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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 MDS治療方案治療方案MDS推薦治療，除正確評估病人的全身狀態(tài)之外，主要根據(jù)國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）評分進(jìn)行。美國食品藥物管理局批準(zhǔn)了4個(gè)藥物用于治療MDS，其中包括兩個(gè)去甲基化藥物：阿扎胞苷和地西他濱；一個(gè)鐵螯合劑：地拉羅司；一個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑：雷利度胺。還特別提供了如下的注意事項(xiàng)和支持治療。IPSS低危或中危- 1的病人 IPSS低?；蛑形? 1的病人，無需輸血的患者；無癥狀中度血細(xì)胞減少的患者----觀察IPSS低?；蛑形? 1的病人，有癥狀性貧血，每月需要輸<2個(gè)單位（U）紅細(xì)胞；促紅細(xì)胞生成素的水平≤500 mU/mL----治療如下：1. 考慮促紅細(xì)胞生成素（ESAs）治療，加或不加粒細(xì)胞生長因子2. α-促紅素40,000-60,000U SC每周一次，加或不加非格司亭3. α-Darbepoetin 150-300微克，SC，每周一次4. α-Darbepoetin 300微克，SC，每周一次，加非格司亭300微克，SC，每周3次，調(diào)整劑量，使血紅蛋白（Hb）維持在11-13克/升的水平，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10 ×109 /LIPSS低?；蛑形? 1的病人，出現(xiàn)貧血癥狀（無血小板減少或中性粒細(xì)胞減少的癥狀）；每月輸注紅細(xì)胞<2 U；血清促紅細(xì)胞生成素的水平低（≤500 mU/mL），且對ESAs無反應(yīng)，或失去反應(yīng)----治療如下：1. 考慮使用阿扎胞苷/地西他濱或雷利度胺2. III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：阿扎胞苷可擺脫對輸血的依賴，提高生活質(zhì)量（QOL），提高總生存（OS）3. 阿扎胞苷的推薦劑量為75 mg/m2 ，SC或IV，D1-7，每28天重復(fù)。4. 或是具有類似效果的其它使用方案，阿扎胞苷，75mg/m2， SC或IV，D1-5，D8和D9，28天重復(fù)5. 或是地西他濱，F(xiàn)DA批推薦的用法：15 mg/m2， IV>3小時(shí)，每8小時(shí)一次（或45mg/m2/day），連用為3D，每6wk重復(fù)6. 或是地西他濱，門診應(yīng)用， 20 mg/m2， IV，>1小時(shí)，連用1-5天，每28天重復(fù)7. 或是來那度胺10毫克每天PO，連續(xù)應(yīng)用1-21天，28D為一個(gè)療程。這是del（5q31）患者的首選治療，無論是單獨(dú)del（5q31）或合并有其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常。對低?；蛑形?1的MDS患者，來那度胺能改善血液血的缺餡。IPSS低?；蛑形?1的病人，出現(xiàn)貧血癥狀（無血小板減少或中性粒細(xì)胞減少的癥狀）；每月輸注紅細(xì)胞<2 U；血清促紅細(xì)胞生成素的水平低（≤500 mU/mL）1. 評估對使用免疫抑制反應(yīng)的可能性2. 病人<60歲，且人類白細(xì)胞抗原（HLA-DR15陽性，對輸血依賴產(chǎn)生的時(shí)間短（<1年），可用馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），40毫克/kg/天，IV，持續(xù)4-6H以上連用4天，同時(shí)加用環(huán)孢素A，5-12毫克/kg/天，第14天開始使用，并維持血漿濃度為200至400ng/ml的治療水平3. 最近的臨床研究強(qiáng)化了過去的臨床試驗(yàn)結(jié)果，與最佳支持治療相比，ATG和環(huán)孢素治療能顯著改善患者的血液學(xué)異常IPSS低?；蛑形?1的病人，出現(xiàn)貧血癥狀；每月輸注紅細(xì)胞<2 U；血清促紅細(xì)胞生成素的水平高（≤500 mU/mL），可能對免疫抑制治療的反應(yīng)不佳的患者1. 來那度胺，每天10毫克，口服，連續(xù)應(yīng)用1-21天，每28D重復(fù)一次，這是del（5q31）患者的首選治療，無論是單獨(dú)del（5q31）或其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，對低?；蛑形?1的MDS都可改善血液學(xué)的異常2. 或是阿扎胞苷，75 mg/m2， SC或IV。