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佟紅艷主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 血液病科 （一）MDS是怎樣一種??？骨髓增生異常綜合征，就是我們常說的MDS，歸屬于惡性血液病范疇。盡管有許多患者早期表現為持續(xù)的血細胞減少，甚至可以持續(xù)若干年，而骨髓中的惡性細胞，即原始細胞始終不增加，但總的來看，會有約三分之一的患者發(fā)展為急性白血病。因此，該病有惡變趨勢。MDS曾經被稱為白血病前期，現在因為對其發(fā)病機制有了深入認識，國際上統(tǒng)一稱為骨髓增生異常綜合征，它是一種獨立的疾病。（二）MDS的臨床表現是什么？MDS往往見于50歲以上的患者，隨著年齡上升，其發(fā)病率逐漸上升，70歲以上老年人的發(fā)病率甚至超過急性白血病的發(fā)病率。近年來，50歲以下患者發(fā)病的患者也不少見。MDS在臨床往往表現為持續(xù)的一系或多系血細胞減少，以貧血多見，所以過去叫難治性貧血。也有同時白細胞和血小板減少。因長期血細胞低下，由此會引起反復的感染，出血，貧血癥狀。長期貧血也可能誘發(fā)貧血性心臟病。（三）ＭＤＳ的診斷？通過現代科技技術，如骨髓中造血細胞形態(tài)學，免疫學，分子生物學等檢測，可對ＭＤＳ進行診斷。由于很多全身性疾病，營養(yǎng)狀態(tài)，藥物都有可能產生類似ＭＤＳ病態(tài)造血現象，對ＭＤＳ的鑒別診斷顯得尤為重要。目前學術界主要參照維也納ＭＤＳ診斷標準。（四）為什么要對ＭＤＳ進行預后評估？為了對患者的預后進行評估及對治療提出策略，臨床醫(yī)生主要采用評分系統(tǒng)來進行評估，有ＩＰＳＳ及ＷＰＳＳ兩大評分系統(tǒng)，這些評分系統(tǒng)是依靠大量的患者資料，通過循證醫(yī)學手段總結出來的，代表大多數ＭＤＳ臨床演變規(guī)律，可作為臨床參考。但因為ＭＤＳ患者個體差異大，不符合規(guī)律的也有。通過評估，我們大致把ＭＤＳ分為低危組和高危組，兩組的預后及治療是絕然不同的。（五）ＭＤＳ的治療手段有哪些？低危組和高危組的治療策略是不同的。低危組MDS患者治療包括成分血輸注、造血因子治療、免疫調節(jié)劑、表觀遺傳學藥物治療。低危組患者一般不推薦化療及造血干細胞移植，高危組MDS患者預后較差，易轉化為AML，需要高強度治療，包括化療和造血干細胞移植。高強度治療有較高的治療相關并發(fā)癥和病死率，不適合所有患者?？偟膩碚f，治療因綜合患者的具體情況，年齡，體質，診斷類型，預后分組，個人意愿等綜合考慮，制定個體化方案。2012年05月24日
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劉凌波主任醫(yī)師 武漢協和醫(yī)院 血液科 目前認為是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生但形態(tài)異常、不能發(fā)育成熟（病態(tài)造血）。部分患者在經歷一定時期的骨髓增生異常綜合征后轉化成為急性白血??；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉化為急性白血病。 分為原發(fā)性和繼發(fā)(長期化療、放療后,或繼發(fā)于腫瘤、自身免疫病等)。根據血液學和骨髓形態(tài)學的特點, 2008年WHO將MDS分成7種類型: 難治性血細胞減少伴單系形態(tài)異常(RCUD), 難治性貧血伴環(huán)形鐵粒細胞(RARS), 難治性血細胞減少伴多系形態(tài)異常（RCMD）,難治性貧血伴原始細胞增多-I型（RAEB-1）,難治性貧血伴原始細胞增多-II型（RAEB-2）,骨髓增生異常綜合征未分類型（MDS-U）和僅有5q缺失的MDS。判斷各系別有否發(fā)育異常的細胞≥0.10. 本病起病多隱襲，以男性中老年多見，約70%病例50歲以上。兒童少見，但近年青少年發(fā)病亦有增加。臨床表現多樣化，缺乏特殊表現，常以貧血、出血和感染就診，部分病人可無癥狀，在體檢過程中被發(fā)現。部分患者肝、脾、淋巴結可有輕度腫大，可同時出現，也可單獨出現，因程度不顯著而被易忽略。少數患者可有胸骨壓痛、肋骨或四肢關節(jié)痛。 預防：骨髓增生異常綜合征雖然原因不清，但很多是由于生物、化學或物理等因素引起的細胞克隆性增生異常。因此，要謹慎使用藥物，放射治療也應嚴格把握適應證，在有關工農業(yè)生產中接觸化學品等有害物質(如苯、聚氯乙烯)時，應作好勞動保護。 治療：支持治療，免疫抑制治療，免疫調節(jié)治療，分化誘導劑，表觀遺傳學修飾治療，細胞毒性化療，造血干細胞移植和中藥。 預后：MDS是一種異質性疾病，各型間生存期差異較大。感染、出血及向AML轉化為主要死亡原因。2012年03月09日4814
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種造血干細胞克隆性疾病，過去對該綜合征名稱未統(tǒng)一，有白血病前期（preleukemia，PL）、冒煙性白血?。╯moldering leukemia）、難治性貧血、鐵失利用性貧血等。1982年法美英（FAB）協作組將之統(tǒng)稱為MDS，以外周血細胞減少、骨髓出現病態(tài)造血為特點。這些表現可漸進發(fā)展，導致細胞減少加劇，部分病例可轉化為急性白血病。MDS男女均可發(fā)病，男性多于女性，大多發(fā)生于中老年，但最近診斷的兒童病例有所增加。本病的診斷、治療頗為復雜，筆者在此結合連云港市第二人民醫(yī)院血液科多年來的診治經驗對本病作簡單介紹。 【病因和發(fā)病機制】MDS是起源于造血干細胞的克隆性疾病。因此可以累及粒、紅、巨核細胞系。部分病例的發(fā)病與接觸苯、放射線及接受烷化劑的治療有關。 MDS患者的遺傳學的異常較為常見。一個常見的核型表現為第5號染色體的短臂部分缺失，或稱5q—綜合征。而許多造血生長因子和它們的受體的基因均位于該區(qū)域。其他常見的染色體異常為+8，-7，7q-，9q-，20q-，21q-，部分患者出現二種以上的染色體異常。Ras癌基因的突變和凋亡相關基因的表達改變可見于部分MDS病例。但以目前所觀察到的基因改變尚難以解釋全部MDS患者的發(fā)病原因。造血干細胞在不同的增殖分化階段受不同的原癌基因和抑制基因的調控，一旦失控，就可以引起細胞增殖分化紊亂，導致MDS或其他疾病的發(fā)生。 【分型】 FAB根據血象和骨髓象改變將MDS分為5個類型：即難治性貧血（refractory anemia，RA），伴有環(huán)形鐵粒幼細胞的難治性貧血（refractory anemia with ringed sideroblasts，RAS），伴原始細胞增多的難治性貧血（refractory anemia with excess blasts，RAEB），轉變中的伴原始細胞增多的難治性貧血（refractory anemia with excess blasts in transformation，RAEB-T），慢性粒單細胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）。 【臨床表現】 原發(fā)性MDS多為50歲以上老年人，男女均可發(fā)病，男性多于女性。絕大多數病人主要表現為不同程度的貧血，出現頭昏、乏力等癥狀，常伴有粒細胞減少及功能障礙而易于感染，或血小板減少及功能缺陷而出現出血。 各型之間表現略有差別。RA及RAS以貧血為主，可伴出血，呈慢性過程，病情可長期無明顯變化。RAS的患者可因感染出血死亡。僅少部分發(fā)展成白血病。 RAEB及RAEB-T則常有全血細胞減少，明顯貧血、出血或感染，可伴肝脾大。病情呈進行性發(fā)展，多在短期內轉變成急性白血病。有的病人雖未發(fā)展成白血病，可因感染、出血而死亡。 CMML以貧血為主，血中單核細胞＞1×109/L，bcr/abl基因陰性。常有脾大，牙齦肥厚、糜爛。有1/3的患者轉變?yōu)榧毙园籽 ?【實驗室和特殊檢查】 一、血象和骨髓象 病人血象常為全血細胞減少，亦可為一個或兩個系列血細胞減少。骨髓多增生活躍或明顯活躍，少數病例可增生減低。 二、骨髓病理學 85%病例骨髓增生活躍或明顯活躍，少數正常增生，個別增生低下。可見特征性的“幼稚前體細胞異常定位”（abnormal localization of immature precrusor，ALIP），即3~5個以上原粒或早幼粒細胞聚集成簇，位于小梁旁區(qū)或小梁間區(qū)。ALIP可見于幾乎所有的RAEB、RAEB-T和CMML患者以及半數的RA和RAS患者。ALIP患者更具有轉變成急性髓細胞白血病的傾向。骨髓原始紅細胞增多，表明紅系成熟障礙，紅系造血島的細胞處于同一分化水平。部分患者紅系造血灶缺如。骨髓中常見較多的巨核細胞，且多為小巨核細胞，可見單核、雙核或多核。多數患者骨髓網硬蛋白纖維增生。 三、骨髓細胞培養(yǎng) 粒單祖細胞（CFU-GM）集落減少，無生長而集簇增多，集簇/集落比值增大，白血病祖細胞（CFU-L）集落增多。 四、細胞遺傳學異常 約40%~50%的病人可檢出染色體異常，與急性粒細胞白血病的染色體異常相類似。常見者有-5、5q—、-7、7 q—、三體8、20 q—等。 【診斷和鑒別診斷】 臨床上病人主要表現貧血，常伴有出血或（和）感染。外周血有一系、二系或全血細胞減少?？捎芯薮蠹t細胞、巨大血小板、有核紅細胞等病態(tài)造血表現。骨髓有三系或二系或任一系血細胞的病態(tài)造血（包括病理活檢所見的ALIP）等改變。常有染色體畸變。細胞培養(yǎng)有CFU-GM集落少而集簇增多等特點。并應除外鑒別診斷的疾病后可考慮診斷。診斷為MDS后，再進一步分型。 MDS應與下列幾種疾患鑒別： 1、具有病態(tài)造血的其他疾患 病態(tài)造血并非MDS所特有，輕度病態(tài)造血還可見于骨髓增生性疾?。ㄈ缏?、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、紅白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性組織細胞病等）以及非造血組織的腫瘤。 2、溶血性貧血 MDS患者的骨髓中紅系增生易與溶血性貧血相混淆。MDS時網織紅細胞絕對值低于正常或正常，骨髓有兩系或三系病態(tài)造血，有關溶血性貧血的特異性實驗室檢查大多為陰性。 3、巨幼細胞貧血 MDS患者的骨髓象常有紅細胞系的“類巨幼樣變”，應與巨幼細胞貧血鑒別，后者常有導致葉酸或（和）維生素B12缺乏的原因，血清葉酸或（和）維生素B12含量減低，對維生素B12與葉酸的治療有良好的反應可資鑒別。 4、再生障礙性貧血 MDS患者可有全血細胞減少，且少數患者骨髓增生低下，應與再生性障礙性貧血（再障）鑒別。MDS的骨髓小粒中主要是造血細胞，有時可見一小簇不典型的原始細胞；再障的骨髓小粒中主要是非造血細胞。 5、急性白血病、紅白血病和CML MDS的RAEB和RAEB-T型患者骨髓中均有一定程度的原始細胞增多，但均≤30%。 【治療】 近些年來對MDS治療進行了廣泛研究，有誘導分化劑、刺激造血藥、造血生長因子、化療及骨髓移植等，分述如下。 一、支持治療 1、輸血及抗生素的使用 嚴重貧血者輸注濃集紅細胞、去白細胞的紅細胞。為預防血色病，反復大量輸血的患者可給予鐵螯合劑。對因血小板減少而有出血傾向或血小板＜20×109/L伴嚴重感染者可輸濃集血小板。粒細胞減少伴感染的病人應明確發(fā)熱原因，使用強有力的廣譜抗生素。 2、維生素類（1）葉酸和維生素B12：形態(tài)學有巨幼樣紅細胞改變的患者可使用葉酸和維生素B12治療。但除某些伴血清葉酸或維生素B12濃度降低者外，一般均無明顯效果。（2）維生素B6：部分RAS患者較長期使用大劑量維生素B6（200mg/d，2~3個月）有效，可提高紅細胞計數及血紅蛋白濃度、減少輸血量，但不能糾正形態(tài)學異常。 二、誘導分化治療 1、維A酸類 常用的有13-順式維A酸和全反式維A酸兩種。國外多采用前者，劑量20~125mg/m2·d。國內多采用后者，劑量為60~120mg/d。已證實二者均可對部分患者有效。表現為骨髓中原始細胞減少，粒細胞及血小板計數增高。常見副作用為可逆性皮膚粘膜干燥、角化過度、口唇炎、皮炎、皮膚瘙癢、頭痛、失眠、乏力、厭食與肝功能損害。 2、維生素D類 1,25（OH）2D3用于體外干細胞培養(yǎng)試驗中證實有一定的誘導分化作用，但臨床應用療效并不明顯。 三、刺激造血藥物 1、雄激素 如丙酸睪丸酮、司坦唑醇、康力龍、羥甲雄酮、人工合成的雄激素達那唑等，對少數MDS有效。 2、糖皮質激素和免疫抑制劑 有作者認為糖皮質激素可通過改善免疫調節(jié)紊亂或增加紅系祖細胞對促紅細胞生成素的敏感性而有一定作用。口服潑尼松40~80mg/d，連用3~4周，可使10%~15%的患者外周血細胞計數有一定程度的增加。因血小板顯著減少而有嚴重出血傾向者，可短期使用糖皮質激素。免疫抑制劑環(huán)孢素或硫唑嘌呤可使部分患者血細胞水平改善。但應注意其引起骨髓抑制及肝腎功能損害。 四、脾切除 脾大并伴有脾功能亢進的MDS患者可行脾切除術，少數患者可有一定程度的血象改善。鑒于以MDS患者血細胞減少主要與骨髓病態(tài)造血和血細胞無效生成有關，因而脾切除術的療效大多不滿意。 五、細胞因子 1、粒單系集落刺激因子（GM-CSF）及粒系集落刺激因子（G-CSF） 能刺激中性粒細胞成熟與釋放，增強中性粒細胞的功能，故可用來治療MDS，但骨髓原始細胞是否增加尚難肯定，應慎用。 2、干擾素α（IFN-α） 具有抑制細胞增殖及免疫調節(jié)作用。主要用于RAEB、RAEB-T，劑量一般300萬單位/次，皮下注射，療程6個月以上。目前報道少數患者可獲得部分緩解。 3、白細胞介素3（IL-3） 能促進多能干細胞及各種血細胞的祖細胞增殖。用藥后血象可改善。 4、紅細胞生成素（EPO） 主要是促進血紅蛋白及網織紅細胞數的升高，減少輸血量。對部分病人有效。 六、化學治療 RAEB及RAEB-T患者均需化療，尤其是年齡＜50歲，體質較好的患者。多采用急性白血病標準聯合化療方案或較大劑量阿糖胞苷（Ara-C）。MDS患者通常有較嚴重的全血細胞減少，約20%的患者在常規(guī)化療的誘導治療期間即血細胞嚴重下降及出現合并癥，病情惡化導致死亡。 有報道用小劑量Ara-c作誘導分化治療，劑量10~20mg/d，肌肉、皮下或靜脈注射均可，療程20天。療效尚不肯定，一般不作用首選方案。 七、骨髓移植 年齡＜45歲，尤其是年輕的繼發(fā)于化療或（和）放療的MDS患者，應首選異基因骨髓移植（Allo-BMT）治療。目前，多個骨髓移植中心所報道的資料結果是非常令人鼓舞的，其中有些病人已達較長期的完全緩解與無病生存，表明Allo-BMT可能是目前唯一能使MDS長期緩解乃至治愈的治療方法。 MDS為一異質性疾病，治療的選擇應根據患者具體善狀況而定。 【預后】 MDS有三種轉歸：①部分病例轉變成急性白血??；②多數在未轉變?yōu)榧泵Π籽≈八烙诟腥净虺鲅虎蹣O少數病例經過一段時間治療后，血液學和臨床均恢復正常。 MDS的預后與其類型有關。RA、RAS患者可長期存活，病程可達10年或更長。其中僅10%左右的患者最終轉變?yōu)榧毙园籽?。RAEB和RAEB-T患者預后差，中位數生存期短，最終多數轉變?yōu)榧毙园籽?，其中以M1、M2和M6型最多，M4、M5次之。此繼發(fā)于MDS的急性白血病治療困難，大多在半年內死亡。貧血合并白細胞減少者的生存期常較貧血合并血小板減少者為長。全血細胞減少者則大多在兩年內轉變?yōu)榘籽』蛞蚋腥竞停ɑ颍┏鲅炔l(fā)癥而死亡。中位數生存期不到一年。血小板數正?；蛟龆嗾哳A后較好、染色體核型正?；蛉旧w異常發(fā)生率低、骨髓組織活檢未發(fā)現有ALIP、年齡≤50歲、粒細胞數≥0.5×109/L、骨髓原始細胞數＜5%、外周血無原始細胞者生存期較長，預后相對較好。2012年01月07日8154
