-
陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 創(chuàng)?邱偉佘泓達?中華神經(jīng)科雜志?文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2021,54(9):871-875作者：邱偉佘泓達摘要多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性炎性疾病，以脫髓鞘和軸突變性為特征。文中主要從MS的臨床診斷、分型及用藥的現(xiàn)狀和進展做一述評。當前我國對MS認識不足，確診率低，誤診率高，治療不規(guī)范。為更好地認識和應(yīng)對MS，文中提出要重視MS的分型分治。多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的一種自身免疫性脫髓鞘疾病，以多發(fā)性炎性脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)瘢痕形成為主要病理學(xué)特點［1］，通常影響20~40歲人群，是年輕人致殘的主要原因［2］。與北美、西歐等地區(qū)的國家相比，我國屬于低發(fā)病率地區(qū)，MS的患病率約為3/100000［3］。但當前我國仍存在對MS認識不足、確診率低、誤診率高、治療不規(guī)范等問題。因此，為更好地認識和應(yīng)對MS，本文提出要重視MS的分型分治。一、重視MS的分型（一）臨床分型臨床上，MS主要分為4型：復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、繼發(fā)進展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原發(fā)進展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他類型［4］，其中80%~85%的MS患者屬于RRMS。約50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進行性加重過程，即進展為SPMS。與SPMS同屬繼發(fā)性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中約占10%，病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。（二）病理改變局灶性斑塊（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上為毛細血管后小靜脈周圍的脫髓鞘區(qū)域。根據(jù)MS病灶的活動程度，可分為活動性和非活動性斑塊。在MS的早期階段，如臨床孤立綜合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑塊是活動性脫髓鞘性的，有大量淋巴細胞浸潤，同時伴有活化的小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞和星形細胞。而PPMS和SPMS主要以非活動性病變?yōu)樘卣?，斑塊的邊界清楚，細胞少，軸突密度降低，僅在斑塊外周白質(zhì)有活化的小膠質(zhì)細胞，淋巴細胞的密度也低于活動性斑塊。根據(jù)累及的部位，可將斑塊分為白質(zhì)斑塊和灰質(zhì)斑塊。白質(zhì)中典型的斑塊包括慢性活動性斑塊（chronicactiveplaques，CAP）和慢性擴張性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶邊緣巨噬細胞浸潤及病灶中心的少量巨噬細胞，常見于病史較長的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出現(xiàn)在SPMS患者中，其特征是伴有脫髓鞘的無炎性活動的斑塊中心，邊緣有活化的小膠質(zhì)細胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬細胞，軸索則相對保留。此外還有一種類型為看似正常白質(zhì)（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上彌散的炎癥和神經(jīng)軸索損害信號，在RRMS、SPMS和PPMS中均可見。灰質(zhì)斑塊在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出現(xiàn)，可累及皮質(zhì)、腦神經(jīng)核團和脊髓灰質(zhì)。在皮質(zhì)的斑塊中可見不同程度的軸索橫斷，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的凋亡和丟失［5］。（三）重視MS疾病進展的評估MS是連續(xù)的疾病譜，需要用動態(tài)的眼光看待，除了需要認識各臨床分型的特點和背后可能存在病理類型，還應(yīng)重視MS病情演變的規(guī)律。1.重視CIS向MS轉(zhuǎn)變的評估：CIS是MS的早期階段，根據(jù)最新共識［4］，寡克隆區(qū)帶陽性同時伴有符合MS時空分布MRI表現(xiàn)的CIS可診斷為MS。MRI作為MS患者常規(guī)輔助檢查具有重要的參考意義，當CIS伴有與MS相似的MRI腦損傷時，該個體在幾年內(nèi)有60%~80%的概率會出現(xiàn)第2次神經(jīng)系統(tǒng)事件，并被診斷為MS。當CIS不伴有MRI病灶時，該個體在幾年內(nèi)診斷MS的概率約為20%［6］。DeLury等［7］比較了多種MRI標志物，最后發(fā)現(xiàn)脊髓和幕下的病灶、T2病灶容積和數(shù)目是CIS快速出現(xiàn)殘疾的預(yù)測因子。除了影像標志物，體液標志物也可能是CIS向MS轉(zhuǎn)變的重要預(yù)測工具。神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神經(jīng)元與軸突損傷的分子標志物。