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張敏主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 (一)MDS是怎樣一種???華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科張敏骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞,以血細(xì)胞發(fā)育異常,高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病( AML)轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細(xì)胞質(zhì)、量異常的高度異質(zhì)性惡性血液病。任何年齡男、女均可發(fā)病,約80%患者大于60歲。MDS可分為原發(fā)性MDS和繼發(fā)性MDS。(二)為什么會(huì)患MDS呢?如果要給MDS確定一個(gè)罪魁禍?zhǔn)?,那它就是造血干?xì)胞。人體血液系統(tǒng)中各種成熟的血細(xì)胞(包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)都有生老病死,一旦壽終正寢,就需要源源不斷的后備軍加以補(bǔ)充,造血干細(xì)胞就是產(chǎn)生這些“后備軍”的“老祖宗”,它能夠自我更新并且具有分化成為各類成熟血細(xì)胞的潛能,只要機(jī)體有需要,造血干細(xì)胞就會(huì)源源不斷地為我們的機(jī)體輸送各種血細(xì)胞,以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和運(yùn)轉(zhuǎn)。但是,MDS患者的造血干細(xì)胞不僅存在質(zhì)量異常,也出現(xiàn)了數(shù)量異常。這些異常的造血干細(xì)胞不能繁衍出足夠數(shù)量和正常功能的子子孫孫——各種血細(xì)胞,導(dǎo)致MDS患者出現(xiàn)一系或者多系血細(xì)胞減少——如白細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少。不僅如此,這些“差勁”的造血干細(xì)胞還繁衍出了大量的“殘疾細(xì)胞”,缺胳膊少腿,不僅沒(méi)有正常血細(xì)胞的功能,反而妨礙正常血細(xì)胞發(fā)揮作用。因此,MDS患者容易出現(xiàn)感染、乏力、盜汗、體重減輕、惡液質(zhì)等。假以時(shí)日,當(dāng)這些異常造血干細(xì)胞越來(lái)越多,在體內(nèi)超過(guò)一定比例后,就進(jìn)展到急性髓系白血?。ˋML)階段了!OMG! 很可怕吧!OK, 這里有個(gè)問(wèn)題:MDS干細(xì)胞發(fā)生問(wèn)題的病因是什么?知己知彼,百戰(zhàn)不殆嘛!目前,原發(fā)性MDS的確切病因尚不明確,其中,老年、男性、抽煙、基因突變、表觀遺傳學(xué)改變、染色體異?;蚬撬柙煅h(huán)境異常與MDS密切相關(guān)。繼發(fā)性MDS可能與放化療治療史(如烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、放射線)或者有機(jī)毒物接觸史等有關(guān)。一般來(lái)說(shuō),MDS/AML是一個(gè)多因素、多步驟、連續(xù)動(dòng)態(tài)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。(三)MDS的臨床表現(xiàn)是什么? MDS的臨床表現(xiàn)與血細(xì)胞減少的程度和系別有關(guān)。如成熟紅細(xì)胞減少表現(xiàn)為不同程度的貧血(血紅蛋白低于120g/L),容易出現(xiàn)乏力、納差、睡眠質(zhì)量差;白細(xì)胞減少表現(xiàn)為患者免疫力下降,容易出現(xiàn)呼吸道、消化道、皮膚軟組織的感染發(fā)熱;血小板減少表現(xiàn)為容易出血,如口腔牙齦出血、眼底出血、血尿便血等;另外,還有腫瘤惡液質(zhì)狀態(tài),表現(xiàn)為消瘦、低白蛋白血癥等。這些癥狀在不同亞型的MDS之間會(huì)有一定程度的差別,但是并沒(méi)有特異性。(四)MDS如何診斷? MDS診斷需要滿足2個(gè)必要條件和至少1個(gè)主要條件。(1)必要條件:①持續(xù)一系或多系血細(xì)胞(紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板)減少至少4個(gè)月(若存在原始細(xì)胞增多及MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常,無(wú)需4個(gè)月);②排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少或者發(fā)育異常的血液病或者其他疾病。