊娠期?？梢悦鞔_的說(shuō)，多發(fā)性硬化不是單純意義上的遺傳性疾病，與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫反應(yīng)及環(huán)境均相關(guān)。而遺傳易感性是由多個(gè)微效基因共同決定的，這些基因間可能存在相互作用。流行病學(xué)資料顯示，多發(fā)性硬化的遺傳易感性與環(huán)境及民族有關(guān)。亞洲本就屬于多發(fā)性硬化低發(fā)病區(qū)，遺傳易感性的影響幾可忽略不記了。筆者在臨床工作中也尚未見(jiàn)到家族性多發(fā)性硬化，僅見(jiàn)于歐美等國(guó)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。所以，有生育需求的男/女患者盡可放寬心。像腦血管病等慢性疾病一樣，多發(fā)性硬化或可導(dǎo)致一定的壽命損失，但預(yù)期壽命與健康人群相差不多。神經(jīng)免疫基礎(chǔ)與藥物研發(fā)領(lǐng)域日新月異，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化(包括復(fù)發(fā)緩解型及繼發(fā)進(jìn)展型)患者可選藥物越來(lái)越多，效果越來(lái)約好。我們相信，治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化的藥物也將陸續(xù)涌現(xiàn)。隨著國(guó)內(nèi)接受疾病修飾治療的患病人群的增加，多發(fā)性硬化患者的生存質(zhì)量必將進(jìn)一步提升，預(yù)期壽命必將持續(xù)延長(zhǎng)。為讓多發(fā)性硬化患者及家屬對(duì)疾病本身有正確清醒的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而消除誤解、擺正心態(tài)、樹(shù)立信心、積極面對(duì)，筆者特撰寫(xiě)此文，有不足或不合理之處，煩請(qǐng)批評(píng)指正。2021年11月05日4383
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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。MS好發(fā)于青壯年，平均發(fā)病年齡30歲，女性更為多見(jiàn)，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn)，是造成青壯年神經(jīng)系統(tǒng)功能殘障、喪失勞動(dòng)能力的主要原因。全球范圍內(nèi)約有280萬(wàn)人患病，我國(guó)有4萬(wàn)余人罹患該病。根據(jù)《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》、《2018ECTRIMS-EAN多發(fā)性硬化藥物治療指南》推薦意見(jiàn)，確診MS后，應(yīng)盡早啟動(dòng)疾病修飾治療（Disease Modifying Therapy, DMT），以控制疾病進(jìn)展。截止目前，歐美已經(jīng)有1 8種疾病修飾藥物（Disease Modifying Drugs, DMD）經(jīng)食品及藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。 在我國(guó)，臨床神經(jīng)免疫學(xué)尚處于發(fā)展階段，特別是 DMD治療領(lǐng)域與歐美國(guó)家存在很大差距。2018年以前，國(guó)內(nèi)患者緩解期最常用的治療藥物是干擾素β（IFN-β）、廣譜免疫抑制劑等，但囿于經(jīng)濟(jì)等因素，絕大多數(shù)MS患者緩解期面臨無(wú)藥可用的窘境。2018年以來(lái)，特立氟胺、芬戈莫德及西尼莫德已陸續(xù)獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，使眾多MS患者受益。2021年4月，富馬酸二甲酯也已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型MS患者；5月14日，氨吡啶緩釋片也獲批用于改善MS合并步行障礙成年患者的步行能力?，F(xiàn)對(duì)已獲批并應(yīng)用于臨床的三種藥物簡(jiǎn)要介紹： 特立氟胺（奧巴捷）于2012年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)緩解型MS，2018年獲得國(guó)內(nèi)MS診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)應(yīng)用于復(fù)發(fā)緩解型MS和有復(fù)發(fā)的繼發(fā)進(jìn)展型MS；2019年11月已成功通過(guò)國(guó)家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 芬戈莫德于2010年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線治療成人復(fù)發(fā)緩解型MS，2017年FDA擴(kuò)展適應(yīng)癥可用于兒童復(fù)發(fā)性MS（≥10歲），2019年7月在中國(guó)批準(zhǔn)為復(fù)發(fā)性MS的一線藥物，同時(shí)獲批10歲以上兒童復(fù)發(fā)性MS的治療。