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 29.維也納最低診斷標準由眾多專家，包括美國國家癌癥綜合網（NCCN）、MDS國際工作組（IWG）、歐洲白血病網（ELN）等的代表經歷時一年討論，綜合目前MDS研究結果，最后于2006年7月在維也納召開了MDS診斷與治療討論會，提出了關于MDS的定義、診斷和治療的新建議。其制定的MDS診斷標準即為維也納標準。關于MDS最低診斷標準維也納標準提出了MDS最低診斷標準。MDS首先滿足兩個必要條件：持續(xù)血細胞減少和排除其他疾患。發(fā)育異常（形態(tài)學病態(tài)造血）被排除在必要標準之外，僅為三個確定標準之一。三個確定標準是：（1）發(fā)育異常：骨髓涂片紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少達10%，環(huán)狀鐵粒幼細胞＞15%；（2）原始細胞：骨髓涂片中持續(xù)在5～19%；（3）典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）。根據建議，MDS診斷滿足兩個必要條件和一個確定標準即可。當患者未達到確定標準，如：染色體核型異常不典型，發(fā)育異常（形態(tài)學病態(tài)造血）＜10%，原始細胞比例4%等，而臨床表現高度疑似MDS，如輸血依賴的大細胞性貧血，應進行MDS輔助診斷標準的檢測（見下表），符合者基本判斷為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系腫瘤，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進行，或結果呈陰性，則對患者進行隨訪，定期檢查以明確診斷。MDS的最低診斷標準條件一、必要標準1 持續(xù)（≥6月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb<100g/L）；中性粒細胞（ANC<1.8×109/L）；巨核細胞（BPC<100×109/L）2 排除其他可以導致血細胞減少或病態(tài)造血（發(fā)育異常）的造血及非造血系統(tǒng)疾患二、MDS相關標準（確定標準）1 病態(tài)造血（發(fā)育異常）：骨髓涂片紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少達10%；環(huán)狀鐵粒幼細胞>15%2 原始細胞：骨髓涂片中達5～19%3 典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）三、輔助標準（用于符合必要標準，但未達到確定標準，但臨床呈典型MDS表現者，如輸血依賴的大細胞貧血）1 流式細胞術顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系或/和髓系存在單克隆細胞群2 單克隆細胞群存在明確的分子學標志：HUMARA分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）3 骨髓或/和循環(huán)中祖細胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少關于MDS病理活檢維也納提出診斷MDS病理活檢是必須的，是骨髓涂片的必要補充。要求在髂后上嵴取骨髓組織不得少于1.5cm長。是否為低增生性，由患者年齡校正的標準確定：骨髓組織切片中造血組織面積縮小，年齡60歲以下造血組織＜30%，60歲以上者＜20%。所有懷疑為MDS的患者均進行免疫組化（IHC）標志檢測，最少要包括：CD34（造血祖細胞），巨核細胞標志（CD31、CD42、或CD61），和類胰蛋白酶（肥大細胞相關抗原）。診斷有困難，或鑒別診斷需要還可以增加其他組化抗體。鑒于原始細胞比例在MDS的分組和預后很重要，維也納標準中對于以CD34免疫組化確定活檢標本CD34+祖細胞非常重視。由于血管內皮細胞也表達CD34，所以CD34免疫組化還能顯示MDS的血管新生情況，也因為如此，在微血管密度很高時，這會影響到對CD34+祖細胞比例計數的準確性。CD34免疫組化另一局限是少部分MDS的祖細胞是CD34陰性的，但以CD117代替檢測可能有用?？偟膩碚f，CD34免疫組化是一個可以直接計數造血祖細胞（原始細胞）的方法。CD34免疫組化亦能顯示出在骨髓涂片細胞學計數中常?？赡鼙缓鲆暤脑技毎绯蕪浬钶p度增多的原始細胞，或緊湊在一起的小的原始細胞浸潤灶。因此，所有MDS患者均須進行CD34免疫組化檢測，尤其骨髓涂片未能做出結論時。未成熟祖細胞的異常定位（ALIP）在MDS的診斷和預后中有一定作用。用CD34免疫組化也能確定之。但ALIP這一名稱目前看來并不準確，因為最初ALIP描述的祖細胞不在血管或骨內膜表面附近，但實際上，在血管或骨內膜表面附近的祖細胞也未完全被排除在外，此種情況被稱為“CD34+祖細胞多灶性集聚（multifocal accumulation of CD34+ progenitor cells）”。因此，維也納標準建議將“CD34+祖細胞多灶性集聚”，與“CD34+祖細胞ALIP”合并為“CD34+祖細胞多灶性集聚”，而取消ALIP這一名稱。巨核細胞的標志(IHC：CD31、CD42，或CD62)能夠確定巨核細胞的不典型集聚（群落或簇狀）和形態(tài)學的異常。只要病理切片觀察得足夠多，幾乎所有MDS患者可以看到巨核細胞的分布和形態(tài)學的異常。類胰蛋白酶能顯示出呈蜘蛛狀外形的肥大細胞，其散落在骨髓各處，在MDS中幾乎均增高。部分MDS患者有血清類胰蛋白酶水平升高。若骨髓中肥大細胞呈簇狀聚在一起和/或表達CD25，或血清中類胰蛋白酶水平非常高時，可能存在肥大細胞增多癥，應進行KIT基因突變檢測。MDS病理活檢的意義與AML鑒別[骨髓涂片被血液稀釋時(CD34-IHC)]與低增生性AML鑒別(CD34-IHC)與再生障礙性貧血鑒別CD34+祖細胞多灶性集聚(CD34-IHC)CD34+祖細胞的異常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC)巨核細胞的形態(tài)學和集聚異常(IHC： CD31、CD42，或CD62)明確骨髓纖維化(Gmri氏銀染)明確血管新生增加(CD34-IHC)明確第二（伴發(fā)）的髓系腫瘤診斷低增生性MDS診斷MDS-U和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥伴MDS（SM-MDS）FISH進行細胞遺傳學檢測[常規(guī)染色體核型檢查失敗時]MDS病理活檢推薦組化抗體標志細胞類型最低組合CD34*原始細胞、祖細胞、內皮細胞CD31、CD42、或CD61巨核細胞類胰蛋白酶*肥大細胞、嗜堿細胞、髓系祖細胞附加組合CD3T細胞CD15單核細胞、粒細胞CD20B細胞CD25T和B細胞亞群，不典型肥大細胞CD38漿細胞CD68、CD68R#單核細胞、巨噬細胞、髓系細胞溶菌酶#單核細胞、巨噬細胞CD117*祖細胞、肥大細胞2D7，BB1嗜堿細胞說明：*極少數MDS患者的原始細胞CD34陰性，但CD117陽性。原始細胞類胰蛋白酶反應很弱或陰性。#單核/巨噬細胞用于鑒別未成熟單核細胞和原始細胞（CMML vs AML）。2011年09月14日5071
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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學中南醫(yī)院 血液內科 概述骨髓增生異常綜合征（MDS）是骨髓干細胞性疾病。RCMD是一種非常常見的MDS類型，其特點是造血前體細胞病態(tài)造血導致無效造血，外周血一系或多系細胞減少，具有向急性髓系白血病（AML）轉化的傾向。疾病的類型難治性細胞減少伴多系病態(tài)造血難治性貧血伴多系病態(tài)造血難治性貧血和中性粒細胞減少伴多系病態(tài)造血難治性貧血和血小板減少伴多系病態(tài)造血難治性全細胞減少伴多系病態(tài)造血難治性細胞減少伴多系病態(tài)造血難治性細胞減少和血小板減少伴多系病態(tài)造血難治性血小板減少伴多系病態(tài)造血定義根據WHO的定義，RCMD是MDS一種，外周血一系和多系血細胞減少，形態(tài)特征是一系和多系細胞的病態(tài)造血（紅系，粒系和巨核系）。細胞減少的定義：Hb<100g/L，中性粒細胞<1800/mL和血小板<10萬/mL。RCMD的診斷是：在兩系或三系中，病態(tài)造血的血細胞數超過10%；外周血原始細胞<1%和骨髓原始細胞<5%； 無奧氏小體。如果RCMD患者接受過化療和放療，最好劃分為治療相關的骨髓增生異常綜合征（t-MDS）。流行病學MDS并不常見，在老年人，MDS的發(fā)病率明顯增加。在美國，每年的新增病例近10，000-15，000人，多數患者的年齡在60歲以上。據報道，70歲以上的老年人，MDS的發(fā)病率為22-45/10萬。有研究指出，RCMD和RCMD伴RARS占MDS的39%，然而，RCMD的準確發(fā)病率還不清楚。臨床特點如上所述，RCMD在老年人多見。多數患者沒有任何癥狀，一般是偶然被發(fā)現。但是，有的患者表現為疲勞，易出現青紫和感染，它們與分別和貧血，血小板減少和中性粒細胞減少有關。實驗室檢查發(fā)現包括一系或多系細胞減少。在診斷MDS之前，其他引起血細胞減少的潛在病因必須排除，包括：營養(yǎng)不良，藥物（特別是化療藥），或毒物，感染，免疫反應和脾扣留。如果存在細胞減少，又無其它病因，進行公示活檢和骨髓穿刺檢查，一般還要進行染色體檢查和流式細胞術分析。形態(tài)特征 外周血和骨髓可見形態(tài)異常的細胞，細胞系列的不同，病態(tài)造血的細胞形態(tài)也不同。RCMD的診斷需要兩系或三系細胞存在>10%的病態(tài)造血。最好是檢測骨髓穿刺涂片，外周血和骨髓活檢也可提供診斷信息。粒細胞的病態(tài)造血包括：異常的核分葉，特別是核分葉過少，包括假性派-胡氏畸形，表現為兩個核，之間有細絲狀染色質鏈接。核分葉過多也可見，但相對較少。其他病態(tài)造血還有細胞漿內的顆粒異常，有的病例表現為中性粒細胞內顆粒減少，細胞漿呈淡藍色（清澈細胞漿）。在其他病例，細胞漿內顆粒增加，為粗大的嗜天青顆粒（假性Chediak-Higash顆粒），奧氏小體也是粒細胞病態(tài)造血的一種表現，如果存在奧氏小體，可排除RCMD的診斷，它的出現提示疾病具有更大的侵襲性（見RAEB）。紅細胞病態(tài)造血也表現為核和胞漿的異常。最常見的為多核紅細胞，核之間有鏈接，核空泡，核出牙，核碎片（核碎裂）。巨幼樣變，即細胞漿的成熟和細胞核的發(fā)育不一致。核染色質更不成熟，與血紅蛋白化的程度相比。細胞漿的病態(tài)造血包括：空泡的形成和PAS陽性，另一個就是存在環(huán)形鐵粒幼細胞，要通過鐵染色發(fā)現。另外，在巨核細胞系，病態(tài)造血表現為，小的單核或核分葉過少的巨核細胞，和小巨核細胞；還表現為，多個核巨核細胞；又叫典當球巨核細胞，因為核的排列和當鋪一樣。病態(tài)造血也可在骨髓活檢片上發(fā)現，在MDS，骨髓的增生程度一般是正常的或增高的，但有時也有低增生性MDS。可見呈族的未成熟的髓細胞，遠離骨小梁或血管（又叫未成熟的前體細胞異常定位（ALIP）），特別多見于RAEB。特別要注意的是，形態(tài)的變化不足以作出MDS的診斷，相反，MDS的診斷，檢查發(fā)現必須和臨床表現一致，并且存在血細胞減少，另外，其它引起病態(tài)造血的病因必須排除。免疫表型特點及研究方法在很大程度上，MDS是根據細胞形態(tài)學和臨床特點進行診斷，在某些情況下，診斷是根據異常的細胞遺傳學結果作出的（見下文）。在MDS診斷領域，免疫組織化學方法和流式細胞術技術的應用正在被研究。。證明一些研究結果對確立MDS的診斷非常有幫助。骨髓活檢和血凝塊切片進行免疫組織化學分析，重點觀察和判定未成熟的髓系前體細胞或原始細胞，特別是使用抗CD34抗體監(jiān)測祖細胞抗原。值得注意的是，不是所有的髓系原始細胞都表達CD34。另外，CD34的表達也不僅限于髓系原始細胞，血管內皮細胞和一些未成熟的前體B細胞也表達CD34。其他標志（如單核細胞標記）對幫助確立MDS的診斷有限。然而，免疫組織化學可幫助確定紅細胞（糖蛋白，血紅蛋白），巨核細胞（CD61），單核細胞（CD68，CD14）和髓細胞（髓過氧化物酶）在骨髓中的分布和比例。