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盧彥達主任醫(yī)師 海南醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 放療科 癌性惡病質是惡性腫瘤患者普遍存在的涉及全身多器官系統(tǒng)的綜合征，影響治療方案的實施，降低化療敏感性，增加治療的難度和相關治療并發(fā)癥的發(fā)生，嚴重影響癌癥患者的生活質量，縮短生存期，是導致癌癥患者死亡的主要原因。到目前為止，盡管對癌性惡病質發(fā)生機制的認識逐步加深，但臨床上針對癌性惡病質的治療方法仍十分有限。對癌性惡病質的診斷和分期標準的界定將有助于規(guī)范惡病質的診斷，提高對惡性腫瘤不同階段惡病質程度的認識，更好的指導臨床治療。而對惡病質的合理治療將進一步提高腫瘤患者的生活質量，并延長患者的生存時間。 1診斷 在過去十年里人們對惡病質的認識逐步加深，但無論是在臨床試驗還是在臨床實踐中仍然缺少對其準確的定義及診斷和分級標準。癌性惡病質是一種多因素作用的綜合征，而不是簡單的體重降低。明確癌性惡病質的診斷和分期標準將有利于癌性惡病質的早期治療，進而改善惡性腫瘤并惡病質患者的預后。最近在Lancet Oncol上發(fā)表了8國專家聯(lián)合推出的關于癌癥惡病質診斷和分期標準的國際共識。癌性惡病質被定義為是一種多因素綜合征，其臨床特征為不能被常規(guī)的營養(yǎng)支持治療而完全逆轉，對營養(yǎng)支持部分敏感或不敏感，并伴有進行性發(fā)展的骨骼肌量減少（包括或不包括脂肪量減少），進而出現(xiàn)功能性障礙，其病理生理特點為因食物攝入減少和異常高代謝導致的負氮平衡及負能量平衡。大會提議把體重下降5%或體重指數(shù)（BMI）＜ 20 kg/m2或已經(jīng)出現(xiàn)骨骼肌量減少者體重下降2%界定為癌性惡病質的診斷標準。并提出癌性惡病質的分級標準和臨床治療應包含厭食或攝食量減少、分解代謝加強，肌肉量減少進而導致的功能障礙和社會心理精神障礙幾方面。此次8國專家聯(lián)合推出國際共識，將惡病質分為惡病質前期、惡病質期和難治性惡病質期3期。 具體分期標準如下：體重下降＜5%，伴有厭食癥、代謝改變者為進入惡病質前期；6個月內(nèi)體重下降＞5%或BMI＜ 20 kg/m2者出現(xiàn)體重下降＞2%，或四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符（男性＜7. 26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出現(xiàn)體重下降＞2%，為開始進入惡病質期；晚期癌癥患者出現(xiàn)分解代謝活躍，對抗癌治療無反應，WHO體能狀態(tài)評分低（3或4分），生存期不足3個月者為已進入難治性惡病質期。參照此國際共識，將推進癌癥所致惡病質的實驗研究及臨床診斷和治療的發(fā)展。 此次推出的對癌性惡病質的定義把體重下降作為其突出的臨床特征，約半數(shù)癌癥患者存在有不同程度的體重下降，約86%癌癥患者在生命的最后2周內(nèi)出現(xiàn)體重下降。每個月體重下降＞2.75%已經(jīng)被作為判斷癌癥患者預后的重要指標，并提出荷瘤狀態(tài)下的體重減輕完全不同于慢性饑餓、普通厭食癥所引起的體重下降。癌癥、AIDS、手術、嚴重創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良和膿毒血癥等均可出現(xiàn)惡病質。癌性惡病質與饑餓的體重下降不同，饑餓早期大腦和紅細胞即耗竭肝糖原、肌糖原，加快糖異生并很快轉為利用脂肪，游離脂肪酸轉變?yōu)橥w被外周組織甚至為腦組織利用，使肌肉得以保存。神經(jīng)性厭食癥患者體重下降的3/4是由脂肪丟失所致，僅小部分是肌肉丟失所致。