2020年12月成功通過(guò)國(guó)家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 西尼莫德于2019年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性MS，于2020年5月7日以國(guó)家一類新藥通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)性MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型MS。西尼莫德是全球首個(gè)且唯一一個(gè)對(duì)有進(jìn)展的復(fù)發(fā)性MS患者有顯著療效證據(jù)的DMD。2020年12月成功通過(guò)國(guó)家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 DMD雖已陸續(xù)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)并應(yīng)用于臨床，筆者在臨床工作中仍然發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的患者對(duì)上述藥物毫不知曉，本可避免的復(fù)發(fā)及殘疾進(jìn)展給患者及其家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，讓人深感痛心。撰文宣傳必要且迫切，此文目的是讓更多的MS患者知曉我們已有藥可用，且多數(shù)省市醫(yī)保已可報(bào)銷。讓我們共同努力，讓多發(fā)性硬化不再“硬”氣！2021年07月28日5363
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 神免沙棘學(xué)社1周前根據(jù)多發(fā)性硬化患者的個(gè)體化情況選藥，幫助患者盡快回歸正常生活。 “多發(fā)性硬化”（MS）是一種嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見(jiàn)的原因之一。截至目前，MS仍無(wú)法治愈，但值得慶幸的是，MS并非不治之癥，早期起始治療即可有效延緩疾病進(jìn)展[1]。俗話說(shuō)，龍生九子，各有不同，在起始治療前，我們得先弄清楚疾病的分型，對(duì)癥下藥。PART 01MS疾病分型，你真的了解嗎？臨床上新診斷的MS患者，其臨床分型根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為臨床孤立綜合征（CIS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS），不同的分型患者特點(diǎn)不同：CIS：符合MS的首次發(fā)作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過(guò)程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。ＭS患者80%~85%最初病程中表現(xiàn)為本類型[6]；SPMS：復(fù)發(fā)減少，殘疾進(jìn)展緩慢加重，約50%的RRMS患者在患病10~15年后發(fā)展為SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈緩慢進(jìn)行性加重，無(wú)緩解復(fù)發(fā)過(guò)程，約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型[6]。圖1：MS不同疾病亞型隨時(shí)間的殘疾程度變化[7]根據(jù)2021年最新發(fā)布的《中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書(shū)暨2021中國(guó)多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我國(guó)MS患者的比值分別為14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常見(jiàn)的MS分型[8]。但實(shí)際上，RRMS還可進(jìn)一步分型。那么，不同的患者有何特點(diǎn)，該如何治療呢？PART 02聚焦最龐大的RRMS患者人群，get治療要點(diǎn)！臨床上，RRMS患者可分為良性型（4%~5%）、一般活動(dòng)性（80%~85%）、高復(fù)發(fā)（HAMS）和快速進(jìn)展型（RES-RRMS）（兩者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判斷標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)并不明確。