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2019年08月05日
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastc syndrome，MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性克隆性疾病，以骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血為特點(diǎn)。部分病例可轉(zhuǎn)化為急性白血病，曾被稱為白血病前期。MDS約80％的患者年齡大于60歲，男、女均可發(fā)病。以一系或多系細(xì)胞減少引起的難治性貧血、出血和感染為主要表現(xiàn)。【病因和發(fā)病機(jī)制】原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS多見于烷化劑、放射線、有機(jī)毒物等密切接觸者。另外，漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤或其他惡性腫瘤也可發(fā)生MDS樣的病態(tài)造血特征。部分MDS患者可檢查出自身抗體或高球蛋白血癥，經(jīng)免疫抑制劑治療后，MDS的臨床表現(xiàn)能得到緩解，提示免疫功能異常與MDS的發(fā)病有關(guān)。部分MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌基因突變(如N-ras基因突變)或染色體(如﹢8、﹣7)，這些基因的異?？赡芤矃⑴c了MDS的發(fā)生和發(fā)展。通過細(xì)胞培養(yǎng)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等大量研究均證實(shí)MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。異常克隆細(xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血?！痉中汀糠ā⒚馈⒂?FAB)協(xié)作組主要根據(jù)MDS患者外周血、骨髓中的原始細(xì)胞比例、形態(tài)學(xué)改變及單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：①難治性貧血；②環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血；③難治性貧血伴原始細(xì)胞增多；④難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型；⑤慢性粒-單核細(xì)胞性白血病。最近，WHO提出了新的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為骨髓原始細(xì)胞達(dá)到20％即為急性白血病，將難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型歸為急性髓系白血病，保留了FAB協(xié)作組的難治性貧血、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多，將慢性粒-單核細(xì)胞性白血病歸為MDS/MPD(骨髓異常增生綜合征／骨髓增殖性疾病)?！九R床表現(xiàn)】絕大多數(shù)患者表現(xiàn)有不同程度的貧血癥狀，如頭暈、乏力、疲倦。約60％的MDS患者有中性粒細(xì)胞減少，同時存在中性粒細(xì)胞功能低下，使得MDS患者容易發(fā)生感染，約有20％的MDS患者死于感染。40％～60％的MDS患者有血小板減少，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)進(jìn)行性血小板減少。各型之間表現(xiàn)略有不同，難治性貧血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血多以貧血為主，臨床進(jìn)展緩慢，中位生存期為3～6年，白血病轉(zhuǎn)化率約為5％～15％。難治性貧血伴原始細(xì)胞增多和難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型多以全血細(xì)胞減少為主，貧血、出血及感染多見，可伴脾腫大，病情進(jìn)展快，中位生存期分別為12個月、5個月，白血病轉(zhuǎn)化率分別高達(dá)40％、60％。慢性粒-單核細(xì)胞性白血病以貧血為主，可有感染和出血，脾腫大常見，中位生存期約20個月，約30％轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】1.血象50％～70％的患者為全血細(xì)胞減少：血紅蛋白＜110g/L、中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L、血小板＜100×109/L。血片可見巨大紅細(xì)胞、有核紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞、巨大血小板等。2.骨髓象骨髓增生多活躍或明顯活躍，病態(tài)造血是診斷MDS的主要依據(jù)，常見表現(xiàn)有：①紅細(xì)胞系：幼紅細(xì)胞過多或過少，可有巨幼樣變、多核或核畸形等；②粒細(xì)胞系：原幼細(xì)胞比例增高，核漿發(fā)育不平衡，核分葉過多或過少，出現(xiàn)Auer小體或單核細(xì)胞增多；③巨核細(xì)胞系：可見大單圓核巨核細(xì)胞、多圓核巨核細(xì)胞，淋巴樣小巨核細(xì)胞為重要特征，血小板體積增大，胞漿顆粒減少。3.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查40％～70％MDS有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，以+8、20q－、-5/5q－、7/7q－、為最多見。4．病理檢查MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3～5個或更多的呈簇狀分布的原粒和早幼粒細(xì)胞，稱為不成熟前體細(xì)胞異常定位。5.造血祖細(xì)胞體外集落培養(yǎng)MDS患者的體外集落培養(yǎng)常出現(xiàn)集落“流產(chǎn)”，形成的集落少或不能形成集落。粒-單核祖細(xì)胞培養(yǎng)常出現(xiàn)集落減少而集簇增多，集簇/集落比值增高。【診斷和鑒別診斷】1.診斷診斷依據(jù)：①患者臨床表現(xiàn)有貧血、出血、感染；②血象呈全血細(xì)胞減少或有一系、二系細(xì)胞減少，可見巨大紅細(xì)胞、巨大血小板、有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血；③骨髓象：骨髓增生多活躍或明顯活躍，有兩系細(xì)胞病態(tài)造血；④細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、骨髓病理學(xué)檢查、體外造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)，可見粒-單系祖細(xì)胞集落減少，集簇增多。應(yīng)注意的是，雖然病態(tài)造血是MDS的特征，但有病態(tài)造血不等于就是MDS。目前，MDS的診斷尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”。