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NfL可以預(yù)測CIS向MS轉(zhuǎn)化、提示未來MS風險增高［8,?9］。另外，幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一員，可由炎性的CNS巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生［10］，據(jù)報道也可以提示CIS向MS轉(zhuǎn)變［11,?12,?13］。另一個標志物是膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它屬于Ⅲ型中間絲狀蛋白，是星形膠質(zhì)細胞活化的標志物［14］，可能是CIS患者活動性炎癥的生物標志物［15］。最后，C-X-C基序趨化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又稱為B細胞趨化因子1，可能參與MS的免疫過程，可以用于預(yù)測CIS向MS轉(zhuǎn)變［16］。需留意上述4種標志物并非MS獨有，在神經(jīng)變性疾病、炎性疾病等情況下也會升高。2.重視RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的評估：RRMS一旦演變?yōu)镾PMS，病情將難以逆轉(zhuǎn)，因此對于RRMS向SPMS轉(zhuǎn)化的早期識別和密切監(jiān)測非常重要。與CIS類似，影像學(xué)和體液生物標志物可以幫助我們識別RRMS的病情進展。目前有許多用于預(yù)測MS進展的新型MRI標志物，如MRI檢測的全腦萎縮（MRI-detectedwholebrainatrophy）、側(cè)腦室容量改變（ventricularvolumechange）、頸髓萎縮（cervicalspinalcordatrophy）、灰質(zhì)擴散改變（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化傳遞率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎縮性病變體積（atrophiedlesionvolume）是一項最新提出的MRI標志物，顯示被腦脊液取代的病灶，代表活動性炎癥和神經(jīng)變性的終末階段，是RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的潛在標志［18］。但是，以上影像學(xué)標志物仍需進行更多的臨床驗證方可真正投入應(yīng)用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS階段仍扮演著重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多項研究顯示，MS各亞型NfL水平（腦脊液或血清）均高于健康對照組，尤其在SPMS和PPMS中［19,?20,?21,?22］。我們知道，MS神經(jīng)退行性病變和脫髓鞘是兩個相對獨立的病理過程，MS神經(jīng)退行性病變在疾病早期即可出現(xiàn)，而血清NfL能夠在MS早期反映炎癥引起的神經(jīng)退行性變并且能夠預(yù)測遲發(fā)性腦容量損失［23］。血清GFAP也可以作為MS病程進展的參考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且與擴展的殘疾狀態(tài)量表得分相關(guān)［24］。與GFAP同為膠質(zhì)細胞活化的指標，CHI3L1水平也與MS進展相關(guān)［25］。二、重視MS不同分型的相應(yīng)治療MS的治療總體上分為急性期和緩解期治療。急性期治療，無論其分型情況，目前共識［4］主要推薦的一線治療是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，這在臨床上已基本普及。疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是緩解期推薦的治療方法，也是目前MS治療方面關(guān)注的熱點。根據(jù)藥物作用機理DMTs大致可分為5個類型：以干擾素為代表的炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)劑，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠單抗為代表的免疫細胞遷移抑制劑，以克拉屈濱、奧瑞珠單抗、利妥昔單抗為代表的細胞耗竭/誘導(dǎo)治療策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）為代表的免疫耐受療法和以特立氟胺和富馬酸二甲酯為代表的細胞內(nèi)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。我國已先后批準了干擾素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面將根據(jù)最新研究和我國共識［4］對RRMS、PMS和CIS3個分型所對應(yīng)的DMTs做介紹，其他更多DMTs討論請參考國內(nèi)共識［4］等資料。（一）RRMS緩解期的DMTs總的來說，RRMS的DMTs藥物選擇最豐富。國內(nèi)最先上市的2個藥物——干擾素β和特立氟胺在國內(nèi)共識［4］中有詳細介紹。國內(nèi)近期上市的2種DMTs為芬戈莫德和西尼莫德，它們同屬于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可介導(dǎo)外周S1P受體下調(diào)，進而抑制淋巴細胞從淋巴結(jié)流出，最終阻止自身反應(yīng)性淋巴細胞浸潤CNS［26,?27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］結(jié)果顯示，與干擾素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治療1年后年復(fù)發(fā)率分別相對下降了38%和52%。