2019 MS中心聯(lián)盟（CMSC）疾病修正治療（DMT）藥物選擇實(shí)踐指南提出，良性型MS是一種回顧性診斷，且發(fā)生率很低，MS發(fā)病時(shí)幾乎沒(méi)有跡象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鑒于放棄或延遲DMT治療的MS患者將面臨未使用DMT而導(dǎo)致病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用良性型MS術(shù)語(yǔ)，建議不要試圖預(yù)測(cè)良性型MS并據(jù)此放棄或延遲DMT治療，應(yīng)盡早啟動(dòng)一線DMT治療[9,10]。▌一般活動(dòng)性RRMS一般活動(dòng)性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均屬于此類型，無(wú)需特殊定義。目前對(duì)于一般活動(dòng)性RRMS患者，可選擇進(jìn)階治療策略[11]。進(jìn)階治療的基本原理是基于使用安全、有效的藥物盡早開(kāi)始治療，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相對(duì)安全的藥物的同時(shí)達(dá)到令人滿意的疾病控制，而不必升階到更為二線的DMT藥物[12-14]。圖2：進(jìn)階治療方案及一二線藥物的劃分[15-17]▌HAMS目前對(duì)HAMS的定義各不相同，可能包括測(cè)量復(fù)發(fā)和MRI疾病活動(dòng)程度，如釓增強(qiáng)病灶的數(shù)據(jù)。因此，目前尚未對(duì)HAMS達(dá)成治療共識(shí)，但鑒于HAMS患者尚未進(jìn)展到以不可逆神經(jīng)損傷為主的殘疾持續(xù)進(jìn)展階段，臨床選藥需兼顧療效與安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）DMT治療方案對(duì)RES-RRMS進(jìn)行了定義，即患者1年內(nèi)出現(xiàn)≥2次致殘性復(fù)發(fā)，同時(shí)腦部MRI有≥1個(gè)釓增強(qiáng)病灶或T2病灶負(fù)荷較前顯著增加。對(duì)于這類患者，2018 NHS DMT建議從后線DMT開(kāi)始進(jìn)行挽救性治療[18]。圖3：2018 NHS DMT治療方案中對(duì)RES-RRMS患者的治療推薦PART 03國(guó)內(nèi)首個(gè)口服DMT，適用于廣泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中國(guó)獲批上市，是中國(guó)治療MS的首個(gè)口服一線DMT藥物。特立氟胺適用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括CIS、RRMS以及活動(dòng)性的SPMS，覆蓋了臨床中廣泛的MS患者人群，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了其在不同人群中的療效：▌CIS特立氟胺是國(guó)內(nèi)目前唯一有CIS Ⅲ期臨床研究證據(jù)的口服DMT藥物，其TOPIC研究顯示：14mg特立氟胺治療可降低CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為臨床確診的MS（CDMS）的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)43%，同時(shí)可降低MRI表現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（即MRI可見(jiàn)新發(fā)病灶風(fēng)險(xiǎn)）達(dá)35%[20]。圖4：特立氟胺治療CIS的核心TOPIC研究結(jié)果▌RRMS在一般活動(dòng)性RRMS患者中，多項(xiàng)核心研究如TEMSO、TOWER研究均證實(shí)，特立氟胺可多重控制病情發(fā)展，包括降低復(fù)發(fā)率、持續(xù)殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和MRI病灶活動(dòng)，以及減慢腦萎縮。尤為值得一提的是，在中國(guó)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)中，特立氟胺的數(shù)據(jù)更優(yōu)，可顯著降低中國(guó)MS患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）達(dá)71.2%[21-24]。圖5：特立氟胺治療一般活動(dòng)性RRMS患者的核心研究結(jié)果在HAMS患者中，也觀察到了類似的結(jié)果，一線DMT特立氟胺較安慰劑顯著降低HAMS患者ARR和延緩患者殘疾進(jìn)展[25]。