D1-7;28天為一療程; III期臨床試驗(yàn)表明，它能改善輸血依賴，生活質(zhì)量，和OS3. 或是另一種類似的反應(yīng)率的阿扎胞苷使用方案：75mg/m2 ，SC或IV，D1-5天，D8和D9，每28D為一療程4. 或是地西他濱，美國FDA批準(zhǔn)的方案：15 mg/m2 IV，>3H，每8h一次（或45mg/m2/day），連用3D，每 6wk重復(fù)一次5. 或是廣泛采用的地西他濱的門診使用方法：：20 mg/m2 IV，>1小時(shí)，D1-5天，每28D重復(fù)IPSS評分高?；蛑形?2的患者，無論輸血頻率如何；或中危-1的患者，輸血頻率高的患者（>2 U RBC/每月）：1. 選擇一部分患者接受高強(qiáng)度的化療2. 最佳的候選人，包括年輕患者沒有合并癥，一般狀況良好，和足夠的心理準(zhǔn)備不適合接受高強(qiáng)度治療的患者：1. 阿扎胞苷，75 mg/m2， SC或IV，D1-7; 28天重復(fù)，III期臨床試驗(yàn)證明：此方案能改善輸血的依賴，QOS，和OS2. 或是另一種類似的反應(yīng)率的阿扎胞苷使用方案：75mg/m2 ，SC或IV，D1-5天，D8和D9，每28天為一療程3. 或是地西他濱，美國FDA批準(zhǔn)的方案：15 mg/m2 IV，>3H，每8h一次（或45mg/m2/day），連用3D，每 6wk重復(fù)一次4. 或是廣泛采用的地西他濱的門診使用方法：20 mg/m2 IV，>1小時(shí)，D1-5天，每28D重復(fù)適合接受高強(qiáng)度治療的患者：1. 類似AML的誘導(dǎo)治療，如7+3方案（去甲氧柔紅霉素12 mg/m2， IV，D1-3天，加阿糖胞苷100-200 mg/m2/day，持續(xù)靜脈輸液，D1-72. 阿扎胞苷或地西他濱，使用方法同上3. 建議咨詢異基因造血干細(xì)胞移植專家4. 異基因造血干細(xì)胞移植可作為初始治療或在MDS誘導(dǎo)治療后進(jìn)行特別注意事項(xiàng)：1. 異基因造血干細(xì)胞移植可能是治愈MDS的唯一方法2. 在采取輸血支持治療之前，感染發(fā)生之前，或轉(zhuǎn)化為AML之前，患者應(yīng)早期咨詢移植專家3. 一般來說，年輕患者，IPSS為中危- 2和高危的患者，主張?jiān)缙诮邮芤浦?. 考慮參加各種臨床試驗(yàn)5. 上述治療方案作為一線方案使用，一線治療方案無效時(shí)，尚無沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案6. 在這種情況下，強(qiáng)烈推薦參加臨床試驗(yàn)7. 考慮選擇一個(gè)特定的治療方案時(shí)，重要要考慮是起效時(shí)間，療效持續(xù)時(shí)間，這是評價(jià)療效是否成功的關(guān)鍵8. 在疾病沒有進(jìn)展，藥物沒有出現(xiàn)毒性，新的方案出現(xiàn)之前，不要輕易改變治療方案下面是一些治療方案的起效時(shí)間：1. EPO或EPO合用粒細(xì)胞集落刺激因子（G - CSF）：8-12wk2. 來那度胺：4-6wk3. ATG+環(huán)孢素：4個(gè)月4. 阿扎胞苷或地西他濱：1.7-3個(gè)月5. 7+3誘導(dǎo)治療：4-6wk支持治療 1. 支持治療期間，推薦預(yù)防性使用抗生素，長期嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（<0.5 × 109 / L，≥7D），無論是治療或疾病的本身，均可增加機(jī)會性感染和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的風(fēng)險(xiǎn)，在這種情況下，中性粒細(xì)胞減少期間，應(yīng)考慮預(yù)防性抗生素，如氟喹諾酮類，第二代唑類抗真菌藥物，和抗皰疹病毒制劑2. 輸血治療：對有癥狀的貧血的病人，應(yīng)輸注紅細(xì)胞（去白的紅細(xì)胞）；血小板減少引起出血時(shí)，應(yīng)輸注血小板；準(zhǔn)備接受骨髓移植的病人，應(yīng)輸注輻照紅細(xì)胞；輸注輻照紅細(xì)胞可改善貧血相關(guān)的疲勞和預(yù)防出血3. 輸血引起鐵過載的處理：對于生存長的患者，接收20-30單位紅細(xì)胞輸注時(shí)，可能會發(fā)生輸血導(dǎo)致的鐵過載4. 終末器官鐵沉積可能導(dǎo)致心臟，肝臟，或內(nèi)分泌功能障礙5. 鐵螯合劑有去鐵胺和地拉羅司，但他們在減少M(fèi)DS患者的并發(fā)癥方面的作用還沒有被證實(shí)6. 所有的鐵螯合劑有以下缺點(diǎn)：去鐵胺是皮下輸注不方便，輸注部位皮膚反應(yīng)和白內(nèi)障;拉羅司是一種口服劑，但它是昂貴的，需要監(jiān)測視力，腎臟和肝臟的功能，嚴(yán)重血小板減少時(shí)禁用。2011年07月08日
