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佟紅艷主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 血液病科 骨髓增生異常綜合征(MDS)在歐洲的發(fā)病率是每10萬人中約5人發(fā)病，但在60歲以上人群則升至是每10萬人20-50人發(fā)病，這在惡性疾病中顯然發(fā)病率相當(dāng)高。和中國一樣，在老年人口日益增多的歐洲，今后10年中MDS患者人群必定增長。在英國，由于全民免費(fèi)醫(yī)療的保障體系(NHS)，醫(yī)生遵循定期更新的治療指南或全國統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)為患者治療顯得更有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，更有利于患者獲得最大化的治療優(yōu)勢。對于MDS，由于該病異質(zhì)性很大，即便是同一種亞型，不同的人、不同的年齡，其細(xì)胞特性、對藥物治療的反應(yīng)都會(huì)有很大差距，因此個(gè)體化治療很關(guān)鍵。歸納歐洲包括英國，對MDS治療的策略，體現(xiàn)以下幾個(gè)方面：（1）治療策略的制定依賴對患者的全面評估和預(yù)后分層評估，一般根據(jù)常用的IPSS評分系統(tǒng)分為低危，中危1，中危2，高危4組。（2）對低危或極低危組患者，就是只有一系血細(xì)胞減少，沒有染色體異常，骨髓中沒有原始細(xì)胞的患者，推薦采取觀察等待策略，但強(qiáng)調(diào)需要及時(shí)監(jiān)測，一旦發(fā)生進(jìn)展要采取治療干預(yù)。所以，對于血細(xì)胞低下，患者能夠維持生活質(zhì)量的患者，即便有MDS特征，醫(yī)生往往建議患者密切觀察，定期復(fù)查。（3）對中危2及高危的患者，適合人群應(yīng)首選異基因造血干細(xì)胞移植，一般在65-70歲以下的患者，會(huì)積極在歐洲骨髓庫配型。（4）中危1的患者，更多的是給予綜合治療，如細(xì)胞生長因子、免疫調(diào)節(jié)、降甲基化藥物如雜氮胞苷，地西他濱的治療。其中有一部分染色體檢查核型差的患者會(huì)推薦移植。（5）對于無法移植的那些被認(rèn)為是不可治愈的患者，改善因血細(xì)胞減少引起的死亡率及維持生活質(zhì)量是主要目標(biāo)。2013年12月06日
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劉凌波主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 已證明，作為MDS病理特點(diǎn)的骨髓衰竭是由某些不同因素作用的結(jié)果。其中，某些病例是因自身免疫系統(tǒng)異常攻擊發(fā)育中的骨髓造血細(xì)胞，導(dǎo)致造血祖細(xì)細(xì)胞死亡，進(jìn)而引起外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低，而且常顯示細(xì)胞耗竭空虛，臨床即符合所謂增生減退型MDS（Hypo-MDS）的診斷。這與再生障礙性貧血時(shí)的骨髓病變有類似之處。Hypo-MDS患者骨髓活檢切片亦顯示紅系、粒系和巨核系前體細(xì)胞明顯減少。 一旦自身免疫性攻擊考慮是引起MDS骨髓衰竭的主要原因，那么，免疫抑制治療即可作為一種有用的治療途徑，以降低對骨髓細(xì)胞的免疫性攻擊。目前，抗-胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）已廣泛用于治療此組Hypo-MDS病例，可獲高達(dá)>60%的反應(yīng)率。此種ATG是經(jīng)由人胸腺組織注入馬或兔體后，接著采集動(dòng)物血液而獲得的抗體。故目前馬ATG和兔ATG兩種類型供臨床使用。此種ATG免疫血清通常在住院患者中經(jīng)靜脈內(nèi)滴注給藥（數(shù)小時(shí)滴完），連用4~5天。如果事先給予撲熱息痛（tylenol）、苯海拉明（benadryl）或可的松（corticosteroids）可降低藥物反應(yīng)的機(jī)會(huì)。倘若采用馬ATG，通常應(yīng)予注射前先作測敏試驗(yàn)，以確信患者對此藥無過敏反應(yīng)。在ATG用藥期間，如果患者出現(xiàn)血清病樣反應(yīng)癥狀，包括發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頭痛、惡心、嘔吐和腹痛等，就應(yīng)靜脈內(nèi)給予皮質(zhì)激素，隨后改用口服潑尼松，逐漸減量直至停止。 環(huán)孢素A是一種口服型免疫抑制劑，通常在用ATG時(shí)即開始給藥，可持續(xù)用藥數(shù)月。單用環(huán)孢素A是一種維持型免疫抑制治療，尤其對體質(zhì)虛弱或不適合接受ATG治療的病例較為合理。臨床上，環(huán)孢素A的常用副作用包括頭痛、惡心、關(guān)節(jié)痛、多毛和齒齦腫痛等。此外，短期使用環(huán)孢素也能引起血壓升高、腎功能和肝功能的改變以及膽固醇和甘油三酯（三酰甘油）的升高等。一旦出現(xiàn)這些功能的異常，就應(yīng)考慮適當(dāng)降低藥物劑量或停藥。 適用對象: 骨髓活檢增生度<30%， HLA-DR15等位基因陽性，T細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)；禁忌癥：骨髓原始細(xì)胞≥5%；IPSS差的核型異常，合并非血液系統(tǒng)腫瘤。方法：CsA 3-5mg.kg-1.d-1，骨髓抑制嚴(yán)重者可用ATG/ALG,后繼用CsA。2013年07月19日6141
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楊洪涌主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科 患者：請問：1、對于MDS轉(zhuǎn)AML-M2的這種疾病是否有辦法通過中醫(yī)療法根治？2、請問新藥達(dá)柯是否對此病會(huì)有很好的療效？3、對于目前的病情，所在醫(yī)院的醫(yī)生有兩種判斷，一是認(rèn)為第一次化療沒有控制住病情，現(xiàn)在療效很差，機(jī)會(huì)不大了；另一些醫(yī)生認(rèn)為第一次化療還結(jié)束后，病人還在恢復(fù)期，只是恢復(fù)的較慢。不知道楊大夫怎么看？4、對于我目前的病情，楊教授是否有更好的療法和建議？5、因路途遙遠(yuǎn)而病人不便長途移動(dòng)，是否方便患者家屬帶病例去貴醫(yī)院，煩請楊教授幫忙在您的專家門診給個(gè)加號處理？以便當(dāng)面診治咨詢？廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科楊洪涌： 一般來說，MDS轉(zhuǎn)急性白血病患者經(jīng)過積極治療，部分可以達(dá)到完全緩解，并維持一段時(shí)間；但總體預(yù)后差，難以根治。達(dá)科是一種新型靶向治療藥物，有一定效果，副作用稍少，但并非特效藥。令堂目前病情應(yīng)該通過復(fù)查骨髓等進(jìn)行總體評價(jià)。可以考慮試用中西醫(yī)結(jié)合治療，增效減毒，提高生存質(zhì)量，延長生存期。由于中醫(yī)診病需要望聞問切，最好能由病人自己來診；如需加號，請逢周三上午直接到我們醫(yī)院門診南樓3樓名義診區(qū)6室取加號紙?；颊撸悍浅８兄x楊教授給予的細(xì)致解答。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科楊洪涌：別客氣！2012年12月01日7861
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王健民主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-上海 血液科 （這是筆者在2011年9月北京召開的中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞移植年會(huì)上的報(bào)告和2012年6月在煙臺召開的中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)年會(huì)上的報(bào)告的主要內(nèi)容?！吨腥A移植雜志(電子版)》2011年第04期, 該期刊有講課的影像資料）骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes, MDS）是一組臨床表現(xiàn)、病理生理及遺傳學(xué)高度異質(zhì)的克隆性造血干/祖細(xì)胞發(fā)育異常的疾病，無效造血和高髓系白血病轉(zhuǎn)化是其基本特征，其臨床表現(xiàn)主要由貧血（60-80%），中性粒細(xì)胞減少或缺乏（50-60%）及中性粒細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致感染，血小板減少（40-60%）導(dǎo)致出血等所致，老齡患者較多，治療較為困難。近十余年來，對于MDS的臨床表現(xiàn)及其無效造血和向白血病轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制的了解有了眾多進(jìn)展。