▌活動(dòng)性SPMSTEMSO長(zhǎng)達(dá)9年和TOWER長(zhǎng)達(dá)5.5年的隨訪研究分析了122例經(jīng)特立氟胺治療的活動(dòng)性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS為進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS，目前不再使用此分型）的長(zhǎng)期預(yù)后[26,27]。結(jié)果顯示，特立氟胺可有效控制活動(dòng)性SPMS患者的殘疾進(jìn)展，分別有80.3%和83.6%的患者未出現(xiàn)12周和24周確認(rèn)的殘疾進(jìn)展。此外，盡管患者基線擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分（中位數(shù)4.0）較高，但在12周或24周甚至是更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，大多數(shù)患者的EDSS評(píng)分仍低于6分或7分的閾值。小結(jié)MS病情復(fù)雜，涉及多種疾病分型，因此在為MS患者選擇DMT治療藥物時(shí)需綜合考量多種因素，遵循個(gè)體化原則，根據(jù)疾病的不同分型進(jìn)行選擇。特立氟胺適應(yīng)證廣泛，對(duì)于高危CIS、一般活動(dòng)性RRMS和高復(fù)發(fā)HAMS以及活動(dòng)性SPMS患者療效顯著，是這部分患者的一線優(yōu)選DMT。參考文獻(xiàn)：[1]《2020中國(guó)多發(fā)性硬化患者綜合社會(huì)調(diào)查報(bào)告》發(fā)布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. 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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 醫(yī)脈通神經(jīng)科2020-12-282020年12月28日，治療多發(fā)性硬化（MS）的疾病修正治療（DMT）藥物——捷靈亞（通用名：鹽酸芬戈莫德膠囊）和萬(wàn)立能（通用名：西尼莫德片）正式納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2020年版）》，大幅減輕我國(guó)MS患者的醫(yī)療支付負(fù)擔(dān)！期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，捷靈亞和萬(wàn)立能雙劍合璧，讓更多的患者受益！1乘風(fēng)破浪，填補(bǔ)空白，芬戈莫德和西尼莫德開(kāi)啟MS治療新篇章芬戈莫德和西尼莫德是MS緩解期標(biāo)準(zhǔn)DMT治療藥物，越來(lái)越多的真實(shí)世界研究證據(jù)表明，盡早開(kāi)啟高效DMT治療，可以有效減少疾病復(fù)發(fā)，延緩殘疾進(jìn)展[1]。芬戈莫德被納入國(guó)家第一批臨床急需藥品名單，是目前中國(guó)乃至全球唯一具有10歲及以上兒童和成人多發(fā)性硬化適應(yīng)證的DMT藥物，用于干預(yù)外周炎性病變，降低臨床復(fù)發(fā)與病灶新增或擴(kuò)大。芬戈莫德已在全球80個(gè)國(guó)家上市，超過(guò)15年的使用經(jīng)驗(yàn)，使超過(guò)30萬(wàn)名MS患者獲益[2]。西尼莫德今年5月作為國(guó)家一類新藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的優(yōu)先審批上市，幾乎與美國(guó)和歐盟同步。西尼莫德是目前全球首個(gè)且唯一對(duì)有進(jìn)展的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者實(shí)現(xiàn)中樞抗炎，促進(jìn)髓鞘再生，保護(hù)中樞神經(jīng)，從而延緩殘疾進(jìn)展的口服DMT藥物[3]，可延緩輪椅時(shí)間4.3年，填補(bǔ)有進(jìn)展RMS治療領(lǐng)域的空白[4]。2直掛云帆，聚焦“黃金窗口”，為MS患者延續(xù)新生MS是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，患者自身免疫系統(tǒng)攻擊保護(hù)神經(jīng)的髓鞘，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見(jiàn)的原因之一。多發(fā)性硬化于2018年被列入《第一批罕見(jiàn)病目錄》，我國(guó)目前已診斷的MS患者約3萬(wàn)余名[5]。85%MS患者屬于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。如果未能及時(shí)得到有效治療，隨著年齡增加、病程進(jìn)展、髓鞘再生和修復(fù)作用減弱，患者或出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退行性變，殘疾逐漸加重，認(rèn)知功能下降。因此對(duì)于MS的診療，要抓住兩個(gè)“黃金窗口期”。