但癌性惡病質的體重下降則是以骨骼肌量減少為主，伴或不伴有脂肪量減少。因此，當體重下降相同時，癌性惡病質丟失的肌肉大于神經(jīng)性厭食。雖然癌性惡病質患者常伴有食欲不振（15%~40%），但不是癌性惡病質的主要原因。營養(yǎng)不良的癌癥患者攝食減少的程度與營養(yǎng)不良的程度不符，甚至肌肉和脂肪丟失出現(xiàn)在進食下降之前。額外提供熱量不能逆轉癌性惡病質機體構成成分的變化，也不能逆轉癌性惡病質的發(fā)生。胃腸外營養(yǎng)可暫時維持脂肪儲備，但不能保持機體無脂體重，不能延長癌性惡病質平均生存時間及遠期生存時間。因此，癌性惡病質的發(fā)生機制比單純饑餓復雜。 2治療 2.1 傳統(tǒng)治療方法：營養(yǎng)支持治療可以改善癌性惡病質患者的代謝狀態(tài)，提高機體免疫力，提高患者生活質量，還可以有效地恢復和維護機體各臟器的生理機能，有利于化療等藥物生物利用度的提高。目前，含有精氨酸、谷氨酰胺及各種支鏈氨基酸等特殊底物的免疫營養(yǎng)制劑已經(jīng)投入到臨床應用中，用于治療晚期癌癥并癌性惡病質患者。但研究表明單純的營養(yǎng)支持治療無法逆轉惡病質狀態(tài)，而厭食是惡病質一個主要癥狀，傳統(tǒng)治療多在惡病質晚期進行營養(yǎng)支持的同時采取如下治療方法。 2.1.1 食欲刺激藥協(xié)助進食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物，可以通過直接和間接途徑影響代謝并能夠通過產(chǎn)生具有異化作用的細胞因子來提高患者的食欲，增加熱量攝入。雖然應用甲地孕酮后患者的食欲和體重增加，但骨骼和內(nèi)臟蛋白的標志分子并沒有明顯升高。其主要不良反應包括大劑量時的血栓栓塞、頭痛、一過性腎上腺皮質功能不全、貧血、昏迷、失眠等。另外，孕激素還會使肌肉比例下降而脂肪比例升高，這些不良反應影響了甲地孕酮作為惡病質常規(guī)治療的應用。 2.1.2抗抑郁藥緩解焦慮情緒：米氮平是一種四環(huán)類抗抑郁藥，主要用于治療抑郁癥，通過改善患者情緒來增進患者食欲和維持體重，但同其他增進食欲的藥物一樣，雖然能使患者的厭食好轉及體重升高，但骨骼肌和內(nèi)臟的標志蛋白分子并不升高，對惡病質并沒有明顯作用。 2.1.3止吐藥防止嘔吐：屈大麻酚是一種來自印度大麻的止吐藥，能夠提高食欲和情緒。雖然其在艾滋病相關體重下降患者中的增進食欲作用是肯定的，但其藥代動力學還沒有深入研究。另外，在劑量控制及幻覺、抑郁等不良反應方面控制的不足限制了其在癌性惡病質方面的應用，比較適于在姑息護理的患者中做為一種輔助治療。 2.2新治療方法 2.2.1二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）是n-3脂肪酸，不能在哺乳動物體內(nèi)合成，只能通過飲食獲得。這些多不飽和脂肪存在于鱈魚肝臟、沙丁魚和鮭魚的魚油中。EPA可以抑制白細胞介素（interleukin，IL）-6基因啟動子，減少IL-6的產(chǎn)生，在胰腺癌患者中可抑制IL-6的產(chǎn)生及減少肝細胞產(chǎn)生急性反應蛋白，穩(wěn)定體重。實驗室和臨床研究表明EPA具有抗腫瘤和惡病質作用。利用動物模型的初步研究表明，核因子-κB（NF-κB）在惡病質患者蛋白水解增加和肌管凋亡的同時上調。而EPA可以通過抑制NF-κB在細胞核的積聚從而阻止蛋白質的分解。n-3脂肪酸和EPA膠囊的應用已被證明對維持晚期胰腺癌患者體重和提高體重降低者的生活質量方面有重要作用。研究表明n-3脂肪酸通過下調NF-κB及調節(jié)炎癥反應來阻止集成纖維細胞蛋白的破壞，從而使血清蛋白升高及瘦體數(shù)量增加，功能好轉。 