FAB和WHO分類方案、國際預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)（IPSS）及WPSS預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)一步明確了MDS的細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)異常，從而有助于更好的界定MDS的亞型和預(yù)后，指導(dǎo)醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。臨床上對MDS的治療主要有支持治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑、不同劑量的化療、造血干細(xì)胞移植等方法，而對于高?；颊?，傳統(tǒng)化療雖可使部分病人的病情改善或完全緩解，但緩解期非常短，3年的生存率僅為5%，成功治愈的病例較少見。 許多臨床資料顯示，造血干細(xì)胞移植對MDS具有重要的治療價(jià)值，是目前唯一能夠治愈MDS的有效方法，中高危MDS患者移植治療后的長期生存率可能達(dá)1/3以上。但在移植適應(yīng)癥、移植時(shí)機(jī)、預(yù)處理方案、供體及干細(xì)胞來源的選擇等方面仍存在一定的爭議，大規(guī)模隨機(jī)對照研究的資料較少。作者將就近年來的主要認(rèn)識進(jìn)行綜述，從移植適應(yīng)證、預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)對移植患者選擇的指導(dǎo)作用、移植時(shí)機(jī)的選擇、預(yù)處理方案、不同類型造血干細(xì)胞移植治療MDS的療效等方面加以闡述，以期對進(jìn)一步提高Allo-HSCT治療MDS的臨床療效的策略提供參考。 1．Allo-HSCT治療MDS的療效確切：一組多中心510例非血Allo-HSCT治療MDS結(jié)果顯示，437例患者植活，2年無病生存率可達(dá)29%。另一項(xiàng)研究報(bào)告了50例年齡在55～66歲的MDS患者Allo-HSCT治療的情況，顯示RA、RAEB、RAEB-t/AML或CMML患者接受HLA全相合的親緣或非親緣間Allo-HSCT的DFS率分別為59％、46％和33％，移植后復(fù)發(fā)率分別為8％、16％、28％，提示MDS亞型是影響Allo-HSCT療效和預(yù)后的重要因素。另有分析表明，早期MDS、輸注細(xì)胞數(shù)較高、受體血清CMV陰性、診斷到移植的時(shí)間較短者，DFS較高。老年供受體、HLA不相合、受體血清CMV陽性者，移植相關(guān)死亡率（TRM）較高。 2. IPSS預(yù)后系統(tǒng)對MDS移植后的療效有重要預(yù)測作用：資料顯示，低危、中危I的MDS患者延遲至疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行Allo-HSCT，可獲最佳總體生存。而RAEB/RAEBT、cMML/中危II、高危MDS患者，在確診時(shí)進(jìn)行Allo-HSCT治療，總體療效明顯優(yōu)于其它治療方法。低?；颊咭浦埠髲?fù)發(fā)率較低，高危病人（RAEB-II,RAEB-T,IPSS中危－2，高危）復(fù)發(fā)率及移植相關(guān)死亡率均較高。有報(bào)道IPSS分類預(yù)后良好、中等及預(yù)后差的患者移植后的DFS分別為51％、40％和6％。3．移植時(shí)機(jī)是影響Allo-HSCT療效和預(yù)后的重要因素：由于移植前疾病的緩解狀態(tài)很大程度上影響著患者的DFS率，移植前已經(jīng)達(dá)緩解狀態(tài)的RAEB、RAEB-t或AML患者，移植后DFS率明顯高于移植前未達(dá)緩解狀態(tài)的高?；颊?。但高危MDS患者通過化療很難達(dá)到完全緩解，而反復(fù)化療常使患者出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率增高，因而增加移植相關(guān)死亡率。因此高?；颊呖杀M早施行Allo-HSCT而不必苛求達(dá)到緩解狀態(tài)，盡早移植對減低移植相關(guān)死亡率，降低復(fù)發(fā)率，改善DFS有利。 4．非清髓或減低劑量預(yù)處理（RIC）HSCT使更多年老體弱患者耐受移植治療：以氟達(dá)拉賓為基礎(chǔ)的減劑量預(yù)處理方案，明顯降低了移植相關(guān)死亡率，改善了移植患者的總體預(yù)后。有一組報(bào)告75例RIC HLA相合相關(guān)或無關(guān)供體移植治療MDS或伴有三系病態(tài)造血（TLD）的AML，預(yù)處理方案為氟達(dá)拉賓、馬利蘭、Campath-1H，中位隨訪358天(32–1495天).實(shí)際OS、DFS及非復(fù)發(fā)死亡率 分別為69%、60%及18%。預(yù)后良好組1年DFS為83%，高危組為31%。 5．年齡對MDS患者移植后總生存的影響不大，60歲以上患者亦可從異基因移植獲益：MDS是60歲以上老年人高發(fā)疾病，過去，老年患者并不積極推薦進(jìn)行移植治療，近年來隨著減劑量預(yù)處理的廣泛應(yīng)用，老年患者也成為移植獲益人群，有研究表明，年齡（是否大于60歲）并不是影響移植后總生存或移植相關(guān)死亡率的因素，異基因移植亦是這個(gè)年齡組中高危MDS治愈的重要途徑，其推薦證據(jù)等級可達(dá)IIB。2012年10月13日12632
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王健民主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-上海 血液科 骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組臨床表現(xiàn)、病理生理及遺傳學(xué)改變多種多樣的血液病，臨床至少分為5種類型，主要有兩大類，一類以難治性貧血（60-80%）、中性粒細(xì)胞減少或缺乏（50-60%）及中性粒細(xì)胞功能缺陷、血小板減少（40-60%）為主，并逐漸惡化；另一大類則骨髓中已經(jīng)存在過多的原始細(xì)胞（5%-20%），為惡性腫瘤細(xì)胞。兩大類都可以轉(zhuǎn)化為急性白血病，后者已離白血病很近，具有與白血病一樣的疾病本質(zhì)。這類疾病以中老齡患者較多，治療較為困難。本質(zhì)上屬于克隆性造血干/祖細(xì)胞發(fā)育異常的疾病，無效造血和高髓系白血病轉(zhuǎn)化是其基本特征。 臨床上對MDS的治療主要有支持治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑、不同劑量的化療、造血干細(xì)胞移植等方法，而對于高?；颊?，傳統(tǒng)化療雖可使部分病人的病情改善或完全緩解，但緩解期非常短，3年的生存率僅為5%，成功治愈的病例少見。近年來，去甲基化藥物地西他濱治療MDS取得較好的療效，但仍難以維持療效。異基因造血干細(xì)胞移植對MDS具有重要的治療價(jià)值，是目前唯一能夠治愈MDS的有效方法，中高危MDS患者移植治療后的長期生存率可達(dá)1/3以上。但移植適應(yīng)癥、移植時(shí)機(jī)及具體的移植措施，還在不斷討論進(jìn)步中。 一般來講，如果患者處于MDS-RAEB階段，將很快進(jìn)展成為急性白血病。如果有移植的條件，可盡快移植，不一定需要進(jìn)行化療取得緩解。如果還沒有確定供體，也可以在尋找供體的同時(shí)，選擇地西他濱和小劑量化療等措施，爭取緩解，一旦確定供體，應(yīng)盡快進(jìn)行移植。目前的資料表明，年輕的患者總體療效較好，但在50歲以上人群中，各年齡組療效相近。 本例從確定診斷后，一直在考慮移植問題，但還是在轉(zhuǎn)變成白血病后才真正確定要移植。問題也是許多病人和家屬共同關(guān)心的，所以整理在此，供病友及其家人參考。其實(shí)如果一旦確診為MDS-RAEB，找到供體，也打算移植，還是盡早進(jìn)行為好。此時(shí)患者還未經(jīng)多次化療打擊，身體一般情況比較好，對移植的耐受性也較強(qiáng)，總體結(jié)果會(huì)比較好一些。 如果讀者希望對移植治療MDS有進(jìn)一步的了解，可以參考《異基因造血干細(xì)胞移植治療MDS的幾個(gè)問題》一文（http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/jmwang_822973692.html），這是筆者在2011年9月北京召開的中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞移植年會(huì)上的報(bào)告和2012年6月在煙臺召開的中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)年會(huì)上的報(bào)告的主要內(nèi)容。 患者： 2011年3月末，腰痛，乏力，厭食，2011年4月——9月，先后在上海市公共衛(wèi)生臨床中心、仁濟(jì)醫(yī)院、瑞金醫(yī)院、長征醫(yī)院、閘北中心醫(yī)院檢查、治療主要癥狀:血色素低，貧血，乏力，腰痛，舌苔厚，嘴巴沒有味道 2011年4月1日——4月20日，上海市公共衛(wèi)生臨床中心 沒有效果 2011年5月3日——5月13日，上海市瑞金醫(yī)院婦科，經(jīng)過血液科會(huì)診，查得附紅體病，并懷疑MDS。2011年6月28日在長征醫(yī)院血液科檢查，懷疑血液病，經(jīng)介紹進(jìn)入上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院血液科骨髓穿刺，懷疑MDS。 