首先，從一開(kāi)始癥狀產(chǎn)生就盡快確診后，及早啟動(dòng)治療的時(shí)間窗。MS確診后應(yīng)盡早啟動(dòng)高效DMT治療，例如：芬戈莫德，以控制炎癥反應(yīng)，減少臨床復(fù)發(fā)次數(shù)、殘疾進(jìn)展和病灶累積，以此來(lái)預(yù)防患者后期出現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)于兒童MS患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)及早啟用全球有唯一兒童MS治療適應(yīng)證的藥物—芬戈莫德。其次，當(dāng)疾病從復(fù)發(fā)緩解期到出現(xiàn)早期進(jìn)展信號(hào)（加重或惡化）的時(shí)間窗。隨著年齡增加、病程進(jìn)展，髓鞘再生和修復(fù)作用減弱，出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退變，患者的殘疾逐漸加重，認(rèn)知下降越來(lái)越明顯。從病理上看，進(jìn)展期的患者要盡早使用可以透過(guò)血腦屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接作用的DMT藥物，譬如：西尼莫德，刺激髓鞘再生，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)，減緩殘疾進(jìn)展。據(jù)統(tǒng)計(jì)，58%的復(fù)發(fā)緩解型患者每年發(fā)作≥1次，每次發(fā)作嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活，發(fā)作產(chǎn)生的住院治療費(fèi)用也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。《2020中國(guó)多發(fā)性硬化患者社會(huì)調(diào)查報(bào)告》還顯示，受訪的656位MS患者中，超過(guò)43%的患者由于肢體殘疾生活不能自理，需要他人照顧，高達(dá)88.5%患者因疾病導(dǎo)致失業(yè)、失學(xué)；2018年全年平均自費(fèi)醫(yī)療支出超過(guò)46000元，占家庭年收入的45%以上，超出了災(zāi)難性醫(yī)療支出的警戒線[6]。3攜手共進(jìn)，好事成雙，邁入MS醫(yī)保新時(shí)代疾病修正治療（DMT）是國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)推薦的多發(fā)性硬化緩解期標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)范治療能有效減少?gòu)?fù)發(fā)，延緩殘疾進(jìn)展。在歐美，DMT的使用率已超過(guò)86%，我國(guó)目前使用率僅10%左右?；颊呒膊∫庾R(shí)的不足以及治療費(fèi)用較高是制約DMT使用最重要的原因。得益于國(guó)家對(duì)罕見(jiàn)病的重視以及不斷優(yōu)化的醫(yī)保政策，西尼莫德與芬戈莫德兩款新藥物得以迅速進(jìn)入醫(yī)保，讓患者真正用得上藥，用得起藥，讓愛(ài)可及。自今年8月醫(yī)保目錄確定擬談判藥品，經(jīng)過(guò)3個(gè)多月的遴選和談判，芬戈莫德和西尼莫德最終進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。各地市將于2021年3月起執(zhí)行談判結(jié)果，期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，創(chuàng)新藥可盡快造福更多多發(fā)性硬化患者！參考文獻(xiàn)：[1] Ontaneda, D., et al. Early highlyeffective versus escalation treatment approaches in relapsing multiplesclerosis. The Lancet Neurology. 2019; doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6.[2] Novartis data on file. PSUR 13.[3] National MS Society Brochure.Disease Modify Therapies for MS.http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.[4] Vermersch P,et,al. ECTRIMS 2019.September 11-13, 2019; Stockholm, Sweden. Abstract 158.[5]《多發(fā)性硬化患者生存報(bào)告（2018）》https://health.qq.com/a/20190225/004129.htm.[6]《2020中國(guó)多發(fā)性硬化患者綜合社會(huì)調(diào)查報(bào)告》https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686578378054544948&wfr=spider&for=pc.2021年01月12日2649