隨后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也進一步證實了芬戈莫德的療效。西尼莫德是第2代S1P受體調(diào)節(jié)劑，是以芬戈莫德作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治療6個月后，年復(fù)發(fā)率比安慰劑組明顯下降，而且證實其對影像學(xué)的改善是呈劑量依賴的。而在BOLD延期24個月的研究［31］中，西尼莫德仍能持續(xù)延緩MS復(fù)發(fā)。阿侖單抗是第一個被用于治療及人源化的單克隆抗體（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞，表達豐富的CD52分子，與CD52結(jié)合后阿侖單抗可通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性作用使淋巴細胞快速減少，從而減輕炎性反應(yīng)［32］。2項Ⅲ期臨床研究已證實阿侖單抗和干擾素β-1a相比，可明顯降低復(fù)發(fā)和殘疾進展的風險，目前該藥已收錄入國內(nèi)指南。那他珠單抗是一種人源化IgG4McAb，能靶向作用于T細胞膜表面的細胞黏附分子α4整合素，在內(nèi)皮細胞表面阻斷α4整合素與其伴侶分子血管細胞黏附分子-1的結(jié)合，從而防止T細胞黏附到內(nèi)皮細胞上，阻止白細胞穿過血腦屏障向CNS遷移，最終減輕CNS的炎性反應(yīng)［32］。AFFIRM試驗［33］和SENTINEL試驗［34］結(jié)果表明，與安慰劑相比，那他珠單抗作為單一治療或與干擾素β-1a聯(lián)合治療，顯著降低了年復(fù)發(fā)率和殘疾進展比例，并緩解了MRI上病灶的進展。但是那他珠單抗治療與機會性感染和由JC病毒感染引起的進行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressivemultifocalleukoencephalopathy）的風險增加有關(guān)，這可能影響了其在臨床上的運用。奧瑞珠單抗是一種靶向CD20的人源化McAb。CD20是一種表達于前B細胞、未成熟、過渡期、成熟以及記憶B細胞表面的跨膜蛋白，抗CD20單抗可選擇性地耗竭表達CD20的B細胞，并保留B細胞重建和體液免疫能力［35］。因此奧瑞珠單抗可通過消耗CD20+B細胞，從而抑制B細胞介導(dǎo)的MS病理免疫過程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期臨床研究［37］中，奧瑞珠單抗與干擾素β-1a相比可顯著降低年復(fù)發(fā)率和殘疾進展比例。（二）PMS的DMTs全球獲批被用于SPMS治療的藥物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿侖單抗和西尼莫德，前三者已被證實具有延緩SPMS殘疾進展的作用，并納入我國共識［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延長研究發(fā)現(xiàn)［38］，西尼莫德與安慰劑相比可顯著降低3個月和6個月明確的殘疾進展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可顯著減少SPMS患者全腦和灰質(zhì)萎縮。奧瑞珠單抗是目前唯一獲批用于PPMS治療的藥物。奧瑞珠單抗Ⅲ期ORATORIO臨床研究［39］納入了732例PPMS的患者，發(fā)現(xiàn)奧瑞珠單抗組與安慰劑組相比出現(xiàn)12周和24周CDP的比例明顯降低。（三）CIS向MS轉(zhuǎn)化的合理干預(yù)CIS是否需要積極給予DMTs尚未達成廣泛共識，因為涉及療效、預(yù)后、不良反應(yīng)和患者經(jīng)濟負擔等多方面因素的考量。作為經(jīng)典的DMTs，干擾素和醋酸格拉默在治療CIS上的研究較為充分，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局所推薦，而克拉屈濱和特立氟胺等新型藥物都顯示有一定療效。對于有可能發(fā)展為MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不滿足MS標準），國內(nèi)獲批的口服DMTs藥物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有適應(yīng)證。其他DMTs在CIS的應(yīng)用，還需要未來更多高質(zhì)量研究支撐。三、小結(jié)MS是CNS脫髓鞘疾病中的經(jīng)典疾病之一，臨床上也是比較棘手的疾病。雖然MS分型及其相應(yīng)區(qū)分治療用藥的理念有了一定進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，還需要不斷地在實踐中總結(jié)經(jīng)驗。2022年03月07日
1076
0
1
多發(fā)性硬化相關(guān)科普號
武繼濤醫(yī)生的科普號
武繼濤 主任醫(yī)師
河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院
腦病科
258粉絲3.7萬閱讀
胡曉舟醫(yī)生的科普號
胡曉舟 主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院
腎內(nèi)科
31粉絲34.4萬閱讀
秦偉醫(yī)生的科普號
秦偉 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
105粉絲9304閱讀