2011年7月20日在長征醫(yī)院經(jīng)上海市血液疑難病會(huì)診專家組會(huì)診：MDS—RAEB—Ⅱ。 2011年7月20日——2011年9月14日，在閘北中心醫(yī)院進(jìn)過兩個(gè)療程的化療，于9月14日出院，所用化療方案:CAG方案，病情緩解后出院。 2012年1月5日—1月25日，在岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院利用TA方案進(jìn)一步化療。1、請問這種病可以治愈嗎？ 2、請問這種病可以進(jìn)行骨髓移植嗎？ 3、骨髓移植大約需要多少錢？可以利用醫(yī)保嗎？ 4、骨髓移植成功率有多少？需要注意什么？需要我們怎么做？上海長海醫(yī)院血液內(nèi)科王健民：MDS-RAEBII通常應(yīng)該進(jìn)行移植治療,治愈率較其它方法要高。普通化療緩解率比較低,持續(xù)時(shí)間較短。移植是可以進(jìn)入醫(yī)保的。移植手術(shù)本身目前的成功率還是比較高的。如果需要進(jìn)一步了解,請您帶齊資料來門診咨詢,因?yàn)檫@個(gè)問題比較復(fù)雜，需要面診?；颊撸和踅淌冢茫?十分感謝您的幫助，請問骨髓移植需要準(zhǔn)備多少錢？我已經(jīng)掛了您2月2日的網(wǎng)上預(yù)約，但現(xiàn)在沒有回音，2月2日，我會(huì)去您那里，如果沒有預(yù)約上，是否可以給加個(gè)號，謝謝您。上海長海醫(yī)院血液內(nèi)科王健民：同胞供體異基因移植在我院平均約20萬元，根據(jù)病人的病情\供體情況\年齡\移植是否順利,不同的人會(huì)有不小的差異，所以需準(zhǔn)備30萬以上。非血緣供體移植可能會(huì)需要多準(zhǔn)備5萬元左右。醫(yī)保會(huì)負(fù)擔(dān)其中相當(dāng)一部分費(fèi)用。上海市慈善基金會(huì)還會(huì)對部分上海戶籍的經(jīng)濟(jì)困難人群提供一定數(shù)額的善款資助，這需要相應(yīng)的申請手續(xù)。2日上午的特需門診,掛號會(huì)容易一些.請記得帶齊您過去看病的資料?；颊撸和踔魅?，您好： 我們昨天去過您那里，您的回答讓我們增強(qiáng)了治療該病的信心，謝謝您。據(jù)上海市血液中心的人講：現(xiàn)在上海市血液中心更換了配型的藥液，什么時(shí)候出配型結(jié)果不好說，讓我們到蘇州去做，我想問，除了上海市血液中心外，在上海哪里還可以做配型？我們家里有3個(gè)供者在哈爾濱市，他們在哈爾濱做配型可以嗎？供者做配型前是否要進(jìn)行體檢？供者血液配型滿足什么條件可以做骨髓移植？我們是否可以在您那里進(jìn)行化療？上海長海醫(yī)院血液內(nèi)科王健民： 上海我們只送標(biāo)本去上海市血液中心。您也可以去蘇州做,我們同他們的組織配型實(shí)驗(yàn)室也有很好的合作關(guān)系，也經(jīng)常送標(biāo)本去那里的。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室都是中華骨髓庫認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室。另外,如果您家的供體是親屬,也可以從哈爾濱直接送標(biāo)本去華大基因公司或蘇州的實(shí)驗(yàn)室,標(biāo)本是可以快寄的。我們可以幫你聯(lián)系從上海送病人及在滬親屬的標(biāo)本送華大(曾經(jīng)病人的標(biāo)本是免費(fèi)的,現(xiàn)在是否還免費(fèi)需要再了解一下)。但是如果親屬均配不上,需要去骨髓庫找,病人的標(biāo)本還是要送蘇州或上海的配型中心。供體在配型前只要身體以往無問題就可,配型結(jié)果出來后再選擇合適的人去體檢。目前您還沒有確定供體，在原診治醫(yī)院治療比較好,因?yàn)槲覀冞@里床位緊張,住院等待時(shí)間較長。待確定供體后可來我院進(jìn)行移植相關(guān)的準(zhǔn)備?；颊撸?011年6月——2012年3月14日，共在閘北區(qū)中心醫(yī)院進(jìn)行過3次化療，岳陽中西醫(yī)醫(yī)院1次化療，現(xiàn)在白細(xì)胞偏低，血紅素8克，其他正常，想在您那里掛號做骨穿。上海長海醫(yī)院血液內(nèi)科王健民： 您可以掛號門診,做相關(guān)的檢查。點(diǎn)擊這里查看我的門診時(shí)間?；颊撸?月3日后曾在上海市第六人民醫(yī)院、上海道培醫(yī)院、上海市閘北中心醫(yī)院、上海市岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療?，F(xiàn)在病人已經(jīng)由MDS轉(zhuǎn)化為白血病，想進(jìn)行骨髓移植，供者是其弟弟，血型等均一樣，是全相合，請問骨髓移植可以嗎？尤其想到您那里，不知是否可以？上海長海醫(yī)院血液內(nèi)科王健民： 如果身體狀況合適移植,來我院移植當(dāng)然是可以的。但您還需要帶齊資料先來我處門診,評估一下目前的情況，如果我們覺得是適合移植的，會(huì)進(jìn)一步指導(dǎo)您采取進(jìn)一步的措施。2012年10月13日29449
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。骨髓細(xì)胞細(xì)胞程序化死亡（programmed cell death, PCD）或凋亡增加是MDS患者無效造血的主要原因。MDS的克隆性及非克隆性造血前體細(xì)胞均凋亡增高，在疾病進(jìn)展的后期，凋亡則逐漸減少。骨髓細(xì)胞抗原或腫瘤細(xì)胞基因改變激活免疫系統(tǒng)，而導(dǎo)致的免疫攻擊能夠誘發(fā)細(xì)胞凋亡。許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明MDS的免疫系統(tǒng)活化，如再障（aplastic anemia, AA）一樣，使用免疫抑制治療（immunosuppressive treatment, IST）也取得一定效果。但也有數(shù)據(jù)提示，MDS存在著免疫監(jiān)視缺陷，致使MDS細(xì)胞免疫逃逸而發(fā)病，或疾病進(jìn)展。MDS的T細(xì)胞擴(kuò)增分析MDS的T細(xì)胞受體beta可變區(qū)（BV）的CDR3，發(fā)現(xiàn)多數(shù)MDS的CD4+T細(xì)胞呈多克隆樣擴(kuò)增，而CD8+T細(xì)胞呈寡克隆樣擴(kuò)增。一般而言，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞可以分別代表著T helper和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的。MDS的細(xì)胞毒性T細(xì)胞在抗腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷自身造血前體細(xì)胞的自身免疫性反應(yīng)中起重要作用。MDS中寡克隆樣擴(kuò)增的CD8+T細(xì)胞通過細(xì)胞-細(xì)胞的接觸，以主要HLA復(fù)合物介導(dǎo)，對三體8細(xì)胞起抑制作用，不擴(kuò)增的CD8+T細(xì)胞無此作用。ATG治療改善三體8MDS的血細(xì)胞減少，就是通過抑制此類CD8+T細(xì)胞，使得骨髓中三體8細(xì)胞增加，CD8+T細(xì)胞恢復(fù)正?？寺顟B(tài)。但是也有與此對立的結(jié)果，有報(bào)道認(rèn)為MDS中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能是缺陷的。將T細(xì)胞功能與MDS臨床特點(diǎn)聯(lián)系的結(jié)果也不一致：有報(bào)道MDS中功能活化T細(xì)胞與MDS臨床狀態(tài)無關(guān)，但也有認(rèn)為診斷時(shí)的淋巴細(xì)胞絕對值與MDS預(yù)后不良有關(guān)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regulatory cells, Treg）Treg在抗腫瘤免疫和抗自身免疫中均有重要地位，在MDS患者的早期CD4+CD25+FOXP3+Treg功能不良，引導(dǎo)細(xì)胞歸巢骨髓的CXCR4表達(dá)下降，使得整個(gè)CXCL12/CXCR4軸受到影響，Treg不能有效歸巢至骨髓去調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；而后期，Treg則駐留于骨髓，并保持其免疫調(diào)節(jié)和遷移的能力，這損傷了抗腫瘤免疫，可能促進(jìn)了MDS向白血病轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+Treg與MDS疾病進(jìn)展的指標(biāo)：骨髓原始細(xì)胞>5%、高IPSS積分和疾病進(jìn)展相關(guān)。Th17細(xì)胞和CD4+CD8+雙陽性T細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞群中，Th17與Treg是一對看相互轉(zhuǎn)化的相拮抗細(xì)胞群體。有報(bào)道在低危組MDS中增高的Th17/Treg比值與骨髓的高凋亡率相關(guān)，這群患者對IST有良好反應(yīng)。但隨后也有相反的報(bào)道，在MDS早期Th17和Treg均功能缺陷，而MDS進(jìn)展期，骨髓中Th17和Treg均增加。