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 多發(fā)性硬化（MS）是導(dǎo)致中青年人群致殘的一種罕見(jiàn)病。因?yàn)榕愿甙l(fā)，MS常常也被稱為“美女病”。 MS發(fā)病高峰在青壯年時(shí)期，其中20歲~40歲患者占59%。從青春期開(kāi)始，女性患病率高于男性，持續(xù)至70歲；女性患病率約是男性的2倍。 相對(duì)很多致命性強(qiáng)、且當(dāng)前無(wú)藥可醫(yī)的罕見(jiàn)病來(lái)說(shuō)，MS患者只要及時(shí)治療且堅(jiān)持有效的治療，就能控制病情復(fù)發(fā)和進(jìn)展，使患者回歸正常生活。所以只有診療水平不斷提高，更多MS患者才能被確診；只有藥物的可獲得性和可負(fù)擔(dān)性都得到改善，患者用藥可及性問(wèn)題才能真正解決。 一、診斷水平有待提升 MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，其特征是炎癥、髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細(xì)胞損失、軸索變性和繼發(fā)神經(jīng)元死亡。隨著時(shí)間的推移，MS患者會(huì)出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)，殘疾不斷進(jìn)展，患者預(yù)期壽命比健康人群平均縮短7年~14年。 正確的診斷是及時(shí)、有效治療的前提。然而目前，MS的診斷存在著較高的漏診率與誤診率。MS的診斷，對(duì)醫(yī)生的水平要求較高。此外，大多數(shù)患者對(duì)這個(gè)疾病也一無(wú)所知。2019年2月，國(guó)家衛(wèi)生健康委宣布建立全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)。應(yīng)通過(guò)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)，提升我國(guó)MS的診療能力，提高基層醫(yī)生對(duì)這一疾病的認(rèn)知，當(dāng)懷疑是MS患者時(shí)，能夠及時(shí)將患者轉(zhuǎn)診到有確診和治療條件的更高層級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。未來(lái)，還應(yīng)建設(shè)MS中心，提高診治能力，完善患者管理體系。修訂MS中國(guó)共識(shí)，規(guī)范臨床路徑。 應(yīng)通過(guò)廣泛的科普宣傳，幫助患者更清楚地了解自己的疾病及進(jìn)程。同時(shí)更好地發(fā)揮協(xié)作網(wǎng)的作用，讓患者能夠更精準(zhǔn)地找到醫(yī)生，打通患者和醫(yī)生的互動(dòng)路徑。 二、個(gè)體化治療是國(guó)際共識(shí) 新藥富馬酸二甲酯為患者帶來(lái)新選擇。當(dāng)前在我國(guó)，MS患者的規(guī)范化治療同樣有待加強(qiáng)。相關(guān)調(diào)查顯示，我國(guó)近60%的患者未接受緩解期治療，接受標(biāo)準(zhǔn)藥物修飾治療（DMT）的患者僅有10%。但是在歐美國(guó)家，這一比例達(dá)到86%。MS病理特征、臨床表現(xiàn)和病程均具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，因此個(gè)體化治療至關(guān)重要。 MS個(gè)體化治療方案的制定包括3個(gè)關(guān)鍵步驟： 1. 結(jié)合人口特征及環(huán)境因素、患者臨床特點(diǎn)、磁共振成像表現(xiàn)、生物標(biāo)志物等，預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程。 2. 與患者溝通，強(qiáng)調(diào)以患者為中心的個(gè)體化治療，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)及獲益，結(jié)合具體情況與患者共同制定治療決策。 3. 監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，評(píng)估藥物修飾治療療效，并根據(jù)治療反應(yīng)決定是否有必要更換藥物。 MS緩解期的控制是治療的關(guān)鍵窗口期，是延緩患者殘疾進(jìn)展、提高生活質(zhì)量重要的一步。其中藥物修飾治療是MS的治療基石，也是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。當(dāng)前，全球有20種修飾治療藥物獲批用于治療復(fù)發(fā)型MS。而我國(guó)大陸僅有4種，且現(xiàn)有修飾治療藥物作用靶點(diǎn)主要在外周免疫系統(tǒng)，缺少直接中樞保護(hù)功能。