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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述遺傳性共濟失調(diào)是一組以慢性進行性小腦性共濟失調(diào)為特征的遺傳變性病，為常染色體顯性遺傳，曾稱橄欖橋小腦萎縮。本組疾病病理改變累及小腦及其傳入和傳出徑路，除有小腦神經(jīng)元脫失外，也可見脊髓、腦橋、橄欖核、基底節(jié)、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及周圍神經(jīng)病變。臨床特點是進行性軀干共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、辨距不良、意向震顫等單純小腦癥狀，也可見不自主運動、視覺或聽覺障礙、眼外肌麻痹、錐體束征、感覺異常、顱神經(jīng)麻痹等。臨床癥狀復雜、交錯重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質(zhì)性。好發(fā)人群多于成年發(fā)?。ù笥?0歲）。顯性共濟失調(diào)的起病年齡差別較大，許多類型在成年人起病，也可見嬰兒型和兒童型。起病年齡在2～65歲間，在14歲以前起病者占10%。首發(fā)癥狀多以腦干共濟失調(diào)開始。二、癥狀（一）Friedreich型共濟失調(diào)Friedreich型共濟失調(diào)是表現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，有獨特的臨床特征。1.發(fā)病年齡?通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累，首發(fā)癥狀為進展性步態(tài)共濟失調(diào)，步態(tài)蹣跚，左右搖晃，易跌倒;2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟失調(diào)，表現(xiàn)動作笨拙和意向性震顫;早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者仍有雙膝腱反射，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺不受累，雙下肢無力發(fā)生較晚，為上或下運動神經(jīng)元損害，或二者兼有。2.發(fā)病前的癥狀?在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)，通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內(nèi)側(cè)肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾，進行性嚴重脊柱后側(cè)凸畸形，可導致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，超聲心動圖可檢出心肌病，可導致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因；其他異常有視神經(jīng)萎縮、眼球震顫、、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈；痙攣；下肢疼痛和糖尿病等。3.查體?跟-膝-脛試驗及閉目難立征陽性，部分病例有上胸段脊柱畸形、視神經(jīng)萎縮、弓形足、伴心律失?；蛐呐K雜音，少數(shù)伴糖尿病。（二）脊髓小腦性共濟失調(diào)脊髓小腦性共濟失調(diào)是遺傳性共濟失調(diào)(SCA)的主要類型，包括SCA1～28，成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳及共濟失調(diào)等是本病的共同特征，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。1.SCA共同癥狀體征30～40歲隱襲起病，緩慢進展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃，突然跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙，意向性震顫，眼球震顫，癡呆和遠端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙，腱反射亢進，病理征，痙攣步態(tài)，音叉振動覺及本體覺喪失，通常起病后10～20年不能行走。2.各亞型有各自的特點可以分為28種亞型，在中國以第一種亞型最常見（詳見另文）。SCA1眼肌麻痹；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運動較明顯；SCA3肌萎縮，面肌及舌肌纖顫，眼瞼退縮形成凸眼；SCA4發(fā)音困難；SCA5病情進展非常緩慢，癥狀較輕，不影響壽命;SCA6早期大腿肌痙攣，下視震顫，復視和位置性眩暈;SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害也較突出。SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;（三）遺傳性痙攣截癱多數(shù)呈常染色體顯性遺傳，也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳，大多在兒童起病，男性多見，主要表現(xiàn)為逐漸進展的下肢痙攣性癱瘓，早期癥狀為行走時雙腿僵硬、不靈活、肌力減弱，由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)，跟-膝-腱反射活躍，病理征陽性，感覺多無障礙，多數(shù)有弓形足，；有時伴有眼球震顫和脊柱側(cè)凸。