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嚴(yán)匡華主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-河南 線上診療科 骨髓增生異常綜合征，簡稱“MDS”，是常見血液病，屬骨髓克隆性疾病，以無效造血為特征引起血細(xì)胞減少，骨髓及血象一至多系病態(tài)造血。MDS以中老年發(fā)病率高，隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會，近年來發(fā)病人數(shù)呈現(xiàn)逐年增多趨勢。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2001年最新分類方法MDS共分8種：難治性貧血（RA）；難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RARS）；難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD）；難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RCMD-RS）；難治性貧血伴原始細(xì)胞增多1型（RAEB-1）；難治性貧血伴原始細(xì)胞增多2型（RAEB-2）；未歸類的MDS；5q-綜合征。臨床上常見的白細(xì)胞減少，血小板減少或異常增多，紅細(xì)胞或血紅蛋白下降而且長時(shí)間難以治愈均應(yīng)考慮到MDS的可能，應(yīng)找血液科專業(yè)醫(yī)生咨詢。 正如MDS的命名一樣，MDS屬難治性血液病，當(dāng)今醫(yī)學(xué)還沒有規(guī)范、統(tǒng)一、療效確鑿的治療辦法。目前常用的治療藥物有雄性激素、維甲酸、促紅素、粒系集落刺激因子、 環(huán)孢素A及小劑量化療藥物等?？傮w上緩解率不高，單一藥物治療難以奏效，且治療過程中常伴有貧血、出血及感染，需要配合輸血、抗感染等支持療法。 MDS有三種轉(zhuǎn)歸：好轉(zhuǎn)、纏綿、轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)歸傾向的關(guān)鍵，在于是否堅(jiān)持合理科學(xué)的治療，患者體質(zhì)的強(qiáng)弱、脾腎的盛衰、肝氣的條達(dá)。因此，各型MDS的治療應(yīng)采用綜合或中西醫(yī)結(jié)合的治療措施，具體包括：清髓、益髓、刺激骨髓造血、誘導(dǎo)分化，對已經(jīng)有向白血病轉(zhuǎn)化傾向者可聯(lián)合小劑量化療。另外，輔助藥膳、生活調(diào)理、精神調(diào)節(jié)對治療都有幫助。MDS的辨證論治要點(diǎn)要注意四條，即辨清虛實(shí)，調(diào)理陰陽，處理好并發(fā)癥，追求最優(yōu)化療效。 中醫(yī)治療此類貧血性疾病有著悠久的歷史和成功的病例，中醫(yī)最早經(jīng)典《內(nèi)經(jīng)》提出“腎藏精主骨生髓”、“精血同源”理論為本病的治療奠定了理論基礎(chǔ)。我們經(jīng)過多年臨床及實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為本病病理機(jī)制為：骨髓蘊(yùn)毒、腎精不足、造血紊亂。通過對MDS患者的檢測發(fā)現(xiàn)其造血細(xì)胞因子的分布呈多態(tài)性：IL-3分泌減少，IFN分泌增多，EPO水平相對較高等。所以其治療大法為：清髓解毒、補(bǔ)腎益髓、調(diào)控造血，可概括為“清髓造血”法。中藥對造血細(xì)胞因子的動態(tài)變化有著重要的調(diào)節(jié)作用，能改善血漿細(xì)胞因子分布狀態(tài)，體外培養(yǎng)能刺激骨髓單個(gè)核細(xì)胞分泌正常造血因子。近年來我們在“清髓造血”原則的指導(dǎo)下，采用清解熱毒、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)氣養(yǎng)血等方藥對癥分型治療MDS 取得了顯著的療效，其作用機(jī)理主要在于調(diào)控骨髓細(xì)胞生長，改善骨髓微環(huán)境，調(diào)節(jié)骨髓免疫功能，恢復(fù)紊亂的骨髓造血機(jī)能。其作用特點(diǎn)是紅細(xì)胞系統(tǒng)造血恢復(fù)較快，血紅蛋白升高，白細(xì)胞比較穩(wěn)定，巨核細(xì)胞和血小板系統(tǒng)也隨之恢復(fù)。 總之， MDS呈多樣性或多態(tài)性，病情復(fù)雜，并發(fā)癥多，一般治療難以見效，無論是對患者還是醫(yī)生都需要耐心、信心和時(shí)間。如果能正確認(rèn)識其發(fā)生、發(fā)展及變化規(guī)律，采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，?jiān)持1~3個(gè)月以上的系統(tǒng)治療大部分患者都會取得滿意的效果。 目前，武漢大學(xué)中山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合血液病診療中心正在開展MDS及其他貧血患者造血細(xì)胞因子的檢測，據(jù)此了解骨髓造血功能，判斷病情，指導(dǎo)臨床正確治療，真正做到心中有數(shù)，對癥下藥。2011年05月30日7456
