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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內科 我回答一下這個問題吧，就是。 嗯，多系統(tǒng)萎縮和脊髓小腦性功失調有什么顯著的區(qū)別?。课矣X得這個問題還是還是可以回答的，有些問題沒有些不是問題，沒法回答。 呃，多萎縮大家是是這樣的，目前呢，在國際上認為還是一種散發(fā)病啊，就是當然有一些多性萎縮病人也做了基因檢測，因為現(xiàn)在基因檢測特別的這個泛化哈，就是都做，呃多一多萎縮呢，應該說啊，絕大部分的病人現(xiàn)在還不能說他是基因的問題。 即使說基因檢測報告給你說哪個點哪個點，但是很多他實際上證據(jù)是不足的，所以證據(jù)不足是什么意思呢？就是國際上對他的研究呢，就是。 曾經(jīng)報道過一個加臨床有點像多動萎縮，結果發(fā)現(xiàn)有這個基因的問題了。然后他就把這個。 怎么說呢，邏輯上是有有問題的啊，就是說以偏概全對吧，呃，在有一個病人有點像多動萎縮，他的某一個基因上有問題，然后就認為這個基因就是多一種萎縮的致病基因，實際上這個邏輯上是不通的啊，就是實際上在說白了在專業(yè)領域，在學術領域這種邏輯的。 這種問題也是經(jīng)常出現(xiàn)的啊，大家也別覺得好像專業(yè)領域就不出現(xiàn)邏輯問題，有很多底層邏輯有問題，以偏概全就是呃，問題的這個外延擴大是吧，有有一點有一個病人，然后他就可能2024年12月11日
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內科 嗯，這個問題哈，也是一個。 怎么說呢，是一個特別籠統(tǒng)的問題啊，就供給失調，多因萎縮有最大區(qū)別。 大家這么，大家這么說吧，供給失調它不是一個病，供給失調是一個表現(xiàn)。 比如說長期的這個。 呃，大量的飲酒，有的人他會出現(xiàn)這個酒精性腦病，就是宮頸失調。 那么還有呢，比如說小腦炎，它也可以出現(xiàn)紅氣失調。 是吧，遺傳性空氣治療也可以出現(xiàn)供氣治療。 那么多移動萎縮也可以出現(xiàn)宮頸失調，宮頸失調它就是癥狀。 對一萎縮呢，應該說是。 一個病或一類病的名字。 所以它的區(qū)別呢，就是這么，你就每個是什么東西，你不用說它多大，它不存在什么區(qū)別，就每個是什么意思，你理解這個意思就行，對多一動萎縮的病人里頭的失調型就以失調為表現(xiàn)，同時它會有自主神經(jīng)的問題。 多有萎縮，診斷最首要的就是這個自主神經(jīng)的問題，這個血壓2變。 出汗是吧，下肢無汗。 有的到一定程度會有體溫調節(jié)的問題，比如夏天的時候他就會發(fā)燒。 他調節(jié)不了，他需要在空調房間里待著啊，對，這都是自主神經(jīng)的問題。2024年06月15日83
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顧衛(wèi)紅醫(yī)師 北醫(yī)三院 神經(jīng)內科 這個還是一個有關IC3的重復數(shù)的意義是什么啊啊，這個我給大家講一講這個基本的道理啊，就是IC3啊，還有一些像IC12啊6啊7啊，它都是什么叫動態(tài)突變疾病。 動態(tài)突變疾病什么意思呢？就是它的這個基因里面的這個突變的類型啊，它是。 這個一段兒，比如說三個核苷酸，三個核苷酸挨著吧，它重復次數(shù)，它重復次數(shù)多了以后呢，它就會對這個基因的功能有影響了，你就這么理解啊。 我們每個正常人呢，他也有這個重復，但是他重復次數(shù)在一個范圍里面，他是正常人，他超過這個范圍了。 他就會有問題，那么抄的越多。 它這個對這個基因影響越大。 那么他的這個發(fā)病年齡越早，他有這么一個趨勢。 就是。 這個ISC3啊或ISC3IC幾，它的這個只要動態(tài)突變疾病，它是顯性遺傳的，這種情況，它只是一個等于疾因是長的，還有一個短的，就是你上一代有一個是病人的傳給，傳給這個病人傳給這個后代的是吧，還有一個是正常人那個親代對吧，正常人正常那個清代傳的是正常的，重復次數(shù)有問題的，那個傳的有問題的。 而且傳的過程中呢，可能會更長，比上一代還長。 那么上一比上一代還長的情況呢，它就可能比上一代發(fā)病年齡要早2024年06月15日231
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 遺傳性共濟失調（hereditaryataxia，HA）是一大類以共濟失調為主要特征的神經(jīng)遺傳性疾病。主要病變部位為小腦、腦干、脊髓及其傳導纖維，亦可累及大腦皮質、基底核、丘腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等。HA具有高度的臨床異質性，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)以共濟運動障礙為主，伴有錐體束、錐體外系癥狀以及周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，也可累及心臟、內分泌、骨骼、皮膚、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官系統(tǒng)。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳，散發(fā)病例亦不少見，提示HA具有高度遺傳異質性。核苷酸重復序列異常擴增突變，特別是三核苷酸重復序列異常擴增突變是HA的主要病因之一；基因組錯義/無義突變、插入/缺失突變、剪切位點突變等是HA的另一類主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其變異。目前大部分HA尚無對因治療方法，臨床上多以對癥治療為主，結合康復治療、護理照料；少部分HA亞型經(jīng)特殊治療后癥狀可顯著改善。近10年來，HA的診療研究取得了較大進展。為更好地提升臨床醫(yī)師對HA的規(guī)范化診治水平，我們對2015版《遺傳性共濟失調診斷與治療專家共識》進行了更新和完善，并基于循證醫(yī)學證據(jù)制訂了推薦意見。本專家共識的推薦等級和證據(jù)級別標準參考了《中國肝豆狀核變性診治指南2021》。分子分型HA遺傳異質性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種。一、常染色體顯性小腦性共濟失調（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50歲隱襲起病，病情緩慢進展，也有兒童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常見的ADCA，目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型（基因型）已超過50種，小腦性共濟失調和小腦、腦干、脊髓變性萎縮是其共同特征，不同亞型其他臨床癥狀和體征有所差異。脊髓小腦性共濟失調3型/馬查多?約瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado?Josephdisease，SCA3/MJD）是最常見的SCA亞型，約占中國SCA患者的2/3，其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見。SCA的遺傳病因包括：（1）致病基因編碼區(qū)內CAG三核苷酸重復序列異常擴增突變，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubral?pallidoluysianatrophy，DRPLA）在內的8種多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）??；（2）致病基因非編碼區(qū)內三/多核苷酸重復序列異常擴增突變，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟失調綜合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突變（點突變、插入/缺失突變等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于動態(tài)突變（dynamicmutation）導致的SCA患者中，異常擴增的重復序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中可能會出現(xiàn)進一步擴增，導致子代SCA患者發(fā)病年齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱為遺傳早現(xiàn)（anticipation）；也有少部分患者的異常擴增重復序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中出現(xiàn)縮減；內含子區(qū)動態(tài)突變患者的遺傳早現(xiàn)不常見。2.發(fā)作性共濟失調（episodicataxia，EA）：是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個亞型（基因型），主要特征為反復發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國較為罕見，僅見零星報道。二、常染色體隱性小腦性共濟失調（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于兒童期、青少年期起病，也可見成年期起病患者。目前已發(fā)現(xiàn)的ARCA亞型（基因型）超過百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調Charlevoix?Saguenay型（autosomalrecessivespastic?ataxiaofCharlevoix?Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突變所致，以進行性小腦性共濟失調、雙下肢痙攣和周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，多于兒童期發(fā)病。2.共濟失調毛細血管擴張癥（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突變所致，以進行性小腦共濟失調、球結膜與皮膚的毛細血管擴張和反復呼吸道感染等為特征，多于兒童期發(fā)病。3.共濟失調伴眼動失用癥（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4種亞型（基因型），分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調、錐體外系癥狀、眼動失用及周圍神經(jīng)病等，多于兒童期、青少年期發(fā)病。4.共濟失調伴維生素E缺乏癥（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調、腱反射減弱或消失、深感覺障礙、錐體束征、周圍神經(jīng)病及骨骼畸形、視網(wǎng)膜色素變性等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補充維生素E可顯著改善共濟失調等癥狀。