疾病緩慢進展，隨著年齡增大，雙上肢也受影響；當累及延髓支配肌群時，可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難，晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。三、病因小腦性共濟失調(diào)為常染色體顯性遺傳。近年來部分亞型基因已被克隆和測序，致病基因三核苷酸(CAG)重復序列動態(tài)突變，拷貝數(shù)逐代增加為致病原因。三核甘酸動態(tài)突變是一種新型的突變形式，其是由于DNA中的基重復單位拷貝數(shù)不穩(wěn)定擴增而導致。正常情況下，重復單位拷貝數(shù)有一定限制，在動態(tài)突變下，則顯著增加。四、檢查（一）實驗室檢查1.脊髓小腦性共濟失調(diào)腦脊液檢查正常。2.外周血白細胞檢測相應(yīng)基因CAG擴增，證明SCA的基因缺陷。3.Friedreich型共濟失調(diào)DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號內(nèi)含子GAA大于66次重復。（二）影像學檢查1.脊髓小腦性共濟失調(diào)CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯。2.Friedreich型共濟失調(diào)X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細。五、預(yù)防應(yīng)進行遺傳咨詢，預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生，本病發(fā)展緩慢，如無嚴重的的心肺并發(fā)癥，多數(shù)不影響壽命，少數(shù)患者臥床不起而殘廢。2022年10月07日
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王夢陽主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 神經(jīng)內(nèi)科 線粒體疾病代表了由線粒體呼吸鏈功能障礙原發(fā)性缺陷引起的一組異質(zhì)性疾病。它們出現(xiàn)在任何年齡，是核或線粒體 DNA (mtDNA) 突變的結(jié)果 。線粒體疾病可表現(xiàn)為多器官疾病，常表現(xiàn)為神經(jīng)功能障礙，最常見的神經(jīng)系統(tǒng)特征包括耳聾、肌病、共濟失調(diào)、上瞼下垂、眼肌麻痹和視網(wǎng)膜色素變性。許多具有遺傳學特征的線粒體疾病表現(xiàn)為包括不同綜合征的臨床特征組合，如 Kearns-Sayre 綜合征 (KSS)、慢性進行性眼外肌麻痹 (CPEO) 、線粒體腦病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作 (MELAS) ，肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維 (MERRF)、神經(jīng)源性無力伴共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性 (NARP) 以及 Leigh 綜合征 (LS) 。即使在這些綜合征中，也可能存在臨床變異性，并非所有患者均符合不同的臨床表型。首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王夢陽 更多的診斷挑戰(zhàn)是少數(shù)患者（有或無家族史）表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)。盡管共濟失調(diào)是一些特征明確的線粒體綜合征的公認特征，如 MELAS、MERRF、NARP、POLG 相關(guān)共濟失調(diào)神經(jīng)病譜 (ANS)，包括線粒體隱性共濟失調(diào)綜合征 (MIRAS) 和感覺性共濟失調(diào)神經(jīng)病構(gòu)音障礙和眼肌麻痹 (SANDO)，但上述突變的基因檢測并不總是陽性。這是因為特定突變血液中檢測不到 。在這種情況下，肌肉活檢可能是疑似病例診斷工作中的有用研究，因為它可以證明提示潛在線粒體生化缺陷的組織學和組織化學異常 。然而，沒有特定的指南來選擇進行性共濟失調(diào)患者進行肌肉活檢。肌肉活檢在任何原因不明的進行性共濟失調(diào)患者中的作用和診斷率需要澄清。 對大量（126 例）進行肌肉活檢的進行性小腦性共濟失調(diào)患者的回顧性綜述表明，線粒體疾病很可能是進行性小腦性共濟失調(diào)的常見原因（高達 23%），肌肉活檢是這類病例的重要診斷試驗?！肮矟д{(diào) +”表型的患者構(gòu)成了轉(zhuǎn)診進行肌肉活檢的大多數(shù)患者。91% 的組織學疑似/基因確診線粒體疾病患者出現(xiàn)“共濟失調(diào) +”，而單純共濟失調(diào)患者為 9%。因此，其他特征，如耳聾、血糖控制受損/糖尿病、肌陣攣、神經(jīng)病變或痙攣性下肢輕癱更可能與線粒體疾病診斷相關(guān)。關(guān)注家族史有助于解釋肌肉活檢結(jié)果以及指導和驗證后期的基因結(jié)果。然而，家族史和遺傳方式的存在并不能預(yù)測這些患者發(fā)生線粒體疾病的可能性。其可能的原因有以下幾種，包括這些家族中疾病的晚期發(fā)作（以及在之前的親屬中可能死于其他原因），以及最近發(fā)生的突變。 9/27 例 (33%) 患者獲得了提示線粒體病理的組織學和組織化學變化患者的基因確認。在 2 例患者中，即使在肌肉存在正常組織學變化的情況下，也作出了線粒體疾病的基因診斷，表明正常肌肉組織學和組織化學不排除線粒體疾病。值得注意的是，SPG7 患者可能存在提示線粒體功能障礙的肌肉組織學異常，這在之前已有描述 。對于其余未確診的患者，高輸出全外顯子測序的日益可用將可能在檢測共濟失調(diào)綜合征基礎(chǔ)上的致病變體中發(fā)揮作用 。