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楊春杰主任醫(yī)師 寧津縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 一、觀察對癥治療：對于部分僅有輕、中度貧血，IPSS屬低?；颊哂帜茌^好的耐受貧血的患者可不予治療或僅在貧血伴有臨床癥時(shí)對癥輸血和紅細(xì)胞，其它對癥治療方法還有：1）補(bǔ)充葉酸、Vit.B121-2個(gè)月，作為排除巨幼細(xì)胞貧血的一個(gè)可靠指標(biāo)。極個(gè)別MDS患者可能有效。2）大劑量VitB6：50-100mg，一日3次，對少數(shù)RA或RARS患者可能有效。二、刺激造血藥物：適用于伴有血細(xì)胞減少的RA、RARS及原始細(xì)胞比例低的RAEB型，即IPSS低危、中危-1型患者。但這類藥物有效率不高，多在20%左右或以下。1、雄激素：雄激素進(jìn)入人體內(nèi)經(jīng)過還原酶作用生成5α，5β二種二氫睪丸酮，5α睪丸酮可刺激腎臟促紅細(xì)胞生成素（EPO）分泌增加，5β睪丸酮可促使靜止期造血干細(xì)胞向?qū)PO有反應(yīng)階段分化。同時(shí)睪丸酮增強(qiáng)造血細(xì)胞對EPO的反應(yīng)性，促進(jìn)骨髓造血。常用以下2種劑量：1）康力龍：化學(xué)結(jié)構(gòu)為17β羥基-17α甲基雄甾烴-吡唑，劑量：6-μg/日。療程3-12個(gè)月。有效率20%。副作用：肝功能損傷，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。但停藥后大多恢復(fù)正常。女性患者可有男性化、停經(jīng)表現(xiàn)。2）丹那唑：為一種人工合成的雄激素，有抑制免疫作用，劑量：600-800mg/日，療程3～６個(gè)月。有效率低于康力龍，但少數(shù)對康力龍無效者可能有效。副作用與康力龍相似。2、腎上腺皮質(zhì)激素：刺激造血的機(jī)制目前尚不清楚，可能皮質(zhì)激素提高機(jī)體新陳代謝率，促進(jìn)EPO分泌及抑制對造血有害的自身免疫機(jī)制有關(guān)。常用藥物有以下2種：1）強(qiáng)的松：劑量1mg/kg/日，療程3個(gè)月以上，有效率低于10%。對少數(shù)患者有效。副作用：長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素可進(jìn)一步降低MDS患者免疫力，易于合并感染，此外，激素可誘發(fā)糖尿病，潰瘍出血及水鈉潴留。三、造血生長因子：造血生長因子可通過以下三種作用對MDS患者產(chǎn)生療效。（1）刺激骨髓中殘存正常祖細(xì)胞的增殖分化。（2）誘導(dǎo)MDS克隆分化。（3）促進(jìn)強(qiáng)化療患者造血功能恢復(fù)。適用于各型MDS患者，目前臨床上常用的造血生長因子有以下4種：1、紅細(xì)胞生成素（EPO）：劑量50-300μ/kg/日。皮下注射，隔日一次，療程3～12個(gè)月。有效率20-25%。對于輕度貧血的RA，RARS患者且血漿EPO水平較低，體外造血細(xì)胞培養(yǎng)CFU-E，BFU-E對EPO有反應(yīng)者效果較好。EPO無明顯副作用，但療程長，有效率低，且出現(xiàn)療效者停藥后療效很快消失，價(jià)格昂貴是其主要缺點(diǎn)。2、粒單和粒系集落刺激因子（GM，G-CSF）：劑量60-200μg/M2d-1，療程視病情需要確定，一般2-8周。療效：可使大部分MDS患者中性粒細(xì)胞升高，降低并發(fā)感染率。但體外試驗(yàn)證明G和GM-CSF可促進(jìn)少數(shù)RAEB和RAEB-T型患者骨髓中白血病克隆的增殖。因而對于原始細(xì)胞比例較高的RAEB和RAEB-T型患者慎用。副作用：用藥后可出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)疼，發(fā)熱。應(yīng)用GM-CSF者個(gè)別可出現(xiàn)毛細(xì)管偷漏綜合征。3、白細(xì)胞介素-3（IL-3）：IL-3可刺激多能干細(xì)胞增殖，在不同程度上刺激各系祖細(xì)胞增殖，使紅、粒淋巴系有不同程度增加。劑量：50-200μg/M2d-1，療程2-8周。療效：可使大多數(shù)MDS患者粒細(xì)胞增加，但增加程度低于GM和G-CSF，但可使1/4患者血小板有增加。