5.腦腱黃瘤?。╟erebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調、早發(fā)性動脈粥樣硬化、腱黃瘤、白內障、慢性腹瀉、錐體束征、周圍神經(jīng)病等，發(fā)病年齡從嬰幼兒期到成年期不等。6.弗里德賴希共濟失調（Friedreichataxia，F(xiàn)RDA）：主要由致病基因FXN內含子區(qū)GAA三核苷酸重復序列異常擴增突變所致，少數(shù)由點突變導致。FRDA主要病變部位涉及小腦、脊髓、周圍神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)和心血管、內分泌、骨骼等器官系統(tǒng)，發(fā)病年齡常小于25歲。FRDA是歐洲ARCA人群中最常見的亞型，但在中國未見基因確診的病例報道。三、X連鎖遺傳性共濟失調常見的是脆性X相關性震顫/共濟失調綜合征（fragileX?associatedtremorataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）。FXTAS是一種晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上FMR1基因5′UTR區(qū)的CGG三核苷酸重復序列異常擴增突變所致（CGG重復數(shù)目在55-200個），主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟失調和認知障礙，發(fā)病年齡通常>50歲。四、線粒體遺傳性共濟失調線粒體遺傳性共濟失調由線粒體DNA突變所致，呈母系遺傳；主要包括線粒體基因突變導致的Leigh綜合征、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）綜合征、卡恩斯?塞爾綜合征（Kearns?Sayresyndrome，KSS）及神經(jīng)病、共濟失調和視網(wǎng)膜色素變性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）綜合征等。臨床表現(xiàn)HA臨床異質性大，主要表現(xiàn)可分為神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀體征及其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內分泌代謝系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)受累的癥狀體征兩大類。一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（一）運動障礙1.小腦性共濟失調：（1）姿勢及步態(tài)異常：行走不穩(wěn)是大多數(shù)HA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也是最常見的癥狀，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，行走時呈兩腿分開呈寬基底或醉酒步態(tài)，步態(tài)蹣跚易跌倒，隨著疾病進展可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。（2）精細運動障礙：為上肢共濟失調的代表癥狀，表現(xiàn)為寫字及持筷等動作不協(xié)調。（3）眼球震顫及眼動障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉性或混合性等；眼球運動障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳（squarewavejerk）、平滑追蹤異常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼動（slowsaccade）、核上性凝視麻痹（supranucleargazepalsy）、眼動失用（oculomotorapraxia）、眼撲動（ocularflutter）、視性眼陣攣（opsoclonus）等。（4）言語障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、聲音強弱不等，呈爆發(fā)性語言；言語緩慢、單調而含糊或時斷時續(xù)，呈訥吃語言或吟詩樣語言。（5）吞咽障礙：表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難。（6）震顫：以意向性震顫為主，也可表現(xiàn)為姿勢性或靜止性震顫。2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進、髕/踝陣攣、巴賓斯基征陽性等，可出現(xiàn)痙攣性步態(tài)；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亞型患者。3.錐體外系表現(xiàn)：表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、手足徐動癥、肌張力障礙、肌痙攣、舞蹈樣動作等；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亞型患者。4.周圍神經(jīng)病：表現(xiàn)為四肢肌萎縮、肌無力、肌束震顫、肌纖維顫搐等；常見于SCA2、SCA12、SCA36等亞型患者等。5.其他運動障礙：如眼外肌麻痹、復視、面肌痙攣、肌陣攣等。（二）非運動障礙1.認知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務執(zhí)行功能下降等；多見于SCA17、DRPLA、CTX等亞型患者。2.精神行為異常：表現(xiàn)為焦慮、抑郁、睡眠障礙、沖動及強迫行為等。3.癲癇：多見于SCA10、DRPLA等亞型患者。4.視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變：表現(xiàn)為原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；多見于SCA7、FRDA等亞型患者。5.聽力障礙及嗅覺異常：多見于SCA36、FRDA、雷夫敘姆?。≧efsumdisease，RD）等亞型患者。6.自主神經(jīng)?。罕憩F(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂、排尿、排便障礙等；多見于CANVAS患者。7.感覺障礙：表現(xiàn)為感覺減退、感覺缺失、感覺異常、疼痛等；多見于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亞型患者。二、其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1.心血管系統(tǒng)病變：表現(xiàn)為心肌肥厚及心律失常如房室傳導阻滯等；常見于FRDA患者。2.內分泌代謝系統(tǒng)病變：糖耐量異常、血糖升高或糖尿病等多見于FRDA、AT等患者；脂代謝異常可見于CTX、RD、FRDA及脊髓小腦性共濟失調伴軸索性神經(jīng)病變1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；維生素E水平異?？梢娪贏VED等患者。3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側彎或后側凸、弓形足等，常見于FRDA等患者。4.皮膚病變：球結膜和耳、面、頸部等易暴露于日光的皮膚區(qū)域毛細血管擴張等，常見于AT等患者；個別SCAR10患者可見鞏膜和球結膜毛細血管擴張和彎曲；魚鱗病，可見于RD等患者；紅斑角皮癥，常見于SCA34等患者。輔助檢查一、實驗室生化檢查多無明顯異常，某些HA亞型患者可存在特征性生化指標異常，如血白蛋白降低可見于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可見于AT患者，另外血甲胎蛋白升高還可見于AOA2患者；血維生素E水平降低可見于AVED患者；血植烷酸水平升高可見于RD患者；血膽固烷醇水平升高可見于CTX患者；血膽固醇水平升高可見于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉輔酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可見于原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量異常、血糖升高可見于FRDA患者等。二、神經(jīng)影像學檢查結構磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是評估HA患者腦萎縮情況的首選檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），可見小腦、腦干、脊髓等部位萎縮；此外，腦白質病變常見于DRPLA、腎上腺腦白質營養(yǎng)不良等患者。SPECT、PET可發(fā)現(xiàn)某些HA患者大腦代謝紊亂。三、神經(jīng)電生理檢查部分HA亞型患者存在神經(jīng)傳導檢查（nerveconductionstudies）、視覺誘發(fā)電位（visualevoked?potential，VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、運動誘發(fā)電位（motorevokedpotential）、腦電圖（electroencephalogram）的異常，特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；其中VEP、BAEP、SSEP異常多見于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；SCA17可有BAEP及SSEP異常；EA2、SCA10、DRPLA可存在腦電圖異常。四、神經(jīng)量表評估檢查評估SCA患者的共濟失調癥狀嚴重程度可采用共濟失調等級量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及國際合作共濟失調評估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。根據(jù)SARA評分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟失調前期（pre?ataxicstage）及共濟失調期（ataxicstage）。其中，共濟失調前期是指攜帶SCA致病基因但尚未出現(xiàn)步態(tài)異常等小腦性共濟失調相關癥狀的疾病階段，包括無癥狀期及臨床前期，臨床前期患者可能有肌肉痙攣等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調障礙，但SARA評分小于3分。