使用肌肉活檢作為靶向下游遺傳分析的手段，將加速已知突變的鑒定以及提供與遺傳缺陷一致的生化缺陷的證據(jù)，從而為新遺傳變異的假定致病性質(zhì)增加權(quán)重。 在回顧時，50 例肌肉活檢正常的患者仍無其共濟失調(diào)的特異性診斷。其中 26 例患者 (52%) 有家族史，推測遺傳共濟失調(diào)可能是病因。隨著下一代測序的引入，其中一些患者獲得了如下診斷： 2 例 SPG7 患者，2 例 C 型尼曼匹克病患者 ，1 例發(fā)作性共濟失調(diào) 2 型患者 ，1 例共濟失調(diào)毛細血管擴張癥患者 ，1 例 ARSACS 患者 ，2 例患者SCA14 ，1 例患者SCA28 ，1 例患者 SCA35。如果我們排除所有上述最終確診的患者，線粒體疾病的患病率將高達 43%。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了對所有進行性共濟失調(diào)患者進行定期復查和診斷再評估的必要性。2020年05月20日2511
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荊志偉主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 腦病科 現(xiàn)在呢，我們的影像學非常的發(fā)達。 出現(xiàn)了行動不穩(wěn)當，走路一偏一邪走路一腳一伸。 或者不能夠正常的站立或者站立之后，閉著眼睛就會摔倒。 這些情況呢，叫做共濟失調(diào)。 那么怎么判斷這個供給失調(diào)是什么原因呢，當然了，共濟失調(diào)最大的一個病因就是小腦，因為我們知道人有大腦和小腦。 大腦管人的智能小腦就管你的平衡能力。 那么小腦功能失調(diào)，就會引起宮頸失調(diào)。 就是會引起這種走路一歪一斜，有的像醉漢，有的象腿瘸了這種情況下呢就是供給失調(diào)。 那么我們要及時到醫(yī)院去就醫(yī)到了醫(yī)院呢，首先要做一個腦子的CT或者磁共振。 這個磁共振和信息做出來呢，就很容易能看出來小腦的形態(tài)。 如果小腦袋里面有缺血出血或者小腦的萎縮或者小腦的炎癥性的病變，都會引起供給失調(diào)，所以與小腦形態(tài)狀態(tài)有關(guān)的這種供給失調(diào)呢，就叫做小腦性供給失調(diào)。 這個病呢，通過有降雪通過臨床診斷都是很容易明確的。2020年05月15日1656
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張偉赫主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 神經(jīng)科 在系列文章一中我們講到小明經(jīng)過一些特別檢查后就確診了一種疾病，當停止進食面條后共濟失調(diào)的癥狀就逐漸好轉(zhuǎn)起來。相信大家現(xiàn)在已經(jīng)看的一頭霧水，下面我們就來揭曉答案。其實，小明得的病叫做谷蛋白共濟失調(diào)，這是一種對麩質(zhì)過敏所導致的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。麩質(zhì)，學名谷蛋白，俗稱面筋，是谷物（小麥、大麥、黑麥以及燕麥）中的一組蛋白質(zhì)，而眾所周知谷物是面食類產(chǎn)品的原材料。對于遺傳易感性個體（也就是基因決定容易患病的人群）攝入麩質(zhì)后可能會導致不同系統(tǒng)產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，從而引發(fā)自身免疫性疾病。麩質(zhì)過敏可累及多個臟器損傷，主要表現(xiàn)為腸病、皰疹樣皮炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中神經(jīng)系統(tǒng)受累以小腦共濟失調(diào)最為多見。因此，我們的小明就是一位具有遺傳易感性的患者，在長期攝入面食中的谷蛋白后，久而久之就導致了小腦的損傷，從而誘發(fā)了共濟失調(diào)，而在停止攝入后小腦損傷亦即停止，癥狀也就隨之得以改善。這就是解答了我們系列一中所提出的部分問題了。在下面的系列文章中我們還會針對谷蛋白共濟失調(diào)的臨床特點，怎樣診斷以及如何治療和預(yù)防等內(nèi)容進行介紹，歡迎大家繼續(xù)跟進。注：本系列科普文章所列舉病例均為神經(jīng)免疫專病門診診治的真實案例，為保護患者隱私，已對涉及患者的隱私部分加以修改。2018年08月22日2455
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張偉赫主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 神經(jīng)科 小腦性共濟失調(diào)的原因種類繁多，診斷起來亦較為困難，除非伴有明確的家族遺傳病史。而對于散發(fā)共濟失調(diào)，即無明確家族史的患者診斷則難上加難，因此很多小腦共濟失調(diào)患者久久得不到診斷及治療，大大延誤了最佳治療時期。對于這部分長期得不到明確診斷的患者，需要注意查找罹患腫瘤的風險，尤其是小腦共濟失調(diào)進展較為快速的患者。我們把這部分伴有腫瘤的小腦共濟失調(diào)稱之為副腫瘤性小腦共濟失調(diào)。副腫瘤性小腦變性為副腫瘤神經(jīng)綜合征中最常見且辨識度最高的類型之一，與腫瘤關(guān)系密切，其中女性患者更易伴發(fā)卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌以及乳腺癌等婦科腫瘤，男性患者可伴有小細胞肺癌、精囊癌及霍奇金淋巴瘤等。盡早進行腫瘤的篩查可使部分患者的臨床癥狀得到一定改善。2018年04月09日2013
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