因此常用于伴有明顯血小板降低的MDS患者。副作用：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)酸痛較明顯。4、血小板生成素（TPO）：正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，劑量：1萬μ/日。副作用：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼等。四、誘導(dǎo)分化劑：其作用機(jī)制為刺激MDS異常造血克隆轉(zhuǎn)變?yōu)檎？寺〖按龠M(jìn)來源于的異?？寺〉母麟A段幼稚細(xì)胞進(jìn)一步分化成成熟細(xì)胞。適用于各型MDS患者，常用以下幾種：1、維生素A衍生物：包括順式或反式維甲酸，劑量20～8mg/日，療程1-3個(gè)月，有效率10%～15%。副作用：皮膚過度角化，口唇干裂，頭疼，關(guān)節(jié)肌肉酸痛，轉(zhuǎn)氨酶升高等。2、維生素D衍生物：維生素D3吸收至體內(nèi)后，經(jīng)肝腎內(nèi)羥化形成具有活性的1,25二羥Vit.D3，可抑制白血病細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化。劑量：2.5～15μg/日，療程2～6個(gè)月，少數(shù)人有效。副作用：高血鈣，停藥后可恢復(fù)。3、砷劑：砷劑可促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞白血病分化及凋亡。對MDS正在試用。似對少數(shù)人有效。4、干擾素：抑制MDS患者白血病克隆增殖，促進(jìn)其分化。臨床常用干擾素αγ2種。劑量：IVFα：300萬u皮下QOD，療程3個(gè)月以上，INFV：100～300萬μ皮下QD，療程3個(gè)月以上。療效：INFα療效較差，僅少數(shù)人有效。INFγ是一種免疫型干擾素，對MDS，INFγ（除直接作用于白血病克隆外，尚有通過免疫機(jī)制刺激造血因子分泌及增強(qiáng)造血祖細(xì)胞對生長因子的反應(yīng)等作用。結(jié)合日本、歐洲、北京協(xié)和醫(yī)院3組70例MDS患者用INFγ總有效率為40%，為目前有效率相對較高的一種促分化類藥物。5、5-氮雜胞嘧啶核苷（5-Aza），通過抑制DNA甲基化來誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化。美國（CALGB）對191例MDS，5-Aza75mg/m2/d,d1-7，每日一次。與對照組相比，血液學(xué)有效率為66%對7%。轉(zhuǎn)為白血病或死亡時(shí)間為22對12個(gè)月。6、Amifostine:一種磷酸化的有機(jī)硫醇，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物有抗氧化保護(hù)細(xì)胞作用，對骨髓造血前體細(xì)胞有促進(jìn)生長作用。曾報(bào)告15/18例血液學(xué)指標(biāo)改善，43%Plt上升，78%中粒上升，33%輸血量減少。蘇格蘭報(bào)告12例用無效。五、免疫抑制劑：抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG）與環(huán)孢霉素A，通過抑制T8細(xì)胞來調(diào)節(jié)MDS的免疫反應(yīng)，促進(jìn)MDS造血細(xì)胞生長六、對低危MDS治療方案1、順式維甲酸（RA）+VitE+EPO（美國費(fèi)城）：RA100mg/M2/d，VitE800mg/d,EPO150μ/kg/d或300μ/Kg，每周3次。療程6個(gè)月。23例CR2例，PR6例，總有效率34%。2、GM-CSF+EPO（意大利，拉其奧羅馬協(xié)作組）：EPO150U/Kg,300U/Kg每周3次，GM-CSF1μg/Kg/d漸增加，使中粒在≤正常2倍。3個(gè)月一療程，9/26例（34.6%）。3、RA+IFNα+G-CSF（德國，法蘭克福組）：RA25mg/M2/d，第1，3，5，7，9，11月用。IFNα150u萬，BiW，一年。G-CSF100-480μg，中粒維持在1.5×109/L，1年療程，6/17例（35%）有效。4、康力龍+小劑量RA±碳酸鋰（北京，協(xié)和）：康力龍2-8mg/d，RA10mg/d，碳酸鋰0.25g/d，療程＞6個(gè)月。7/16有效（CR2，PR1例，MR3例），總有效率37.5%。5、免疫治療：1）ATG（美國NIH），40mg/kg/d，連用4日，11/25（44%）血液學(xué)改善。2）CSA（捷克，布拉格），有效率60～80%。七、化療：1、小劑量化療，常采用小劑量Ara-C10～20mg/M2/d，14天一療程，或三尖杉1mg/d，10-14日一療程。