評估非共濟失調癥狀嚴重程度可采用非共濟失調癥狀量表（InventoryofNon?AtaxiaSigns，INAS）；評估FRDA患者的共濟失調癥狀可采用弗里德賴希共濟失調評定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，F(xiàn)ARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化標志物1.神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）：血和腦脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多種HA亞型中升高。多項研究發(fā)現(xiàn)血NfL水平在SCA3/MJD及AT中與疾病嚴重程度相關，表明其可作為評估疾病進展的生物標志物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。2.含polyQ的ataxin?3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可檢測到該蛋白，可作為評估SCA3/MJD患者發(fā)病年齡及疾病嚴重程度的生物標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。六、影像標志物sMRI研究結果顯示，小腦、腦橋的體積變化可作為評估SCA3/MJD疾病進展的標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；齒狀核體積變化可作為評估FRDA疾病嚴重程度的標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究結果顯示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在腦白質微結構受損，其中SCA3/MJD患者小腦及腦干的各向異性指數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）降低，且與疾病嚴重程度相關（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究結果顯示N?乙酰天冬氨酸（N?acetylaspartate，NAA）可作為SCA及FRDA神經(jīng)退行性變的標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。視網(wǎng)膜成像研究結果顯示SCA3/MJD患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神經(jīng)節(jié)細胞層、內叢狀層及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴重程度相關（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。七、基因檢測及流程基因檢測是確定HA致病基因的“金標準”。基因檢測策略的選擇主要依據(jù)流行病學、患者臨床特征及家族史。如有明確的家族致病基因或具有高度提示某種亞型的表型（如SCA7的視力障礙、EA的發(fā)作性共濟失調、FRDA的脊柱側彎及肥厚型心肌病等），優(yōu)先檢測目標基因；若不符合上述特點或目標基因檢測陰性，則首先通過毛細管電泳、多重引物PCR及Sanger測序等技術檢測三/多核苷酸重復序列異常擴增突變相關致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍無陽性發(fā)現(xiàn)，再通過全外顯子測序（whole?exomesequencing，WES）、全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）、長讀長測序（long?readsequencing，LRS）等技術進行檢測。推薦的HA基因檢測流程見圖1。推薦意見：（1）對于臨床考慮為HA的患者，應完善基因檢測明確診斷（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（2）HA患者常規(guī)血液生化檢驗一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標改變，建議根據(jù)臨床特點完善相關生化檢驗；（3）sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（4）神經(jīng)量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于評估患者疾病嚴重程度（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（5）血液NfL水平有助于評估部分HA亞型的疾病進展（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。診斷HA的基本診斷策略如下。一、HA相關臨床表現(xiàn)確認患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生（少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作）、進行性、對稱性的共濟失調。二、遺傳家族史收集家族史資料，根據(jù)有無家族史確定其是家族性還是散發(fā)性共濟失調；家族性進一步確定遺傳方式是AD、AR還是X連鎖。對于家族史不詳?shù)牟±枰懦鼳D模式；大部分ARCA可能沒有近親婚配及同胞患病，可結合發(fā)病年齡和病程特點判斷。三、輔助檢查排除非遺傳性病因，檢查有無特征性生化指標異常，完善HA相關神經(jīng)影像學及電生理檢查。四、基因檢測及家系篩查明確HA相關致病基因及致病突變。鑒別診斷一、其他遺傳性因素所致的共濟失調1.遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）復雜型：HSP是一組以皮質脊髓束進行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表現(xiàn)為下肢痙攣和無力；HSP復雜型除上述痙攣性截癱典型表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)共濟失調癥狀；HSP致病基因檢測呈陽性，可與HA鑒別；特別是與SCA3/MJD、AR?SACS鑒別。2.亨廷頓病（Huntington′sdisease）：亨廷頓病是由HTT基因突變引起的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動、精神癥狀和認知功能障礙“三聯(lián)征”。亨廷頓病可表現(xiàn)為步態(tài)異常，在舞蹈樣動作不明顯時，需與SCA鑒別，如SCA17和DRPLA也可有肢體不自主動作、認知功能障礙及精神異常，需特別注意與亨廷頓病鑒別。二、非遺傳性共濟失調1.非遺傳性神經(jīng)退行性共濟失調：主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟失調（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小腦型（MSA?C型）是鑒別的重點。該病以自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟失調為主要表現(xiàn)，癥狀進展較為迅速，肛門括約肌肌電圖多呈陽性，膀胱殘余尿檢查多異常，HA致病基因突變檢測呈陰性。2.獲得性共濟失調：獲得性共濟失調指有明確病因導致的共濟失調，多數(shù)可以進行治療，主要包括以下8種類型（表1）?？筛鶕?jù)病因、前驅癥狀、是否存在家族史等因素予以鑒別。治療一、治療原則HA迄今尚缺乏有效的治療方法，臨床上仍以經(jīng)驗性對癥治療為主，結合康復治療、照料護理，主要目標是減輕癥狀、緩解疾病進展、維持日常生活能力。近年來開展了多項藥物臨床試驗，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療方法，但多數(shù)藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。二、藥物治療盡管缺乏特效治療方法，但是針對不同的臨床表型給予對癥治療，可幫助改善患者癥狀。（一）運動障礙的治療1.共濟失調癥狀：目前尚無明確、公認的藥物可改善HA患者的共濟失調癥狀。國內外大部分藥物均處于臨床試驗階段，如曲魯唑治療可改善SCA3的f?SARA評分；利魯唑可改善FRDA及部分SCA亞型的SARA或ICARS評分，但對SCA2無效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評分；丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評分。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA，Omaveloxolone近期已于國外上市用于治療成人和16歲及以上青少年FRDA。2.錐體外系癥狀：左旋多巴（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）、苯海索（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）可改善肌強直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞巴林（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。5.癲癇和肌陣攣：抗癲癇發(fā)作藥物及苯二氮?類藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實現(xiàn)有效控制。（二）認知功能及精神障礙的治療1.認知功能障礙：目前尚無有效的藥物治療。對于中、重度認知功能障礙的患者，可選用多奈哌齊和美金剛等。2.精神障礙：伴發(fā)抑郁癥狀、強迫癥狀、易激惹等精神障礙的患者，排除器質性原因后建議去精神?？凭驮\。（三）營養(yǎng)保護治療1.神經(jīng)元保護：艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞等神經(jīng)營養(yǎng)藥物可能在一定程度上起到提高神經(jīng)元活性、延緩疾病進展的作用，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。2.維生素類：補充B族維生素、維生素C、維生素E等，可能通過改善細胞代謝等，在一定程度上維持神經(jīng)元正常功能，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。（四）其他1.EA亞型的治療：EA1的首選治療是卡馬西平（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），還可通過拉莫三嗪等抗癲癇藥物或苯二氮?類藥物予以控制；EA2的首選治療是乙酰唑胺（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），且該藥對部分EA1、EA3、EA5、EA6等亞型患者同樣有效，但對EA4和EA8無效。