(2)主要條件:①一系或多系骨髓細(xì)胞(紅系、粒系、巨核系)發(fā)育異常10%;②環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(鐵染色)15%或環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞5%(鐵染色)伴SF3B1突變;③骨髓涂片顯示骨髓原始細(xì)胞占比5%-19%或者外周血涂片原始細(xì)胞占比2%-19%(無(wú)急性白血病特異性基因存在);④常規(guī)核型分析或FISH檢查顯示典型染色體異常。(3)復(fù)合標(biāo)準(zhǔn):滿足(1)但不滿足(2)者,但具有典型臨床特征時(shí),如大紅細(xì)胞性輸血依賴性貧血,如果符合以下兩條或以上考慮臨時(shí)診斷MDS,①骨髓病理或/免疫組化支持MDS,如幼稚前體細(xì)胞異常定位(ALIP)、CD34+細(xì)胞成簇分布和發(fā)育異常的小巨核細(xì)胞10%;②骨髓細(xì)胞免疫表型存在多個(gè)MDS相關(guān)異常,支持單克隆髓系細(xì)胞;③分子生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞存在MDS相關(guān)突變,支持克隆造血,此類患者需要定期隨訪。(五)MDS進(jìn)行預(yù)后評(píng)估是怎么回事?簡(jiǎn)而言之,要進(jìn)行MDS的個(gè)體化治療,首先就應(yīng)該根據(jù)患者骨髓原始細(xì)胞比例、血常規(guī)檢查中血紅蛋白量、血小板、中性粒細(xì)胞數(shù)量和染色體核型進(jìn)行預(yù)后評(píng)估(見(jiàn)上表)。預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)將MDS患者納入不同的危險(xiǎn)度分層中:極低危、低危、中危、高危和極高危5個(gè)大組。每組患者的一般情況、生存時(shí)間、治療方案的選擇、治療反應(yīng)性存在很大差別,因此,MDS患者的預(yù)后分層相當(dāng)重要。但是,由于MDS相關(guān)檢查、診斷和預(yù)后分層的復(fù)雜性,對(duì)于患者們醫(yī)從性的要求、以及對(duì)于就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)和接診醫(yī)生的要求較高,所以,建議各位病友盡量去血液病??平ㄔO(shè)較好、規(guī)模較大的醫(yī)院就診,以免延誤診斷和后續(xù)治療。(六)如何治療MDS?(1)對(duì)癥支持治療:成分輸血、預(yù)防感染、抗感染、祛鐵治療;(2)促進(jìn)/改善造血:可考慮用EPO、雄激素,粒細(xì)胞減少感染者可以用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(可以理解為升白藥);(3)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑:沙利度胺及來(lái)那度胺對(duì)伴單純5q-的MDS有較好的療效;(4)表觀基因組修飾(阿扎胞苷和地西他濱去甲基化):阿扎胞苷和地西他濱能逆轉(zhuǎn)MDS抑癌基因啟動(dòng)子DNA過(guò)甲基化,改變基因表達(dá),從基因水平上治療,延遲MDS向AML轉(zhuǎn)化;(5)聯(lián)合化療:適合于年齡低于60歲,高危組尤其是原始細(xì)胞增高者;(6)異基因造血干細(xì)胞移植:是目前唯一可能治愈MDS的療法。預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中相對(duì)高危組病人首先應(yīng)考慮是否適合移植,尤其是年輕、原始細(xì)胞增多和伴有預(yù)后不良染色體核型者。(7)新藥靶向治療:如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的BCL2抑制劑維納托克,可以單藥或者聯(lián)合去甲基化(如阿扎胞苷或者地西他濱)、小劑量阿糖胞苷等;PD1抗體聯(lián)合去甲基化治療;TGF-抑制劑糾正難治性貧血;抗CD70單克隆抗體;PLK1抗體、FLT3-ITD抑制劑、IDH1/IDH2抑制劑等,已經(jīng)開展了相關(guān)臨床試驗(yàn)??偠灾琈DS患者需要根據(jù)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)確立治療目標(biāo):較低危組提高生活質(zhì)量;較高危組提高生存率。因此,較低危組治療主要包括促進(jìn)造血、誘導(dǎo)分化、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、輸血、對(duì)癥支持治療為主;較高危組治療除以上治療外,還應(yīng)該包括去甲基化治療、靶向治療、聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植等。