NCI用隨機(jī)方法小劑量Ara-C與支持療法，認(rèn)為CR率＜20%，不優(yōu)于支持療法，予以否定。2、治療AML標(biāo)準(zhǔn)方案：近年受到國內(nèi)外部分醫(yī)生推崇，對于高危MDS，CR率45～79%，常用方案：1）DA+G-CSF（新西蘭）：DNR30mg/M2/d dl-3, Ara-C200mg/M2/d連續(xù)輸注，d1-7,±G-CSF與-G-CSF(G-CSF)從化療前一天用至中粒＞0.5×109/L）。65例MDSCR為63%，+G-CSF與-G-CSF組CR率為73%對52%，2年生存期29%對16%，中粒減少期23天對30天。2）新藥應(yīng)用：羥基喜樹鹼，對MDS CR達(dá)28%，NCI建議MDSIPSS中高危組用Ara-C+羥基喜樹鹼±去甲氧柔紅霉素。尤其在移植前誘導(dǎo)CR時(shí)用。但美國Texas大學(xué)認(rèn)為不能延長患者生存期。八、骨髓移植1、異基因骨髓移植：唯一治愈MDS的方法：美國西雅圖：251例據(jù)IPSS分類患者，平均年齡38歲，發(fā)病生存率40%，復(fù)發(fā)18%。年齡大，病程長，HLA不匹配，男性，相關(guān)治療MDS者非復(fù)發(fā)死亡率明顯增加。病程長，形態(tài)學(xué)及遺傳學(xué)壞者復(fù)發(fā)率高。5年生存期IPSS低+中-1組60%，中-2組36%。高危組28。但年齡大者很少能采用異基因骨髓移植。2、自身干細(xì)胞移植：可試用＜65歲者，歐洲移植組79例MDS/轉(zhuǎn)白血病。第一次CR后自體骨髓移植，2年生存期39%，無病生存期34%，復(fù)發(fā)率64%，約1/4者可存活2年以上，復(fù)發(fā)關(guān)鍵無法去除惡性克隆?？傊琈DS為一異質(zhì)性疾病，治療應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者IPSS積分、年齡、等具體情況來決定適宜方案。2011年05月27日2728
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呂躍主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 血液腫瘤科 MDS新進(jìn)展點(diǎn)評 —2010年美國血液年會報(bào)告 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍來自意大利的Emanuele Angelucci教授報(bào)告了“用鐵螯合劑地拉羅司治療輸血依賴性骨髓增生異常綜合征患者：來自于前瞻性MDS0306 GIMEMA 的研究。他在介紹他的研究中說：最近開發(fā)的安全且有效的每日口服一次的鐵螯合劑（地拉羅司）使得輸血依賴性MDS患者規(guī)律使用鐵螯合劑成為可能。然而在既往報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)中的這一類病人很少選定某一人群。由于這個(gè)原因，GIMEMA組織開展了一項(xiàng)IIIb期前瞻性臨床試驗(yàn)，以檢驗(yàn)同總體MDS人群相比，在大量人群中Deferasirox的安全性及有效性。方法：共159名IPSS低-中危的輸血依賴MDS患者入組。對123名完成了既定年限治療的患者進(jìn)行了分析?；颊叩幕€特征如下（如無特殊說明，所給數(shù)據(jù)為中位數(shù)及上、下四分位數(shù)）：中位年齡為72歲（范圍24歲-87歲）；IPSS積分，48例為低危，75例為中危；治療前輸血依賴持續(xù)時(shí)間為20月(12-36),接受輸血為38袋（22-70袋）?；€血清鐵蛋白為2000 ng/ml (1471-3000)?；€Charlson 和CIRS并發(fā)癥評分分別為1（0-1）和0.2（0.1-0.4）。病人開始用20 mg/kg Deferasirox治療，并且允許依據(jù)臨床癥狀做出劑量調(diào)整。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：61例患者（49%）提前中斷了研究（脫落），62例（51%）完成了既定年限的治療。在logistic模型顯示高Charlson co-morbidity評分為明顯的脫落分險(xiǎn)因子（p=0.06）。并發(fā)現(xiàn)脫落同以下相關(guān)：10例患者（8%）在研究期間進(jìn)展為急性白血病；20例（16%）出現(xiàn)了MDS相關(guān)的臨床問題（3例心衰，7例嚴(yán)重感染性疾病，4例嚴(yán)重出血，3例在家中死亡，3例出現(xiàn)其他與MDS相關(guān)的問題）；5例患者進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植；13例因無關(guān)疾病中斷治療。13例（總體病例的11%）因藥物相關(guān)毒性退組。