對于服用乙酰唑胺無效或乙酰唑胺過敏的EA2患者，可選用4-氨基吡啶（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。此外，避免精神緊張、疲勞、過度運動等誘因和適當鍛煉可減少EA患者發(fā)作頻率。2.某些特殊型ARCA的治療：補充維生素E可延緩AVED進展、改善共濟失調癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；輔酶Q10口服治療對原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥導致的共濟失調有效（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；低植烷酸飲食用于RD患者的一般治療，有助于延緩疾病進程（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；鵝脫氧膽酸對CTX患者治療有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。三、非藥物治療（一）理療、康復及功能鍛煉在疾病早期階段及時進行物理康復治療，對延長行走能力、保持平衡、改善上肢精細運動、改善語言和吞咽功能等都有一定作用?？筛鶕?jù)患者的年齡和疾病嚴重程度進行個體化處理，以提升康復效果，如步態(tài)不穩(wěn)者可通過平衡功能鍛煉予以改善，構音障礙者可通過言語訓練矯正發(fā)音。（二）神經(jīng)調控及手術治療1.經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激均為無創(chuàng)性神經(jīng)調控技術，可部分改善患者的共濟失調癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矯形手術（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。推薦意見：（1）目前尚無針對HA患者共濟失調癥狀的特效藥物，利魯唑、坦度螺酮、他替瑞林等藥物可能有效；（2）HA患者的非共濟失調癥狀根據(jù)個體表現(xiàn)不同以對癥治療為主（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；（3）系統(tǒng)規(guī)范的物理治療方案，有助于改善患者的運動及協(xié)調能力（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。遺傳咨詢HA預后差，因此預防重點在于明確診斷、遺傳咨詢和生殖干預，在遺傳咨詢過程中強調多學科合作。近親婚育會增加ARCA的發(fā)生風險，應避免近親婚育。對于有生育需求的患者，胚胎植入前進行遺傳學檢測或產(chǎn)前診斷是目前有效控制疾病遺傳鏈條的最佳手段，建議咨詢生殖與遺傳?？漆t(yī)師。對于患者的后代及其他家系成員，應在符合倫理要求的情況下進行基因檢測。參考文獻中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.中國遺傳性共濟失調診治專家共識2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(4):315-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230906-00124.2024年05月10日1082
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陳永華主任醫(yī)師 安徽省中醫(yī)院 老年病中心腦病科 概念：共濟失調指肌力沒有出現(xiàn)減退情況下出現(xiàn)的運動協(xié)調障礙，即肢體運動的幅度及協(xié)調發(fā)生紊亂，以及無法維持軀體的姿勢和平衡，具有較高的致殘率與病死率［1-2］。共濟失調可分為感覺性、前庭性、小腦性及大腦性四種共濟失調類型，小腦性共濟失調可由多種疾病引起，表現(xiàn)為步態(tài)、平衡、四肢和眼球運動不協(xié)調等多種癥狀［3］，嚴重影響著患者的生活。根據(jù)病因的不同,可分為遺傳性小腦共濟失調和獲得性小腦共濟失調。而繼發(fā)性小腦性共濟失調是非遺傳型的原因造成。包括特發(fā)性小腦共濟失調和有明確病因的獲得性共濟失調。中醫(yī)學并無小腦性共濟失調的病名，根據(jù)其臨床特點，可將其歸入“痿證”“顫證”等范疇，近年來亦有醫(yī)家認為可將其歸入“骨繇”“風痱”范疇［4］。所歸中醫(yī)疾病雖然不一，但本病病位在腦已是共識。病因病機：獲得性共濟失調的病因包括感染、乙醇中毒、維生素缺乏、多種代謝疾病、線粒體腦肌病、多發(fā)性硬化、血管疾病、朊蛋白病、原發(fā)性或轉移性腫瘤、卵巢、乳腺、或肺臟隱伏的惡性腫瘤導致的副癌綜合征。這些病因可能造成小腦的損壞，導致浦肯野細胞精確計時功能損害，主要病理改變均位于小腦半球，包括小腦浦肯野細胞的喪失，顆粒層變薄，齒狀核神經(jīng)元脫失半膠質細胞變性，從而產(chǎn)生共濟失調。浦肯野細胞是小腦皮層神經(jīng)元環(huán)路中的主神經(jīng)元和唯一的傳出神經(jīng)元[5]，它整合了來自小腦兩大傳入系統(tǒng)苔狀纖維和爬行纖維的感覺和運動信息,并將小腦皮層最終的感覺-運動整合信息傳送至小腦核團和前庭核團，諸多研究報道浦肯野細胞形態(tài)和功能異常在小腦共濟失調中發(fā)揮關鍵作用。絕大多數(shù)小腦皮層中的浦肯野細胞的軸突并不離開小腦,而是投射到小腦核團，每個小腦半球深部有三個主要核團,由外向內依次為齒狀核、間位核和頂核，由小腦核團病變所引起構音障礙、辨距不良、吞咽困難等小腦共濟失調癥狀往往比小腦皮層損傷更加嚴重。因此,小腦核團神經(jīng)元才是小腦真正的傳出神經(jīng)元。提示小腦核團神經(jīng)元的功能活動異常在小腦共濟失調的神經(jīng)機制中發(fā)揮重要作用。小腦的神經(jīng)傳入與共濟失調，小腦皮層和核團均接受來自苔狀纖維和爬行纖維這兩大小腦傳入系統(tǒng)的神經(jīng)傳入，小腦還接受來自其他腦區(qū)的第三類傳入,特別是單胺能神經(jīng)傳入,而基礎研究亦發(fā)現(xiàn),這些的功能異常與共濟失調的病理機制密切相關。小腦膠質細胞與共濟失調小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細胞，小腦中小膠質細胞過度激活所引起的神經(jīng)炎癥反應是介導小腦共濟失調的重要病理機制，是衰老和多種類型共濟失調中浦肯野細胞喪失和小腦環(huán)路功能障礙的重要原因。在中醫(yī)理論中運動的靈活、協(xié)調與腎精是否充沛密切相關。腎為先天之本，腎藏精，主命火，機體的整個發(fā)育生長都是腎的精氣起決定作用?！端貑栰`蘭秘典論篇》曰:“腎者，作強之官，伎巧出焉”，正說明在十二官的功能中，動作的靈活協(xié)調責之于腎。因此，無論腎精先天稟賦不足還是后天耗損過度都可以導致髓海不足，造成伎巧功能的失常。另外由于脾居中土，主灌溉四方，從后天功能上對其余四臟有扶助作用。腎精不足時，腎氣功能亦不足，若脾胃氣虛又無力扶助，則伎巧能力亦會減弱。小腦性共濟失調以平衡運動障礙為主，病變在腦，腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，神氣不足，筋不達百節(jié)而失運動之功。臨床表現(xiàn)：小腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最大的運動結構,負責維持軀體平衡、調節(jié)肌肉張力、協(xié)調隨意運動,并參與運動學習[6].因此,小腦共濟失調患者的典型臨床癥狀和診斷體征包括姿勢失衡、步態(tài)紊亂、肢體運動障礙、眼球運動失調以及言語溝通不暢等[7],而對姿勢和步態(tài)的評估是小腦共濟失調臨床診斷的關鍵。小腦共濟失調患者常表現(xiàn)為姿勢不穩(wěn)和蹣跚的寬基步態(tài)；肢體輪替運動障礙，輪替運動笨拙、緩慢和節(jié)律不均,并傾向于將多關節(jié)運動分解成更簡單、更準確的單關節(jié)運動；辨距不良，對運動目標的距離判斷不準確,常過度觸碰目標；部分患者在保持姿勢(姿勢性震顫)和運動(運動性震顫)時出現(xiàn)3~7Hz的肢體非自主性震顫,特別是在運動終末出現(xiàn)意向性震顫[8]。此外,小腦共濟失調患者,特別是小腦中線(蚓部)病變患者,常表現(xiàn)出眼動異常[9]，包括凝視誘發(fā)性眼球震顫、下跳性眼球震顫和平滑追蹤受損。部分小腦共濟失調患者還會出現(xiàn)構音障礙,表現(xiàn)為講話含糊不清、用詞不準確以及音節(jié)停頓延長。上述臨床癥狀的發(fā)生與不同類型小腦共濟失調導致的小腦神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路不同的結構和功能異常密切相關.診斷：小腦性共濟失調的診斷繼發(fā)性小腦性共濟失調的診斷標準通常包括以下幾個方面：1.?病史和體格檢查：醫(yī)生會詢問患者的病史，包括既往疾病、手術史、藥物使用史等，并進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，以評估患者的共濟失調癥狀。2.?神經(jīng)影像學檢查：如CT掃描、MRI等，可以幫助醫(yī)生排除其他可能引起共濟失調的病因，如顱內腫瘤、腦出血等。3.?實驗室檢查：如血液檢查、腦脊液檢查等，可以幫助醫(yī)生確定是否存在其他疾病或感染，如多發(fā)性硬化癥、萊姆病等。4.?運動功能評估：如步態(tài)分析、平衡測試等，可以評估患者的運動功能和協(xié)調能力。5.?眼動測試：如電子眼震圖(ENG)和視動性眼震(VNG)等，可以評估患者的眼球運動和協(xié)調能力。6.電生理檢查：如腦電圖(EEG)和肌電圖(EMG)等，可以評估患者的神經(jīng)肌肉功能。綜合以上檢查結果，可以確定患者是否患有繼發(fā)性小腦性共濟失調，并進一步確定其病因和治療方案。治療：治療小腦共濟失調的目標是提升患者的運動相關能力和生活質量。最理想的治療方法是對小腦疾病進行針對性的病因治療,但其僅能用于治療發(fā)病機制簡單且明確的小腦共濟失調類型,如由維生素缺乏所引起的小腦共濟失調就可以通過補充體內缺乏物質來有效緩解甚至完全治愈。然而，小腦共濟失調的分型眾多,且神經(jīng)機制十分復雜.但考慮到小腦神經(jīng)元功能活動的異常是各類共濟失調發(fā)生發(fā)展的共同神經(jīng)機制，目前常用的臨床治療藥物主要集中于調控小腦神經(jīng)元的發(fā)放頻率上。神經(jīng)遞質1.?膽堿能系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿是1977年最早用于治療共濟失調的藥物。2.?5-HT系統(tǒng)：5-HT是小腦的神經(jīng)遞質之一。丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動劑，可以部分改善共濟失調癥狀3.?環(huán)絲氨酸和右旋絲氨酸乙酯作用于NMDA受體的甘氨酸位點，是部分變構激動劑，對軀干共濟失調和構音障礙療效更佳。4.?加巴噴?。浩べ|小腦萎縮的主要特征是小腦前蚓部浦肯野細胞丟失，組織中GABA濃度降低。加巴噴丁與小腦皮質浦肯野細胞電壓依賴的P/Q鈣通道的α2-δ亞單位結合，刺激突觸前GABA釋放。