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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述遺傳性共濟失調是一組以慢性進行性小腦性共濟失調為特征的遺傳變性病，為常染色體顯性遺傳，曾稱橄欖橋小腦萎縮。本組疾病病理改變累及小腦及其傳入和傳出徑路，除有小腦神經元脫失外，也可見脊髓、腦橋、橄欖核、基底節(jié)、視神經、視網膜及周圍神經病變。臨床特點是進行性軀干共濟失調、構音障礙、辨距不良、意向震顫等單純小腦癥狀，也可見不自主運動、視覺或聽覺障礙、眼外肌麻痹、錐體束征、感覺異常、顱神經麻痹等。臨床癥狀復雜、交錯重疊，即使同一家族也可表現(xiàn)高度異質性。好發(fā)人群多于成年發(fā)?。ù笥?0歲）。顯性共濟失調的起病年齡差別較大，許多類型在成年人起病，也可見嬰兒型和兒童型。起病年齡在2～65歲間，在14歲以前起病者占10%。首發(fā)癥狀多以腦干共濟失調開始。二、癥狀（一）Friedreich型共濟失調Friedreich型共濟失調是表現(xiàn)小腦性共濟失調的最常見特發(fā)性變性疾病，有獨特的臨床特征。1.發(fā)病年齡?通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以后起病者，男女均可受累，首發(fā)癥狀為進展性步態(tài)共濟失調，步態(tài)蹣跚，左右搖晃，易跌倒;2年內出現(xiàn)雙上肢共濟失調，表現(xiàn)動作笨拙和意向性震顫;早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者仍有雙膝腱反射，雙下肢關節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺不受累，雙下肢無力發(fā)生較晚，為上或下運動神經元損害，或二者兼有。2.發(fā)病前的癥狀?在出現(xiàn)癥狀前5年內，通常出現(xiàn)伸性跖反射，足內側肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾，進行性嚴重脊柱后側凸畸形，可導致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，超聲心動圖可檢出心肌病，可導致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因；其他異常有視神經萎縮、眼球震顫、、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈；痙攣；下肢疼痛和糖尿病等。3.查體?跟-膝-脛試驗及閉目難立征陽性，部分病例有上胸段脊柱畸形、視神經萎縮、弓形足、伴心律失?；蛐呐K雜音，少數伴糖尿病。（二）脊髓小腦性共濟失調脊髓小腦性共濟失調是遺傳性共濟失調(SCA)的主要類型，包括SCA1～28，成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳及共濟失調等是本病的共同特征，遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象是SCA的典型表現(xiàn)，癥狀逐代加重。1.SCA共同癥狀體征30～40歲隱襲起病，緩慢進展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟失調為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)走路搖晃，突然跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙，意向性震顫，眼球震顫，癡呆和遠端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙，腱反射亢進，病理征，痙攣步態(tài)，音叉振動覺及本體覺喪失，通常起病后10～20年不能行走。2.各亞型有各自的特點可以分為28種亞型，在中國以第一種亞型最常見（詳見另文）。SCA1眼肌麻痹；SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運動較明顯；SCA3肌萎縮，面肌及舌肌纖顫，眼瞼退縮形成凸眼；SCA4發(fā)音困難；SCA5病情進展非常緩慢，癥狀較輕，不影響壽命;SCA6早期大腿肌痙攣，下視震顫，復視和位置性眩暈;SCA7視力減退或喪失，視網膜色素變性，心臟損害也較突出。SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作;（三）遺傳性痙攣截癱多數呈常染色體顯性遺傳，也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳，大多在兒童起病，男性多見，主要表現(xiàn)為逐漸進展的下肢痙攣性癱瘓，早期癥狀為行走時雙腿僵硬、不靈活、肌力減弱，由于下肢伸肌張力增高呈剪刀步態(tài)，跟-膝-腱反射活躍，病理征陽性，感覺多無障礙，多數有弓形足，；有時伴有眼球震顫和脊柱側凸。