因毒性退組的主要原因有肌酐上升和胃腸道紊亂。同所研究藥物有可疑關(guān)系的不良事件為腹瀉和肝酶升高。在完成方案的62名患者中每月記錄血清鐵蛋白含量，在隨訪的12個(gè)月中，出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的遞減：中位基線水平為2000 ng/ml (四分位數(shù)間距為1471-3000)，中位最終水平為1550 ng/ml (四分位數(shù)間距為775-2200) P< 0.001，對全部研究進(jìn)行了Friedman檢驗(yàn)。生活質(zhì)量分析在進(jìn)行中。1例患者經(jīng)Deferasirox治療后紅細(xì)胞系統(tǒng)達(dá)完全緩解，在18個(gè)月后仍需持續(xù)輸血。因此他認(rèn)為：來自GIMEMA MDS0306的初步結(jié)果確證了在輸血依賴的MDS患者中使用Deferasirox治療的有效性?？v使參與此試驗(yàn)的人群處于相對疾病更晚期及高年齡，但脫落率，毒性相關(guān)脫落和嚴(yán)重副作用同已報(bào)道的其他臨床試驗(yàn)中的結(jié)果相似。進(jìn)展率同長的疾病期相關(guān)。血清鐵蛋白反應(yīng)可確定Deferasirox的有效性。正如臨床所需要的，在更大疾病負(fù)荷人群中，血清鐵蛋白下降來預(yù)測此組病人中鐵成功去除是更加明確的。點(diǎn)評：MDS患者長期輸血，體內(nèi)鐵的沉積是一個(gè)需要關(guān)注解決的問題。如何應(yīng)用鐵螯合劑去除體內(nèi)過多的鐵，目前還沒有一個(gè)良好的辦法。本研究的報(bào)告將會給這一問題的解決提供一個(gè)新的方法。來自法國的Raphael Itzykson教授報(bào)告了“一項(xiàng)基于282名高危MDS患者使用氮雜胞苷（AZA）后OS的預(yù)測評分，和來自于AZA 001試驗(yàn)的175例患者的驗(yàn)證”的報(bào)告。他說同傳統(tǒng)治療相比，AZA明顯改善了高危MDS（包括RAEB-t/AML）患者的OS(AZA 001 trial, Lancet Onc, 2009)，但是很多影響對AZA反應(yīng)及OS的預(yù)后因子仍不明。為此在patient-named compassionate program (French ATU)中，設(shè)計(jì)了針對用AZA治療的高危MDS患者OS的預(yù)后評分，并且在AZA 001 trial患者中進(jìn)行驗(yàn)證。方法：在2004年9月與2009年1月之間，在歐洲AZA首先批準(zhǔn)，之前未經(jīng)高強(qiáng)度化療（IC）、自體SCT或低甲基化物質(zhì)治療的IPSS為中危-2/高危MDS（包括RAEB-t）患者被選入慈善計(jì)劃（ATU）,接受AZA治療（使用方案75 mg/m/d x7 d every 28 d for ≥4 cycles）。在Cox模型中，OS的獨(dú)立預(yù)后因子適應(yīng)個(gè)體化。然后預(yù)后評分基于這些因素進(jìn)行。評分作為連續(xù)變量驗(yàn)證后，病人被分成了3個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)組。我們繼續(xù)嘗試在175例（在那個(gè)試驗(yàn)中，179例中的4例隨機(jī)分配入AZA組的患者未用AZA）高危MDS患者中，使用同樣的AZA治療計(jì)劃，來驗(yàn)證這個(gè)評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ATU人群中包括282例原發(fā)（74%）或治療相關(guān)（t）（26%）高危MDS患者（IPSS中危-2 54%，高危 43%，至少為中危-2者2%），ECOG PS≥2,紅細(xì)胞輸注依賴≥4 單位/8 周，且循環(huán)腫瘤細(xì)胞分別在21%, 46% 和46%患者中出現(xiàn)，細(xì)胞基因風(fēng)險(xiǎn)為好、中、差的患者分別為31%、17%、47%（5%患者未知）。10%的患者先前因MDS接受過LD araC治療。生存多因素分析示：PS≥2(HR= 2.0 [95% CI: 1.4-2.9]), 紅細(xì)胞輸注依賴≥4 單位/8 周(HR=1.9 [1.4-2.6])，循環(huán)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞(HR=2.0 [1.5-2.7])，IPSS細(xì)胞基因風(fēng)險(xiǎn)(中： HR=1.4 [0.8-2.3], 差: HR=3.0 [2.0-4.3])均可作為獨(dú)立預(yù)后因子(均 p<10-4).