2020年07月12日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 對(duì)于這個(gè)血液系統(tǒng)的疾病啊,他特別是像一些惡性的血液系統(tǒng)疾病,我們平時(shí)經(jīng)常碰到的,像急性白血病,骨髓增生異常綜合征,像淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤,那么他的疾病的早期啊,可能都會(huì)出現(xiàn)一些發(fā)燒的情況啊,因?yàn)橛衷谀壳芭錾线@個(gè)新冠肺炎的這個(gè)疫情啊,我們需要排除做完新冠肺炎的這個(gè)篩查之后,對(duì)患者進(jìn)行處理啊,一般來(lái)講這種啊,除外感染的發(fā)熱啊,跟腫瘤相關(guān)啊,關(guān)系比較大,那么在退熱之后,患者的精神情精神狀態(tài)會(huì)非常好,像這種伴隨有本病發(fā)熱的惡性的血液系統(tǒng)的腫瘤,需要進(jìn)行積極的本病治療啊,那么化療是其中一個(gè)重要的方式,中藥啊,在化療過(guò)程當(dāng)中可以起到減輕化療的副作用啊,提高患者對(duì)化療的耐受性這么一個(gè)作用。2020年07月10日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 對(duì)于那些高危的骨髓增生異常綜合癥啊,如果患者包括家屬包括醫(yī)生都認(rèn)為治療的風(fēng)險(xiǎn)很高,那我們其實(shí)建議啊,先穩(wěn)妥起見(jiàn)啊。 能夠服用中藥或者是小劑量的去甲基化的藥物啊或者小劑量的危難拓客這樣來(lái)治療,因?yàn)槿绻L(fēng)險(xiǎn)很高,那我們采取化療的方式啊,或者去甲基化藥物一個(gè)正規(guī)的治療方式的話,有可能會(huì)。 讓患者啊加重這種感染或者出血的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致患者啊生存期明顯的縮短,如果患者本身意愿非常強(qiáng)烈,或者醫(yī)生認(rèn)為化療有可能能夠緩解目前的狀態(tài)其實(shí)還是可以考慮化療聯(lián)合中藥的方式啊,當(dāng)然這是對(duì)于高危的骨髓增生異常綜合征來(lái)說(shuō),對(duì)于那些比較穩(wěn)定的情況,其實(shí)還是可以啊很重要。2020年07月07日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃,那么大家總是擔(dān)心啊,如果說(shuō)一個(gè)高危的骨髓增生異常綜合征,原始細(xì)胞很高啊,就是老年人,如果說(shuō)目前不化療的話,那么后期等他原始細(xì)胞在高或者是等到疾病進(jìn)展以后伴有感染和出血,那么這種時(shí)候化療啊。 到時(shí)候再化療,那么會(huì)不會(huì)耽誤病情啊,如果早期化療患者會(huì)不能盡快能夠脫離這個(gè)疾病狀態(tài),那我們說(shuō)對(duì)象這種高危的骨髓增生異常綜合征,因?yàn)槟壳暗挠邢薜幕煼绞?,要么就是這個(gè)化療這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)很高啊,可能出現(xiàn)感染或者出血,要么就是有效率比較低,像這種比較糾結(jié)的情況之下,如果家屬還有患者還有醫(yī)生三方面都不建議化療,那么其實(shí)還是可以服用中藥治療啊,那么在一段時(shí)間之內(nèi)能夠維持患者的生活質(zhì)量,那么不至于會(huì)影響疾病發(fā)展。2020年07月07日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃,一個(gè)網(wǎng)友很著急啊,他的那個(gè)母親有66歲,現(xiàn)在剛確診這個(gè)骨髓增生異常綜合征,那么醫(yī)生建議她化療,那么他非??鄲?,到底應(yīng)不應(yīng)該化療呢,那么我覺(jué)得如果患者突然出現(xiàn)這種糾結(jié)的情況,就說(shuō)明他對(duì)化療其實(shí)產(chǎn)生產(chǎn)生一些恐懼的心理,包括病人本身可能對(duì)化療有一些。 想法啊,那么說(shuō),這種情況的話,我們必須要分析,如果患者被劃分為了MDS的高危又是老年的情況,如果患者和家屬?zèng)]有意愿化療療效不高的情況之下是可以服用中藥的,另外,如果患者的血象還比較穩(wěn)定啊,不需要輸血,不需要輸血小板其實(shí)也是可以暫時(shí)服用中藥的,這樣也不會(huì)延誤。 疾病的治療啊,不會(huì)耽誤疾病。2020年07月07日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 那么我們平時(shí)碰到的患者有一部分是60歲左右啊,或者50到60歲之間的這個(gè)算是中老年人啊,他們是比較糾結(jié)啊,診斷應(yīng)該是骨髓增生異常綜合征,原始細(xì)胞的10%以上是個(gè)高危的情況,那么一般在醫(yī)院里的話大家都建議化療治療,但是血血項(xiàng)呢,其實(shí)沒(méi)有那么差啊,不需要輸血,不需要輸血小板患者,一般情況還不錯(cuò),那么家屬也比較糾結(jié),那么化療呢,有可能出現(xiàn)危險(xiǎn),而且有的患者一說(shuō)話聊他可能就這個(gè)精神壓力過(guò)大啊,容易出現(xiàn)其他的情況,那么我們像這種情況啊,可以服用中藥為主啊聯(lián)合青黃散,包括這個(gè)雄激素刺激骨髓造血,有一部分患者他的血紅蛋白和血小板還是會(huì)有一定程度的上升,可以提高患者的生活質(zhì)量。2020年07月01日