評估MDS時，使用的流式細胞儀檢測細胞的免疫表型的頻率越來越高。流式細胞術用于骨髓原始細胞的計數。除了簡單計數原始細胞外，抗原表達模式的異常也可以幫助確定異常的原始細胞。例如，原始細胞表達為CD7（一個T細胞相關抗原）和CD56的表達（自然殺傷細胞（NK）細胞相關抗原）就要考慮是異常的原始細胞，因為正常的原始細胞不表達。其他對MDS具有的診斷價值的發(fā)現包括：包括成熟髓細胞和單核細胞抗原的表達模式的異常，及未成熟的前體B細胞數量的減少。分子遺傳特點及研究方法 MDS發(fā)病的準確分子機制尚不完全清楚。然而，在多數MDS病例，骨髓前體細胞凋亡活性是增加的，這可解釋無效造血。在RCMD，細胞遺傳學的異常是比較常見的，異常的核型可高達50％。常見的異常包括：5或7號染色體的長臂的缺失，5或7染色體為單倍體，20號染色體的缺失，8號染色體的三倍體，Y染色體的丟失，一些基因結構的重排或多個染色體異常的復雜核型。細胞遺傳學異常具有判斷預后的價值，可分為“好”，“中間”和“差”的幾個預后亞群。在“好”的預后組，細胞遺傳學異常包括：正常的細胞遺傳學，染色體Y的丟失（- Y），和5號染色體長臂的丟失（DEL（5Q））或20號染色體長臂的丟失（DEL（20Q））；在“差”的預后組，細胞遺傳學異常包括：復雜核型（3個或更多的染色體學異常）和7號染色體異常。在“中間”的預后組包括其他染色體異常。熒光原位雜交（FISH）可用于檢測分裂間期細胞常見的染色體異常，尤其是在沒有足夠的細胞用于常規(guī) 染色體分析的情況下。FISH也具有追蹤觀察異常染色體變化的價值。預后和預測因素 不同的參數已用于評估各種類型MDS（例如，難治性貧血，RCMD，RAEB）患者的預后。1997年首次提出了國際預后評分系統(tǒng)（IPSS），根據原始細胞數，核型細胞減少的細胞數，對MDS進行分層。在此基礎上，MDS分為4個組：低危，中危-1，中危-2和高危組。它們在整體生存和進展為急性髓系白血病的風險方面存在顯著差異。這個預后系統(tǒng)一經推出，就被廣泛的采用。WHO分類系統(tǒng)的預后比FAB分類的預后系統(tǒng)應用的少。WHO分類將FAB分類中的RAEB-t取消，歸為括急性髓細胞性白血病。乳酸脫氫酶（LDH）的水平可能會增加IPSS評分的價值。在一項研究中，根據LDH升高水平進一步細分IPSS系統(tǒng)為4預后亞群。目前爭論的焦點是：世衛(wèi)組織提議的預后評分系統(tǒng)（WPSS），其中包括世界衛(wèi)生組織MDS的分類，細胞遺傳學異常，和紅細胞輸血依賴，可能比IPSS具有更好的預后價值。表2. IPSS： 分數值預后變量 0 0.5 1.0 1.5 2.0骨髓原始細胞（％） <5 5-10 - 11-20 21-30 * 染色體核型 好 中間 差 - - 血細胞減少的系列 0 / 1 2 / 3 - - - 2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）標準：骨髓有20-30％的原始細胞被列為急性髓系白血?。ˋML）良好的核型：46XX，46XY，- Y，del（5q），del（20q）;不良的核型：復雜核型（≥3無關的異常核型）或7號染色體異常;中間型核型：不屬于好的或差的核型IPSS危險分組，根據得分總和分 風險類別 IPSS分類 總體分數 中位生存無治療 25％的AM進展無治療低危（33％） 0 5. 7y 9.4y中危-1（38％） 0.5-1.0 3.5y 3.3y中危-2（22％） 1.5-2.0 1.1y 1.1y高危（7％） ≥2.5 0.4y 0.2yAML =急性髓細胞白血病; IPSS =國際預后評分系統(tǒng)。2011年08月21日16100
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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學中南醫(yī)院 血液內科 前言骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組與血細胞計數減低為特點的血液系統(tǒng)疾病。通常情況下，血細胞是在骨髓內產生的，但受到嚴密的調控。在MDS，骨髓不能有效地發(fā)揮造血功能，導致一種或多種血細胞減少，包括紅細胞，白細胞和血小板。每種類型的血細胞執(zhí)行多項功能，包括下列各項：l 紅血細胞運輸氧氣到全身l 白血細胞保護人體免受感染l 血小板幫助正常止血MDS病友，骨髓產生的血細胞與脾臟清除的血細胞無法保持平衡，導致體內血細胞數量減少，出現出血，感染和貧血癥狀。貧血是紅細胞減少所致，表現為疲勞，氣短，或心臟衰竭。MDS可能會自發(fā)的出現（稱為原發(fā)性MDS），也可繼發(fā)于化療或放療數年后出現（稱為治療相關性MDS）。治療相關性MDS不常見，通常更難以治療。大多診斷為MDS的病友（約75％）年齡通常大于60歲，MDS也可發(fā)生在兒童時期。癥狀 有些MDS病友沒有癥狀，常常因為其它原因做化驗檢查時被發(fā)現。大多數MDS病友因出現貧血癥狀而就醫(yī)，包括疲勞，乏力，胸悶，胸痛，頭暈，注意力很難集中或氣短。少數MDS病友因感染，瘀癍和出血而確診。在疾病的早期，發(fā)熱和體重減輕的癥狀也少見。診斷 MDS的診斷主要依據實驗室的檢測結果，檢查項目包括以下：l 血細胞計數：紅，白血細胞和血小板l 外周血血涂片：在顯微鏡下觀察血細胞的數量，大小，形狀，類型l 細胞遺傳學分析：檢測血液或骨髓細胞有無染色體異常的跡象。細胞的遺傳學異常，可能會影響MDS病友的治療選擇。l 骨髓穿刺和活檢：從骨內（通常是胯骨）的取出骨髓樣本，用顯微鏡來檢查有無異常血細胞。骨髓增生異常綜合征的類型 根據外周血血細胞計數，骨髓中異常細胞的數量和細胞遺傳學異常，將MDS病友分為幾個亞群。這個分類系統(tǒng)稱為MDS世界衛(wèi)生組織的分類標準。隨著病情的進展，一個亞群的MDS可能會隨時間的延長而發(fā)生轉變。大約10到15％的MDS最終會進展為急性髓系白血?。ˋML）。也許，最有用的MDS的臨床分類系統(tǒng)是國際預后評分系統(tǒng)（IPSS）。這個系統(tǒng)考慮到年齡，血液學異常的類型和細胞遺傳異常等因素。根據這個標準，MDS病友可分為四組，分別為低危，中危1，中危2，高危組。治療上，建議根據病人的IPSS評分分組進行，低危組的MDS在很長一段時間內可能不需要治療，而中?；蚋呶５腗DS通常需要及時治療。治療 除骨髓移植外，目前還沒有治愈的MDS的方法。但有很多治療方案可控制MDS的癥狀，防止并發(fā)癥和提高生活質量。并不是所有的MDS病友都需要立即治療。病友出現MDS的相關癥狀時，需要立即治療。沒有癥狀的患者，通常需要密切監(jiān)測疾病的進展。對有癥狀的病友，我們的治療方法是根據國家綜合癌癥網絡（NCCN）推薦進行。我們要根據病人的年齡，體能狀態(tài)和IPSS風險評分等特點進行治療。治療方案 - MDS患者的治療方案通常分為三類：l 支持治療：支持治療是處理MDS病友的一個重要組成部分。包括輸血糾正血細胞計數過低，使用抗生素控制感染。l 高強度治療：需要住院進行，包括單獨聯合化療，聯合化療合并骨髓移植。l 低強度治療：不需要住院治療，包括使用造血生長因子，低強度的化療，免疫抑制治療或沙利度胺衍生物治療。推薦治療方案 - 我們一般采用治療MDS的方法如下：l 高危MDS（IPSS評分大于1.5）的患者：一般采用高強度的化療。l 低危MDS（IPSS評分小于1.5）的患者：一般采用低強度的化療，或單獨支持治療l 支持治療：適用所有的MDS病友低強度治療 支持治療：包括治療MDS病友的因白細胞，血小板，紅細胞減少導致的癥狀或體征。由于MDS發(fā)生在高齡患者，常伴有慢性疾病，支持治療非常重要，并適合所有患者。雖然支持治療不能治愈本病，但它們可以提高病友的生活質量和延長病友生存期。輸血： 如果病友的紅細胞或血小板計數變得非常低，可進行輸血治療。一個人可以捐獻全血或單一血液成分，如紅細胞或血小板。所有捐獻的血液和血液制品都要進行傳染病檢測，目前，因輸注血液制品而發(fā)生傳染病的風險是非常低的。l 紅血細胞 - 紅細胞輸注用于治療貧血所致的癥狀或體征，包括疲倦或氣短。如果頻繁或多次輸注紅細胞，可能會出現鐵過載，導致器官損害。建議采用鐵螯合劑治療，以清除體內過量的鐵。鐵螯合給藥方式可采取口服，皮下注射或靜脈注射。l 血小板 - 血小板輸注可預防或治療因血小板太少引起的出血問題。造血生長因子 - 造血生長因子能促進血細胞的生長和發(fā)育。使用的生長因子可以減少病友的輸血次數。然而，許多MDS病友人對造血生長因子治療沒有反應，原因可能是骨髓造血存在缺陷。l 重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激粒細胞的產生，并可提高患者的白細胞計數。但不推薦單獨使用G-CSF。l 重組人紅細胞生成素（EPO）促進紅細胞的生成，降低20％的MDS患者對對紅細胞輸注的需要。通常情況下，EPO是單獨使用。然而在某些情況下，這兩種生長因子聯合使用。低強度化療-化療藥物用于治療MDS的目的是使骨髓細胞超正常細胞方向發(fā)育，提高紅細胞，白細胞和血小板的產量。低劑量單藥的化療被推薦用于低危MDS，或中高危不能耐受高強度化療或骨髓移植的病友。l 阿扎胞苷-和單獨應用支持治療相比，阿扎胞苷可能會增加生存率，并提高生活質量。l 地西他濱-地西他濱類似于阿扎胞苷，能增加MDS完全緩解率。完全緩解是指在血液或骨髓中有沒有檢測到原始細胞，骨髓功能正常。l 來那度胺-來那度胺是沙利度胺的類藥物，尤其適用于有貧血的病友和伴有5號染色體異常（稱為5q-綜合征）的低危MDS的病友。治療后的病友，可能脫離紅細胞輸注治療。l 免疫抑制劑-在有些MDS病友，免疫系統(tǒng)異常會造成骨髓造血機能減退。特別是那些骨髓中造血細胞數量明顯減少的病友（稱為骨髓增生減低）。這些患者往往是比較年輕，疾病處于早期階段，且骨髓造血細胞減少。由于骨髓受到免疫系統(tǒng)的攻擊，對免疫抑制治療有效，從而增加血細胞的產生，能使50-60％HLA DR2陽性的病友脫離紅細胞輸注。免疫抑制劑包括抗胸腺細胞球蛋白（ATG）和環(huán)孢素A。 ATG通常是每天一次靜脈注射，共四天。而環(huán)孢素通常是口服，每日兩次，直到出現療效。大多數接受ATG的治療的病友會出現血清病，表現為蕁麻疹，水腫和發(fā)熱。在應用ATG治療的同時，給予激素，能減輕癥狀。高強度治療高強度化療-中危或高危的MDS可采用類似治療急性髓系白血病的方案進行化療?；煹哪康氖菤⑺喇惓＜毎蜃璧K細胞生長。然而，這種治療方法建議只推薦給那些相對年輕（例如，年齡2011年07月24日10543
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李志明主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 骨髓增生異常綜合征目前認為是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生，成熟和幼稚細胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經歷一定時期的MDS后轉化成為急性白血?。徊糠忠蚋腥?、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉化為急性白血病。本病起病多隱襲，以男性中老年多見，約70%病例50歲以上。兒童少見，但近年青少年發(fā)病亦有增加。臨床表現多樣化，缺乏特殊表現，常以貧血、出血和感染就診，部分病人可無癥狀，在體檢過程中被發(fā)現。1、貧血： 除個別病人外，絕大多數患者以不同程度貧血癥狀為主要臨床表現，如面色蒼白、頭暈乏力、活動后心悸氣短等。2、出血： 半數以上的患者有出血，但早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，因不嚴重，很少需特別處理，女性患者也很少出現月經過多；但隨疾病發(fā)展到晚期，出血趨勢加重，腦出血成為患者死亡的主要原因之一。3、感染： 因粒細胞減少和功能異常導致感染發(fā)生，病情初期（難治性貧血，RA）較穩(wěn)定，多無嚴重的感染與發(fā)熱，后期（RAEB或RAEBt）較易合并感染。由于免疫力低下，易引起潛在性膿瘍以及化膿性關節(jié)炎、結核、綠膿桿菌性結膜炎、壞疽等不常見的感染。霉菌感染在后期較普遍，敗血癥常為疾病終末期的合并癥和主要的死亡原因。4、體征： 部分患者肝、脾、淋巴結可有輕度腫大，可同時出現，也可單獨出現，因程度不顯著而被易忽略。少數患者可有胸骨壓痛、肋骨或四肢關節(jié)痛。 MDS的初發(fā)癥狀缺乏特異性，部分患者可無明顯自覺癥狀。大多數患者有頭昏、乏力、上腹不適和骨關節(jié)痛。多數以貧血起病，可做為就診的首發(fā)癥狀，持續(xù)數月至數年。約20%～60%病例病程中伴出血傾向，程度輕重不一，表現有皮膚瘀點．牙齦出血、鼻衄。重者可有消化道或腦出血。出血與血小板減低有關，一些患者的血小板功能亦有缺陷。約半數患者在病程中有發(fā)熱，發(fā)熱與感染相關，熱型不定，呼吸道感染最多，其余有敗血癥、肛周、會陰部感染。在未轉化為急性白血病的病例中，感染和/或出血是主要死亡原因。 肝、脾可有中或輕度腫大，1/3病例有淋巴結腫大，為無痛性。個別患者有胸骨壓痛。五型，標準如下： 一、難治性貧血（RA） 血象：貧血，偶有的患者粒細胞減少、血小板減少而無貧血。網織紅細胞減少。紅細胞及粒細胞有病態(tài)造血現象。原始細胞無或2011年07月12日4735