MDS是一個排除性診斷。2.鑒別診斷診斷MDS的主要問題是要確定骨髓增生異常是否由克隆性疾病或其它因素所導(dǎo)致。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病的確切證據(jù)。（1）營養(yǎng)性因素，中毒或其它原因可以引起病態(tài)造血的改變，包括Vit B12和FA缺乏，人體必需元素的缺乏以及接觸重金屬，尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。（2）先天性血液系統(tǒng)疾病，如先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA）可引起紅系病態(tài)造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚紅細(xì)胞減少，并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細(xì)胞。免疫抑制劑麥考酚酸酯也可以導(dǎo)致幼稚紅細(xì)胞減少。（3）藥物因素，復(fù)方新諾明可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞核分葉減少，易與MDS中的病態(tài)造血相混淆?；熆梢痫@著的髓系細(xì)胞病態(tài)造血。G-CSF會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，如胞質(zhì)顆粒顯著增多，核分葉減少；外周血中可見原始細(xì)胞，但很少超過10%，骨髓中原始細(xì)胞比例一般正常，但是也可以升高。了解臨床病史包括藥物和化學(xué)試劑的接觸史很重要，鑒別骨髓增生異常時，尤其是原始細(xì)胞不高的病例，要考慮非克隆性疾病。若診斷困難，可在幾個月后再行骨髓及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。（4）其他血液疾病再生障礙性貧血與MDS鑒別。RA的網(wǎng)織紅細(xì)胞可正?；蛏?，外周血可見到有核紅細(xì)胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細(xì)胞比例不低或增加，染色體異常，而再生障礙性貧血一般無上述異常。PNH也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55+、CD59+細(xì)胞減少，F(xiàn)laer可發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的GPI錨連蛋白缺失，Ham試驗(yàn)陽性及血管內(nèi)溶血的改變。自身抗體導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少，也能見到病態(tài)造血，Coombs試驗(yàn)陽性和流式細(xì)胞術(shù)能檢測到造血細(xì)胞相關(guān)自身抗體，而且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑常于短期內(nèi)出現(xiàn)較好的治療反應(yīng)。(5)甲狀腺疾病也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，但甲狀腺功能檢查異常。（6）實(shí)體腫瘤也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和病態(tài)造血，可行相關(guān)檢查排除?！局委煛縈DS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個體化。根據(jù)MDS患者的預(yù)后積分，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況、依從性等進(jìn)行綜合評定，選擇治療方案。低危組MDS治療包括成分血輸注，造血因子治療，免疫調(diào)節(jié)劑，表觀遺傳學(xué)藥物治療。低危組患者一般不推薦化療及造血干細(xì)胞移植，但年輕低危組患者能耐受高強(qiáng)度治療，有望產(chǎn)生更好的效果/風(fēng)險(xiǎn)比和無進(jìn)展生存及總生存率。高危組MDS預(yù)后較差，易轉(zhuǎn)化為AML，需要高強(qiáng)度治療，包括化療和造血干細(xì)胞移植。高強(qiáng)度治療有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，不適合所有患者。支持治療包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。1輸血除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。2去鐵治療接受輸血治療，特別是紅細(xì)胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負(fù)荷若未采取治療或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致總生存期縮短。血清鐵蛋白（SF）測定評價(jià)鐵超負(fù)荷，能間接反映機(jī)體鐵負(fù)荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測，并定期評價(jià)受累器官功能。去鐵治療（iron chelation therapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關(guān)。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點(diǎn)時也可終止去鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注建議存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點(diǎn)為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點(diǎn)為10×10^9/L。4促中性粒細(xì)胞治療中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞>1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。5促紅系生成治療Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。免疫抑制治療（IST）ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞>5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機(jī)對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。尚沒能夠證實(shí)劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長期應(yīng)用耐受性差。來那度胺（lenalidomide）對染色體5q-異常者效果很好，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測染色體和p53的突變情況。