CD4+CD8+雙陽性T細(xì)胞是分化的效應(yīng)性記憶細(xì)胞，MDS患者低于正常對照，而高危組MDS中又顯著少于低危組MDS。MDS的WT1瘤苗三體8的MDS骨髓單個(gè)核細(xì)胞高表達(dá)WT1的m-RNA和肽，WT1激活相應(yīng)細(xì)胞免疫，ATG去除的就是針對WT1的CD4+和CD8+T細(xì)胞，而解除其對造血細(xì)胞的抑制作用。有趣的是，通過WT1瘤苗激活相應(yīng)細(xì)胞免疫，治療MDS的初步臨床應(yīng)用顯示有效，中性粒細(xì)胞和血小板均有反應(yīng)。NK細(xì)胞MDS的NK細(xì)胞和活性受體NKp40、NKp30和NKG2D的數(shù)目正常，但是其細(xì)胞功能和對IL-2刺激的應(yīng)答反應(yīng)卻減弱，可能是可溶性或體液因子影響了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。根據(jù)細(xì)胞毒性將MDS患者中的NK細(xì)胞分為兩類：功能降低和功能正常。功能降低的NK細(xì)胞主要存在于危險(xiǎn)性高的MDS患者中，如IPSS分類中的INT2或高危組；異常染色體核型；WHO分類中的RAEB-1、RAEB-2和AML。MDS的IST.ATG治療MDS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中1/3的患者脫離輸血，RA中50%有效（脫離輸血）。NIH共計(jì)使用ATG治療129例MDS（含ATG+CsA），39例（30%）獲得緩解或部分緩解，能夠脫離輸血和血象幾乎正常。18/74例(24%)對單用ATG起效，20/42(48%)對ATG+CsA起效，1/13(8%)對單用CsA起效。但也有效果不佳，M.D.Aderson以ATG+CsA治療31例患者，4例CR，1例PR，有效率僅16%。可能原因是RAEB（10例）、RAEB-t（2例）、CMML（3例）較多，但實(shí)際上其余18例RA的效果亦不佳，僅2例有效(11%)。Mayo Clinic開展的ATG治療MDS的Ⅱ臨床試驗(yàn)，入組8例患者（RA和RAEB），包括3例有HLA-DR15等位基因者，均對ATG無反應(yīng)。近來報(bào)道的第一個(gè)前瞻性多中心隨機(jī)對照使用ATG+CsA的IST、最佳支持治療（best supportive care, BSC）臨床研究，IST組和BSC組分別納入45例和43例患者，主要是低危組MDS，各有IPSS低危和中危-1患者32例和33例，WHO-RA\RAS患者27例和26例，治療后6個(gè)月IST組和BSC組各有13例、4例起效（P=0.0156），而IST和BSC兩組的2年無轉(zhuǎn)化生存率為46%、55%（P=0.730），估計(jì)的總生存率為49%、63%（P=0.828）。全部20例嚴(yán)重不良事件（serious adverse events, SAE）中，IST組顯著增多，SAE有16例（P=0.005），另外比較治療后6月的輸血情況，IST組與BSC組也無顯著優(yōu)勢：紅細(xì)胞中位輸注量為28U（0-148U，42例）、16.5U（0-205U，40例），血小板輸注量為3.5U（0-85U，42例）,0U（0-97U，40例）。這是目前從循證醫(yī)學(xué)角度表明IST無生存獲益，且SAE增多的重要文獻(xiàn)。許多報(bào)道環(huán)孢菌素（CsA）對低危組MDS有效，但實(shí)際上，也有許多不支持的報(bào)道，比如，做為極大支持IST的NIH卻報(bào)道CsA無顯著療效（見前文）。年輕（≤60歲）、正常核型、骨髓低增生和HLA-DR15陽性是IST有效的預(yù)示因素。MDS為老年病，多數(shù)患者大于60歲，而正常核型及骨髓低增生的低危組MDS與再障相鑒別一直是臨床醫(yī)生的難題。所以，對于≤60歲、正常核型、骨髓低增生的低危組MDS，又對IST有良好反應(yīng)，常常令人去推敲當(dāng)初診斷，是否為再障？使用ATG殺傷T細(xì)胞，CsA長程抑制T細(xì)胞功能，會(huì)導(dǎo)致MDS克隆擴(kuò)張。以三體8為例，研究發(fā)現(xiàn)針對三體8細(xì)胞毒性T細(xì)胞被去除后，三體8克隆在擴(kuò)張。Itoh等報(bào)道，使用CsA治療MDS后，出現(xiàn)原始細(xì)胞增加，停用CsA則原始細(xì)胞下降。瑞典對使用ATG+CsA治療MDS的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然30%（6/20）有效，但短期治療反應(yīng)者不如無反應(yīng)者生存期長，20%的患者在1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為白血病，包括2名對治療有反應(yīng)者。結(jié)語綜觀目前研究結(jié)果，不難發(fā)現(xiàn)：1 尚無定論的是，MDS中細(xì)胞免疫是活化還是缺陷；2 一致的是，MDS中細(xì)胞免疫功能缺陷與疾病進(jìn)展相關(guān)；3 IST治療MDS結(jié)果以及臨床獲益不一致、不明確。這說明，MDS是異質(zhì)性極大的疾病，其免疫異常和免疫抑制治療仍待探索，還沒有明確的、一致性意見表明低危MDS能夠從免疫抑制治療中獲益，所以MDS的免疫抑制治療應(yīng)緩行。主要參考文獻(xiàn)1. 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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 骨髓增生異常綜合征(myelodyplastic syndromes, MDS)是一組異質(zhì)性惡性克隆性造血干細(xì)胞疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化、成熟異常（形態(tài)學(xué)呈病態(tài)造血），無效造血和難治性血細(xì)胞減少，造血功能衰竭和高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。一、MDS的診斷流程及標(biāo)準(zhǔn)1診斷流程根據(jù)2012年我國的MDS診治專家共識，建議診斷流程如下表1。表1 MDS的診斷流程病史三系減少相應(yīng)癥狀；化療/放射線、化學(xué)毒物接觸史；MDS/AML家族史及其他病史體檢貧血、出血、感染體征，部分脾臟腫大外周血計(jì)數(shù)及涂片檢查含網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血清鐵蛋白、VitB12、FA水平Epo水平盡量在輸血前查骨髓涂片形態(tài)、鐵染色、有核紅細(xì)胞PAS、髓系細(xì)胞POX檢查骨髓活檢組織病理及免疫病理骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢查MDS免疫表型骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析基因檢測懷疑MDS/MPN者查JAK2突變、PDGFRα/β基因重排等排除反應(yīng)性病態(tài)造血酒精中毒、HIV感染、巨幼貧、PNH、LGL，溶血，自身免疫性疾病，甲狀腺疾病，腫瘤，藥物、化療、生長因子等注：VitB12：維生素B12，F(xiàn)A：葉酸，Epo：促紅細(xì)胞生成素，PAS：過碘雪夫酸染色，POX：過氧化酶，F(xiàn)ISH：熒光原位雜交，PDGFR：血小板衍生生長因子受體，HIV：人類免疫缺陷病毒，PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，LGL：大顆粒淋巴細(xì)胞白血病2．診斷標(biāo)準(zhǔn)目前MDS診斷沒有簡單的所謂“金標(biāo)準(zhǔn)”，仍是采用多指標(biāo)、綜合性和動(dòng)態(tài)的指標(biāo)。建議參照維也納標(biāo)準(zhǔn)（表2）。MDS診斷需要滿足兩個(gè)必要條件和一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。表2 MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)條件一、必要條件1 持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.5×109/L）；血小板（BPC<100×109/L）2 排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患二、確定標(biāo)準(zhǔn)1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少達(dá)10%；2環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%3原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5～19%4 染色體異常（參考表6）三、輔助標(biāo)準(zhǔn)（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群2單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志：HUMARA分析，基因芯片譜型或點(diǎn)突變（如RAS突變）3 骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少（1）疑似/擬診MDS當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn)，如：不典型的染色體核型異常，形態(tài)學(xué)病態(tài)造血＜10%，原始細(xì)胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS，如輸血依賴的大細(xì)胞性貧血，應(yīng)進(jìn)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測（見表2），符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS，此類患者應(yīng)嚴(yán)格定期隨訪。