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王曉玲主任醫(yī)師 秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 我院收治一例骨髓增生異常綜合征（RAEB-T）患者，女性，58歲，確診5年（確診RA 4年，RAEB-T1年）。入院時患者乏力，雙下肢水腫，重度貧血貌，就診于多家醫(yī)院，本次因發(fā)熱而就診，體溫最高39度，血常規(guī)：白細胞0.9*109/L，血紅蛋白49g/L，血小板45*109/L，給予中藥湯劑以益氣補血，方選補中益氣湯加減，日一劑分三次口服，配合中藥熱奄包治療，中藥硬膏穴位貼敷以益氣生血退熱，現血常規(guī)：白細胞2.5*109/L，血紅蛋白82g/L，血小板60*109/L，乏力減輕，無發(fā)熱，雙下肢水腫減輕。 骨髓增生異常綜合征目前認為是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生，成熟和幼稚細胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經歷一定時期的MDS后轉化成為急性白血?。徊糠忠蚋腥?、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉化為急性白血病。 難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB) 患者年齡較大,多數在50歲以上。外周血中三系細胞大多數均有不同程度減少,少數病例只有兩系細胞減少。三系細胞均有明顯異常。外周血常有原始細胞出現,但最多不超過5%。骨髓中原始細胞在5% ～20%間。粒系和紅系幼稚細胞數量增多,形態(tài)改變明顯。 MDS屬中醫(yī)“虛勞”、“血證”、“內傷發(fā)熱”、“瘀證”及“癥積”范疇。本病以肝郁、脾虛、腎虧為本，氣血陰陽虧虛為先，肝郁氣滯，繼則邪毒內壅，氣血滯行，終致虛實夾雜。與遺傳、體質、環(huán)境、外感、飲食勞倦、情緒等因素有關。 本例患者病程日久，氣血虧虛，腎陰陽兩虛，故治療上給予中醫(yī)中藥以益氣養(yǎng)血，并結合中醫(yī)特色療法整體調補，以補腎生髓。2011年07月05日2850
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楊春杰主任醫(yī)師 寧津縣人民醫(yī)院 神經內科 骨髓增生異常綜合征目前認為是造血干細胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。主要表現為外周血全血細胞減少，骨髓細胞增生，成熟和幼稚細胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。部分患者在經歷一定時期的MDS后轉化成為急性白血?。徊糠忠蚋腥?、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉化為急性白血病。1976年FAB協作組建議使用MDS一詞，經數年應用和總結，于1982年提出關于MDS的分類建議，得到國內外學者廣泛采納，在世界范圍內有了較明確的統(tǒng)一概念。(一)病因分類 可分為原發(fā)性和繼發(fā)健(繼發(fā)于長期化療、放療后,或繼發(fā)于腫瘤、自身免疫病等) (二)形態(tài)學分類 根據血液學和骨髓形態(tài)學的特點,FAB協作組將MDS分成5種類型,各型特點如下: 1.難治性貧血(RA)多發(fā)生在50歲以上的老年患者,臨床以貧血為主,網織紅細胞減少,外周血中中性粒細胞和血小板大多也是減少的。周圍血中原始細胞極少見,不超過1%。骨髓細胞增生正常或亢進,紅系增生多較明顯,環(huán)形鐵粒幼細胞少見,紅細胞形態(tài)異常多見。粒系和巨核系細胞也有一定形態(tài)異常,但通常較輕。骨髓內原始 細胞不超過5%。 2.難治性貧血伴環(huán)形鐵粒細胞(RAS) 這組病例與RA的主要區(qū)別是出現環(huán)形鐵粒幼細胞,占骨髓有核紅細胞的15%以上。外周血白細胞和血小板計數多數正常,血清鐵蛋白濃度增高。 3.難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB) 患者年齡較大,多數 在50歲以上。外周血中三系細胞大多數均有不同程度減少,少數病例只有兩系細胞減少。三系細胞均有明顯異常。外周血常有原始細胞出現,但最多不超過5%。骨髓中原始細胞在5% ～20%間。粒系和紅系幼稚細胞數量增多,形態(tài)改變明顯。 4.慢性粒單核細胞白血病(CMML) 較多見于年長者。肝、脾腫大多見。有貧血及血小板減少。最主要的特點是血液和骨髓中有較多的單核細胞。外周血中單核細胞的絕對數超過1× 109 /L,常伴有中性粒細胞增多及形態(tài)異常。外周血中原始細胞少于5%。骨髓細胞增生顯著增多,粒:紅比率增高,原始細胞在5 %～20 %。三系細胞可有明顯形態(tài)異常。 5.難治性貧血伴原始細胞過多轉變型(RAEB-T) 患者大多在50歲以上,但國內報道青中年也不少見。肝脾不腫大。血液及骨髓除具有RAEB的一些改變外,常有以下特點:①外周血中原始細胞>5%,但不超過20%;②骨髓中原始細胞超過20%,但小于30%;③原始細胞中可見Auer小體;④約50%以上病人演變?yōu)榧毙园籽?患者生存時間短,多數不超過一年。 (三) WHO分類(2000年修訂): 近年來隨著細胞學、免疫學、遺傳學以及分子生物學的快速發(fā)展及其在MDS的診斷、分型、分期以及預后判斷中的應用,MDS分型系統(tǒng)得到逐步完善,從1995年開始對MDS的WHO分型進行修訂,在2000年發(fā)表。其分型如下:MDS 分型己由FAB標準過渡到WHO標準。判斷各系別有否發(fā)育異常的細胞≥0.10,迄今尚無公認的MDS最低形態(tài)學診斷標準,對確定RA診斷有困難的患者,應進行定期隨診。 病因及發(fā)病機理 MDS可是原發(fā)的，即原因不明?；蛟谢瘜W致癌物質、烷化劑治療或放射線接觸史，即繼發(fā)性。在全部急性白血病病例中，僅少數患者臨床能觀察到明確的MDS過程。約50％MDS患者可見到特殊的染色體異常。MDS患者的進展方式及其是否向急性白血病轉化，很大程度上取決于細胞內被激活的癌基因類型和數量。目前認為本病是發(fā)生在較早期造血干細胞，受到損害后出現克隆性變異的結果。對骨髓細胞進行染色體顯帶分析和G6PD同功酶研究，提示MDS系由一個干細胞演變而來，故為克隆性疾病。 臨床表現 本病起病多隱襲，以男性中老年多見，約70％病例50歲以上。兒童少見，但近年青少年發(fā)病亦有增加。臨床表現多樣化，缺乏特殊表現，常以貧血、出血和感染就診，部分病人可無癥狀，在體檢過程中被發(fā)現。 1、貧血： 除個別病人外，絕大多數患者以不同程度貧血癥狀為主要臨床表現，如面色蒼白、頭暈乏力、活動后心悸氣短等。 2、出血： 半數以上的患者有出血，但早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，因不嚴重，很少需特別處理，女性患者也很少出現月經過多；但隨疾病發(fā)展到晚期，出血趨勢加重，腦出血成為患者死亡的主要原因之一。 3、感染： 因粒細胞減少和功能異常導致感染發(fā)生，病情初期（難治性貧血，RA）較穩(wěn)定，多無嚴重的感染與發(fā)熱，后期（RAEB或RAEBt）較易合并感染。由于免疫力低下，易引起潛在性膿瘍以及化膿性關節(jié)炎、結核、綠膿桿菌性結膜炎、壞疽等不常見的感染。霉菌感染在后期較普遍，敗血癥常為疾病終末期的合并癥和主要的死亡原因。 4、體征： 部分患者肝、脾、淋巴結可有輕度腫大，可同時出現，也可單獨出現，因程度不顯著而被易忽略。少數患者可有胸骨壓痛、肋骨或四肢關節(jié)痛。 MDS的初發(fā)癥狀缺乏特異性，部分患者可無明顯自覺癥狀。大多數患者有頭昏、乏力、上腹不適和骨關節(jié)痛。多數以貧血起病，可做為就診的首發(fā)癥狀，持續(xù)數月至數年。約20％～60％病例病程中伴出血傾向，程度輕重不一，表現有皮膚瘀點．牙齦出血、鼻衄。重者可有消化道或腦出血。出血與血小板減低有關，一些患者的血小板功能亦有缺陷。約半數患者在病程中有發(fā)熱，發(fā)熱與感染相關，熱型不定，呼吸道感染最多，其余有敗血癥、肛周、會陰部感染。在未轉化為急性白血病的病例中，感染和／或出血是主要死亡原因。 肝、脾可有中或輕度腫大，1／3病例有淋巴結腫大，為無痛性。個別患者有胸骨壓痛。 骨髓增生異常綜合征預防 骨髓增生異常綜合征雖然有些病例發(fā)病原因不清，但很多病例是由于生物、化學或物理等因素引起的細胞克隆性增生。因此，應采取預防措施，醫(yī)務人員應認識到濫用藥物的危害性，使用化療藥要慎重;放射治療也應嚴格把握適應證;在有關工農業(yè)生產中接觸化學品等有害物質(如苯、聚氯乙烯)時，應作好勞動保護，防止有害物質污染周圍環(huán)境，以減少MDS的發(fā)病。 (一)生活調理 非特異性的預防有增強體質的作用，飲食起居的合理安排、適當的運動如太極拳之類鍛煉、散步，可以自我調節(jié)身體的失衡。MDS與情緒密切相關，情緒樂觀、精神愉快對防病極有意義。 (二)飲食調理 飲食得宜，可以養(yǎng)生、延年益壽，且可防病。在疾病治療過程中或治療后，通過飲食調理可避免疾病的進一步發(fā)展或復發(fā)，而有利于身體康復。 1.注意營養(yǎng)合理調配飲食，對肉類、蛋類、新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。 2.忌口雞屬陽，動風。MDS虛實夾雜，邪毒內空，助火動風之品宜忌，特別是陰虛火旺，出血，痰濕交阻者尤要注意。 3.冬蟲夏草燉鴨，冬蟲夏草九，鴨75克，生姜3片，黃酒站，水200ml，適加鹽油調味，文火燉2小時，飲湯食肉。治療MDS，氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細者。 (三)精神調理 肝氣郁結與MDS的發(fā)病關系密切，有資料提出MDS發(fā)病前有長達半年以上的較嚴重的精神刺激。因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養(yǎng)，在疾病調治過程中亦非常關鍵。 實驗室檢查一、血象 外周血全血細胞減少，其程度依不同分型而異。如難治性貧血（RA）以貧血為主，難治性貧血伴有原始 細胞增多（RAEB）或轉變中的RAEB（RAEB－T）則常有明顯的全血細胞減少。 二、骨髓象 大多數患者骨髓增生明顯或極度活躍，少數增生正?；驕p低。細胞形態(tài)異常反映了MDS的病態(tài)造血。紅系各階段幼稚細胞常伴類巨幼樣變，核漿成熟失衡，紅細胞體積大或呈卵圓形，有嗜堿點彩、核碎裂和Howell-Jolly小體。RA－S能檢出環(huán)形鐵粒幼細胞。粒系在RAEB和RAEB－T均可見原始細胞比例高于正常。粒細胞漿內顆粒粗大或減少，核分葉過多或過少，出現Pelger-Hut 畸形。部分胞漿內出現Auer小體。巨核細胞在數和質方面均可有異常，多數巨核細胞增多。檢出小巨核細胞是MDS的支持診斷指標之一。血小板體積大，顆粒少。 骨髓活檢在MDS已廣泛應用，不僅提供診斷依據，還有助于預測預后。骨髓病理切片中各系病態(tài)造血更加明顯，特別是粒系。若發(fā)現3～5個以上原粒與早粒聚集成簇，位于小梁間區(qū)或小梁旁區(qū)，即所謂“幼稚前體細胞異常定位”（abnormal localization of immature precursor,ALIP)，是MDS骨髓組織的病理學特征。凡ALIP陽性者，其向急性白血病轉化可能性大，早期死亡率高。反之，則預后較好。 三、細胞遺傳學研究 MDS是一種多能造血干細胞水平上突變的獲得性克隆性疾病。過去，采用標準的染色體技術，31～49％原發(fā)性MDS患者中發(fā)現有某種染色體缺陷。近年，隨著染色體技術的改進，異?？寺〉臋z出率顯著提高。特異性染色體改變有－7/del 7q,+8,-5/del 5q，和累及第5、7和20號染色體的復合染色體異常。非特異性染色體改變，如環(huán)形染色體、雙著絲點染色體及染色體斷裂等。染色體的檢查對預測預后具有一定價值，骨髓中有細胞遺傳學異?？寺〉幕颊?，其轉化為急性白血病的可能性大得多，特別是－7／del 7q和復合缺陷者，約72％轉化為急性白血病，中數生存期短，預后差。 四、體外骨髓培養(yǎng)的研究 MDS患者體外細胞培養(yǎng)中已發(fā)現的異常結果有：混合集落（CFU－GEMM）多不生長；原始細胞祖細胞（BCP）部分病例生長，部分不生長；粒細胞－單核細胞集落（CFU－GM）生成率減少；CFU－GM之叢落／集落比例增加；液體與軟瓊脂培養(yǎng)中成熟障礙；幼稚紅系祖細胞的爆式集落形成單位（BFU－E）和成熟紅系祖細胞的集落形成單位（CFU－E）生成率降低或不生長。上述變化隨著疾病進展，?？稍隗w外骨髓培養(yǎng)中看到，如CFU－GM生成率進行性減少及叢落／集落比例逐漸增加的趨勢。體外培養(yǎng)的異常程度與向白血病轉化的可能性關系密切。 五、其他 約20％血清或尿溶菌酶升高。血清鐵蛋白有不同程度增加。約80％患者抗堿血紅蛋白（HbF）輕、中度增加。獲得性HbH病可能是MDS的重要表現之一，HbH陽性者亦有較強的急性白血病轉化傾向。 診斷 1986年全國關于MDS的討論會提出下列診斷標準： 一、骨髓至少兩系呈病態(tài)造血。 二、外周血1系、2系或全血細胞減少，偶可白細胞增高，可見有核紅細胞或巨大紅細胞或其它病態(tài)造血現象。 三、除外其他引起病態(tài)造血的疾病，如紅白血病、M2b型急性非淋巴細胞白血病、骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病、原發(fā)性血小板減少性紫癜、巨幼細胞貧血等。 FAB小組將MDS分為五型，標準如下： 一、難治性貧血（RA） 血象：貧血，偶有的患者粒細胞減少、血小板減少而無貧血。網織紅細胞減少。紅細胞及粒細胞有病態(tài)造血現象。原始細胞無或＜1％。 骨髓：增生活躍或明顯活躍。紅系增生并有病態(tài)造血現象。很少見粒系及巨核系病態(tài)造血現象。原始細胞＜5％。 二、環(huán)形鐵粒細胞性難治性貧血（RAS）： 骨髓中環(huán)形鐵粒幼細胞數為骨髓所有有核細胞的15％以上，其他同RA。 三、難治性貧血伴有原始細胞增多（RAEB） 血象：2系或全血細胞減少，多見粒系病態(tài)造血現象，原始細胞＜5％。 骨髓：增生明顯活躍、粒系及紅系都增生。3系都有病態(tài)造血現象，原始細胞Ⅰ型＋Ⅱ型為5％～20％。 