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鄭靜主治醫(yī)師 宜昌市中心人民醫(yī)院西陵院區(qū) 血液科 骨髓增生異常綜合征究竟是怎么回事?骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病。其特征為血細(xì)胞減少,髓系細(xì)胞一系或多系病態(tài)造血,無(wú)效造血及高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化。此病多發(fā)于55-70歲階段的人,治療不及時(shí)會(huì)出現(xiàn)感染、出血等并發(fā)癥,約1/3會(huì)進(jìn)展為急性髓細(xì)胞白血病,危及生命。很多患者在確診為MDS之后都會(huì)有這樣的疑問(wèn),我為什么會(huì)得這種病呢?我們從MDS的病因上去探求答案,MDS的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚,研究顯示其發(fā)病可能與遺傳、免疫、環(huán)境等多方面因素有3關(guān)。繼發(fā)性MDS可由惡性血液病(惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)及體瘤(卵巢癌、肺癌、消化道腫瘤)化療、放療引起。MDS都有哪些癥狀?MDS早期可能沒(méi)有明顯的癥狀或體征。血液檢查可能會(huì)顯示體內(nèi)血細(xì)胞數(shù)量減少或低血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果血細(xì)胞計(jì)數(shù)特別低,可能會(huì)因涉及不同的血細(xì)胞而表現(xiàn)出不同癥狀。1.紅細(xì)胞減少紅細(xì)胞為全身的組織器官輸送氧氣,正常紅細(xì)胞減少會(huì)引起貧血,而貧血的癥狀都由于體內(nèi)細(xì)胞和器官得不到充足的氧氣所致,比如:疲勞、乏力、頭暈、面色蒼白等。值得一提的是貧血非常常見(jiàn),不單單是MDS的表現(xiàn)。2.白細(xì)胞減少白細(xì)胞的作用是與疾病和感染斗爭(zhēng),如果白細(xì)胞減少就會(huì)頻繁或嚴(yán)重感染。3.血小板減少血小板的主要功能是凝血和止血,修復(fù)破損的血管,MDS患者可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的出血,常表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)及淤斑、鼻出血、牙齦滲血、育齡期婦女月經(jīng)過(guò)多或淋漓不盡,內(nèi)臟出血較少見(jiàn)。MDS如何治療?MDS患者病程和預(yù)后差異性非常大,醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者預(yù)后分組并結(jié)合年齡、體能狀況、合并疾病、治療依從性來(lái)進(jìn)行個(gè)體化治療,綜合分析后,選擇治療方案。目前常用治療方案如下:1.支持治療支持治療最主要目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量。包括輸血治療(紅細(xì)胞輸注、血小板輸注)、造血生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)機(jī)體造血功能、和去鐵治療。2.免疫調(diào)節(jié)劑治療對(duì)于低位組MDS患者(特別是5q-),可采用免疫治療,常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺和來(lái)那度胺等,部分患者在經(jīng)過(guò)治療后可減輕或脫離輸血依賴,并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(臨床表現(xiàn)消失,可正常或接近正常生活)。3.去甲基化治療去甲基化治療是國(guó)內(nèi)外專家指南都推薦的一線治療方案,高甲基化是MDS發(fā)病的重要機(jī)制之一,高甲基化會(huì)導(dǎo)致血細(xì)胞異常發(fā)育,去甲基化治療可以改善MDS患者血細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育,降低患者向AML進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善生存質(zhì)量。常用的去甲基化藥物包括阿扎胞苷和地西他濱。4.