WHO的2008年標(biāo)準(zhǔn)提出，-Y，+8或20q-是MDS重現(xiàn)性異常，但也可見于對免疫抑制劑有良好效果的血細(xì)胞減少癥，或者患者長期伴此類細(xì)胞遺傳學(xué)異常，而無病態(tài)造血。Y染色體缺失（-Y）也可能只是老齡化伴隨的一個(gè)生理表現(xiàn)。因此，在形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，只伴有-Y，+8或20q-異常不能作為診斷MDS的確切證據(jù)，若同時(shí)伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少，只能考慮擬診MDS。（2）意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥/意義未明的特發(fā)性病態(tài)造血（idiopathic cytopenia of undetermined significance/Idiopathic Dysplasia of Undetermined Significance, ICUS/IDUS)意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS）定義是持續(xù)（≥6個(gè)月）一系或多系血細(xì)胞減少：Hb<110g/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L，PLT<100×109/L，但是排除MDS和其他已知的導(dǎo)致血細(xì)胞減少的原因（表3）。IDUS是近來提出的另一種新名詞，指形態(tài)上病態(tài)造血顯著（1系或多系病態(tài)造血≥10%），但是無血細(xì)胞減少，或僅輕度減少，達(dá)不到MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷ICUS/IDUS的診斷要求的嚴(yán)格更甚于MDS（表3）。表3 ICUS/IDUS檢查項(xiàng)目檢查詳細(xì)詢問病史（毒物、藥物及致突變劑等）全面臨床檢查，包括脾X線及超聲檢查）白細(xì)胞分類及生化全套骨髓病理學(xué)和免疫組化檢查骨髓涂片（包括鐵染色）流式細(xì)胞術(shù)檢測染色體FISH檢測（包括5p31,CEP7,7q31,CEP8,20q,CEPY,p53）分子生物學(xué)分析（條件許可者），如中性粒細(xì)胞減少者行T細(xì)胞受體重排測定隨診項(xiàng)目每1-6個(gè)月進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類、生化檢查隨訪中疑似者M(jìn)DS表現(xiàn)顯著時(shí)，再進(jìn)行骨髓檢查ICUS是血細(xì)胞持續(xù)性減少（≥6個(gè)月），但是形態(tài)學(xué)指標(biāo)不夠MDS。IDUS是形態(tài)學(xué)指標(biāo)夠標(biāo)準(zhǔn)，但是血細(xì)胞減少標(biāo)準(zhǔn)不夠MDS。IDUS可能出現(xiàn)MDS相關(guān)的核型改變，但是異常核型比例很低或偶見，達(dá)不到克隆性指標(biāo)的要求（表4）。為什么提出ICUS/IDUS？ICUS/IDUS表明這類患者可能已是或者會(huì)發(fā)展為髓系疾病，但不一定轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS，還可以是其他髓系腫瘤，如AML、MDS/MPN、MPN、CMML等，當(dāng)然，更重要的是多數(shù)患者常保持多年穩(wěn)定的ICUS/IDUS狀態(tài)而不發(fā)生變化，這對臨床預(yù)后的判斷和治療選擇甚是重要。ICUS/IDUS提出也說明不是全部的髓系腫瘤都出現(xiàn)病態(tài)造血或/和血細(xì)胞減少。一旦ICUS出現(xiàn)符合MDS標(biāo)準(zhǔn)的病態(tài)造血或MDS相關(guān)核型，IDUS出現(xiàn)MDS標(biāo)準(zhǔn)的血細(xì)胞減少，則診斷為MDS。表4 MDS、ICUS、IDUS鑒別點(diǎn)指標(biāo)MDSICUSIDUS外周血診斷標(biāo)準(zhǔn)的血細(xì)胞減少++-輸血依賴+/--/+-假Pelger-Hut細(xì)胞+/---/+原始細(xì)胞-/+--BFU-E顯著減少+/--/+-/+HUMARA克隆分析+-/+不明骨髓環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞>有核紅細(xì)胞15%+/--+/-病態(tài)造血顯著+-+原始細(xì)胞≥5%+/---顯著骨髓纖維化+/---MDS-相關(guān)核型異常+/---/+流式表型異常+/-不明不明3 MDS的形態(tài)學(xué)異常原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型為無嗜天青顆粒的原始細(xì)胞，Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)則為早幼粒細(xì)胞。表5 病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)改變（WHO，2008年）紅系粒系巨核系 細(xì)胞核 核出芽 核間橋 核碎裂 多核 核分葉過多 巨幼樣變 胞質(zhì) 環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞 空泡 PAS染色陽性核分葉減少（假Pelger-Hut；pelgeriod）不規(guī)則核分葉增多胞體小或異常增大顆粒減少或無顆粒假Chediak-Higashi顆粒Auer小體小巨核細(xì)胞核分葉減少多核（正常巨核細(xì)胞為單核分葉）病理活檢是骨髓涂片的必要補(bǔ)充，要求在髂后上棘取骨髓組織長度不得少于1.5cm。鑒于髓系不成熟前體細(xì)胞異常定位（ALIP）現(xiàn)象在MDS診斷和預(yù)后中的重要，建議使用免疫組化標(biāo)記CD34+祖細(xì)胞的異常分布/定位，以排除紅系細(xì)胞增殖引發(fā)的假陽性現(xiàn)象。4 細(xì)胞遺傳學(xué)檢測對所有懷疑MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測，需檢測最少20個(gè)骨髓細(xì)胞的中期分裂相（表6）。FISH至少包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53，建議在以下情況檢測：疑似MDS而染色體核型正常或失敗，復(fù)雜核型需要確定準(zhǔn)確的染色體來源，特殊核型確定（如-7、5q-等）。對懷疑MDS疾病進(jìn)展者，在隨訪中應(yīng)檢測染色體核型，一般6～12月檢查一次?；虮磉_(dá)譜、癌基因點(diǎn)突變等分子學(xué)檢測手段由于報(bào)道病例尚少，各實(shí)驗(yàn)室間同一性不夠，只在必要時(shí)或做參考用。表6 MDS中染色體異常及其比例（WHO，2008）異常MDSt-MDS非平衡性+8*-7/7q--5/5q-20q-*-Y*i(17q)/t(17p)-13/13q-11q-12p-/t(12p)9q-idic(X)(q13)10%10%10%5-8%5%3-5%3%3%3%1-2%1-2%50%40%平衡性t(11;16)(q23;p13.3)t(3;21)(q26.2;q22.1)t(1;3)(p36.3;q21.2)t(2;11)(p21;q23)inv(3)(q21;q26.2)t(6;9)(p23;q34)1%1%1%1%3%2%*形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，只伴有以上細(xì)胞遺傳學(xué)異常不能作為診斷MDS的確切證據(jù)，如果同時(shí)伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少，只能考慮擬診MDS。5 流式細(xì)胞技術(shù)在MDS中應(yīng)用目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS患者特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合，但流式細(xì)胞術(shù)在反應(yīng)性骨髓改變與克隆性髓系腫瘤患者的鑒別診斷中有著重要意義（表7），越來越多是文獻(xiàn)表明MDS患者的流式細(xì)胞標(biāo)志異常在診斷和預(yù)后中有重要作用。