四、慢性粒，單核細胞白血?。–MML） 血象：單核細胞絕對值＞1×109／L。粒細胞也增加并有顆粒減少或Pelger-Huet異常。原始細胞＜5％。 骨髓：同RAEB，原始細胞5％～20%。 五、轉變中的RAEB（RAEB－T）： 血象及骨髓似RAEB，但具有下述三種情況的任一種：①血中原始細胞75％；②骨髓中原始細胞20～30％；③幼稚細胞有Auer小體。 治療一、支持治療 當患者有明顯貧血或伴心、肺疾患時，可輸紅細胞。RA和RA－S常因反復輸血造成鐵負荷增加。在有出血和感染時，可輸入血小板和應用抗生素。預防性輸注粒細胞和血小板對MDS患者無明確療效。 二、維生素治療 部分RA－S對維生素B6治療有效，200～500mg/日靜滴，可使網織紅細胞升高，輸血量減少。 三、腎上腺皮質激素 約10～15％MDS患者，應用腎上腺皮質激素治療后，外周血細胞計數明顯上升，但皮質激素治療帶來的易感染，血糖升高等副作用不容忽視。 四、分化誘導劑 MDS患者惡性克隆中的某些細胞仍保留分化潛能，一些藥物能誘導瘤細胞分化。目前常用的有1，25雙羥維生素D3，2μg/d口服，用藥至少12周。或用維生素D330～60萬單位肌注，每日一次，8～28周。在用藥中部分患者血象改善。該類藥物可引起威脅生命的嚴重高血鈣，故應嚴密監(jiān)測血鈣變化。13－順式維甲酸在體外培養(yǎng)中有誘導分化作用，但臨床應用不理想，國內多采用全反式維甲酸20mg每日三次口服。小劑量阿糖胞苷對髓性白血病有分化誘導作用，目前已用于MDS，特別是RAEB和RAEB－T，緩解率約30％，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小劑量阿糖胞苷對骨髓的抑制作用仍不能忽視，約15％患者死亡與藥物相關。 五、雄激素 炔睪醇（danazol)是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持續(xù)2～4月，但無確切療效。有報道認為男性激素有加速向急性白血病轉化的可能。 六、聯合化療 就多數MDS而言，常規(guī)的抗白血病治療無益。MDS對化療耐受性低，治療療效差，即使獲得緩解，緩解期也短。若病人年齡小于50歲，處于RAEB－T臨床狀態(tài)好，可酌情用常規(guī)化療。 七、骨髓移植 當年齡小于50歲，并處于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，醫(yī)療條件允許，可考慮進行同種異體骨髓移植。 預后 MDS是一種異質性疾病，各型間生存期差異較大。RA和RA－S患者生存期常＞5年，CMML、RAEB和RAEB－T患者中數生存期常＜1年。感染、出血及向AML轉化為主要死亡原因。 骨髓增生異常綜合癥的生活調理 1、注意營養(yǎng)：合理調配飲食，對肉類，蛋類，新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。 2、忌口，雞屬陽，動風。MDS虛實夾雜，邪毒內壅助火動風之品宜忌。特別是陰虛火旺，出血,痰濕交阻者尤要注意。 3、冬蟲夏草燉鴨：冬蟲夏草5g，鴨75g，生姜3片，黃酒5g，水200ml,適加鹽油調味，文火燉兩小時，飲湯食肉。治療MDS氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細者。 4、精神調理：肝氣郁結與MDS的發(fā)病關系密切，有資料提出MDS發(fā)病前有長達半年以上的較嚴重的精神 刺激，因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養(yǎng)，在疾病調制的過程中易非常關鍵。 骨髓增生異常綜合征預防并發(fā)癥 1、最常見的并發(fā)癥為感染，發(fā)熱主要是肺部感染，貧血，嚴重者可并發(fā)貧血性心臟病，出血主要見于皮膚，黏膜及內臟出血，關節(jié)疼痛等，急性白血病 MDS中RA,RAS型演變?yōu)榧毙运杓毎籽〉陌l(fā)生率約為13%，此組病例生存期達50個月;MDS中RAEB與CMML組中則有35%～40%演變?yōu)榧毙运杓毎籽?，中位生存期僅14～16個月，RAEB-T演變位急性白血病，中位生存期為三個月，約20%的MDS患者有出血表現，常見于皮膚，呼吸道，消化道等，也有顱內出血者。 2、合并骨髓纖維化 近50%的MDS患者骨髓中有輕～中度網狀纖維增多，其中：10%～15%的患者有明顯纖維化，與原發(fā)性骨髓纖維化癥不同的是，MDS合并骨髓纖維化者外周血常全血細胞減少，異形和破碎紅細胞較少見;骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見，而且常無肝脾腫大，MDS合并骨髓纖維化可見于各個亞型，有作者認為是提示不良預后的因素之一，另有一種罕見的情況，稱為急性骨髓增生異常伴有骨髓纖維化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis，AMMF)，患者急性起病，有貧血，出血，感染等癥狀和體征，無肝脾腫大，外周血中全血細胞減少，成熟紅細胞形態(tài)改變較輕，僅有少數破碎紅細胞，偶可見到原始細胞，不成熟粒細胞或有核紅細胞，骨髓組織切片造血組織面積增大，三系造血細胞發(fā)育異常，明顯纖維化，巨核細胞增多而且形態(tài)異常十分突出，原始細胞中度增多，但不形成大的片，簇，少數情況下有局灶性粗膠原纖維沉積和局灶性成骨活動增加，患者病情兇險，常于數月內死于骨髓衰竭或轉化為白血病。 骨髓增生異常綜合征病因（中醫(yī)） MDS屬中醫(yī)“虛勞”、“血證”、“內傷發(fā)熱”、“瘀證”及“癥積”范疇。本病以肝郁、脾虛、腎虧為本，氣血陰陽虧虛為先，肝郁氣滯，繼則邪毒內壅，氣血滯行，終致虛實夾雜。與遺傳、體質、環(huán)境、外感、飲食勞倦、情緒等因素有關。 MDS病因有內因、外因、不內外因。內因多由先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，或勞倦內傷，正氣虧虛，肝氣郁結；外因為六淫之邪；不內外因為接觸異常射線和藥物，化學毒素。外因、不內外因通過內因起作用。正氣虛弱，氣血不足致外邪侵襲有可乘之機。病初淺者為“氣血兩虛”，病情進一步發(fā)展可出現“氣陰兩虛”或“陰陽兩虛”。 臨床上氣血兩虛者可見面色蒼白，唇甲色淡，頭暈目眩，神疲乏力，心悸氣短，舌淡苔白，脈虛大無力。腎虛則見頭暈乏力，面色少華，腰酸腿軟，耳鳴健忘，尿清長，脈細弱或遲脈虛大。偏腎陰虛則見五心煩熱，低熱盜汗，口干便結，舌淡紅少苔，脈細數無力。偏腎陽虛者形寒肢冷，面浮肢終，夜尿頻繁，納呆腹脹，大便溏軟，舌淡胖，苔薄白，脈沉。氣虛不能行血，血虛脈道不充，血流不暢為瘀，陰虛火旺，熱傷血絡迫血妄行，溢出脈外，留體為瘀，或陽虛內寒，血凝不行致“血瘀”形成。癥見面色晦暗，口唇色暗，粘膜瘀斑，腹部包塊，或痰核瘰疬，舌質淡暗、瘀斑，苔白膩，脈沉澀。氣陰兩虛，虛熱內生可致“發(fā)熱”癥狀，風熱毒邪乘虛而入又可形成熱毒熾盛或邪毒內攻的高熱癥狀。氣虛無力統(tǒng)血，陽虛無力固攝或陰虛火旺，熱迫血妄行均可導致“出血”癥狀。MDS的發(fā)病過程是由虛到實夾雜，實又加重虛損的動態(tài)病理變化過程。 骨髓增生異常綜合癥宜吃補血食物l）烏骨雞肉： 烏骨雞肉為雉科動物烏骨雞的肉，即烏雞肉。烏雞肉味甘，性平，具有補血益陰，退熱除煩的功效。適用于虛勞骨蒸、贏弱盜汗，身倦食少，消渴咽干、五心煩熱及肌肉消瘦等陰虧血少、內熱郁生之證。烏雞入血調經，是婦科良藥?？蓪Ｖ螊D女虛勞所致的月經不調、腰膝酸軟等疾病。 2）龍眼肉： 龍眼為無患子科植物。龍眼的成熟果肉，即桂圓肉。龍眼肉性味甘平，無毒，自古被視為滋補佳品。具有補益心脾、養(yǎng)血安神的功效。龍眼肉補益心脾之效適用于心脾二虛所致的食少體倦、頭暈目眩、身體虛弱等諸證。養(yǎng)血安神之功適用于心慌忡怔、夜寐不安、腦力衰退及健忘失眠等。 3）桑塔： 桑棋有烏、白兩種，以黑紫色者入藥為佳。具有補肝益腎、滋陰養(yǎng)血之功效。桑塔適用于陰虧血水、眩暈耳鳴、津液缺乏、須發(fā)早白、神經衰弱及消渴便秘等證。桑植在應用時常與黑芝麻配伍，兩藥功效相似，合用對烏發(fā)美顏效果尤佳。 4）紅糖： 紅糖是禾本科植物甘蔗莖之汁，經煉制而成的赤色結晶體。紅糖味甘，具有養(yǎng)血活血，補中暖胃的功效。適用于婦女產后惡露不盡、口干嘔穢、月經不調及宮寒痛經等證。 5）黑木耳： 黑木耳是生長在朽木上的一種食用真菌，具有較高的營養(yǎng)價值。黑木耳性味甘平，具有益氣不饑、潤肺補腦、輕身強志及和血養(yǎng)榮的功能，適用于痔瘡出血、高血壓、腦血管硬化及便秘等。 骨髓增生異常綜合癥的易感人群 所謂的骨髓增生異常綜合癥“易感人群”，實際上是一個流行病學概念，主要是指那些具有某種內在因素、容易發(fā)生惡性腫瘤的高度危險的人群，以及長期受某種致癌環(huán)境威脅的人群?？傮w來說，這類人群患某種惡性腫瘤的幾率相對較高，但是不同惡性腫瘤的高危人群是不一樣的。那么，哪些是“易感人群”呢? 一是癌癥家族和有遺傳傾向的人群。 許多常見的惡性腫瘤，如乳腺癌、胃癌、腸癌、肝癌、食管癌和白血病，往往有家庭聚集現象。這些具有家庭性的惡性腫瘤，往往發(fā)病年齡早，且有多發(fā)傾向。某些染色體異常、有遺傳性疾病的人群，也易患惡性腫瘤。如21號染色體畸變患者，其發(fā)生急性白血病的幾率，可能是正常兒童的15-30倍。 二是有不良嗜好的人群。 長期吸煙人群，易患肺癌、胃癌;喜食過熱飲料與湯類，或常食刺激性強及粗糙食物的人群，易患食管癌;喜擁熱“懷爐”或坐熱浴的人，易患皮膚癌;長期酗酒者，則易患食管癌和肝癌，等等。 三是患與癌有關的慢性病人群。 長期患有慢性胃炎，特別是萎縮性胃炎者;子宮頸炎、宮頸糜爛者;乙型、丙型肝炎者;以及皮膚慢性潰瘍等患者，后期部分病例較易惡變成癌。 四是職業(yè)易感人群。 長期接觸醫(yī)用或工業(yè)用輻射線的人群，接受超劑量照射后，易患白血病、淋巴瘤;長期接觸石棉、石材、橡膠、塑料、玻璃絲等的人群易患間皮瘤;長期吸入工業(yè)廢氣、汽車車尾氣等城市污染氣體的人群，易患肺癌。 五是個體特殊易感人群。 精神長期處于抑郁、悲傷、痛苦、焦慮、自我克制及十分內向的人群，易患各種癌癥。2011年05月28日5460
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嚴匡華主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-河南 線上診療科 【定義】 骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是一組惡性克隆性造血干細胞性疾病，主要表現為病態(tài)和無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性白血病進展。該病多見于老年人。 【流行病學】 MDS的確切發(fā)病率目前還不清楚。其原因可能有三個：①MDS作為新認識的疾病，直到最近才納入國際疾病分類系統(tǒng)，此前登記的名稱不規(guī)范，導致疾病登記、死亡確認等資料可靠性差。②MDS的診斷較困難，尤其低危組診斷標準變異大。有研究發(fā)現正常人也會出現病態(tài)造血，其中多為老年人和吸煙者。50歲以下紅系病態(tài)造血細胞占0.4％～7.6％，50歲以上占4.0％～28％；粒細胞病態(tài)造血分別占3.0％～12.5％和6.0％～29％。吸煙可使病態(tài)造血比例增加3.7％左右。③部分MDS患者沒有病態(tài)造血。 英國白血病研究基金會在上世紀八十年代中期對英國總人口的1/4進行流行病學調查顯示MDS年發(fā)病率約為3.6/10萬。90％患者年齡大于55歲。男:女為1.4:1。標化后男、女年發(fā)病率分別為4.69/10萬和2.51/10萬。年齡在75～79歲人群中，男、女MDS發(fā)病率分別為34/10萬和17/10萬。大于80歲者，總發(fā)病率為38.85/10萬，男、女分別為61.72/10萬和28.37/10萬。隨著年齡增大，發(fā)病率呈上升趨勢。隨后Dusseldorf小組對54.7萬人的流行病學調查得出了與英國相似的結果，MDS的總發(fā)病率約為4.1/10萬，小于50歲者為0.22/10萬，50～69歲為4.88/10萬，大于70歲者為22.8/10萬。瑞典和法國的發(fā)病率分別為3.6/10萬和3.2/10萬。 近20年來，MDS的發(fā)病率呈上升趨勢，除了診斷水平提高外，化療藥物、汽車尾氣、殺蟲劑和核輻射都可能是誘因。英國的流行病學研究清楚表明MDS發(fā)病率逐年上升，1984年為2.38/10萬，到1993年為4.59/10萬。Dusseldorf小組研究顯示1976～1980年MDS的發(fā)病率為1.3/10萬，而1986～1990年上升到4.1/10萬。 MDS是老年人最常見的血液系統(tǒng)腫瘤，是急性髓系白血病（AML）的3倍、慢性淋巴細胞白血?。–LL）和骨髓瘤（MM）的2倍，比全部的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的總發(fā)病率還高。當大于65歲時，MDS的發(fā)病率已經高于AML，60～64歲時，兩者大致相等，小于60歲時，AML發(fā)病率高于MDS。20歲以下人群中，MDS的發(fā)病率很低[1]。 【病因與發(fā)病機制】目前還不清楚導致MDS的病因。MDS發(fā)病率隨著年齡增長而上升，這提示內在導致造血功能衰老的因素在MDS發(fā)病機制中起作用。環(huán)境和遺傳因素也起一定作用。腫瘤化療中應用的基因毒性藥物是高危因素。病例對照研究表明，霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它腫瘤患者應用烷化劑后，繼發(fā)MDS和AML的發(fā)病率明顯上升，并在5年左右達到峰值。70% 以上的繼發(fā)性AML患者可觀察到病態(tài)造血?；熕幬镏型榛瘎┑睦鄯e危險度最高，并同累積劑量、化療時間、烷化劑類型和治療強度相關。放療也具有一定危險性。年齡大于40歲復發(fā)或化療時間長的患者危險度更高。