表觀遺傳學(xué)修飾治療5-阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）和5-阿扎-2￠-脫氧胞苷（Decitabine，地西他濱）可降低細(xì)胞內(nèi)DNA總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達(dá)改變。兩種藥物低劑量時有去甲基化作用，高劑量時有細(xì)胞毒作用。阿扎胞苷和地西他濱在MDS治療中的具體劑量方案仍在優(yōu)化中。高危MDS患者，是應(yīng)用去甲基化藥物的適宜對象；對于低危患者并發(fā)嚴(yán)重血細(xì)胞減少和/或輸血依賴，也是去甲基化藥物治療的合適對象。療程增加可提高AZA或地西他濱治療有效率。1阿扎胞苷（AZA）MDS中高?；颊邞?yīng)用AZA 75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情無進(jìn)展的前提下，AZA治療6個療程無改善者，換用其他藥物。2地西他濱地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時間點(diǎn)達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。細(xì)胞毒性化療高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（<65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國內(nèi)多使用預(yù)激方案，由于MDS多見于老年人群，機(jī)體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強(qiáng)化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：1 FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。2 IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。3嚴(yán)重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進(jìn)行Allo-HSCT。4 MDS患者有強(qiáng)烈移植意愿?！咀o(hù)理措施】（1）休息：根據(jù)病情評估病人活動能力。囑病人適當(dāng)休息，注意活動中體力變化，加強(qiáng)保護(hù)，避免意外傷害，病情重者絕對臥床休息。（2）飲食：遵醫(yī)囑給予營養(yǎng)豐富、易消化飲食，避免刺激性強(qiáng)、過硬、帶刺的食物。（3）心理護(hù)理：給予病人及家屬心理支持，對需隱瞞病情的病人應(yīng)遵守保護(hù)性醫(yī)療制度，對于病?；蚪K末期病人家屬，應(yīng)予以特別的關(guān)切，在不影響治療及病情的情況下安排好探視。（4）保持病室清潔，空氣新鮮，溫度、濕度適宜，減少細(xì)菌附著。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，每日病室紫外線消毒一次，定時進(jìn)行空氣消毒和細(xì)菌培養(yǎng)監(jiān)測。（5）囑病人注意個人衛(wèi)生，定期更換內(nèi)衣，輕度病人可自行用溫水洗浴，重度病人予以溫水擦浴。保持口腔清潔，三餐后或睡前，用朵貝爾液漱口。便后及每晚用1：5000的高錳酸鉀溶液坐浴，保持肛周清潔。（6）觀察用藥后的反應(yīng)，：如維甲酸可以引起黏膜干燥、口唇炎、皮膚瘙癢、肝臟損害；干擾素可以引起發(fā)熱等。（7）健康指導(dǎo)注意保暖，避免感冒，注意個人衛(wèi)生；飲食以易消化、營養(yǎng)豐富飲食為主；遵醫(yī)囑服藥；按時服藥?！绢A(yù)后】MDS的預(yù)后與類型有關(guān)。難治性貧血、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血患者可長期存活，病程可達(dá)10年或更長。其中有10％左右的患者可轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽?，以M1、M2和M6型最多，MDS轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽≈委熜Ч?，大多在半年?nèi)死亡。2019年05月05日5219
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 基于現(xiàn)在信息的快速傳播，很多人都了解到了血液病這類特殊的疾病，尤其是影視劇中常常出現(xiàn)的白血?。哼h(yuǎn)的有2000年韓國的《藍(lán)色生死戀》，近的有當(dāng)前熱播的《我不是藥神》，一部部都反映出了血液病患者的血淚史。而對于MDS，我想大概有很多人都沒有聽說過。MDS常常被稱為“白血病前期”，如果治療效果比較好患者可能會長期處于原疾病狀態(tài)，20多年也沒事；當(dāng)然也會有部分病人病情得到緩解，經(jīng)治療后臨床癥狀消失，血象、骨髓象恢復(fù)正?；蛎黠@好轉(zhuǎn)。但是也會有治療效果不佳的情況出現(xiàn)，MDS中大概有1/3的的患者最終轉(zhuǎn)化為白血病，而MDS一旦轉(zhuǎn)化就會直接推向難治性白血病。白血病里現(xiàn)在至少還有M3、慢粒等有特效和靶向藥，治療效果是很好的，而MDS一旦轉(zhuǎn)化為難治性白血病就真的很難緩解了。難道僅僅因?yàn)檫@個原因就把MDS稱為“燙手山芋”嗎？當(dāng)然不是。首先我們先了解一下什么叫骨髓增生異常綜合征。骨髓增生異常綜合征即MDS是指是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。接著我們再來看一看常常被和MDS一起討論的另外兩種血液病：再生障礙性貧血（AA）和白血病。AA的主要問題是骨髓造血功能衰竭，白血病的主要問題是造血干細(xì)胞惡性增殖，而MDS的問題則是既出現(xiàn)了造血干細(xì)胞的惡性增殖也出現(xiàn)了造血系統(tǒng)的發(fā)育異常無效造血。就好像種地一樣，再障是種莊稼沒苗了，光禿禿的全是土；白血病是一眼看去莊稼是綠的，但其實(shí)大部分都是雜草，苗兒少。MDS則是莊稼里不光有雜草，苗兒也不是好苗兒。前面兩種疾病都是解決一個問題，而MDS則需要解決兩個問題，并且這兩個問題一個比一個難解決，所以才說MDS是個“燙手山芋”。醫(yī)生間常常流傳著西方醫(yī)生特魯多的一句話：“有時，去治愈；常常，去幫助；總是，去安慰”。人體是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，至今仍然有很多疾病不能被研究透、不能被治愈，所以醫(yī)生總是在做著安慰病患的事情，這也是很多醫(yī)生難以接受病房環(huán)境而轉(zhuǎn)行另謀它路的原因。但是患者們也不要?dú)怵H，不是所有疾病都是不能被治愈的，治病是一個很艱難的過程，這需要醫(yī)生、患者及家屬的共同努力，有的時候不求徹底治愈但求做到最好，最大程度地緩解病人和家屬的痛苦。目前MDS治愈的唯一方式就是移植，當(dāng)然這種治療手段現(xiàn)在雖然還不是很完善，但是時代在進(jìn)步，科技在發(fā)展，堅(jiān)持下去，總有一天會看到希望的。本文系劉風(fēng)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年08月02日14424
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