表7 流式細(xì)胞術(shù)檢測的MDS表型異常CD34+髓系祖細(xì)胞在CD34+細(xì)胞群中絕對和相對增加表達(dá)CD11b和/或CD15缺失CD13、CD33或HLA-DR表達(dá)表達(dá)淋系抗原：CD5、CD7、CD19或CD56CD45表達(dá)下降CD34密度異常增高或下降CD38表達(dá)異常下降CD34+B系祖細(xì)胞（CD34+/CD10+）CD34+/CD10+細(xì)胞在CD34+細(xì)胞群中絕對和相對下降成熟髓系細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）無顆粒中性粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞散射角降低）髓系抗原間表達(dá)關(guān)系模式異常成熟不同步表達(dá)CD34表達(dá)淋系抗原CD45表達(dá)下降單核細(xì)胞HLA-DR、CD11b、CD13、CD14、CD33抗原間表達(dá)關(guān)系模式異常CD13、CD14、CD16或CD33表達(dá)缺失表達(dá)CD34表達(dá)淋系抗原（不包括CD4）紅系前體細(xì)胞CD45表達(dá)異常表達(dá)CD34CD71、CD117、CD235a異常表達(dá)二、鑒別診斷診斷MDS的主要問題是要確定骨髓增生異常是否由克隆性疾病或其它因素所導(dǎo)致。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病的確切證據(jù)。營養(yǎng)性因素，中毒或其它原因可以引起病態(tài)造血的改變，包括Vit B12和FA缺乏，人體必需元素的缺乏以及接觸重金屬，尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。先天性血液系統(tǒng)疾病，微小病毒B19感染，免疫抑制劑麥考酚酸酯可以導(dǎo)致紅系異常。復(fù)方新諾明和G-CSF會(huì)導(dǎo)致髓系形態(tài)學(xué)的改變。血液疾病中再生障礙性貧血、PNH以及造血自身抗體導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少，甚至病態(tài)造血。了解臨床病史包括藥物和化學(xué)試劑的接觸史很重要，鑒別骨髓增生異常時(shí)，尤其是原始細(xì)胞不高的病例，要考慮非克隆性疾病。若診斷困難，可在幾個(gè)月后再行骨髓及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。三、診斷分型1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB標(biāo)準(zhǔn)（表8），2008年WHO提出了新的MDS分類（表9）。IPSS預(yù)后系統(tǒng)的納入MDS是以FAB分型為基礎(chǔ)，許多新藥臨床試驗(yàn)和適應(yīng)癥，如地西他濱采用了FAB分型，在NCCN指南中亦保留FAB分型。表 8 MDS的FAB分型FAB類型外周血骨髓RA原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%RAS原始細(xì)胞<1%原始細(xì)胞<5%，環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞>有核紅細(xì)胞15%RAEB原始細(xì)胞<5%原始細(xì)胞5%～20%RAEB-t原始細(xì)胞≥5%原始細(xì)胞>20%而<30%；或幼粒細(xì)胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細(xì)胞<5%，單核細(xì)胞絕對值>1×109/L原始細(xì)胞5%～20%表9 MDS 2008年WHO修訂分型分型外周血骨髓難治性血細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血（RCUD）難治性貧血（RA）難治性中性粒細(xì)胞減少(RN)難治性血小板減少（RT）一系或兩系血細(xì)胞減少1原始細(xì)胞無或少見（<1%）2一系病態(tài)造血：病態(tài)造血的細(xì)胞占該系細(xì)胞10%或以上原始細(xì)胞<5%環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞<15%難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RARS）貧血無原始細(xì)胞環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%僅紅系病態(tài)造血原始細(xì)胞<5%難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞無或少見（<1%）2無Auer小體單核細(xì)胞<1×109/L≥兩系病態(tài)造血的細(xì)胞≥10%原始細(xì)胞<5%無Auer小體±環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1（RAEB-1）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞<5% 2無Auer小體單核細(xì)胞<1×109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞5-9% 2無Auer小體難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2（RAEB-2）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5-19%有或無Auer小體3單核細(xì)胞<1×109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞10-19%有或無Auer小體3MDS-未分類（MDS-U）血細(xì)胞減少原始細(xì)胞≤1%2一系或多系病態(tài)細(xì)胞<10%同時(shí)伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常原始細(xì)胞<5%MDS伴單純5q-貧血血小板正常或升高原始細(xì)胞無或少見（<1%）分葉減少的巨核細(xì)胞正?；蛟龆嘣技?xì)胞<5%細(xì)胞遺傳學(xué)異常僅見5q-無Auer小體1 兩系血細(xì)胞減少偶見，全血細(xì)胞減少應(yīng)診斷為MDS-U。2 如果骨髓中原始細(xì)胞<5%，外周血中2-4%，則診斷為RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細(xì)胞為1%，應(yīng)診斷為MDS-U。3 伴有Auer小體，原始細(xì)胞在外周血中<5%，骨髓中<10%，應(yīng)診斷為RAEB-2四、MDS的去甲基化藥物（Hypomethylating agents, HMAs）治療MDS做為惡性克隆性疾病，僅異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）可能治愈之，但MDS為老年病，多數(shù)患者由于年齡及嚴(yán)重合并癥并不適用。在去甲基化藥物（HMAs）、來那度胺之前，除了支持治療和造血生長因子，MDS沒有特殊藥物改變其難治性疾病的面貌。HMAs目前包括地西他濱（DAC）和阿扎胞苷（AZA）治療MDS的有效率為40-60%，能夠改變MDS的自然病程。HMAs最佳用藥方案仍無定論，目前著眼于更好地理解HMAs起效方式、提高療效減少不良反應(yīng)、尋找起有協(xié)同作用藥物以及預(yù)示療效指標(biāo)（表10）。表10 HMAs臨床總結(jié)總結(jié)減低劑量DAC不僅可以門診使用，而且療效佳?？诜嗀ZA保證HMAs的持續(xù)作用。HMAs能夠延遲轉(zhuǎn)白，改善輸血依賴，改善生活質(zhì)量，延長生存期。HMAs可以在allo-HSCT前后使用。與表觀修飾相關(guān)的基因，如TET2，可能預(yù)示HMAs的療效反應(yīng)。HMAs與HDAC抑制劑或免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用可能療效優(yōu)于單用HMAs。HMAs失敗或者耐藥者預(yù)后差。（一）HMAs的作用方式1 啟動(dòng)子CpG島區(qū)域去甲基化表觀修飾作用，“喚醒”抑癌基因。2 參與DNA損傷修復(fù)途徑、自噬和發(fā)育異常細(xì)胞分化。3 誘發(fā)抗腫瘤免疫，免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)和呈遞。4 細(xì)胞毒作用。HMAs耐藥機(jī)制與HMAs細(xì)胞代謝途徑異常、細(xì)胞反應(yīng)遲鈍有關(guān)。（二）HMAs的選擇AZA-001以總生存率（OS）評價(jià)去甲基化藥物治療，隨機(jī)對照AZA組與傳統(tǒng)治療組[包括：BSC，小劑量阿糖胞苷（LDAC），強(qiáng)誘導(dǎo)化療]，AZA組中位生存期和2年生存率為24個(gè)月、51%，而傳統(tǒng)治療組15個(gè)月和26%，AZA組OS明顯改善。在不同亞組患者中，AZA生存率均優(yōu)于傳統(tǒng)治療。包括年齡、性別、機(jī)體狀況、FAB分型、WHO分型、國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、IPSS細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層、IPSS骨髓原始細(xì)胞比例。