烷化劑治療后發(fā)生繼發(fā)MDS的危險度在10年時為3％-4％，隨后逐漸下降。強烈化療的HD患者的累積危險率可達到10％左右。無論是原發(fā)還是繼發(fā)MDS，男性發(fā)病率均高于女性，這可能與環(huán)境暴露方式不同或雄激素對造血刺激產生的影響有關。脾切除可能會導致MDS發(fā)病率上升。 拓撲異構酶Ⅱ抑制劑如蒽環(huán)類藥物、表鬼臼毒素、依托泊甙也是導致髓系腫瘤的危險因素。此類藥物導致的AML部分沒有MDS前期，多發(fā)生在治療后1-3年，可有3號染色體異常。與放射線和烷化劑不同，拓撲異構酶導致的MDS多伴有11q23染色體易位。其它原因導致的繼發(fā)MDS大多為5號或7號染色體異常。 原發(fā)性和繼發(fā)性MDS在染色體異常上的共性提示它們在發(fā)病機制上具有相似性。雖然只有不到15％的MDS患者既往有細胞毒性藥物應用史，但職業(yè)或環(huán)境暴露于潛在基因毒性藥物可能導致了疾病的發(fā)生。長期接觸苯可導致包括MDS在內的髓系腫瘤的發(fā)病率上升5-20倍，與烷化劑相同，發(fā)病率與接觸時間和強度成正相關。流行病學資料顯示其它物質，如溶劑、石化產品和殺蟲劑等都是MDS或AML的高危因素。病例對照研究也顯示長期大量接觸石化產品和溶劑，原發(fā)MDS的發(fā)病率明顯上升。吸煙也是MDS的危險因素之一。 基因多態(tài)性導致化學突變劑解毒能力降低，從而直接增加了不同個體發(fā)生MDS的易感性。如谷胱苷肽S轉移酶（GST）能使谷胱苷肽與DNA電子共價結合，編碼該酶的基因具有廣泛多態(tài)性，因而產生的酶在功能上也具有多態(tài)性。病例對照研究顯示GSTθ裸型和GSTμ裸型者MDS發(fā)病率上升，可達到正常人的四倍。GST裸型導致對化療藥物和環(huán)境毒物的敏感性增加。另外，微粒體環(huán)氧化物水解酶（HYL1）多態(tài)性增高和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎寧氧化還原酶(NQO1)多態(tài)性降低也同AML發(fā)病相關。因此，解毒相關酶先天或后天缺陷可能增加MDS發(fā)病危險性。 大多數成人MDS患者沒有家族史，也缺乏確定的遺傳易感性。MDS在50歲以下人群中不是常見病，但50歲以下是遺傳性疾病的多發(fā)年齡。有報道在550例成人MDS中，50歲以下者只占7%。其中14％年輕患者有MDS家族史，有家族史者比例較老年組高35倍。MDS在兒童中也少見，其中1/3具有遺傳易感性。最常見的遺傳病是21三體。Down綜合征兒童發(fā)生急性巨核細胞白血病的機率較正常兒童高10-30倍，1％的Down綜合征兒童發(fā)生急性巨核細胞白血病。其中50％以上患兒前期發(fā)生MDS，伴有＋8或-7等染色體異常。其它遺傳因素包括DNA修復缺陷綜合征Fanconi貧血、共濟失調-毛細血管擴張、Bloom綜合征。先天性疾病如神經纖維瘤病、先天性粒細胞減少癥、Kostmann粒細胞缺乏癥和Shwachman-Diamond綜合征都是MDS的高危因素。惡性轉化的Kostmann綜合征患者粒系祖細胞G-CSF受體發(fā)生突變[2]。 MDS發(fā)病機制有三個特點：①單克隆造血：間期細胞遺傳學、X染色體失活和等位基因多態(tài)性分析證實MDS來源于多種潛能造血祖細胞克隆性擴增的結果，這種多能祖細胞能向粒、單核、紅、巨核細胞分化。雖然最初的研究顯示，MDS克隆累積B淋巴細胞，但最近研究發(fā)現這種情況較少。單克隆造血導致了細胞成分改變，如細胞膜上造血因子受體、細胞分化抗原異常，胞漿中各種酶異常，細胞核染色體核型改變。成分改變又導致了細胞分化、成熟等功能上的異常，如各種造血細胞形成異常而導致的病態(tài)造血和無效造血。②免疫功能妥協：其主要表現在機體免疫系統(tǒng)針對MDS單克隆細胞不能形成足夠有效的免疫監(jiān)視和免疫清除，導致MDS單克隆細胞不斷增殖。其原因可能與導致骨髓造血克隆MDS變的因子同時損傷淋巴細胞系功能或淋巴細胞系也源自更高階段的MDS克隆有關。③轉歸趨癌性。MDS單克隆細胞受免疫功能等影響有三種結局。一種情況是免疫功能低下，MDS克隆細胞具有增殖優(yōu)勢，逐步成癌；一種情況是免疫功能與MDS克隆細胞處于平衡狀態(tài)，MDS克隆在很長時間內不發(fā)展成為白血病，但由于MDS克隆的持續(xù)存在和免疫系統(tǒng)不斷攻擊，導致血細胞減少，產生各種并發(fā)癥，使患者在轉變?yōu)榘籽∏八劳?；第三種情況是免疫系統(tǒng)有效地清除了MDS克隆，患者為健康人表現，目前技術不能檢測到這種情況[3]。 【臨床表現】 MDS臨床表現主要為血細胞減少的癥狀體征。絕大多數患者有貧血，表現為蒼白、乏力、耐受力減低、心絞痛、頭暈等。部分患者合并感染或出血。MDS患者易感染的原因一方面同白細胞減少有關，另一方面也同白細胞功能缺陷有關。研究發(fā)現MDS患者白細胞趨化功能和微生物殺傷功能存在明顯異常。常見的細菌感染部位有皮膚和呼吸道。感染也可隱匿存在，對于抗生素治療反應差。感染是導致MDS患者死亡最主要的原因。真菌、病毒和分支桿菌感染發(fā)生的機率在使用全身免疫抑制劑或細胞毒藥物治療后會明顯增高。MDS患者可以出現各種出血性表現，如皮膚粘膜出血點、鼻出血、牙齦滲血、月經增多等，嚴重者可出現重要臟器出血，如胃腸道出血、呼吸道出血，甚至腦出血，是導致MDS患者死亡的另一主要原因。除CMML外，肝、脾腫大和淋巴結腫大并不常見。部分患者可以出現胸腔積液、心包積液或腹水。 【實驗室特征】 1 病態(tài)造血 MDS血液系統(tǒng)表現呈多樣性，最具特征性的是至少一系有病態(tài)造血。絕大多數MDS患者伴有貧血，網織紅細胞沒有相應升高。大于50％的MDS患者就診時出現全血細胞減少，其他患者為一系或二系血細胞減少。小于5％的患者不伴有貧血。 紅細胞形態(tài)通常為正?；虼蠹毎裕糠諶ARS可為小細胞低色素性或細胞大小不一。最常見的紅細胞形態(tài)異常是巨大橢圓形細胞，其它異常包括橢圓形紅細胞、淚滴樣紅細胞、紅細胞碎片、口形細胞和棘形細胞。外周血中還可出現嗜堿點彩、Howell-Jolly小體和巨幼樣變的有核紅細胞。骨髓中紅系病態(tài)造血在細胞核的表現主要包括巨幼樣變、核出芽、核間橋、多核、核破碎等，胞漿改變包括環(huán)形鐵幼粒、空泡形成和PAS陽性等。紅系病態(tài)造血較有意義的指標是核發(fā)育異常現象，如多核、奇數核和染色體疏松等。 50%以上的MDS患者診斷時有白細胞減少，主要以粒細胞減少為主。外周血可以見到幼稚粒細胞。如果出現Auer應診斷為RAEB-t。粒細胞最常見的改變?yōu)楹朔秩~減少，即“假Pelger-Huet”畸形。粒細胞胞漿顆粒減少或缺如。細胞核呈環(huán)形或棒形，繼發(fā)MDS較常見。偶可見到“假Chediak-Higashi”畸形和先天性骨髓粒細胞缺乏癥樣形態(tài)特征。粒細胞過氧化物酶和堿性磷酸酶活性降低，單核細胞特異性酯酶升高。中性粒細胞吞噬、殺菌、粘附和趨化功能缺陷，對細菌感染的抵抗力降低。這種異常多見于7號染色體缺失的患者。 25％MDS患者在診斷時有程度不同的血小板減少，但單純血小板減少者少見。5q-綜合征可出現血小板增多。巨大血小板、巨核細胞分葉不良是常見的形態(tài)異常，常見的巨核細胞形態(tài)異常包括淋巴樣小巨核細胞、單圓核巨核細胞和多圓核巨核細胞以及巨核細胞顆粒減少等。 不僅CMML會出現單核細胞增多，其它類型MDS也常出現單核細胞比例升高。但CMML多要求單核細胞絕對數超過1×109/L，并經常伴有粒細胞增多。骨髓增生明顯活躍，粒細胞增生明顯活躍，部分細胞兼有中幼粒細胞和單核細胞形態(tài)特點。 2 骨髓病理 骨髓活檢病理在MDS診斷和預后中有重要價值。它不僅能判定骨髓增生程度、發(fā)現骨髓結構異常，而且能排除導致病態(tài)造血的淋巴瘤和轉移癌。大多數MDS患者骨髓活檢病理顯示骨髓增生活躍或明顯活躍，少部分為增生減低，提示血細胞減少主要為無效造血所致。骨髓活檢標本中原始粒細胞或早幼粒細胞成簇分布于骨髓中央部分，遠離骨小梁的血管結構和骨內膜表面，這稱為“幼稚前體細胞異常定位”（ALIP）。一個部位存在3個或3個以上的ALIP現象，稱為“ALIP陽性”。ALIP常見于RAEB患者。如果其它類型MDS出現ALIP現象，多提示很快進展為急性白血病。骨髓活檢對于低增生性MDS、伴骨髓纖維化MDS的診斷具有重要作用，另外，病理對于巨核細胞的判定也有參考價值。 3 細胞遺傳學 細胞遺傳學在MDS診斷、預后和發(fā)病機制研究中發(fā)揮非常重要的作用。常規(guī)染色體核型檢測發(fā)現40-70%的原發(fā)MDS和95%的繼發(fā)MDS有克隆性染色體異常。原發(fā)MDS中常見的核型異常發(fā)生在8、5、7、Y、17和20號染色體。繼發(fā)MDS多為復雜染色體核型改變。有研究發(fā)現隨著MDS危險程度的升高，異常染色體的發(fā)生率也上升。各亞型核型異常的發(fā)生率為RA（24%）、RARS(29%)、RAEB-1(35%)、RCMD-RS(37%)和RAEB-2(38%)。如果形態(tài)學特點符合MDS，伴有染色體異常，則強烈支持MDS診斷。近年來研究發(fā)現，染色體異?？梢韵扔谛螒B(tài)學改變出現。鑒于染色體異常在MDS預后和轉白中的重要性，國際預后評分系統(tǒng)（IPSS）等都將染色體異常放在重要位置。 4 造血干、祖細胞體外培養(yǎng) MDS患者體外干、祖細胞培養(yǎng)常出現白血病樣生長方式，CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落形成減少或無生長，cFU-GM集簇增多，集落/集簇比例降低。 5 免疫表型 MDS克隆細胞表面分化抗原表達異常，免疫表型檢測對于病態(tài)造血不明顯MDS的診斷有重要的參考價值。CD34+細胞和(CD33++CD13+)/CD15＋比值檢測有助于判定髓系細胞分化狀態(tài)，對診斷和分型也有參考價值。但應注意骨髓取材時，經常有數量不等的血液混入，CD34+細胞的結果不一定完全與骨髓內情況一致。另外，不是所有的原始細胞都表達CD34，因此CD34+細胞不能完全等同于原始細胞，診斷和分型時不能用CD34+細胞百分率代替原始細胞百分率。 【分型與診斷】 根據外周血和骨髓不明原因的二系或三系病態(tài)造血，FAB協作組將MDS分為五個亞型，難治性貧血（RA）、RA伴環(huán)形鐵幼粒細胞（RARS）、RA伴原始細胞增多型（RAEB）、轉化型RAEB（RAEB-t）和CMML。雖然FAB分類存在不少問題，但其可重復性好，仍然被廣泛應用。文獻報告1640例MDS患者根據FAB分型，346例（21％）為RA，303例（17％）為RARS，219例（13％）為CMML，614例（37％）為RAEB，159例（12％）為RAEB-t。雖然應用廣泛，但仍有部分MDS患者不能應用FAB標準進行分類。這在治療相關性MDS中尤其明顯。這種病例包括不能分類的MDS（MDS-U）或難治性血細胞減少伴多系病態(tài)造血(RCMD)。 CMML外周血單核細胞超過1000/ul，骨髓一系或多系發(fā)育異常；外周血原始細胞不超過5％，骨髓原始細胞不超過20％。對于MDS中是否包括CMML一直存在爭論，因為CMML具有與慢性粒細胞白血?。–ML）相似的骨髓增殖性疾病特點?；仡櫺匝芯縋h染色體陰性CML患者，許多患者符合CMML或其它MDS診斷，分子監(jiān)測BCR/ABL融合基因和熒光原位雜交(FISH)是鑒別兩者的依據。 FAB分型標準有明顯的缺陷，如貧血本身不具有特征性形態(tài)特點，RA也不適用于主要為粒、巨核系異常的MDS患者。最近，WHO提出新的分型標準[4]。新標準認為只有一系發(fā)育異常即可診斷為MDS，并根據發(fā)育異常涉及的范圍和原始細胞的多少建立了新的亞型。取消了RAEB-t亞型，將其歸入AML。提出了5q-綜合征亞型，描述5q31-33染色體缺失患者。單一非紅系發(fā)育異常的MDS稱為不能分類的MDS?；仡櫺缘貞肳HO分型標準研究結果表明，WHO標準在預后方面更準確，但不如FAB聯合國際預后評分系統(tǒng)（IPSS）。WHO分型標準提出了一個新的分類，骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病綜合征，用來描述既有發(fā)育異常又有骨髓增殖的疾病，包括CMML，不典型CML，青少年粒單核細胞白血病（JMML）。CMML的診斷標準需要白細胞數量大于13000/ul。根據原始細胞百分比和是否嗜酸細胞增多進一步分為三個亞型。第三型特征性出現染色體5q-上的血小板衍生生長因子（PDFG）-β受體基因重排，導致組成性受體激活。表1 骨髓增生異常綜合征FAB分型標準分型骨髓原始細胞（％）外周血原始細胞（％）環(huán)形鐵幼粒細胞（％）單核細胞>1×109/LRA<5< font=""><1< font=""><15< font="">-RARS<5< font=""><1< font="">≥15-RAEB5-20<5< font="">不定-CMML<20< font=""><5< font="">不定＋RAEB-t21-30≥5不定不定表2 骨髓增生異常綜合征WHO分型標準分 型周 血骨 髓RA貧血無或極少原始細胞單純紅系發(fā)育異常原始細胞<5%< font="">環(huán)形鐵幼粒細胞<15%< font="">RARS貧血無或極少原始細胞環(huán)形鐵幼粒細胞≥15%單純紅系發(fā)育異常原始細胞<5%< font="">RCMD兩系或三系血細胞減少無或極少原始細胞無Auer小體單核細胞<1×109/L兩系或三系發(fā)育異常細胞>10%原始細胞<5%< font="">無Auer小體環(huán)形鐵幼粒細胞<15%< font="">RCMD-RS兩系或三系血細胞減少無或極少原始細胞無Auer小體單核細胞<1×109/L兩系或三系發(fā)育異常細胞>10%原始細胞<5%< font="">無Auer小體環(huán)形鐵幼粒細胞≥15%RAEB-1血細胞減少原始細胞<5%< font="">無Auer小體單核細胞<1×109/L一系或多系發(fā)育異常原始細胞5-9％無Auer小體RABE-2血細胞減少原始細胞5-19%可有Auer小體單核細胞<1×109/L一系或多系發(fā)育異常原始細胞10-19％可有Auer小體MDS-U血細胞減少無或極少原始細胞無Auer小體粒系或巨核系發(fā)育異常原始細胞<5%< font="">無Auer小體5q-綜合征貧血血小板正?