由于MS好發(fā)于中青年女性，這部分人群正好處于生育期，而一些現(xiàn)有藥物存在潛在的致畸風(fēng)險(xiǎn)。 三、2020年4月，由渤健研發(fā)的多發(fā)性硬化藥物富馬酸二甲酯腸溶膠囊的上市申請(qǐng)被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評(píng)程序。在徐雁教授看來(lái)，富馬酸二甲酯的加入將豐富我國(guó)修飾治療藥物，為MS患者提供更多治療選擇。 2013年，富馬酸二甲酯在美國(guó)獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，截至6月底，超過(guò)47.5萬(wàn)的患者接受過(guò)或正在接受富馬酸二甲酯治療。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，富馬酸二甲酯可通過(guò)多種通路對(duì)神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí)具有調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)的作用，調(diào)節(jié)不同類型免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，抑制淋巴細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)。 通過(guò)富馬酸二甲酯的三期臨床試驗(yàn)以及長(zhǎng)期數(shù)據(jù)分析，可以看出，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可以顯著降低MS患者的年復(fù)發(fā)率、殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，延緩腦萎縮，增加無(wú)疾病活動(dòng)狀態(tài)患者比例等。 安全性方面，相關(guān)研究顯示，連續(xù)使用富馬酸二甲酯治療的患者超過(guò)10年，在任何時(shí)間點(diǎn)，感染、嚴(yán)重感染、胃腸不良事件、臉紅的發(fā)生率均無(wú)升高。此外，國(guó)際注冊(cè)研究結(jié)果顯示，與既往報(bào)道一致，未發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯暴露對(duì)妊娠結(jié)局的安全性預(yù)警信號(hào)。自然流產(chǎn)率和出生缺陷發(fā)生率與一般人群相似。2020年10月29日，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《關(guān)于第三批臨床急需境外新藥的公示》中，富馬酸二甲酯名列其中。 四、讓患者用得起藥，探索多方共擔(dān)的保障機(jī)制 罕見(jiàn)病藥物由于研發(fā)投入高、患者基數(shù)少，藥價(jià)必然較高，但高藥價(jià)對(duì)于患者及家庭來(lái)說(shuō)是很難承受的。此外，由于MS具有高致殘性，導(dǎo)致患者勞動(dòng)力下降。殘疾顯著增加了醫(yī)療成本及其他相關(guān)支出，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。 近年來(lái)，我國(guó)加快對(duì)罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥物的引進(jìn)及提高醫(yī)保支付，促進(jìn)提升MS藥物可及性。在目前4種修飾治療藥物，已有1種被納入醫(yī)保目錄。 未來(lái)應(yīng)引入更多的修飾治療藥物，促進(jìn)MS治療標(biāo)準(zhǔn)化和國(guó)際化。同時(shí)推動(dòng)擴(kuò)大醫(yī)保覆蓋范圍，并建立由政府主導(dǎo),患者個(gè)人、醫(yī)藥企業(yè)、慈善機(jī)構(gòu)、商業(yè)保險(xiǎn)公司等多方參與、共擔(dān)的罕見(jiàn)病醫(yī)療保障機(jī)制，以進(jìn)一步改善修飾治療藥物可及性，讓患者不僅有藥可用，還能用得起藥。 雖然目前MS在全世界都無(wú)法治愈，但其實(shí)這種疾病并沒(méi)有那么可怕，跟高血壓、糖尿病一樣，是一種慢性病，需要終身服藥。只要做好疾病管理，MS患者也可以正常地工作和生活，結(jié)婚生子，擁有精彩的人生?，F(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)上有少數(shù)過(guò)度宣傳，甚至將MS“妖魔化”，讓很多患者和公眾感到恐懼。希望MS患者的家屬、朋友、同事能夠正確認(rèn)識(shí)MS，友善不歧視，不增加患者心理負(fù)擔(dān)。對(duì)于患者、普通公眾而言，應(yīng)該加大關(guān)于MS疾病的宣傳和科普，并且這種科普應(yīng)該是科學(xué)的、負(fù)責(zé)任的。2020年11月06日3824
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