疾病緩慢進展，隨著年齡增大，雙上肢也受影響；當累及延髓支配肌群時，可出現(xiàn)構音障礙、吞咽困難，晚期括約肌功能也發(fā)生輕度障礙。三、病因小腦性共濟失調為常染色體顯性遺傳。近年來部分亞型基因已被克隆和測序，致病基因三核苷酸(CAG)重復序列動態(tài)突變，拷貝數逐代增加為致病原因。三核甘酸動態(tài)突變是一種新型的突變形式，其是由于DNA中的基重復單位拷貝數不穩(wěn)定擴增而導致。正常情況下，重復單位拷貝數有一定限制，在動態(tài)突變下，則顯著增加。四、檢查（一）實驗室檢查1.脊髓小腦性共濟失調腦脊液檢查正常。2.外周血白細胞檢測相應基因CAG擴增，證明SCA的基因缺陷。3.Friedreich型共濟失調DNA分析，F(xiàn)RDA基因18號內含子GAA大于66次重復。（二）影像學檢查1.脊髓小腦性共濟失調CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯。2.Friedreich型共濟失調X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細。五、預防應進行遺傳咨詢，預防措施包括避免近親結婚，攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生，本病發(fā)展緩慢，如無嚴重的的心肺并發(fā)癥，多數不影響壽命，少數患者臥床不起而殘廢。2022年10月07日
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尚麗副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 癲癇中心 發(fā)作性共濟失調也叫周期性共濟失調(episodic ataxia，EA)，具有遺傳異質性，為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為發(fā)作性小腦共濟失調。該病曾被稱為急性短暫性普遍性小腦協(xié)調障礙(acute transient generalized cerebellar dyssynergia)，具有發(fā)作性眩暈、共濟失調和眼球震顫表現(xiàn)，發(fā)作持續(xù)數秒或數周。依據臨床特征和致病基因定位可分為：（1）發(fā)作性共濟失調I型（EA1）：發(fā)作性共濟失調伴肌纖維顫搐，基因定位于12p13，為編碼鉀離子通道基因突變致?。唬?）發(fā)作性共濟失調II型（EA2）：發(fā)作性共濟失調伴眼球震顫，基因定位于19p13，為編碼鈣離子通道的基因突變所致；（3）陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥伴發(fā)作性共濟失調（paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia），基因定位于1p，與鉀離子通道有關。 【病因和發(fā)病機制】 發(fā)作性共濟失調為少見的常染色體顯性遺傳病，由編碼離子通道的基因突變致病。EA1由 KCNA1基因突變引起，定位于12p13，編碼電壓門控鉀離子通道Kv1.1α亞單位。Kv1.1可在有髓和無髓纖維中表達，在維持神經元的興奮性、動作電位的產生和傳導以及神經元間的興奮性傳導具有重要的作用。EA2由CACNA1A（鈣通道基因）基因突變引起，定位于19p13，與家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）和SCA6致病基因相同，目前認為這三者為等位基因病，但突變類型和致病機制不同。陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥伴發(fā)作性共濟失調基因定位于1p的D1S476～D1S443 之間2cM 區(qū)域，為編碼鉀離子通道的基因突變引起。 【臨床表現(xiàn)】 發(fā)作性共濟失調是一組具有遺傳異質性的共濟失調綜合征，通常為常染色體顯性遺傳。根據基因定位分為EA1、EA2和EA3型，分述如下： 1．發(fā)作性共濟失調I型（EA1） 又稱肌顫搐綜合征型，通常在兒童/少年期（也可嬰兒期）起病，可以隨年齡的增長而逐漸減輕。發(fā)作大多持續(xù)數秒鐘到數分鐘，部分可持續(xù)數小時。每日發(fā)作數次，最多可達數十次。運動、勞累、激素水平的變化、驚嚇和姿勢改變可誘導或加重發(fā)作。發(fā)作期主要表現(xiàn)為共濟失調、平衡障礙、構音障礙，部分患者出現(xiàn)特征性的肢體遠端或面部肌肉抽搐。有時可伴部分性癲癇。發(fā)作間期部分患者尚有特征性的小肌肉(多為眼周或手部的肌肉)顫搐。 