我們設(shè)計(jì)了一個(gè)簡單預(yù)后評分以求使用1或2個(gè)因素分別對具有中或差細(xì)胞基因的患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，同時(shí)用1個(gè)因素相互預(yù)測不良預(yù)后因子。作為連續(xù)變量，評分增高同差的預(yù)后相關(guān)(HR=1.9 [1.6-2.1], p<10-4)。病人被分為低危（0分），中危（1-3分），高危（4-5分）。由于患者 脫落，282名中的269名患者可分為以下預(yù)后組：低危30例（11%），中危191例（71%），高危48例（18%）。中位隨訪28個(gè)月后，低危、中危、高?；颊叩闹形籓S分別為未達(dá)到，15.0個(gè)月和6.1個(gè)月(p<10-4)。在AZA-001臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的是175名高危MDS患者。除去AZA-001總體人群中的5例（3%）中危-1患者（移除他們未影響結(jié)論），與ATU人群相比，IPSS（中危-2 42%，高危46%，至少為中危-2 vs54%，43%，2%，p=0.15），并且紅細(xì)胞輸注依賴≥4 units/8 weeks (46 vs 45%, p=0.8)，循環(huán)中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞率為(51% vs 45%, p=0.4)，然而所有的AZA-001患者均為原發(fā)患者（ATU人群中占74%），之前未經(jīng)治療者(vs 10%在ATU人群中之前使用LD AraC)，具有好的PS評分（7% PS ≥2 vs在ATU人群中為21%, p<10-4）和好的細(xì)胞基因（好、中、差、不明細(xì)胞基因分別為47%, 21% 和27%，5%vs31%, 17%, 47%, 5%， p<10-4)。OS做為連續(xù)變量評對分進(jìn)行了驗(yàn)證(HR=1.4 [1.2-1.7], p=0.0005)。由于丟失，AZA-001人群中的166名（95%）患者可以歸于某一預(yù)后組中：27名（16%），123名（74%）和16名（10%）患者分別被分入低危、中危和高危組。中危隨訪時(shí)間為21月，評分為低危、中危、高危的患者中位OS分別為未達(dá)到。21.4月和14.3月(p=0.004)。因此得出結(jié)論：現(xiàn)在的人群評分系統(tǒng)是基于常規(guī)的預(yù)后因子（ECOG PS，紅細(xì)胞輸注需求，循環(huán)中腫瘤細(xì)胞及核型）作為生存的預(yù)測因素。另外，在一前瞻性多中心臨床實(shí)驗(yàn)中，高度選擇的高危MDS患者該評分成功得到了驗(yàn)證。基于更加精細(xì)化的生物學(xué)研究（包括基因甲基化狀態(tài)）以評價(jià)使用AZA結(jié)局的預(yù)測因子將可能會出現(xiàn)。尤其是在最近的病人人群中(Itzykson, abstract also submitted to ASH 2010)，TET2突變可能可以更好預(yù)測在高危MDS患者中使用AZA的反應(yīng)。點(diǎn)評：高危的MDS是一個(gè)預(yù)后不良疾病，與傳統(tǒng)的治療方法相比，氮雜胞苷的出現(xiàn)使得這一疾病有了較好的治療方法。但是如何預(yù)測氮雜胞苷治療高危MDS的療效，是許多醫(yī)學(xué)專家探討和研究的問題。本研究結(jié)果告訴了我們一個(gè)新的預(yù)測評分系統(tǒng)。2011年04月09日4052
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王茂生主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 異基因骨髓移植：五年生存期：IPSS低＋中-1組60％，中-2組36％，高危組28％，移植相關(guān)死亡率48％，當(dāng)前對于MDS患者異基因移植的意見為：年齡<50歲，有hla相合供者的ipss高危和中危-1、2患者，應(yīng)爭取盡早進(jìn)行移植；而有同樣條件的ipss低?；颊?，應(yīng)權(quán)衡利弊。自體干細(xì)胞移植：適用于<65歲者，2年生存期僅39％，復(fù)發(fā)率為64％，移殖相關(guān)死亡率5％，當(dāng)前對于MDS患者自體干細(xì)胞移植的意見為：無合適供者和不適合做異基因移植的高?；颊?，自體移植可以選擇作為強(qiáng)烈化療緩解后的強(qiáng)化治療手段。異基因骨髓移植條件l ①年齡小于50歲；l ②無骨髓纖維化；l ③供者和受者HLA配型完全吻合；l ④以RAEB、RAEB-T及CMML為宜，且在誘導(dǎo)緩解后?；熅徑夂蟮膹?qiáng)化治療手段。2010年12月07日12581
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