；蛏咴技毎?5%< font="">巨核正常或增多伴分葉減少原始細胞<5%< font="">5q-細胞遺傳學異常單獨存在無Auer 小體表3 慢性粒單核細胞白血病 WHO診斷標準1、外周血單核細胞數量持續(xù)>1×109/L。2、無Ph染色體或BCR/ABL重排的證據。3、外周血和骨髓原始細胞<20%< font="">4、一系或多系發(fā)育異常。如無發(fā)育異常，需符合1-3條，并符合下列2條：①存在克隆性染色體異常；②單核細胞增多持續(xù)時間超過3個月，除外其它原因導致的單核細胞增多。表4 慢性粒單核細胞白血病 WHO分型CMML-1外周血原始細胞<5％，骨髓原始細胞<10%< font="">CMML-2外周血原始細胞5-19％，骨髓原始細胞10-19%CMML伴嗜酸細胞增多符合CMML-1或CMML-2標準，外周血嗜酸性粒細胞>1.5×109/L 患者出現不明原因持續(xù)血細胞減少或單核細胞增多時需考慮MDS的可能。應詳細詢問病史和查體，尤其是否使用過抗腫瘤藥物及放射治療、MDS/AML家族史、反復感染或出血史，是否存在蒼白、感染、青紫及脾腫大等。應結合血常規(guī)、骨髓涂片、鐵染色、活檢和染色體等檢查。仔細檢查外周血和骨髓細胞形態(tài)是否存在病態(tài)造血。存在病態(tài)造血并不一定是MDS，需進一步排除其它可導致病態(tài)造血的疾病，如巨幼紅細胞性貧血、免疫相關性血細胞減少癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、HIV感染、結核病和酗酒等。紅細胞葉酸和血漿維生素B12水平檢查有助于除外巨幼紅細胞性貧血。自身免疫指標、PNH克隆檢測對于MDS的鑒別有重要作用。CMML需檢測是否有5q31-33易位導致的PDGFRβ基因重排。有時，必要的實驗性治療（如補充造血原料或免疫抑制治療）對MDS鑒別診斷也是很重要的?？傊?，MDS診斷應依據是否有異?？寺≡煅úB(tài)造血和無效造血是異常克隆造血的部分表現）及除外其它疾病。確診MDS后再根據FAB標準或WHO標準分型。發(fā)展角度看，按WHO標準分型為宜。 【鑒別診斷】 1、免疫相關性血細胞減少癥 血象三系或兩系、一系血細胞減少,但網織紅細胞或(和) 中性粒細胞百分比不低;骨髓紅系或(和) 粒系百分比不低,或巨核細胞不少,易見紅系造血島或嗜血現象。骨髓細胞自身抗體檢測陽性。腎上腺皮質激素或(和) 大劑量人靜脈丙種球蛋白治療有效(脫離成分輸血且一、兩系或三系血細胞有不同程度恢復)。 2、再生障礙性貧血 全血細胞減少，網織紅細胞百分比及絕對值均減少；肝脾不大；骨髓至少一個部位增生減低或重度減低（如增生活躍，須有造血細胞明顯減少，非造血細胞明顯增多），骨髓小粒空虛，骨髓活檢顯示造血組織減少，脂肪組織增加；能除外引起全血細胞減少的其他疾病。 3、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 是造血細胞膜獲得性缺陷引起的對激活補體異常敏感的一種溶血性疾病?？杀憩F與睡眠相關間歇發(fā)作的血紅蛋白尿、全血細胞減少或反復血栓形成。造血細胞膜上CD55和CD59缺失。部分病例（紅系PNH克隆可發(fā)育至外周成熟紅細胞）酸溶血、蔗糖溶血、蛇毒因子溶血和尿含鐵血黃素試驗陽性，部分病例僅可測及造血細胞膜GPI錨連蛋白缺失或PIG-A基因異常。 4、其他疾病 結核病、HIV感染和砷劑等中毒均出現明顯病態(tài)造血，需通過病史、查體和相關化驗進行鑒別。 【治療】 MDS的治療應建立在IPSS危險度分級的基礎上，根據患者的年齡、體能狀態(tài)以及患者的意愿選擇個體化治療。低危和Int-Ⅰ患者治療以改善血細胞減少導致的癥狀和提高生存質量為主，而Int-Ⅱ和高危患者則以去除惡性克隆、重建正常多克隆造血、延長生存時間為主要目標。部分高齡或合并重要臟器功能不全的Int-II高危MDS患者可僅以改善生存質量、延長生存時間為主要治療目標[5-7]。 1、支持治療 目前MDS的標準治療方案仍然是支持治療。支持治療包括對患者進行定期監(jiān)測、心理社會支持、生存質量評估?；颊叱霈F貧血并產生明顯癥狀時輸注紅細胞（最好去白細胞），嚴重血小板減少或因血小板減少導致出血時輸注血小板。對于計劃進行移植的患者，輸注的血液制品應進行照射。血小板輸注無效或嚴重血小板減少時，可應用氨基已酸等抗纖溶藥物。中性粒細胞較低者應預防并控制感染。 2、高鐵負荷的處理 雖然特異性治療可以減少輸注紅細胞的數量，但部分患者治療無效，需要長期輸注紅細胞，并導致鐵負荷過高。因此，有效地處理由此導致的鐵沉積是MDS治療的一個重要方面。通過對長期大量輸注紅細胞患者（如地中海貧血、MDS）的研究，已經清楚慢性鐵負荷過高的病理生理過程及其對肝臟、心臟和內分泌功能的毒性。當血漿鐵超過轉鐵蛋白結合能力時，非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI）升高，與氧結合形成氫氧根和氧自由基，導致脂質過氧化，細胞膜、蛋白質、DNA和器官損傷。MDS和地中海貧血患者應用鐵螯合劑治療研究表明，鐵螯合劑可以預防和逆轉鐵高負荷導致的損傷。對于既往存在心功能或肝功能不全的患者，去鐵治療尤為重要。對于既往輸注紅細胞數量達到20-40單位以上或預期繼續(xù)輸注紅細胞或血清鐵蛋白大于2500mg/L的患者，建議應用去鐵銨治療。去鐵治療患者多為低危患者，病程相對較長，輸注紅細胞的數量較多。對于合并心功能或肝臟功能不全的患者，去鐵治療宜盡早進行。治療過程中需要監(jiān)測血清鐵濃度，使其下降至1000mg/L以下。超導量子干涉設備（SQUID）和MRI檢測對于鐵負荷監(jiān)測的靈敏度高于血清鐵濃度。去鐵銨治療劑量為1-2mg，夜間皮下注射，每周5-7次。因去鐵銨半衰期短，不建議靜脈用藥。用藥期間應定期監(jiān)測視力、聽力和腎功能。由于去鐵銨需要長時間皮下用藥，口服鐵螯合劑更容易被接受，目前該類藥物有Ferriprox和ICL670。 3、造血細胞因子 對于伴有癥狀的難治性血細胞減少患者，可考慮應用細胞因子。如反復感染或難以控制的感染患者，可以應用重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）；伴有明顯癥狀的貧血患者可應用紅細胞生成素（EPO）。 EPO±G-CSF能提高部分患者血紅蛋白濃度，減少輸血次數。RA和RAEB患者，如果出現貧血癥狀、血清EPO水平小于500U/L，需要輸血量較少（每月不超過2個單位），可應用rHu EPO治療，150-300U/kg/d，皮下注射，2-3個月。對于無效患者，可加用rHu G-CSF，1-5ug/kg/d，皮下注射，2-3個月，使白細胞維持在6-10×109/L。如無效，停用細胞因子；如有效，可逐漸減量，維持血紅蛋白在穩(wěn)定水平。 對于有貧血癥狀、血清EPO水平小于500U/L，需要輸血量較少（每月不超過2個單位）的RARS患者，可應用rHu EPO聯合rHu G-CSF治療，rHu EPO 150-300U/kg/d，皮下注射；rHu G-CSF，1-5ug/kg/d，皮下注射，2-3個月。如無效，停用細胞因子；如有效，可逐漸減量，維持血紅蛋白在穩(wěn)定水平。 血清EPO水平大于500U/L的患者對EPO和G-CSF治療反應差，不建議使用。 4 低強度治療 低強度治療包括低強度化療、法尼基轉移酶抑制劑、抗血管形成藥物等。 低強度化療藥物主要有小劑量阿糖胞苷、小劑量馬法蘭、5-氮胞苷。既往認為小劑量阿糖胞苷治療MDS具有誘導分化作用，目前認為其作用主要仍為細胞毒性作用。小劑量馬法蘭可用于年齡較大、高危的MDS患者。5-氮胞苷（azacytidine）是甲基化酶抑制劑，能降低白血病轉化的危險性，提高患者的生存質量，延長生存期。有效率在60％左右。主要適用于進展型和相對高危MDS。具體用法為：75mg/m2/d, 皮下注射，連續(xù)7天，每月一療程，共4-6個療程。該藥目前已經獲得FDA批準用于治療MDS。Decitabine（5雜-2脫氧胞苷）也是一種甲基化酶抑制劑。其治療MDS總有效率為49％，高危組可達到64％，大約30％的患者出現細胞遺傳學緩解。 法尼基轉移酶抑制劑(FTI) ＜20%的MDS患者有RAS原癌基因突變。RAS基因超家族編碼GTPase，GTPase是信號傳導、細胞增殖和維持惡性表型的關鍵調節(jié)成分。法尼基轉移酶是Ras-GTPases翻譯后修飾的第一酶，也是其限速酶。Tipifarnib (R115777, Zarnestra) 和lonafarnib (SCH66336，Sarasar)是目前完成II期臨床試驗的FTI藥物。98例進展期MDS和不適合化療的老年AML患者的Tipifarnib試驗表明有效率為44%，CR為21%，治療相關死亡率為7%。Lonafarnib II期臨床試驗顯示紅系有效率為35%，血小板有效率為22%，43%患者原始細胞減少50%以上。副作用主要有腹瀉和低鉀。該類藥物可能成為進展期MDS和老年AML治療的有效藥物。 抗血管形成藥物 沙利度胺具有抗血管形成和腫瘤壞死因子抑制特性，是第一個試用于MDS治療的同類藥物。該藥神經毒性大，有效率低。Lenalidomide (CC-5013/Revlimid)是沙利度胺的衍生物，無神經毒性。它是配體介導細胞反應調節(jié)劑，作用包括增強抗原起始免疫反應、調節(jié)整合素親和性、抑制新生血管的營養(yǎng)、增強原始細胞對促紅細胞生成素的反應。在I期臨床試驗中，24/36患者有效，21/36脫離輸血。療效同染色體核型相關，5q31.1缺失患者有效率為91%，正常核型者為68%，其他患者為17%。IPSS低危組有效率為72%，高危組25%。進行核型分析的患者中65%出現細胞遺傳學反應，異常分裂相減少50%以上。其中67%為完全緩解，主要為5q31.1缺失患者。緩解時間持續(xù)較長，中位隨訪時間81個月，脫離輸血的中位時間達到48周以上。粒細胞減少、血小板減少是最常見的副作用，呈劑量依賴性，61%的患者因此而停藥或減量。Lenalidomide可能成為5q31.1缺失MDS有效療法。 三氧化二砷 三氧化二砷能共價結合并耗盡細胞中富含巰基蛋白質如谷光甘肽，并具有抗血管形成特性。它能抑制谷光甘肽過氧化物酶，使過氧化物產生增加，破壞線粒體呼吸和線粒體膜完整性，抑制抗凋亡蛋白，啟動caspase介導的凋亡反應。在MDS和AML中，它還可抑制VEGF-A相關原始細胞增殖，直接作用于新生血管內皮細胞。3個臨床試驗結果顯示，其有效率在20－25%，但基本沒有完全緩解和部分緩解者。 5 高強度治療 高強度治療包括強烈誘導化療和造血干細胞移植。高強度治療雖然改變自然病程的機率大，但治療相關死亡率較高。 同原發(fā)AML相比，MDS和MDS相關性AML標準化療完全緩解率低、骨髓抑制期長、緩解時間短、復發(fā)率高、化療期間病死率高。這可能與兩方面因素有關，一是多數MDS患者年齡較大，二是MDS干細胞和骨髓基質細胞有著完全不同于AML的生物學特性（包括預后不良染色體核型、更早的干細胞表型、多藥耐藥標志表達增高）。最近研究結果表明，目前應用的幾個強烈化療方案（去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷、氟達拉濱+阿糖胞苷、拓撲替康+阿糖胞苷）在療效上沒有顯著差異，但較其它AML傳統(tǒng)化療方案療效好）。 造血干細胞移植 HLA相合同胞供者移植的MDS患者無病生存率為（DFS）29－40%，非復發(fā)死亡率為37－50%，復發(fā)率23－48%。影響移植效果的因素有年齡、發(fā)病時間、疾病狀態(tài)、骨髓原始細胞數量、染色體異常、干細胞來源、去T、供者類型和預處理方案。歐洲骨髓移植組結果表明由于治療相關死亡率（TRM）下降，1989年以后進行移植者3年DFS和OS均提高。西雅圖報道采用馬利蘭預處理方案，并使其在血中維持在800－900ng/mL的濃度能提高移植的療效。利用GCSF動員的外周血干細胞作為干細胞來源進行移植，植入失敗的機率明顯低于骨髓干細胞，并且有較強的移植物抗MDS效應。它能縮短中性粒細胞和血小板減少的持續(xù)時間，使TRM下降。低危MDS采用清髓方案復發(fā)率低，長期DFS＞50%。MDS的最佳移植時間目前還不清楚。CMML伴有原始細胞＞5%、中性粒細胞＞16×109/L、單核細胞＞2.6×109/L者預后差，應選擇移植。移植的2年DFS為18%，復發(fā)率為42%。多個研究組的數據均證實年齡和分期對于OS、DFS和復發(fā)率有獨立預后意義。年青和低危是預后好的因素。染色體異常是影響移植效果的重要因素。復雜核型7年復發(fā)率高達87%。IPSS高危、中危、低危組EFS分別為6%、40%和51%，復發(fā)率分別為82%、12%和19%。法國移植治療tMDS/AML 2年EFS、復發(fā)率、TRM分別為28%、42%和49%。去除T淋巴細胞雖然降低了TRM，但增加了復發(fā)率，對移植療效影響不大。 非清髓預處理方案（RIC）的主要原理是減少清髓方案的相關毒性，利用輸注淋巴細胞的移植物抗MDS效應。RIC在很大程度依賴對受體免疫功能的強烈抑制作用，以有利于移植物植入并建立完全供者嵌合型。Krger應用氟達拉濱、馬利蘭和ATG組成的非清髓方案治療37例MDS/tAML，TRM為27%，復發(fā)率為32%，3年DFS為38%。高危染色體異常和HLA相合無關供者預后差。西班牙研究組應用氟達拉濱、馬利蘭方案治療37例MDS/AML，TRM只有5%，有GVHD組1年疾病進展率為13%，而無GVHD組為58%。研究表明移植物抗MDS/AML反應對減少RIC后復發(fā)至關重要。Stuart采用氟達拉濱和TBI（2Gy）治療71例MDS和14例MPD，18月復發(fā)率為32%，18月生存率為40%。EBMT結果為24例患者中54%復發(fā)。