2．發(fā)作性共濟失調II型（EA2） 又稱乙酰唑胺反應型周期性共濟失調綜合征，通常在兒童期，多在20歲前起病，可持續(xù)到成年。發(fā)作持續(xù)時間較EA1長，可為數小時至數日。精神緊張、運動、過度疲勞、胃腸道刺激等可誘發(fā)。發(fā)作期主要特征是：發(fā)作性共濟失調，平衡障礙、構音障礙，50％以上的患者伴有眩暈惡心、約有一半患者出現(xiàn)偏頭痛，約1/3患者出現(xiàn)特征性的自發(fā)性眼震，此外還可有耳鳴、眼瞼下垂、復視，偶爾可出現(xiàn)幻覺。通常不伴有肌纖維顫搐。發(fā)作間期常有特征性的凝視誘發(fā)眼震。有報道某些病例在共濟失調發(fā)作期間出現(xiàn)全身性無力，或者在發(fā)作開始之前的數年之內有過發(fā)作性無力。某些患者后期可出現(xiàn)進行性小腦性共濟失調，臨床表現(xiàn)與脊髓小腦變性相似。 3．發(fā)作性共濟失調III型（EA3） 又稱發(fā)作性共濟失調伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥，通常2~15歲發(fā)病，主要表現(xiàn)為發(fā)作性的不自主運動，姿勢性肌張力障礙，平衡失調，構音障礙。情緒緊張和飲酒可加重發(fā)作。發(fā)作間期體格檢查正常。 【實驗室檢查】 神經電生理檢查示感覺和運動神經傳導速度正常。EA1肌電圖可見肌顫搐電位，特別對臨床表現(xiàn)不明顯的患者或僅有面部或手小肌肉細小抽搐者，更有價值。運動單位一般無明顯的異常改變。EA2單纖維肌電圖可見阻滯，提示有神經肌接頭傳遞障礙。眼震電圖可幫助除外前庭性共濟失調。腦電圖無特殊改變，伴有癲癇的患者可見尖波發(fā)放。影像學檢查示部分病程長的患者，特別是EA2患者，頭顱MRI可見小腦萎縮，以小腦蚓部萎縮為著。基因學檢測為本病確診的手段。 【診斷和鑒別診斷】 本病的診斷依據（1）家族遺傳史；（2）發(fā)病年齡為兒童期或青少年期；（3）可由過度疲勞、精神緊張和應激狀態(tài)等因素誘發(fā)；（4）典型表現(xiàn)：發(fā)作性共濟失調伴有肌纖維顫搐提示EA1，發(fā)作性共濟失調伴有眼球震顫提示EA2；發(fā)作性共濟失調伴有舞蹈和手徐動癥提示EA3。 在本病的診斷過程中應注意與癲癇、小舞蹈病的鑒別。EA2應注意與重癥肌無力、副腫瘤綜合征、TIA和多發(fā)性硬化進行鑒別。伴有癲癇的病例應除外苯妥英鈉過量中毒的可能；伴有精神癥狀者應排除5-氟利多中毒的可能。 【遺傳學】 本病符合常染色體顯性遺傳病的遺傳規(guī)律。 【防治】 本病無特殊的治療，主要為對癥治療，乙酰唑胺可減少發(fā)作次數，合理使用苯妥英鈉可使肌纖維顫搐減輕或緩解，伴有癲癇發(fā)作者可選用抗癲癇藥物，丙戊酸鈉可有較好減輕癥狀的作用。大多數患者隨年齡增長癥狀逐漸減輕，預后較好。2021年10月23日1220
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王夢陽主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 神經內科 線粒體疾病代表了由線粒體呼吸鏈功能障礙原發(fā)性缺陷引起的一組異質性疾病。它們出現(xiàn)在任何年齡，是核或線粒體 DNA (mtDNA) 突變的結果 。線粒體疾病可表現(xiàn)為多器官疾病，常表現(xiàn)為神經功能障礙，最常見的神經系統(tǒng)特征包括耳聾、肌病、共濟失調、上瞼下垂、眼肌麻痹和視網膜色素變性。許多具有遺傳學特征的線粒體疾病表現(xiàn)為包括不同綜合征的臨床特征組合，如 Kearns-Sayre 綜合征 (KSS)、慢性進行性眼外肌麻痹 (CPEO) 、線粒體腦病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作 (MELAS) ，肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維 (MERRF)、神經源性無力伴共濟失調和視網膜色素變性 (NARP) 以及 Leigh 綜合征 (LS) 。即使在這些綜合征中，也可能存在臨床變異性，并非所有患者均符合不同的臨床表型。首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經內科王夢陽 更多的診斷挑戰(zhàn)是少數患者（有或無家族史）表現(xiàn)為小腦性共濟失調。盡管共濟失調是一些特征明確的線粒體綜合征的公認特征，如 MELAS、MERRF、NARP、POLG 相關共濟失調神經病譜 (ANS)，包括線粒體隱性共濟失調綜合征 (MIRAS) 和感覺性共濟失調神經病構音障礙和眼肌麻痹 (SANDO)，但上述突變的基因檢測并不總是陽性。這是因為特定突變血液中檢測不到 。在這種情況下，肌肉活檢可能是疑似病例診斷工作中的有用研究，因為它可以證明提示潛在線粒體生化缺陷的組織學和組織化學異常 。