僅在與強(qiáng)化化療組相比時(shí)，生存期24.5個(gè)月vs 15.7個(gè)月（p=0.51），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，AZA組的CR率亦不高于強(qiáng)化化療組。但是回顧性對照資料顯示，對于高危組MDS，DAC組的OS優(yōu)于強(qiáng)化化療。DAC的GMDSSG／EORTC06011和ADOPT試驗(yàn)表明DAC能夠改善患者生活質(zhì)量，延長轉(zhuǎn)白時(shí)間。那么如何選擇AZA、DAC，目前沒有定論，能夠確定的是DAC的去甲化作用更強(qiáng)，而骨髓抑制更重，對于比如CMML這樣存在顯著髓系增殖者，DAC可能更值得選。（三）HMAs的劑量HMAs劑量尚在優(yōu)化中。AZA中位初始起效2個(gè)療程，4個(gè)療程后達(dá)最佳療效，因此AZA應(yīng)該6療程后評價(jià)療效。DAC由15mg.m-2.d-1q8h×3d改為20mg.m-2.d-1×5天，毒性減少而療效增加。目前正在探索更低劑量地西他濱20mg.m-2.d-1×3d改善低危組或者低原始細(xì)胞輸血依賴的臨床研究，初步結(jié)果令人鼓舞。目前的HMAs用法只能取得間斷的去甲基化作用，有探索更改AZA方案50mg.m-2.d-1×10天以持續(xù)進(jìn)行去甲基化，提高了CR率。口服AZA劑型出現(xiàn)提供了持續(xù)去甲化的機(jī)會(huì)，不過生物利用度和胃腸道毒性可能對使用有所限制。（四）不良反應(yīng)控制骨髓毒性是HMAs常見不良反應(yīng)，目前建議最好在前3個(gè)療程HMAs不減量。對嚴(yán)重不良反應(yīng)者，先延長用藥間期，然后再減少藥物劑量。髓外毒性較少。有報(bào)道DAC應(yīng)用者預(yù)防使用抗生素和抗真菌藥物能降低發(fā)熱性感染，AZA與Epo合用能促進(jìn)紅系恢復(fù)。但是TPO類似物與AZA合用并不能改善出血情況。G-CSF和GM-CSF是否應(yīng)預(yù)防性使用尚無定論。（五）預(yù)示指標(biāo)預(yù)示HMAs療效還比較困難。有研究示，高危組MDS并有正常核型、骨髓原始細(xì)胞<15%、未使用過小劑量阿糖胞苷對AZA起效概率會(huì)高些，但3個(gè)指標(biāo)中任1個(gè)不能預(yù)示療效。當(dāng)然，同時(shí)具備這3項(xiàng)指標(biāo)者OS也佳。早期（1療程）血小板反應(yīng)者、合并癥指數(shù)（comorbidities index, CI）低者AZA的效果會(huì)好。DAC對CMML、伴有7號、5號以及復(fù)雜染色體異常效果會(huì)好些。基因組總體甲基化和某些基因的甲基化曾作為篩選和預(yù)示HMAs療效的手段，但是未能有陽性發(fā)現(xiàn)。一些與表觀修飾相關(guān)的突變基因，如TET2、EZH2、DNMT3、ASXL1、IDH1/2影響著對HMAs的反應(yīng)，已經(jīng)有文獻(xiàn)表明伴TET2、DNMT3A、ASXL1突變者對AZA有較好的療效反應(yīng)，在DAC治療CMML似乎也見到這樣結(jié)果。miR-29b也可能作為預(yù)示DAC療效的陽性分子指標(biāo)。（六）HMAs使用時(shí)機(jī)對于多系細(xì)胞減少的中危-1以上的MDS，HMAs療效明確。AZA可能提高Epo對于RA的療效。對于一般情況好，原始細(xì)胞增加，核型正常者，HMAs療效好。HMAs也可以作為髓系腫瘤強(qiáng)化療CR后的維持治療方案。HMAs在allo-HSCT前能減少腫瘤負(fù)荷，增加腫瘤抗原表達(dá)與呈遞，allo-HSCT后維持治療可能減少GVHD而不影響GVL作用。對于allo-HSCT后復(fù)發(fā)者，HMAs與供體淋巴細(xì)胞輸注聯(lián)用也有一定效果。（七）HMAs與其他藥物聯(lián)合使用HMAs與其他藥物聯(lián)用，以提高療效，也是一個(gè)探索方向。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACis）從理論上也是表觀修飾作用，可能與HMAs協(xié)同“喚醒”沉默基因。高劑量丙戊酸鈉與促分化的ATRA聯(lián)用對高危組MDS和AML總體有效率50%，但是神經(jīng)毒性很大。二代HDACis，如Entinostat、Vorinostat正在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中。有報(bào)道AZA與Vorinostat、或來那度胺有協(xié)同作用。AZA與抗TNF-α單抗（Etanercept）合用治療中高危MDS，有效率72%，并能延長療效反應(yīng)，降低AZA用量。（八）HMAs耐藥和失敗處理HMAs失敗者預(yù)后差，中位生存期僅4-6月。一組對于DAC治療失敗的患者分析，25%進(jìn)展為AML，75%持續(xù)為MDS。有效手段甚少，強(qiáng)化化療CR率不足10%，持續(xù)期亦短。新藥試驗(yàn)，如Clofarabine（新核苷類似物）、Alemtuzumab（抗CD-52）、Entinostat（HDACis）和ON01910.NA（多重酪氨酸酶抑制劑），有部分療效。療效確切的是行allo-HSCT，但適合者少，因?yàn)槎鄶?shù)患者是不能行allo-HSCT而選擇HMAs治療的。鑒于DAC的去甲化作用強(qiáng)于AZA，對于AZA失?。?療程不起效或疾病進(jìn)展或3-4級毒性）的MDS有嘗試使用DAC再治療，14例中3例CR（21%），1例HI（7%）。這4例中3例為無效或疾病進(jìn)展，僅1例是對AZA不耐受。4例起效患者中位對DAC起效療程3（1-5），在用DAC前，3例使用AZA最少4療程。小結(jié)HMAs是許多不適合進(jìn)行allo-HSCT的MDS有效藥物?？梢匝舆t轉(zhuǎn)白，改善輸血依賴，改善生活質(zhì)量，延長生存期?；颊呒词共荒塬@得CR，也能從治療中獲益。新的用藥方案、聯(lián)合用藥，以及HMAs在allo-HSCT中的地位，都是探索的方向。2012年07月27日16278
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佟紅艷主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 血液病科 患者： MDS-RAEB，中藥治療為主，口服藥為益腎生血片、青黃散、十一酸睪酮膠丸，每月輸血一次，最近檢查血常規(guī)血清鐵54，正常指標(biāo)為8~26，ALT為59，正常指標(biāo)為0~45. 像這種情況是否需要進(jìn)行去鐵治療？該用什么藥呢？ALT偏高是與鐵過載有關(guān)還是與服用十一酸睪酮膠丸有關(guān)呢？要怎么降呢？浙江省第一醫(yī)院血液病科佟紅艷：反復(fù)接受輸血治療的患者，特別是紅細(xì)胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負(fù)荷若未采取治療或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致總生存期縮短。所以要祛鐵治療。一般血清鐵蛋白（SF）大于1000，就要考慮祛鐵治療。對于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測3～4次SF。接受祛鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測，并定期評價(jià)受累器官功能。祛鐵治療可以降低SF水平及肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時(shí)間、劑量、患者耐受性及同時(shí)的輸血量有關(guān)。SF降至500 μg/L以下且患者不再需要輸血時(shí)可終止祛鐵治療，若祛鐵治療不再是患者的最大收益點(diǎn)時(shí)也可終止祛鐵治療。常用藥物有祛鐵胺、祛鐵酮、地拉羅司。2012年06月01日8210
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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 簡介骨髓增生異常綜合征（MDS）治療困難。雖然異基因骨髓移植是唯一的治愈MDS的方法，但是，MDS患者一般年齡較大，不適合選擇這種治療方法。因此，需要尋找新的治療方法新的戰(zhàn)略是必要的。治療和預(yù)后的判斷主要依據(jù)MDS患者的國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）的評分。低危/中危-1（IPSS 0-1）的患者，他們能帶病生存多年，主要采用新的生物治療和靶向治療。中危-2/高危（ IPSS≥1.5）的患者，向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)較高，主要采用骨髓移植和新藥化療。高危的患者多在患病后1年內(nèi)死亡。MDS的生物學(xué) 在過去的幾年里，我們對MDS生物學(xué)的認(rèn)識越來越深入。表觀遺傳學(xué)調(diào)控是一種有效的生物學(xué)機(jī)制。腫瘤相關(guān)的基因啟動(dòng)子上CpG島的甲基化是MDS的重要發(fā)病機(jī)制。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，P15和P16，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，這兩個(gè)抑癌基因常常被甲基化而失活。