Gazulla報道的開放性研究顯示，加巴噴丁900~1600mg·d-1治療4周，有效減輕小腦癥狀。5.?其他①.艾地苯醌（idebenone）治療Friedreich共濟失調已在多個研究中得到證實。Artuch報道[48]的一年開放性研究顯示，每天5mg·kg-1艾地苯醌對于早期Friedreich患者療效明顯，且減緩疾病進展。②.甲狀腺素促釋放激素（thyrotropinreleasinghormone,TRH）能改善共濟失調小鼠的癥狀，雙盲對照臨床試驗顯示，明顯改善共濟失調表現(xiàn)。③.拉莫三嗪(lamotrigine)是新型抗癲藥物，通過阻滯鈉通道發(fā)揮抗癲作用，同時也可減少谷氨酸的釋放，有神經(jīng)保護作用。開放性研究表明，拉莫三嗪能改善SCA3患者行走異常，并可減少突變蛋白ataxin-3的合成。6.?具有治療前途的方法①.減少蛋白積聚②?泛素-蛋白酶體通路③.轉錄調節(jié)④?.胰島素樣生長因子-1?5.RNA干擾。這些方法作用于導致神經(jīng)元損害的多個環(huán)節(jié)，包括蛋白質聚集、清除、轉錄調節(jié)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、鈣調節(jié)和凋亡通路，它們既獨立存在，又相互影響，同時干預多環(huán)節(jié)是有效的治療策略。小腦共濟失調的治療方法是以藥物治療為主，輔以高壓氧、中醫(yī)、康復等治療。7.?在目前無法找到對因治療小腦性共濟失調的有效方法的前提下，立體定向神經(jīng)干細胞移植手術越來越受到醫(yī)學界的注目，神經(jīng)干細胞移植能有效改善小腦共濟失調的共同病理變化小腦萎縮，從而達到臨床緩解病情，改善癥狀的目的。但是神經(jīng)干細胞移植治療小腦共濟失調仍有許多有待解決的問題。預后：獲得性小腦性共濟失調是一種由多種原因引起的小腦功能障礙，其預后因病因、病情嚴重程度和治療效果等因素而異。一般來說，它的預后與以下因素有關：病因：不同病因引起的預后也不同。例如，感染性通常在治療后可以完全恢復，而自身免疫性則可能需要長期治療和管理。病情嚴重程度：輕度患者通?？梢酝耆謴?，而重度患者可能需要長期康復治療才能改善癥狀。治療效果：及時、有效的治療可以顯著改善預后。例如，對于代謝性引起，及時糾正代謝異?？梢苑乐共∏檫M一步惡化?？偟膩碚f，獲得性小腦性共濟失調的預后是不確定的，但通過積極的治療和管理，可以顯著改善患者的生活質量和癥狀。?參考文獻：［1］張琳琳，陳宥伊．石學敏院士針刺治療小腦性共濟失調1例報道［J］．新中醫(yī)，2014，46(4):253-254．［2］王慧，倪金迪，李響，等．急性共濟失調的診斷和治療［J］．中國臨床神經(jīng)科學，2016，24(1):52-55．［3］DongY,ChenS,LiuZJ,etal.Cerebellarataxia［J］．InheritedNeurologicalDisorders，2017:1-33．［4］孫怡，楊任民，韓景獻．實用中西醫(yī)結合神經(jīng)病學［Ｍ］．北京：人民衛(wèi)生出版社，２０１１：８５４－８５５．［5］WliterJT，AlvinaK，WomackMD，etal．Decreaseintheprecisionofpurkinjecellpacemakingcausecerebellardysfunctionandataxia［J］．NatNeurosci，2006，9：389-397．［6］D’AngeloE.Physiologyofthecerebellum[J].HandbClinNeurol,2018,154:85［7］BuckleyE,MazzàC,McNeillA.Asystematicreviewofthegaitcharacteristicsassociatedwithcerebellarataxia[J].GaitPosture,2018,60:154–163［8］AckermannH,Gr?berS,HertrichI,etal.Phonemicvowellengthcontrastsincerebellardisorders[J].BrainLanguage,1999,67:95–109［9］MarsdenJ,HarrisC.Cerebellarataxia:pathophysiologyandrehabilita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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 脊髓小腦性共濟失調（SCAs）又稱染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調（ADCAs)，是小腦、腦干、脊髓系統(tǒng)變性而導致的以共濟失調為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳的變性疾病，有明顯的臨床和遺傳異質性。根據(jù)致病基因定位的不同，SCAs分為不同亞型。目前已經(jīng)確定致病基因的SCAs達到30型。SCAs發(fā)病率約3人／10萬口，在不同地區(qū)、不同種族中各亞型發(fā)病率有很大的差異。一、根據(jù)基因分類??1.脊髓小腦性共濟失調1型（SCA-1)?1993克隆了位于染色體6p22.3區(qū)域的SCA-1致病基因ataxin-1。SCA-1發(fā)病率為10%。發(fā)病年齡多在30~40歲之間，病程緩慢進展，一般在發(fā)病10-20年后患者完全殘疾及死亡。臨床表現(xiàn)為進行性步態(tài)性共濟失調、眼肌麻痹、構音障礙、吞咽困難、周圍神經(jīng)病、精神癥狀等；也可出現(xiàn)額葉執(zhí)行功能障礙，癡呆主要在疾病的晚期出現(xiàn)。??2.脊髓小腦性共濟失調2型（SCA-2)?致病基因定位于染色體12q24.13，患病率約為15%-20%，常見于美國、印度和意大利；在印度屬于最常見的SCAs亞型。主要在30-40歲發(fā)病。表現(xiàn)為軀干的共濟失調、構音障礙、吞咽困難、智能障礙。特征性的臨床表現(xiàn)是眼部病變（如視神經(jīng)萎縮慢掃視活動和眼球活動障礙等），周圍神經(jīng)病和腱反射減弱較為常見。錐體束征和錐體外系征則不常見。3.脊隨小腦性共濟失調3型／馬査多﹣約瑟夫病(SCA-3/MJD）馬查多﹣約瑟夫病（MJD）1972年首次報道。因SCA3和MJD的致病基因都位于14q32.12，合稱SCA3/MJD。發(fā)病率為20%~50%，在葡萄牙和巴西則高達85％，也是中國和日本最常見的SCAs亞型。SCA3/MJD主要的臨床表現(xiàn)有小腦性共濟失調，延隨麻痹引起的吞咽困難、飲水嗆咳、構音障礙、錐體束征、錐體外系征、面肌和舌肌肌束震頗、突眼、眼肌麻痹等。4.脊髓小腦性共濟失調4型（SCA-4)?最初稱Biemond共濟失調，是伴有感覺軸素性神經(jīng)病的常染色體顯性遺傳脊髓小腦性共濟失調。致病基因定位于16q24-qter。見于北歐斯堪的納維亞人、德國及日本家系。40~50歲發(fā)病，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、構音障礙、腱反射減弱或消失。表現(xiàn)為痛覺、關節(jié)位置覺和振動覺喪失的感覺軸索性神經(jīng)病是本型的重要特征。5.脊髓小腦性共濟失調5型(SCA-5)?見于美國、法國和德國家系，致病基因位于11q13.2。發(fā)病年齡通常為30~40歲，有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，進展緩慢，通常不影響患病個體的壽命。臨床表現(xiàn)為小腦性共濟失調、眼肌麻痹語言含糊不清、吞咽困難。位于11q13.2的BI型血影蛋白基因編碼的野生型BI型血影蛋白，有穩(wěn)定細胞膜表面谷氨酸載體EAAT4的作用，該基因突變后，其產(chǎn)物則不具有該功能，導致SCA5的發(fā)病。6.脊髓小腦性共濟失調6型(SCA-6)?致病基因定位于19p13.13。占SCAs的13%~15%，在德國日本美國及荷蘭等較為常見。發(fā)病年齡在40~50歲之間。SCA-6患者多表現(xiàn)為單純性小腦性共濟失調及構音障礙，有學者將SCA6歸入ADCAI型，部分患者表現(xiàn)為眼肌麻痹、錐體束征、錐體外系征及周圍神經(jīng)病等表現(xiàn)，表明SCA6臨床表現(xiàn)包括了ADCAI型和ADCAIII型。7.脊髓小腦性共濟失調7型(SCA-7)?又稱伴有視網(wǎng)膜色素變性的小腦性共濟失調。SCA7的致病基因定位于3p12~13。SCA7發(fā)病率為3%~5%，在美國南非和荷蘭較為常見。臨床主要表現(xiàn)為共濟失調和視力障礙，也有無視網(wǎng)膜色素變性的SCA7的報道。此外，還可出現(xiàn)慢掃視眼動、眼肌麻痹、構音障礙、吞咽困難、錐體束征等。錐體外系征少見，癡呆及聽力障礙較罕見。8.脊髓小腦性共濟失調8型(SCA-8)??致病基因定位于13q21。臨床表現(xiàn)為小腦性共濟失調眼動異常、眼球震顏、構音障礙、疼攣狀態(tài)、腱反射活躍偶見病理征、感覺性神經(jīng)病。尚有智能障礙的報道。SCA8進展緩慢，呈良性病程，多不影響正常的壽命。9.脊精小腦性共濟失調10型(SCA-10)??致病基因定位于22q13.31。14~45歲發(fā)病。最初報道SCA-10表現(xiàn)為單純性小腦性共濟失調而被歸為ADCAI型。陸續(xù)有錐體束征、輕度智能障礙、肢體遠端感覺障礙等癥狀和體征的報道，故目前傾向于將其歸入ADCAI型中。10.脊髓小腦性共濟失調11型(SCA-11)?致病基因定位于15q14~q21.3。臨床表現(xiàn)為小腦性共濟失調、眼震、構音障礙、腱反射亢進等。病程進展緩慢,呈良性發(fā)展。11.脊髓小腦性共濟失調12型(SCA-12)?見于德國和印度家系。在印度，SCA12發(fā)病率僅次于SCA2及SCA1，起病年齡在8~55歲，多在30歲后發(fā)病。進展緩慢，表現(xiàn)為進行性位置性震顫、共濟失調、錐體束征、錐體外系征等。在疾病早期可以出現(xiàn)眼震，晚期出現(xiàn)癡呆。部分患者還可出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神癥狀。SCA12致病基因位于5q32是唯一以動作性震額為主的SCAs亞型。12.脊髓小腦性共濟失調13型(SCA-13)?兒童早期出現(xiàn)的緩慢進展的共濟失調、輕度智能障礙、發(fā)育遲緩，伴有吞咽困難、尿急、錐體束征、錐體外系征如斜頸或運動遲緩等。致病基因位于19q13.3~13.4。目前有菲律賓家系與法國家系報道。13.脊髓小腦性共濟失調14型(SCA-14)?致病基因位于19q13.42，見于日本荷蘭法國及葡萄牙家系?？捎芯徛M展的步態(tài)不穩(wěn)、構音障礙、吞咽困等小腦性共濟失調及水平性眼震、肌陣發(fā)作、認知功能障礙、錐體外系征、感覺障礙等表現(xiàn)。14.脊髓小腦性共濟失調15型(SCA-15)?致病基因連鎖定位于3p24.2-pter的單純性小腦性共濟失調，屬于ADCAII型。多數(shù)患者表現(xiàn)為位置性和運動性軀體及肢體的震顫。15.脊髓小腦性共濟失調16型(SCA-16)?SCA-16致病基因定位于8q221~q241的SCA亞型，臨床表現(xiàn)為單純性小腦型共濟失調，部分患者伴有旋轉性頭部震顫。