化療較高危組尤其是原始細(xì)胞比例增高的患者預(yù)后較差,化療是選擇非造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者的治療方式之一。5異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)allo—HSCT是目前唯一能根治MDS的方法,造血干細(xì)胞來(lái)源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。6.其他治療如雄激素藥物素對(duì)部分有貧血表現(xiàn)的MDS患者有促進(jìn)紅系造血作用,另外有報(bào)道,全反式維甲酸及某些中藥成分對(duì)MDS有治療作用,但仍需進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)證實(shí)。MDS病程和預(yù)后差異性非常大,醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇最優(yōu)的治療方案,并非所有的治療方案都適合某一個(gè)患者。祝愿所有與疾病作斗爭(zhēng)的人都能早日康復(fù),您的家人和朋友都需要您。2020年06月28日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 那么我們總是能碰到這樣的患者化療效果不好啊,在化療之前骨髓增生異常綜合征,他的血象啊,還可以不需要輸血,不需要輸血小板,那么我們只只的老年人啊,那么化療之后呢,需要輸血需要輸血小板,那么這些患者呢,就抱怨化療的效果,其實(shí)我們覺(jué)得首先他沒(méi)有認(rèn)識(shí)到化療本身的風(fēng)險(xiǎn),并不是所有的患者都有效,那么其實(shí),當(dāng)然我們也不排除有一部分患者可以不進(jìn)行化療啊,可以在這個(gè)階段選擇中藥啊,或者是口服青黃散進(jìn)行治療,那么我們?nèi)绾蝸?lái)判斷什么時(shí)候用化療什么時(shí)候不用化療,他是不是還來(lái)得及,如果不用化療啊,會(huì)不會(huì)耽誤病情,我覺(jué)得完全取決于一。 家屬和患者的意愿,其次患者目前血象在近三個(gè)月之內(nèi)的情況,如果三個(gè)月之內(nèi)比較穩(wěn)定,完全可以服用中藥治療。2020年06月28日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 今天還接診的患者啊,這個(gè)患者是年齡69歲了,他是個(gè)出發(fā)的啊,骨髓增生異常綜合癥的患者,他有什么特點(diǎn)呢,白細(xì)胞低啊,2000多血紅蛋白低,但是也不是太低,有90多小版是正常的啊,那么這個(gè)染色體呢,是一個(gè)減七,我們認(rèn)為預(yù)后可能并不是太好,然后呢,他的這個(gè)基因突變呢,沒(méi)有什么明顯的異常活檢也沒(méi)有這個(gè)茫然的情況啊,這種患者啊,家屬還是比較焦慮的當(dāng)?shù)厥墙ㄗh她化療,那么我們認(rèn)為如果這種情況家屬同意化療還是可以什么呀。 配合化療,但是一定要把中藥加上如果家屬或者病人不同意化療其實(shí)是可以口服中藥包括雄激素,還有青黃散治療一段時(shí)間,因?yàn)檫@個(gè)患者到這個(gè)年紀(jì),我們還是以提高他的生活質(zhì)量為主,因?yàn)閷?duì)于減七的患者來(lái)說(shuō),有一部分患者的預(yù)后不好,那么有一小部分的患者預(yù)后好啊,這種情況還是可以什么觀察。2020年06月28日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃,今天咨詢的這個(gè)一個(gè)骨髓增生異常綜合征啊,這個(gè)患者是60多歲啊,接近68歲接近70歲了啊,他這個(gè)白細(xì)胞偏低啊,血紅蛋白和血小板基本正常,那么骨髓原始細(xì)胞在10%左右,那么家屬咨詢說(shuō)大夫這個(gè)去醫(yī)院這個(gè)醫(yī)生都讓我們化療啊,我們應(yīng)該怎么辦,其實(shí)呢,這個(gè)對(duì)于骨髓增生異常綜合征來(lái)講啊,我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)他跟急性白血病啊,它這個(gè)里面的原始細(xì)胞,其實(shí)并不是一樣的原始細(xì)胞在急性白血病里面,如果非常高啊,哪怕超過(guò)5%,他的外周血象都會(huì)非常差啊,或者進(jìn)行性下降,但是在一部分老年性的骨髓增生異常綜合征,雖然原始細(xì)胞非常高,但是它還可以在穩(wěn)定相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間啊,這就是我們?yōu)槭裁窗?,針?duì)于老年的這種狀態(tài)還不錯(cuò)的患者其實(shí)并不建議患者什么,目前積極的化療兒是口服。2020年06月20日
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