英國采用氟達拉濱、馬利蘭和alemtuzimab方案治療62例MDS，同胞供者和無關供者1年DFS分別為61%和59%。目前還不能確定清髓和非清髓方案治療MDS的優(yōu)劣。 無關供者移植 2年DFS為28％-38%，復發(fā)率為28％-35%，非復發(fā)死亡率為48%-58％。年齡大、病程長同非復發(fā)死亡相關。急性GVHD同復發(fā)呈負相關。510例無關供者移植的MDS結果顯示1993年后DFS明顯提高。 半相合相關供者移植 EBMT治療91例患者的結果顯示3年DFS、生存率和復發(fā)率分別為28%、31%和18%。TRM為66%，明顯高于其它移植方法。 自體干細胞移植 對于無合適供者的MDS患者強烈化療是一種選擇。CR在15－65%，但緩解期短，復發(fā)率高。染色體核型有重要預后價值，正常核型組DFS為16.5月，異常組為4月。EORTC和MD Anderson腫瘤中心的結果都證明MDS化療的CR和EFS均低于AML。EBMT采用自體移植治療79例MDS/sAML，2年生存率、DFS和復發(fā)率分別為39%，34%和64%。EORTC, EBMT和GIMEMA等比較了異基因移植和自體移植治療MDS159例的結果顯示，4年EFS的分別為23%和22%。結果表明異基因移植和自體移植都可以用于治療高危MDS/sAML。研究結果同MD Anderson腫瘤中心應用含大劑量Ara-C方案治療MDS的結果進行了比較，CR無差異，4年DFS移植組高于化療組（29%和17%），OS無差異。目前認為MDS完全緩解后動員的干細胞為正常克隆，大部分患者動員后的干細胞數量能滿足移植的需要。 年輕MDS患者如果有配型相合的同胞可選擇異基因移植。如果在疾病初期行SCT可能取得長期DFS。因為在原始細胞少時移植的結果較好，因此進展期患者在SCT前應進行化療減輕腫瘤負荷。MDS患者TRM和復發(fā)率高，使其移植療效差于原發(fā)AML。無HLA相合同胞者，自體移植是一個選擇。取得完全緩解和采集到足夠數量的干細胞是其先決條件。 【療效標準】 MDS治療療效標準現多采用MDS國際工作組制定的標準，主要包括疾病病程的改變、細胞遺傳學改善、生存質量和血液學指標改善四個方面[8]。 一、改變疾病自然病程: 1、完全緩解(CR):①骨髓:三系增生正常無病態(tài)造血。可以出現輕微巨幼樣變,但不應出現假Pelger-Huet、環(huán)形鐵粒幼細胞及巨核細胞病態(tài)造血。原始細胞比例<0.05。紅系細胞比例若低于0.5，原始細胞比例按全部有核細胞計算；紅系細胞比例若超過0.5，原始細胞比例按非紅系細胞計算。< font="">②外周血：Hb>110g/L(不輸血,不用Epo)；③中性粒細胞≥1.5×109/L(不用髓系集落刺激因子)；④血小板≥100×109/L(不用TPO)；⑤無原始細胞；⑥無病態(tài)造血。以上絕對值需持續(xù)至少2個月以上。因治療需要進一步鞏固或強化而未滿2個月的患者,可從再次治療開始時評價療效。 2、部分緩解(PR):除骨髓原始細胞比例較治療前至少降低50%或FAB分型至少降1個等級(不計細胞形態(tài)學變化)。其它指標符合完全緩解標準。以上絕對值需持續(xù)至少2個月以上。 3、穩(wěn)定:未達到部分緩解,但疾病未進一步惡化,持續(xù)至少2個月。 4、失敗:治療中患者死亡或疾病惡化(血細胞減少加重；骨髓原始細胞增多；FAB分型進展到更高一級)。 5、復發(fā):滿足三者之一:①骨髓原始細胞比例升至治療前水平；②中性粒細胞或血小板從治療后最高水平下降了50%以上；③血紅蛋白至少降低20g/L或有輸血依賴性。(除外急性感染、胃腸道出血和溶血等原因導致的輸血)。 6、疾病進展惡化:① 骨髓原始細胞<0.05的患者:原始細胞增長50%或超過0.050；< font="">② 骨髓原始細胞在0.05～0.1的患者:原始細胞增長50%或超過0.1；③ 骨髓原始細胞為0.1～0.2的患者:原始細胞增長50%或超過0.2；④ 骨髓原始細胞為0.2～0.3的患者:原始細胞增長50%或超過0.3；⑤ 以下三者之一:中性粒細胞或血小板從治療后最高水平下降50%以上；血紅蛋白至少降低20g/L；有輸血依賴性。 7、疾病轉化:轉化為急性髓系白血病(原始細胞比例超過0.3)。 8、生存和無進展生存。 二、細胞遺傳學標準（應用經典細胞遺傳學技術至少分析20個間期分裂相）完全緩解:治療前有染色體核型異常,治療后消失。部分緩解:異常核型細胞數減少50%或更多。熒光原位雜交（FISH）可用于已知細胞遺傳學異常的輔助檢查方法。 三、生存質量:生活質量評估遵循FACT調查表,機體生理狀況、功能、情感、社會和精神生活等方面明顯改善。 四、血液學指標改善標準（HI）（以下標準需在無細胞毒性治療情況下持續(xù)2個月） 1、血紅蛋白療效標準（HI-E）顯效:治療前血紅蛋白低于110g/L，治療后血紅蛋白上升20g/L；治療前有紅細胞輸注依賴性,治療后脫離輸血。有效:治療前血紅蛋白低于110g/L,治療后血紅蛋白上升10～20g/L；治療前有紅細胞輸注依賴性,治療后輸血量減少50%。 2、血小板療效標準（HI-P）顯效:治療前血小板低于100×109/L,治療后至少上升30×109/L；治療前有血小板輸注依賴性,治療后血小板數穩(wěn)定在安全水平脫離血小板輸注。有效:治療前血小板低于100×109/L,治療后上升50%或凈增長(10～30)×109/L。 3、中性粒細胞療效標準（HI-N）顯效:治療前中性粒細胞絕對值低于1.5×109/L,治療后增長100%或至少凈增長0.5×109/L。有效:治療前中性粒細胞絕對值低于1.5×109/L,治療后增長100%,但凈增長不足0.5×109/L。 4、血液學指標改善后復發(fā)或惡化標準:滿足下列條件之一① 中性粒細胞或血小板從治療后最高水平下降了50%以上；② 血紅蛋白至少降低20g/L；③ 有輸血依賴性。評價CR、PR和HI的各項指標應在治療結束至少1周后連續(xù)紀錄2次。 【預后】MDS是一組異質性較大的疾病，影響預后的因素主要分為四個方面：①異常造血克隆負荷，包括FAB分型、ALIP和體外培養(yǎng)生長方式；②造血細胞受影響的外顯率和成熟障礙的嚴重程度，包括血細胞減少累積的細胞種類，病態(tài)造血累及的細胞種類、細胞減少和嚴重程度和CD34+細胞的百分數；③遺傳學異常，包括細胞遺傳學核型改變模式、DNA倍體和原癌基因突變；④臨床和病理學特征，包括原發(fā)或繼發(fā)性、骨髓纖維化程度、ALIP和粒細胞瘤等。年齡對預后也有重要價值。 影響預后的因素眾多，單一因素不準確預測白血病轉化和生存情況，因此綜合多因素的基礎上建立了MDS評分系統(tǒng)，主要有Bournemouth、FAB、Spanish、Simplified 3-D、Dusseldorf、Lille、Lausanne- Bournemouth和IPSS。目前IPSS應用最為廣泛。該系統(tǒng)是通過分析單純支持治療的800多例原發(fā)MDS得出的結果，因此更能反映MDS的自然病程，可以作為選擇治療方法的基準[9]。表5 國際預后評分系統(tǒng)（IPSS）00.511.52骨髓原始細胞（％）<5< font="">5-10—11-2021-30染色體核型良好中等差血細胞減少0/1系2/3系注：染色體核型良好者包括：正常核型、-Y、5q-、20q-；染色體核型差者包括：復雜核型（3種及以上異常核型）和7-；其它核型為預后中等核型。表6 IPSS分組生存和轉白危險度IPSS危險度分組低危Int-1Int-2高危評分00.5-11.5-2≥2.5轉白率（％）19303345中位轉白時間（年）9.43.31.10.2中位生存時間（年）5.73.51.20.4主要參考文獻[1] Hamblin, TJ. Epidemiology of the myelodysplastic syndrome. In: The Myelodysplastic Syndrome: Pathobiology and Clinical Management (ed. by J.M. Bennett). New York:Marcel Dekker, 2002. 65-88.2 List AF, Sandberg AA, Doll DC. Myelodysplastic syndromes. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology. Philadelphia:Lippoincott Williams & Wilkins, 2004,2207-2234.3 邵宗鴻. 骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機制. 中華血液學雜志, 2004,25:701-7024 Brunning RD, Bennett JM, Flandrin G, et al. Myelodysplastic syndromes. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, 61-73.5 National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guideline in Oncology –v.1.2005: Myelodysplastic syndromes. Version 1.20056 Bowen D, Culligan D, Jowitt S, et al : Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2003;120:187-200.7 Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, et al. Evidence- and consensus-based practice guidelines for the therapy of primary myelodysplastic syndromes: a statement from the Italian Society of Hematology. Haematologica. 2002;87:286-306.8 Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood,2000,96:9671-96749 Greenberg P, Cox C, le Beau MM, et al. Internaitonal scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood,1997,89:2079-2088表1 骨髓增生異常綜合征FAB分型標準分型骨髓原始細胞（％）外周血原始細胞（％）環(huán)形鐵幼粒細胞（％）單核細胞>1×109/LRA<5< font=""><1< font=""><15< font="">-RARS<5< font=""><1< font="">≥15-RAEB5-20<5< font="">不定-CMML<20< font=""><5< font="">不定＋RAEB-t21-30≥5不定不定表2 骨髓增生異常綜合征WHO分型標準分 型周 血骨 髓RA貧血無或極少原始細胞單純紅系發(fā)育異常原始細胞<5%< font="">環(huán)形鐵幼粒細胞<15%< font="">RARS貧血無或極少原始細胞環(huán)形鐵幼粒細胞≥15%單純紅系發(fā)育異常原始細胞<5%< font="">RCMD兩系或三系血細胞減少無或極少原始細胞無Auer小體單核細胞<1×109/L兩系或三系發(fā)育異常細胞>10%原始細胞<5%< font="">無Auer小體環(huán)形鐵幼粒細胞<15%< font="">RCMD-RS兩系或三系血細胞減少無或極少原始細胞無Auer小體單核細胞<1×109/L兩系或三系發(fā)育異常細胞>10%原始細胞<5%< font="">無Auer小體環(huán)形鐵幼粒細胞≥15%RAEB-1血細胞減少原始細胞<5%< font="">無Auer小體單核細胞<1×109/L一系或多系發(fā)育異常原始細胞5-9％無Auer小體RABE-2血細胞減少原始細胞5-19%可有Auer小體單核細胞<1×109/L一系或多系發(fā)育異常原始細胞10-19％可有Auer小體MDS-U血細胞減少無或極少原始細胞無Auer小體粒系或巨核系發(fā)育異常原始細胞<5%< font="">無Auer小體5q-綜合征貧血血小板正?；蛏咴技毎?5%< font="">巨核正?；蛟龆喟榉秩~減少原始細胞<5%< font="">5q-細胞遺傳學異常單獨存在無Auer 小體表3 慢性粒單核細胞白血病 WHO診斷標準1、外周血單核細胞數量持續(xù)>1×109/L。2、無Ph染色體或BCR/ABL重排的證據。3、外周血和骨髓原始細胞<20%< font="">4、一系或多系發(fā)育異常。如無發(fā)育異常，需符合1-3條，并符合下列2條：①存在克隆性染色體異常；②單核細胞增多持續(xù)時間超過3個月，除外其它原因導致的單核細胞增多。表4 慢性粒單核細胞白血病 WHO分型CMML-1外周血原始細胞<5％，骨髓原始細胞<10%< font="">CMML-2外周血原始細胞5-19％，骨髓原始細胞10-19%CMML伴嗜酸細胞增多符合CMML-1或CMML-2標準，外周血嗜酸性粒細胞>1.5×109/L表5 國際預后評分系統(tǒng)（IPSS）00.511.52骨髓原始細胞（％）<5< font="">5-10—11-2021-30染色體核型良好中等差血細胞減少0/1系2/3系注：染色體核型良好者包括：正常核型、-Y、5q-、20q-；染色體核型差者包括：復雜核型（3種及以上異常核型）和7-；其它核型為預后中等核型。表6 IPSS分組生存和轉白危險度IPSS危險度分組低危Int-1Int-2高危評分00.5-11.5-2≥2.5轉白率（％）19303345中位轉白時間（年）9.43.31.10.2中位生存時間（年）5.73.51.20.42011年05月23日30734
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