16.脊髓小腦性共濟失調17型(SCA-17)?發(fā)病年齡在18~55歲之間，臨床表現(xiàn)為進行性共濟失調、錐體束征、錐體外系征、癡呆、吞咽困難、癇性發(fā)作，精神癥狀等。SCA-17是位于6q27的TATA結合蛋白(TBP)基因內，CAG/CAA重復擴增，導致編碼轉錄因子TBP內PolyQ鏈擴展而致病。17.脊髓小腦性共濟失調18型(SCA-18)?致病基因定位于7q22~q32。多在20歲以后發(fā)病。除感覺性共濟失調外，尚可出現(xiàn)小腦性共濟失調、錐體束征、肌無力及萎縮。18.脊髓小腦性共濟失調19型/22型(SCA-19/SCA-22)?致病基因定位于染色體1p21~q21的SCA-19和定位于1p21~q23的SCA-22，在表現(xiàn)型上有一定的差異，但是兩者的疾病基因位于同一位點SCA-19，表現(xiàn)為輕度的小腦性共濟失調、腱反射減弱、額葉執(zhí)行功能障礙、震顫、肌陣攣等。SCA-22缺少小腦外癥狀和體征，見于中國家系。19.脊髓小腦性共濟失調20型(SCA-20)?致病基因位于11號染色體上的SCA-20覆蓋了SCA-5的基因位點。發(fā)病年齡在19~64歲之間。首發(fā)癥狀為構音障礙，還可有共濟失調、輕度的錐體束征、發(fā)音困難、快節(jié)律掃視、運動遲緩；腭或唇的震顫也是其特點之一。影像學檢查可見小腦齒狀核區(qū)域的鈣化。20.脊髓小腦性共濟失調21(SCA-21)??2002發(fā)現(xiàn)，經(jīng)連鎖分析，致病基因定位于7p21.3~15.1即SCA21。發(fā)病年齡為6~30歲。表現(xiàn)為共濟失調、靜止性和位置性震顫、輕度認知功能障礙、伴有或不伴有肌強直、腱反射減弱等。21.脊髓小腦性共濟失調23型(SCA-23)??致病基因定位于20p13~p12.3，即SCA-23。發(fā)病較晚，年齡在43~56歲之間。病程進展緩慢，臨床表現(xiàn)為小腦性共濟失調如以步態(tài)不穩(wěn)、構音障礙，慢掃視眼動。部分患者有錐體束征下肢振動覺減弱。22.脊髓小腦性共濟失調24型(SCA-24)?致病基因定位于1p36。呈常染色體隱性遺傳。遲發(fā)起病,表現(xiàn)為共濟失調、快速眼動、錐體束征、肌陣攣性抽搐、軸索性神經(jīng)病、弓形足等。23.脊髓小腦性共濟失調25型(SCA-25)?疾病基因定位于2p15~p21。起病年齡在17個月~39歲之間。無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。表現(xiàn)為小腦性共濟失調伴顯著感覺性神經(jīng)病，下肢腱反射消失，類似Friedreich共濟失調和Charcot-Marie-Tooth的臨床表現(xiàn)。部分患者表現(xiàn)為眼震、聽力下降、視覺障礙、斜視、脊柱側凸、弓形足、面肌抽摘或肌纖維顫搐和尿急等。頭部MRI示小腦萎縮。與SCA-18相類似，SCA-25亦介乎SCAs和遺傳學感覺性神經(jīng)病之間的重疊型。24.脊髓小腦性共濟失調26型(SCA-26)?致病基因定位在19p13.3。起病年齡為26~60歲，平均年齡是42歲。臨床表現(xiàn)為緩慢進展的小腦性共濟失調如軀干及肢體的共濟失調、構音障礙、視覺追蹤運動障礙等。無錐體束征感覺及智能隱礙。MRI顯示小腦萎縮而腦橋和延髓保留。CACNA1A基因突變的SCA6與SCA26致病基因均定位于19號染色體上，無CACNA1A基因突變卻定位于SCA6的家族性共濟失調，有可能是基因連鎖了SCA26。25.脊髓小腦性共濟失調27型(SCA-27/FGF14)?致病基因位于13q33.1。起病年齡為28~40歲，但多數(shù)患者自兒童時期開始即出現(xiàn)手的震顫。臨床表現(xiàn)為頭部震顫、眼震、口面部活動遲緩、認知功能障礙、記憶力減退、情緒波動、弓形足等。26.脊髓小腦性共濟失調28型(SCA-28)?致病基因定位于18p11.22~q11.2。發(fā)病年齡為12~36歲，平均為19.5歲。緩慢進展，病程為1~58年。無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。首發(fā)癥狀是站立不穩(wěn)、輕度的步態(tài)不穩(wěn)、肢體協(xié)調障礙，隨后出現(xiàn)構音障礙、錐體束征、眼動異常，如輕度至重度的水平性性和/或眼肌麻痹、水平性和垂直性眼震、眼瞼下垂、慢掃視眼動等。無智能及感覺的障礙。頭部MRI可見小腦萎縮，腦干無明顯萎縮3。27.未確定型?又稱16q22.1染色體連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調型(16q22.1-linkedADCAtypeI)，位于16q22.1基因位點上，編碼Purkinje細胞萎縮相關蛋白1(puratrophin-1)，與16q22.1-linkedADCAtypeⅢ的發(fā)病相關。本型在ADCA中起病最晚，平均起病年齡為55歲。臨床表現(xiàn)是單純性小腦性共濟失調，伴有感覺神經(jīng)性耳聾。本型與SCA4在相同的基因位點上，區(qū)別是后者除共濟失調外，還有明顯的感覺性軸索性神經(jīng)病和錐體束征，且起病較本型早。28.齒狀核-紅核蒼白球-丘腦底核萎縮癥(DRPLA)?致病基因位于12p13.31。在日本較為常見,其發(fā)病率在3%~16%之間，在其他國家較為罕見。主要表現(xiàn)為5主癥癲癇、肌陣攣、舞蹈手足徐動癥、癡呆及小腦性共濟失調。此外，還可有肌張力障礙、帕金森綜合征。二、根據(jù)遺傳類型和臨床表現(xiàn)分類的ADCA分型遺傳性小腦性共濟失調在臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理存在著異質性。Harding根據(jù)遺傳方式和臨床表現(xiàn)進行的ADCAs分類。1ADCAI型?起病年齡在15~65歲之間，多數(shù)在30~40歲發(fā)病。步態(tài)性共濟失調常見.此外，肢體共濟失調、構音障礙、視神經(jīng)萎縮、癡呆、錐體外系征亦較常見，約50%患者表現(xiàn)為核上性眼肌麻痹。多數(shù)SCAs屬于ADCAI型。根據(jù)基因定位的SCAs亞型多數(shù)屬于ADCAI型，即SCAs1。2.ADCAⅡ型?起病年齡在15~35歲之間，有視網(wǎng)膜黃斑色素變性伴有眼肌麻痹、癡呆、錐體束及錐體外系征等。SCAs中的SCA-7相當于ADCAⅡ型。3.ADCAⅢ型?本型起病年齡較晚，多在50歲后發(fā)病。表現(xiàn)為單純性小腦型共濟失調，而不伴有小腦外其他神經(jīng)癥狀和體征。?根據(jù)樸鐘源資料編輯2022年10月10日2818
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述遺傳性共濟失調是一組以慢性進行性小腦性共濟失調為特征的遺傳變性病，為常染色體顯性遺傳，曾稱橄欖橋小腦萎縮。本組疾病病理改變累及小腦及其傳入和傳出徑路，除有小腦神經(jīng)元脫失外，也可見脊髓、腦橋、橄欖核、基底節(jié)、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及周圍神經(jīng)病變。臨床特點是進行性軀干共濟失調、構音障礙、辨距不良、意向震顫等單純小腦癥狀，也可見不自主運動、視覺或聽覺障礙、眼外肌麻痹、錐體束征、感覺異常、顱神經(jīng)麻痹等。臨床癥狀復雜、交錯重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質性。好發(fā)人群多于成年發(fā)?。ù笥?0歲）。顯性共濟失調的起病年齡差別較大，許多類型在成年人起病，也可見嬰兒型和兒童型。起病年齡在2～65歲間，在14歲以前起病者占10%。首發(fā)癥狀多以腦干共濟失調開始。二、癥狀（一）Friedreich型共濟失調Friedreich型共濟失調是表現(xiàn)小腦性共濟失調的最常見特發(fā)性變性疾病，有獨特的臨床特征。1.發(fā)病年齡?通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累，首發(fā)癥狀為進展性步態(tài)共濟失調，步態(tài)蹣跚，左右搖晃，易跌倒;2年內出現(xiàn)雙上肢共濟失調，表現(xiàn)動作笨拙和意向性震顫;早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者仍有雙膝腱反射，雙下肢關節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺不受累，雙下肢無力發(fā)生較晚，為上或下運動神經(jīng)元損害，或二者兼有。2.發(fā)病前的癥狀?在出現(xiàn)癥狀前5年內，通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內側肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾，進行性嚴重脊柱后側凸畸形，可導致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，超聲心動圖可檢出心肌病，可導致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因；其他異常有視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈；痙攣；下肢疼痛和糖尿病等。3.查體?跟-膝-脛試驗及閉目難立征陽性，部分病例有上胸段脊柱畸形、視神經(jīng)萎縮、弓形足、伴心律失?；蛐呐K雜音，少數(shù)伴糖尿病。（二）脊髓小腦性共濟失調脊髓小腦性共濟失調是遺傳性共濟失調(SCA)的主要類型，包括SCA1～28，成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳及共濟失調等是本病的共同特征，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。1.SCA共同癥狀體征30～40歲隱襲起病，緩慢進展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟失調為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃，突然跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙，意向性震顫，眼球震顫，癡呆和遠端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙，腱反射亢進，病理征，痙攣步態(tài)，音叉振動覺及本體覺喪失，通常起病后10～20年不能行走。2.各亞型有各自的特點可以分為28種亞型，在中國以第一種亞型最常見（詳見另文）。SCA1眼肌麻痹；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運動較明顯；SCA3肌萎縮，面肌及舌肌纖顫，眼瞼退縮形成凸眼；SCA4發(fā)音困難；SCA5病情進展非常緩慢，癥狀較輕，不影響壽命;SCA6早期大腿肌痙攣，下視震顫，復視和位置性眩暈;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;（三）遺傳性痙攣截癱多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳，大多在兒童起病，男性多見，主要表現(xiàn)為逐漸進展的下肢痙攣性癱瘓，早期癥狀為行走時雙腿僵硬、不靈活、肌力減弱，由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)，跟-膝-腱反射活躍，病理征陽性，感覺多無障礙，多數(shù)有弓形足，；有時伴有眼球震顫和脊柱側凸。