然而，沒有特定的指南來選擇進行性共濟失調患者進行肌肉活檢。肌肉活檢在任何原因不明的進行性共濟失調患者中的作用和診斷率需要澄清。 對大量（126 例）進行肌肉活檢的進行性小腦性共濟失調患者的回顧性綜述表明，線粒體疾病很可能是進行性小腦性共濟失調的常見原因（高達 23%），肌肉活檢是這類病例的重要診斷試驗?！肮矟д{ +”表型的患者構成了轉診進行肌肉活檢的大多數患者。91% 的組織學疑似/基因確診線粒體疾病患者出現(xiàn)“共濟失調 +”，而單純共濟失調患者為 9%。因此，其他特征，如耳聾、血糖控制受損/糖尿病、肌陣攣、神經病變或痙攣性下肢輕癱更可能與線粒體疾病診斷相關。關注家族史有助于解釋肌肉活檢結果以及指導和驗證后期的基因結果。然而，家族史和遺傳方式的存在并不能預測這些患者發(fā)生線粒體疾病的可能性。其可能的原因有以下幾種，包括這些家族中疾病的晚期發(fā)作（以及在之前的親屬中可能死于其他原因），以及最近發(fā)生的突變。 9/27 例 (33%) 患者獲得了提示線粒體病理的組織學和組織化學變化患者的基因確認。在 2 例患者中，即使在肌肉存在正常組織學變化的情況下，也作出了線粒體疾病的基因診斷，表明正常肌肉組織學和組織化學不排除線粒體疾病。值得注意的是，SPG7 患者可能存在提示線粒體功能障礙的肌肉組織學異常，這在之前已有描述 。對于其余未確診的患者，高輸出全外顯子測序的日益可用將可能在檢測共濟失調綜合征基礎上的致病變體中發(fā)揮作用 。使用肌肉活檢作為靶向下游遺傳分析的手段，將加速已知突變的鑒定以及提供與遺傳缺陷一致的生化缺陷的證據，從而為新遺傳變異的假定致病性質增加權重。 在回顧時，50 例肌肉活檢正常的患者仍無其共濟失調的特異性診斷。其中 26 例患者 (52%) 有家族史，推測遺傳共濟失調可能是病因。隨著下一代測序的引入，其中一些患者獲得了如下診斷： 2 例 SPG7 患者，2 例 C 型尼曼匹克病患者 ，1 例發(fā)作性共濟失調 2 型患者 ，1 例共濟失調毛細血管擴張癥患者 ，1 例 ARSACS 患者 ，2 例患者SCA14 ，1 例患者SCA28 ，1 例患者 SCA35。如果我們排除所有上述最終確診的患者，線粒體疾病的患病率將高達 43%。這些發(fā)現(xiàn)強調了對所有進行性共濟失調患者進行定期復查和診斷再評估的必要性。2020年05月20日2511
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荊志偉主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 腦病科 現(xiàn)在呢，我們的影像學非常的發(fā)達。 出現(xiàn)了行動不穩(wěn)當，走路一偏一邪走路一腳一伸。 或者不能夠正常的站立或者站立之后，閉著眼睛就會摔倒。 這些情況呢，叫做共濟失調。 那么怎么判斷這個供給失調是什么原因呢，當然了，共濟失調最大的一個病因就是小腦，因為我們知道人有大腦和小腦。 大腦管人的智能小腦就管你的平衡能力。 那么小腦功能失調，就會引起宮頸失調。 就是會引起這種走路一歪一斜，有的像醉漢，有的象腿瘸了這種情況下呢就是供給失調。 那么我們要及時到醫(yī)院去就醫(yī)到了醫(yī)院呢，首先要做一個腦子的CT或者磁共振。 這個磁共振和信息做出來呢，就很容易能看出來小腦的形態(tài)。 如果小腦袋里面有缺血出血或者小腦的萎縮或者小腦的炎癥性的病變，都會引起供給失調，所以與小腦形態(tài)狀態(tài)有關的這種供給失調呢，就叫做小腦性供給失調。 這個病呢，通過有降雪通過臨床診斷都是很容易明確的。2020年05月15日1656
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荊志偉主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 腦病科 有的患者出現(xiàn)肢體動作不靈活，不協(xié)調，身體左右無規(guī)律搖擺，行走時兩腿分得很寬，呈“剪刀步伐”，步行時不能走直線。有了這些外在癥狀，大致判斷了共濟失調的類型（參閱本醫(yī)師文章），還應該做如下檢查，以明確診斷。 1、呈現(xiàn)小腦性共濟失調者，應檢查腦CT或MRI，以排除小腦腫瘤、轉移瘤、結核瘤或膿腫，以及腦血管疾病、小腦變性、小腦萎縮等。 2、深感覺障礙性共濟失調者如定位病變位于周圍神經，應檢查肌電圖、體感誘發(fā)電位；如考慮在后根病變或后索病變，應檢查肌電圖、誘發(fā)電位、病變部位的MRI，腦脊液檢查，或脊髓造影檢查?？紤]在丘腦或頂葉時最好做腦CT或MRI檢查。 3、大腦性共濟失調者應檢查腦CT或MRI、腦電圖等。 4、前庭性共濟失調者可檢查電測聽、聽覺誘發(fā)電位、前庭功能檢查等。2019年08月20日2406
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