在體外，去甲基化分子地西他濱能使基因去甲基化。 使由于異常甲基化導(dǎo)致沉默的抑癌基因獲得重新表達(dá)的能力。去甲基化與地西他濱的療效有關(guān)，而且使P15獲得正常表達(dá)的能力。去甲基化藥物的臨床試驗(yàn) 在過去數(shù)年里，去甲基化藥物一直是臨床研究的重點(diǎn)，主要用于治療高危的MDS患者。 2個(gè)去甲基化藥物研究的比較多，它們都是核苷類似物，一個(gè)是地西他濱，另一個(gè)是阿扎胞苷。阿扎胞苷，5-氮雜-2' -脫氧胞苷，是地西他濱的核糖類似物。 阿扎胞苷的臨床試驗(yàn) 阿扎胞苷已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療MDS。 III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿扎胞苷能提高總生存時(shí)間，延長MDS向AML轉(zhuǎn)化的時(shí)間。阿扎胞苷的使用劑量和時(shí)間記錄：75 mg/m2/每次，皮下注射，每個(gè)周期治療7天。治療效果的判斷根據(jù)癌癥和白血病B組（CALGB）的標(biāo)準(zhǔn)。60%的病人有效，其中CR為7％，PR為16％，血液學(xué)改善為37％。因?yàn)闆]有細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，所以不能采用IPSS系統(tǒng)評分，所有患者都依據(jù)FAB標(biāo)準(zhǔn)分類，各種類型的MDS都參加本次臨床試驗(yàn)。Silverman等開發(fā)了一個(gè)新的預(yù)后評分系統(tǒng)，用以確定高危MDS患者。標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓原始細(xì)胞的百分比;（2）血細(xì)胞減少的系列數(shù);（3）年齡;（4）性別，（5）FAB亞類和（6）距診斷的時(shí)間。利用該系統(tǒng)驗(yàn)證了2318在德國注冊的MDS患者。根據(jù)此評分系統(tǒng)，平均存活期≤1.2年者確定為高危組（相當(dāng)于IPSS評分為1.5）。 隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：與支持對癥治療組相比，阿扎胞苷治療組提高1年生存率（63％比37％，P = 0.03）和2年生存率（35％比13％，P = 0.03），能顯著延長向AML轉(zhuǎn)化和死亡的時(shí)間。這些數(shù)據(jù)提示：病人能從阿扎胞苷治療中受益。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)試圖確定阿扎胞苷的最佳方法。II期多中心，隨機(jī)試驗(yàn)比較阿扎胞苷不同劑量和用藥時(shí)間，5-2-2（75 mg/m2/day，治療5天，休息2天，再治療2天）; 5-2-5（50 mg/m2/day; 治療5天，休息2天，再治療5天）和5（75 mg/m2/day，5天的治療）。地西他濱的臨床試驗(yàn) 地西他濱，一個(gè)胞嘧啶類似物，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)和被FDA評估。到目前為止，關(guān)鍵的1個(gè)3期試驗(yàn)（D - 0007）和另外3個(gè)2期試驗(yàn)（91-01，95 - 11，97-19）正在中危和高危MDS患者中進(jìn)行。2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率為26％至45％（CRs：21％至28％，PRs：5％至17％），3期試驗(yàn)結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率為17％（CRs：10％的，PRs： 8％），另外，還有一些病人獲得了血液學(xué)改善。。獲得反應(yīng)時(shí)間的中位數(shù)為146-266天（4項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲得反應(yīng)的時(shí)間中間值）。2期試驗(yàn)結(jié)果比3期試驗(yàn)結(jié)果好，可能是因?yàn)?期試驗(yàn)對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格（國際工作組的標(biāo)準(zhǔn)）和盲法中心采用骨髓來定義治療反應(yīng)。2期試驗(yàn)結(jié)果好的另外一個(gè)原因可能是治療周期數(shù)不同。在3期試驗(yàn)中，平均用藥周期數(shù)為3個(gè)，只有48％的患者接受了4個(gè)以上的周期。在2期試驗(yàn)中，大多數(shù)患者接受了至少4個(gè)周期的治療，33%的患者接受了6個(gè)以上的周期。 這表明，延長治療時(shí)間獲得對治療的反應(yīng)是非常重要的。 Silverman等也觀察到類似的結(jié)果，阿扎胞苷治療組，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在治療后的第三個(gè)月或第四個(gè)月。 因?yàn)榘⒃蘸偷匚魉麨I是改造疾病生物制劑，對細(xì)胞毒性作用低，通過多個(gè)治療周期，與DNA / RNA結(jié)合，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，誘導(dǎo)基因去甲基化去甲基化的機(jī)制，對地西他濱治療治療的患者獲得反應(yīng)和預(yù)后起重要作用。Shen等研究了接受3期臨床試驗(yàn)治療的病人標(biāo)本，多變量分析顯示：CpG甲基化是無進(jìn)展生存率和總生存率的獨(dú)立預(yù)測因素。此外，經(jīng)過治療，患者一旦獲得CR或PR，甲基化的程度將降低11.2％。另外。地西他濱的給藥途徑和劑量也是獲得治療反應(yīng)的重要方面。 Kantarjian等發(fā)現(xiàn)：地西他濱，20 mg/m2，靜脈注射，連用5天，能獲得較高的CR率（41％）。而其它的給藥方案和途徑效果不好，如：相同劑量，皮下給藥；其它給藥方案。下表總結(jié)了阿扎胞苷和地西他濱的臨床在試驗(yàn)結(jié)果 雖然把2個(gè)去甲基化藥放在一起比較有許多困難，因?yàn)椋海?）接受治療的患者;（2）采用的療效標(biāo)準(zhǔn)不同;（3）不同劑量，不同的用藥周期，不同的試驗(yàn)方案;（4）生長因子在一些試驗(yàn)中允許使用。表 1. 阿扎胞苷和地西他濱的臨床試驗(yàn)療效藥物 試驗(yàn)方案 CR（％） PR（％）， 血液學(xué)改善（％）阿扎胞苷 8421 15 2 27阿扎胞苷 8921 17 0 23阿扎胞苷 9221 10 36 1地西他濱 D - 0007 9 8 13地西他濱 91-01 28177 地西他濱 95-11 21 5 12 地西他濱 97-19 22 5 15雖然去甲基化藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但是新的治療方法還需要探索。從正在進(jìn)行的試驗(yàn)中觀察到，即使在劑量，方案和使用周期等方面作微小的變化，對療效的獲得也起非常重要的作用。此外，研究人員正在探討聯(lián)合應(yīng)用去甲基化藥物與其他藥物。單獨(dú)應(yīng)用去甲基化藥物作用有限，完全緩解率和部分緩解率低，平均起效時(shí)間為15個(gè)月。通過聯(lián)合用藥，針對多種生物途徑（血管生成，組蛋白乙酰化，細(xì)胞凋亡）進(jìn)行治療，可能是最佳的治療方法。抑制組蛋白去乙酰化酶在MDS，除了基因的甲基化外，組蛋白乙?；钦{(diào)節(jié)基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄的重要方式。2期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：在低危的MDS患者，對組蛋白去乙?；敢种苿┍焖嶂委煹姆磻?yīng)率高達(dá)42％以上。但對高危的MDS和AML患者，效果要差得多，提示去乙?；敢种苿┎贿m合本組病人。約翰霍普金斯研究人員正在探討組蛋白去乙酰酶抑制劑的阿扎胞苷合用的治療效果，I期試驗(yàn)方案為MS – 275，根據(jù)I期試驗(yàn)結(jié)果，他們正在設(shè)計(jì)II期臨床試驗(yàn)（CALGB和西南腫瘤組）。另外的臨床試驗(yàn)取得了令人鼓舞的結(jié)果，主要是雷利度胺的使用，雷利度胺是一個(gè)免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成劑，主要用于低危MDS的治療。Cleveland臨床基金會(huì)的研究人員在正進(jìn)行一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，聯(lián)合應(yīng)用雷利度胺和阿扎胞苷。目前和今后的研究方向是：，通過對療效好的病人和療效差的病人比較，以發(fā)現(xiàn)生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)室經(jīng)常的差異，又有助于深入了解MDS病理生理學(xué)，從而幫助我們針對具體的病人開發(fā)出新的治療策略2011年08月21日24215
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