疾病緩慢進展，隨著年齡增大，雙上肢也受影響；當累及延髓支配肌群時，可出現(xiàn)構音障礙、吞咽困難，晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。三、病因小腦性共濟失調為常染色體顯性遺傳。近年來部分亞型基因已被克隆和測序，致病基因三核苷酸(CAG)重復序列動態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。三核甘酸動態(tài)突變是一種新型的突變形式，其是由于DNA中的基重復單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴增而導致。正常情況下，重復單位拷貝數(shù)有一定限制，在動態(tài)突變下，則顯著增加。四、檢查（一）實驗室檢查1.脊髓小腦性共濟失調腦脊液檢查正常。2.外周血白細胞檢測相應基因CAG擴增，證明SCA的基因缺陷。3.Friedreich型共濟失調DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號內含子GAA大于66次重復。（二）影像學檢查1.脊髓小腦性共濟失調CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯。2.Friedreich型共濟失調X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細。五、預防應進行遺傳咨詢，預防措施包括避免近親結婚，攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生，本病發(fā)展緩慢，如無嚴重的的心肺并發(fā)癥，多數(shù)不影響壽命，少數(shù)患者臥床不起而殘廢。2022年10月07日293
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王夢陽主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 神經(jīng)內科 介紹共濟失調是缺乏自愿的肌肉協(xié)調和失去控制運動的能力，影響步態(tài)的穩(wěn)定性，眼睛的運動和言語。脊髓小腦共濟失調（SCA）是一種遺傳性疾病（常染色體顯性遺傳），是進行性，神經(jīng)退行性和異質性疾病，主要影響小腦。SCA是遺傳性小腦共濟失調的子集，是一種罕見的疾病。迄今為止，已經(jīng)鑒定出40多種不同的遺傳SCA，它們按照遺傳位點按鑒定順序分類。SCA1是第一個描述的SCA，然后依次識別其他亞型。SCA并非強制性地表示它僅限于小腦和脊髓。它也可能涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分，例如橋腦核，脊髓，周圍神經(jīng)，皮質，基底神經(jīng)節(jié)等。[1]定義明確且常見的類型是SCA1，SCA2，SCA3和SCA6，它們占案例的一半以上，其他罕見變體構成了其余案例。[1][2]SCA非常難以從基因型和表型上理解，并且很難一次描述所有變體。去：病因學幾種類型的脊髓小腦共濟失調與預期相關，其中連續(xù)一代中存在CAG重復序列逐漸擴大的趨勢。CAG重復擴增發(fā)生在SCA1、2、3、6、7、8、12和17中。類似地，SCA 10是由ATTCT（五核苷酸）的擴增引起的，SCA 31、36、37涉及TGGAA（五核苷酸）的擴增。 ，GGCCTG（六核苷酸）和ATTTT（五核苷酸）。其他SCA亞型較為罕見，涉及其他重復擴展或單核苷酸變異。[1]SCA5，SCA13，SCA14和SCA19參與了錯義突變，而SCA15，SCA20和SCA39涉及基因的缺失或重復。[3]去：流行病學脊髓小腦性共濟失調的全球患病率為每100000例1至5，歐洲整體患病率為每100000例0.9至3，有些地區(qū)存在差異，例如意大利為2/100000，挪威為4/100000，葡萄牙為5/100000。[4][1]SCA3（25％至50％）最普遍，其后是SCA2（13％至18％），SCA6（13-15％）和SCA7。[5]不同類型的頻率因地區(qū)而異。亞洲國家的公布數(shù)據(jù)有限；但是，已經(jīng)在印度，中國，新加坡，日本和韓國進行了研究。盡管SCA3在全球范圍內最為常見，但發(fā)現(xiàn)SCA2在韓國和印度最為常見。[6]去：病理生理學脊髓小腦性共濟失調的確切發(fā)病機理仍不清楚。但是許多研究系列表明，SCA的常見機制是導致蛋白質產(chǎn)物異常的基因突變，轉錄失調，自噬功能障礙，通道病，線粒體功能障礙，毒性RNA功能增加。[4]六種形式的SCA涉及CAG重復擴增，編碼谷氨酰胺，谷氨酰胺被組裝成紫杉醇，其將蛋白質構型改變?yōu)棣抡郫B結構，并通過常染色體遺傳作用獲得毒性功能。紫杉醇是由于聚谷氨酰胺（超過40種谷氨酰胺）的膨脹而錯誤折疊的蛋白質，該聚谷氨酰胺異常轉移并積聚在細胞核中，與其他蛋白質相互作用并寡聚形成浦肯野細胞中的核內內含物。[6]通常，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在共濟失調，它調節(jié)正常的蛋白質穩(wěn)態(tài)和細胞骨架調節(jié)。生化研究表明，SCA2中的細胞質聚集，SCA1，SCA3和SCA7中的細胞核以及SCA7中的核仁。泛素-蛋白酶體蛋白水解復合物靶向共濟素，以試圖降解去除物并形成聚集體。此外，細胞與異常紫杉素的相互作用在發(fā)病機理中也有一定作用。蝦青素與其他蛋白質結合，包括與TATA結合的轉錄蛋白質和與CREB結合的蛋白質，損害其功能會破壞正常的轉錄調控，從而導致異常和不受控制的轉錄。一些假設宣布，核內包裹體不應該是細胞功能障礙的唯一原因。在SCA子類型1中，Ataxin-1是聚谷氨酰胺的不間斷擴增。組氨酸打斷的聚谷氨酰胺束不受影響，也沒有任何病理作用。除紫杉醇-1外，針對1C2單克隆抗體的免疫應答在1型SCA的發(fā)病機理中也有一定作用。[7]14-3-3蛋白結合并穩(wěn)定由Akt磷酸化調節(jié)的ataxin-1，降低了ataxin-1的正常蛋白水解，從而增加了神經(jīng)毒性。[8]涉及變性的主要細胞是浦肯野細胞，不涉及其他細胞，例如顆粒細胞，星形膠質細胞，高爾基體細胞和少突膠質細胞。[9]Purkinje細胞調節(jié)精細運動和肌肉協(xié)調。因此，浦肯野細胞的變性與共濟失調高度相關。一些研究支持僅普肯野細胞參與和易受傷害的原因是由于其大的細胞體具有豐富的細胞質和顆粒，長而突出的樹突具有許多延伸（樹狀化）。蛋白質聚集也損害軸突運輸。[10]線粒體的正常功能和能量供應對于存活，神經(jīng)元傳導以及活性浦肯野細胞樹突樹的發(fā)育至關重要。線粒體功能障礙導致浦肯野細胞變性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分，例如齒狀核和黑質引起帕金森氏癥，運動皮層引起隨意的肌肉運動，而腦干運動核引起眼球運動和舌頭運動異常。[11]脊髓，丘腦和周圍感覺神經(jīng)元的累及是可變的。涉及電壓門控鈣通道突變的通道病會導致鈣從鈣存儲區(qū)（例如SCA15、16和29中的內質網(wǎng)）和SCA28中的線粒體鈣內流釋放，從而導致鈣激活和Purkinje細胞凋亡。突觸前和突觸后鈣信號傳導由CACNA1A基因編碼的鈣通道的alpha1A亞基組成，并且CACNA1A基因的突變發(fā)生在SCA6中，這破壞了Purkinje細胞突觸連接中脈沖的正常傳遞。神經(jīng)傳導過程中電生理放電所需的電壓門控鉀通道的正常功能。在SCA13中，電壓門控鉀通道KCNC3的突變會損害浦肯野細胞的正常傳導。[3]自噬的喪失（另一種內置的蛋白水解機制）以及錯誤折疊的長聚谷氨酰胺長肽的積累可能是神經(jīng)變性的原因。[12]聚谷氨酰胺鏈的長度和數(shù)量決定了神經(jīng)毒性的程度，隨后的細胞凋亡和變性以及疾病的嚴重性（較早發(fā)作）。一些研究表明，含有RNA的密碼子重復序列也積累形成了SCA8、31和36中的RNA焦點。這種RNA焦點螯合了RNA結合蛋白，這些蛋白改變了轉錄調控，RNA剪接能力導致了神經(jīng)毒性。轉錄失調直接導致SCA1、3、7和17中的神經(jīng)變性。最近的研究證實，DNA修復可以通過擴展修飾CAG。[4]因此，編碼異常的其他非蛋白質缺陷（例如DNA損傷，染色質乙?；淖儯p害DNA修復，從而導致CAG擴增。[5]去：組織病理學大體檢查顯示小腦萎縮和側腦室增大，尤其是在SCA2，SCA3和SCA7中；腦干和大腦皮層萎縮；黑質色素損失和腦白質變灰。[13]組織病理學檢查顯示神經(jīng)元明顯丟失，主要是小腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的浦肯野細胞，可能是腦橋，脊髓，mis，齒狀核和髓質；脊髓前角髓磷脂丟失；腦中顱神經(jīng)的運動神經(jīng)元莖和軸突丟失。在某些情況下，免疫組織化學研究顯示泛素和1C2陽性核內和細胞質內含物。[6][14]患有帕金森氏癥和癡呆癥的患者表現(xiàn)出路易體，神經(jīng)炎性斑塊和纏結。[13]去：歷史與物理家族病史至關重要，除非是非親子關系和收養(yǎng)，否則不容錯過。癥狀的發(fā)作和持續(xù)時間是可變的，盡管多年來的逐漸發(fā)作和緩慢進展的歷史具有積極的影響。這種進展性疾病的持續(xù)時間很重要，因為要花費數(shù)年才能完全顯現(xiàn)出來。一個家庭的個體成員之間的臨床特征可能會有很大差異。在各種脊髓小腦性共濟失調亞型之間，即使在家庭成員或家族間病例中，表型特征也有很大的重疊。兒童和青少年的表型通常較嚴重且較早發(fā)作。一些研究得出結論，三聯(lián)體重復序列擴增的大小會影響疾病的嚴重程度和發(fā)作，并具有直接的關系，即，三聯(lián)體重復序列的大小越大，表現(xiàn)越嚴重和發(fā)作越早。[1]某些體征和癥狀因遺傳差異和亞型以及每種亞型的某些特征而不同。[6]在神經(jīng)系統(tǒng)檢查中，反射亢進和眼球跳動提示某些SCA類型，因此不太可能診斷SCA 2型。SCA1、2、3、4和18之間的虛弱，麻木和疼痛（周圍神經(jīng)病變）更為一致，但SCA4最具有感覺神經(jīng)病變的特征。黃斑變性和視覺障礙與SCA7更一致。同樣，SCA1、2和3通常出現(xiàn)眼部肌無力，不自主的眼球運動（眼球震顫），眼睛突出，肌束顫動和帕金森氏癥。大多數(shù)亞型都重疊有金字塔形體征，例如痙攣，肌肉無力，反射亢進。SCA10在癲癇發(fā)作，SCA14肌肉痙攣性收縮（肌陣攣），面部和舌頭短暫收縮（纖毛）伴SCA36，SCA12、27的異常非自愿運動（舞蹈癥）和震顫以及SCA 34的魚鱗狀斑塊中更為普遍。其他常見的發(fā)現(xiàn)包括異常的運動或姿勢，認知和精神問題，震顫，快速的非自愿運動（舞蹈?。?，聽力下降。[4]去：評價在進行基因分析之前，臨床表現(xiàn)和表征是必不可少的。