2.2.2生長素釋放肽：生長素釋放肽是生長激素天然的配體，主要由胃產(chǎn)生，是惟一能夠促進食欲的循環(huán)激素，一方面它是一種合成代謝激素，在消耗脂肪的情況下能夠把蛋白質儲存起來。生長素釋放肽能夠促進生長激素的分泌，在相同環(huán)境下，作用比促生長激素釋放激素要強好幾倍，而生長激素能夠促進脂質分解、脂肪合成、成肌細胞細胞分化和肌肉生長。美國食品和藥物管理局已經(jīng)批準重組生長激素用于消耗性艾滋病、依靠腸外營養(yǎng)的短腸綜合征患者、兒科慢性腎病和生長激素缺乏癥患者，不良反應有關節(jié)痛、腕隧道癥候群、胰島素抵抗、鈉潴留和外周水腫等。而通過生長素釋放肽刺激生長激素的分泌很少引起這些不良反應。另一方面生長素釋放肽能夠抑制厭食前炎癥因子的產(chǎn)生。在體內(nèi)和體外均能抑制11-1 B、IL-6、腫瘤壞死因子-α僅等前炎癥細胞因子的產(chǎn)生。在臨床試驗中，應用生長素釋放肽能明顯降低呼吸系統(tǒng)疾病患者前炎癥因子及痰中中性粒細胞水平，相反地，它能夠誘導抗炎因子IL-10的產(chǎn)生。在惡病質患者中NF-κB通過基因，蛋白酶體途徑引起蛋白質的降解，其活化可能調節(jié)骨骼肌蛋白酶體的表達和蛋白質的降解，使兩個肌肉特異的基因連接酶泛素連接酶MAFbx和肌肉環(huán)指蛋白1（MuRF1）在分解代謝過程中上調，而生長素釋放肽能夠抑制NF-κB的活化。另外，生長素釋放肽能夠促進胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1的合成，而IGF-1可以通過激活磷膪酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路而抑制叉頭框轉錄因子0，從而阻止MuRF1和MAFbx的表達。因此生長素釋放肽通過NF-κB和IGF-1對減輕惡病質患者的炎癥反應是非常有效的。 幾項研究評估了生長素釋放肽在治療多種疾病引起的惡病質方面的作用，包括充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、癌癥、晚期腎病。這些研究將有利于引導生長素釋放肽在臨床方面的新的應用。在大鼠和人應用生長素釋放肽的實驗中，重復應用生長素釋放肽可使大鼠和慢性阻塞性肺疾病的患者體重明顯增加，大鼠中出現(xiàn)肥胖的比率增加，而人中出現(xiàn)肥胖的比率降低，這種差異可能與應用生長素釋放肽的劑量和頻率有關，每周2次長期注射低劑量的生長素釋放肽使成年大鼠脂肪含量明顯降低。2.2.3阿拉莫林：阿拉莫林是一種生長素釋放肽受體激動劑，應用后出現(xiàn)IGF-1升高，比單純應用生長素釋放肽的效果要好得多，應用12周阿拉莫林后進食量明顯增加，治療后實驗組和對照組IGF-1分別為36.5 ng/ml和5.95 ng/ml，對健康志愿者進行6天治療后，實驗組IGF-1達到60 ng/ml，而對照組為0。IGF-1是維持機體能量平衡的主要因子。 3結語 傳統(tǒng)的治療方法（包括營養(yǎng)支持、刺激食欲、抗炎等治療）往往在惡病質晚期才開始對患者進行治療，而且以患者體重變化作為治療效果的標準，這樣往往不能改善患者體內(nèi)細胞因子的變化，因此也不能真正緩解患者的惡病質狀態(tài)。隨著對分子水平的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)通過EPA及生長素釋放肽等藥物與傳統(tǒng)治療方法在惡病質早期的聯(lián)合應用，并通過檢測體內(nèi)NF-κB等分子的變化，可以真正使患者的惡病質得到明顯緩解，從而提高患者的生活質量及生存率。2013-01-05 06:28 來源：國際腫瘤學雜志 作者：劉 子鳳 等2013年03月01日
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