但是各種SCA亞型的表型重疊，因此，基因型已成為診斷的金標準。在最近的進展中，對表型分化的更多描述有助于分類變體?；驒z測分子遺傳學分析和測試的進展加快了明確的早期分類和診斷的速度。另外，識別特定突變的基因有助于測試其他家族成員中的相同基因。在陽性家族史的背景下，基因檢測是確定脊髓小腦共濟失調亞型的確定方法。不同SCA基因位點中核苷酸重復序列的聚合酶鏈反應（PCR）有助于鑒定涉及的特定基因和核苷酸重復序列。[14][15]在臨床可疑患者中，首先應在最常見的SCA（例如SCA1、2和3）上進行基因檢測，然后如果第一系列檢測為陰性，則應進行其他亞型的檢測。這是更方便和技術性的，因為在主要SCA中很有可能獲得積極的測試結果，并減少了財務負擔和時間。但是，在具有復雜或獨特表型特征的情況下，可能需要進一步的遺傳評估，以指導確定性亞型的特定基因檢測。[6]可以通過基因測試來進行產(chǎn)前篩查，但是存在終止妊娠的風險并且缺乏隨訪。在最常見的和眾所周知的亞型中，例如SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA8和SCA10，還進行了突變的血液檢測。神經(jīng)影像學神經(jīng)影像學顯示，小腦萎縮在SCA2中最突出，在其他亞型中最少，腦室擴大，以及大腦其他部位也萎縮。在某些SCA中，某些特定的局灶性或區(qū)域性萎縮是SCA3的小腦萎縮，SCA3的第四腦室萎縮，SCA5的保留小腦干萎縮，SCA6的孤立性小腦萎縮，SCA8的小腦ver部和半球萎縮以及SCA10，大腦某些細微的代謝異常，在結構成像中不明顯，可通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）掃描和磁共振波譜法檢測到；但是，由于可用性和費用的原因，很少定期執(zhí)行。電生理測試隨著浦肯野細胞功能的喪失和感覺神經(jīng)元的軸突神經(jīng)病，可以通過電生理學檢查來檢查神經(jīng)傳導動作電位的狀態(tài)。但是此測試無法區(qū)分SCA的亞型。去：治療/管理脊髓小腦共濟失調是一種無法完全治愈的遺傳性疾病。治療主要是對癥治療，以減輕癲癇發(fā)作，震顫，抑郁，共濟失調和眼部癥狀等癥狀?？梢允褂脤ΠY治療的抗癲癇藥，對肌張力障礙注射肉毒桿菌毒素，β受體阻滯劑和普立米酮，對抑郁癥的抗抑郁藥和帕金森病中的左旋多巴等，可用于對癥治療。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和SCA中使用N-乙酰半胱氨酸顯示出一些好處。西酞普蘭通過降低ataxin-3的水平而受益，并改善了患者的行為狀態(tài)。Dantrolene抑制鈣從其儲存庫中的釋放，并保護Purkinje細胞。氯唑沙宗是FDA批準的鈣激活鉀通道的活化劑，[16]據(jù)報道，唑吡坦在某些SCA2病例中可暫時改善小腦功能障礙，而纈草酸在SCA3患者中的對照試驗顯示某些患者的小腦功能障礙有所改善。[4]但是任何清除累積的錯誤折疊的突變蛋白的治療方法都可能是潛在的治療選擇。[12]泛素蛋白體和自噬是去除聚集的錯誤折疊蛋白的兩個主要途徑。已經(jīng)研究了幾種可以抵消錯誤折疊的蛋白質介導的過程的試劑?；瘜W分子伴侶，例如二甲基亞砜，三甲胺N-氧化物和甘油可以加速突變蛋白的降解。[12][17]結果表明，蛋白酶體催化亞基不能有效地裂解聚谷氨酰胺。因此，已經(jīng)使用通過非催化方法增強的蛋白酶體活性。雷帕霉素（mTOR）的哺乳動物目標是調節(jié)自噬的信號傳導途徑。雷帕霉素，一種mTOR抑制劑，上調自噬并通過降解防止突變蛋白的積累。此外，其他一些藥物，例如哌克西林，尼克洛沙米，胺碘酮也可以抑制mTORC1。其他機制包括增加細胞內葡萄糖，從而增加抑制mTOR的5-磷酸葡萄糖，地塞米松對I類PI3K和AKT的調節(jié)可誘導自噬。在患者中使用反義寡核苷酸顯示小腦共濟素表達降低至75％以下，延遲了SCA的發(fā)作，浦肯野細胞的放電頻率增加以及運動功能得到改善。[4][18]其他基于RNA的療法，例如干擾RNA和microRNA抑制多谷氨酰胺誘導的神經(jīng)變性。[16]在某種程度上，抗氧化劑和NMDA也可以預防神經(jīng)變性。神經(jīng)康復和物理療法對改善運動功能在SCA的管理中起著至關重要的作用。[19][20]物理療法的重點是恢復和維持患者的姿勢平衡，步態(tài)和體力，這有助于他們保持獨立性。研究表明，共濟失調的輕度階段經(jīng)過六個月的物理治療后，其平衡能力和步態(tài)有明顯改善。職業(yè)療法包括適應性設備，例如輪椅支撐，拐杖，助行器，書寫和進食設備，以幫助他們使日常生活更加輕松，從而減輕了尋求幫助的負擔?？梢酝ㄟ^通信設備和行為干預來增強語音治療。[5]去：鑒別診斷由于小腦共濟失調的臨床表現(xiàn)范圍廣泛，因此其鑒別診斷十分復雜。非遺傳性共濟失調SCA的最鮮明特征之一是共濟失調。共濟失調可以由多種病因引起，例如威爾遜病，維生素B12缺乏癥，甲狀腺功能減退，放射線照射，阿諾-基亞里畸形，飲酒障礙，轉移性腫瘤，副腫瘤疾病，幾種酶缺乏癥等。對癌癥，內分泌功能障礙的進一步評估，代謝紊亂，營養(yǎng)缺乏，毒素和多系統(tǒng)參與對排除疾病至關重要。[1]藥物引起的運動障礙精神抑制藥引起的肌張力障礙（眼瞼痙攣，斜頸）可與SCA相關的肌張力障礙混淆。苯二氮卓類，苯海拉明，多巴胺拮抗劑等是這些以肌張力障礙為副作用的藥物的一些例子。急性病毒性小腦炎和感染后共濟失調引起小腦炎的病毒感染（Epstein-Barr病毒，柯薩奇病毒）和影響小腦的幾種細菌感染（如萊姆病，梅毒，軍團菌）雖然很少見，但可能導致小腦共濟失調。局灶性共濟失調諸如梗塞，出血，硬膜下血腫等血管損傷最終導致同側局灶性小腦共濟失調以及其他相關癥狀。其他常染色體隱性共濟失調無論是常染色體隱性遺傳還是常染色體顯性遺傳，共濟失調都是主要癥狀。Friedreich共濟失調，線粒體共濟失調和共濟失調毛細血管擴張是主要的隱性共濟失調。由于大多數(shù)臨床體征和癥狀相似且重疊，因此很難在臨床上將隱性共濟失調與SCA區(qū)別開來，這需要進行基因測試以進行區(qū)分。[21]牙周古盧氏肌萎縮它具有與SCA相似的多種表現(xiàn)形式，例如進行性共濟失調，肌張力障礙，肌陣攣，舞蹈性運動，癲癇發(fā)作，肌張力障礙等。它還涉及到CAG三重重復預期。[22]脆性X相關震顫共濟失調綜合癥它主要發(fā)生在老年人群中，是由FMR1基因中GCC重復序列的擴增引起的。除震顫共濟失調外，此綜合征中還存在其他特定的體征，即卵巢早衰，SCA中不存在。[23]Gerstmann-Straussler-Schenker綜合征它是一組of病毒疾病，與SCA共濟失調相似。其通過病理性的含有ion病毒蛋白的淀粉樣蛋白斑塊來區(qū)分。[24]發(fā)作性共濟失調1型和2型偶發(fā)性共濟失調是遺傳性疾病，通常是由某些刺激物（如運動或姿勢突然改變）引起的。Chorea亨廷頓舞蹈病，錫德納姆舞蹈病，棘皮棘皮病與運動，動眼，認知障礙和肌張力障礙相關，如SCA。免疫介導的共濟失調這是一組表現(xiàn)出小腦共濟失調的罕見疾病。在這些疾病中，血清中發(fā)現(xiàn)了自身抗體。其中一些疾病包括面筋共濟失調，橋本腦病，多發(fā)性硬化癥等。[25]去：預后脊髓小腦性共濟失調亞型的基因型-表型關系的分化有助于改善預后。盡管花很長時間才能體會到各種癥狀和體征，但一旦發(fā)現(xiàn)，幾乎是不可逆的。但是，對癥治療可能會改善預后。生存取決于CAG重復擴增的長度。一項縱向隊列研究得出的結論是，SCA1的平均10年生存率僅為57％，而SCA6的平均10年生存率則為87％。SCA伴吞咽困難的生存率最短。[26]大多數(shù)患者在疾病發(fā)作10到15年后需要輪椅支撐，但物理治療可能會延遲輪椅需求。去：并發(fā)癥后遺癥和脊髓小腦性共濟失調的并發(fā)癥出現(xiàn)較晚，并取決于疾病的傳播以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的部分。脊髓小腦共濟失調的大多數(shù)亞型分布在小腦和脊髓之外。在許多情況下，癥狀和并發(fā)癥之間的差異是任意的，但輕度時可以考慮癥狀，但嚴重時，并發(fā)癥是癥狀的后期后果，會干擾正常的生活活動。帕金森癥由于黑質的多巴胺能神經(jīng)元的相關神經(jīng)變性，最常見于SCA2，很少見于SCA3和SCA17。[27]肌張力障礙，震顫和運動障礙的進展共濟失調伴有肌張力障礙會增加疾病的嚴重程度。[28]肌張力障礙是SCA最常見的并存疾病之一。[29]抑郁癥，癡呆癥和認知障礙抑郁是影響神經(jīng)退行性疾?。òㄇ榫w功能受損的SCA）患者主觀健康觀念的主要長期因素。[2]抑郁癥狀受性和尿功能障礙，人格障礙和認知障礙的影響。認知障礙主要與SCA1相關。在日本的一項案例研究中發(fā)現(xiàn)了癡呆癥，該病目前患有嚴重的SCA31晚期。[13]眼科并發(fā)癥眼動能力受損和視網(wǎng)膜病變是SCA7的常見眼功能。據(jù)報道，中央黃斑變性涉及黃斑，隨后向周圍擴散。因此，可能會出現(xiàn)中樞視力障礙，然后逐漸出現(xiàn)完全視力喪失。[30][31]瞼痙攣是SCA31的罕見表現(xiàn)。[32]在少數(shù)情況下注意到異常的眼跳運動和眼球震顫。吞咽困難和構音障礙在SCA2，SCA3，SCA6和SCA7亞型中可見到腦干運動核的變性，導致吞咽和發(fā)聲困難。在這些患者中，由于吸入性肺炎導致的死亡很常見。[33]癲癇發(fā)作和發(fā)作性睡病五核苷酸重復SCA10的擴增將癲癇的機會增加6到10倍。[34]2020年10月01日8945
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宋福祥副主任醫(yī)師 深圳市龍華區(qū)婦幼保健院 兒童神經(jīng)康復科 概述斜視性眼陣攣-肌陣攣-共濟失調綜合征，于1962年首次報道的，是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，年發(fā)病率1/1000萬，兒童和成人均可發(fā)病，常伴有腫瘤，在兒童時期發(fā)病常伴神經(jīng)母細胞瘤，成人發(fā)病主要由肺癌及乳腺癌引起，其次為子宮頸癌，卵巢癌，淋巴瘤等，故由稱為副腫瘤斜視性眼陣攣-肌陣攣-共濟失調綜合征。該病還可見與病毒感染后引起腦炎，血管疾病，多發(fā)性硬化，HIV感染，外傷及中毒性腦病。臨床表現(xiàn)該病多呈急性或亞急性起病，波動性進展。病變主要累及腦干和小腦。臨床癥狀表現(xiàn)為雙眼在水平、旋轉和垂直方向的快速共軛擺動，呈持續(xù)的無序性，在眼球隨意運動或需要固定時加重，有時伴有軀干、四肢、頭面部的肌陣攣，共計失調和及腦干廣泛性的損害，是本病特征性表現(xiàn)。斜視性眼陣攣可以作為單一的癥狀，也可作為特殊癥狀與其他癥狀，肌陣攣、共濟失調綜合征，構音障礙一并發(fā)生，也有報道惡心和或嘔吐可以是OMA的首發(fā)癥狀。輔助檢查：OMA的血清和腦脊液中科檢測到抗-ri抗體存在。CT掃描無異常發(fā)現(xiàn)。MRI檢查有時可見腦干部異常信號。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)輕度腦蛋白增高，可伴有寡克隆區(qū)帶陽性，抗N-甲基-M-天冬氨酸受體陽性。2020年04月14日3329
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