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茹松偉主治醫(yī)師 航天中心醫(yī)院 老年醫(yī)學一科 你知道嗎,我們身體里有一支"特種部隊",時刻準備著維護我們的健康?它就是血漿細胞,屬于免疫系統(tǒng)中的一員。血漿細胞主要產生抗體,幫助我們對抗外來入侵者如細菌、病毒等。通常情況下,它們會在完成任務后自行"退伍",但有時候個別"兵員"會逃離管控,瘋狂增殖,形成一種罕見的血液癌癥——漿細胞瘤。今天我們就來聊聊這種"特種部隊叛變"的疾病。什么是漿細胞瘤?漿細胞瘤是一種起源于漿細胞的惡性腫瘤。根據(jù)發(fā)病部位不同,可分為兩大類:骨髓漿細胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)這是最常見的類型,漿細胞在骨髓內瘋長,破壞正常的血液生成。外周漿細胞瘤(extramedullaryplasmacytoma)相對罕見,漿細胞在骨骼外的軟組織中生長,形成腫塊。發(fā)病位置可能是鼻咽、胃腸道、甚至甲狀腺等等。兩種類型發(fā)病率差別很大,外周漿細胞瘤僅占所有漿細胞瘤的3%-5%。但無論哪一種,都是讓人防不勝防的兇猛對手。一個罕見的"甲狀腺漿細胞瘤"病例最近,美國醫(yī)生匯報了一例極為罕見的"甲狀腺外周漿細胞瘤"病例,病程曲折離奇,讓我們一探究竟。72歲的托馬斯是一名退休老人,最近發(fā)現(xiàn)自己有點吞咽困難,摸到頸部有個硬硬的腫塊。趕緊去醫(yī)院一檢查,醫(yī)生判斷是甲狀腺結節(jié)!進一步細針活檢顯示這只是個良性結節(jié),大家暫時松了口氣。但手術時情況突然反轉,醫(yī)生發(fā)現(xiàn)右側甲狀腺腫大異常,割除后病理檢查證實,這竟是一種罕見的"外周漿細胞瘤"!而且情況更加棘手:腫瘤已經擴散到周圍的氣管、食管肌肉和淋巴結,甚至牽連到了迷走神經。醫(yī)生只能將病變組織徹底切除。術后,托馬斯繼續(xù)做全面檢查,骨髓活檢、血液學檢查、PET/CT...一切指標都在正常范圍,暫時排除了"多發(fā)性骨髓瘤"的可能性。醫(yī)生診斷為"甲狀腺區(qū)外周漿細胞瘤",給予放療。但就在放療結束后,PET/CT發(fā)現(xiàn),托馬斯身上出現(xiàn)了多個新的骨質溶解病灶!經活檢證實,這竟然是"多發(fā)性骨髓瘤"了。看來這起初的"甲狀腺漿細胞瘤",只是"多發(fā)性骨髓瘤"的一個臨時前線陣地。真是防不勝防啊!面對疾病的進一步蔓延,托馬斯不得不接受全身性的化療,并做了自體干細胞移植。目前他的病情已得到良好控制,正在密切隨訪中。這個曲折的病例,生動展現(xiàn)了漿細胞瘤從"單干"到"串連"的過程,令人驚心動魄。讓我們一起為托馬斯祈禱,也為這種罕見疾病的診治加油!漿細胞瘤的高發(fā)群體和癥狀體征一般來說,漿細胞瘤好發(fā)于老年人群,中位發(fā)病年齡在65歲左右。而引發(fā)漿細胞瘤的確切原因目前尚不明確,有待進一步研究。漿細胞瘤早期癥狀比較隱匿,有的患者可能無癥狀,只是在例行體檢中被發(fā)現(xiàn)異常。一旦病情加重,常見的癥狀包括:持續(xù)性骨痛,尤其是骨盆、肋骨和脊柱部位易出現(xiàn)貧血、血小板減少等血液異常腎損害,肌酐水平升高高鈣血癥,可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等臨床表現(xiàn)對于外周漿細胞瘤,常表現(xiàn)為體內某個部位出現(xiàn)腫塊,壓迫癥狀因病灶部位而異。如本文開頭所述的那位托馬斯老人,就是因為甲狀腺腫大而出現(xiàn)吞咽困難。如何診斷漿細胞瘤?臨床醫(yī)生首先會結合患者的癥狀、體征和實驗室檢查結果,初步判斷是否存在漿細胞瘤。關鍵的實驗室檢查包括:血液生化檢查測定血清蛋白、腎功能、鈣質水平等。漿細胞瘤患者往往存在M蛋白升高、球蛋白異常、腎功能損害、高鈣血癥等異常。血液細胞學和免疫學檢查外周血涂片可查看是否存在異常的漿細胞;免疫球蛋白檢測有助于發(fā)現(xiàn)是否存在"M蛋白"等異常免疫球蛋白。骨髓活檢從患者骨髓中提取組織,進行細胞學和遺傳學檢查,查看漿細胞是否異常增生。對于懷疑是外周漿細胞瘤的病例,還需要對相關部位腫塊做活檢。影像學檢查X光、CT、PET/CT等可幫助發(fā)現(xiàn)骨質破壞及全身是否存在其它病灶?？偟膩碚f,診斷漿細胞瘤需要綜合運用多種檢查手段,對癥施策。只有明確病因,才能針對性地制定治療方案。漿細胞瘤的治療原則和方法那么,一旦確診為漿細胞瘤,該如何處置呢?漿細胞瘤的治療大體可分為局部治療和全身性治療兩大類。具體用哪種方式,需要根據(jù)患者的具體病情和病期決定。局部治療對于部分早期的單發(fā)性骨漿細胞瘤或外周漿細胞瘤,醫(yī)生可能先采取手術或放療的方式,試圖切除或殺滅局部病灶。手術利用手術切除病變組織,對于可切除的漿細胞瘤是一個不錯的選擇。但需要注意的是,手術切除范圍要足夠大,否則容易留下殘余病灶。就像文章開頭提到的托馬斯老人,雖然切除了甲狀腺腫塊,但后來發(fā)現(xiàn)淋巴結等周圍組織已經被侵犯。放射治療利用射線殺傷癌細胞,是漿細胞瘤患者常用的一線局部治療手段。放療可單獨使用,也可以輔助手術,清除術后殘余病灶。文中托馬斯老人就在手術后接受了放療。全身治療對于晚期或進展期的漿細胞瘤,單單局部治療往往難以徹底根治。這時就需要"重炮"全身性的藥物治療,甚至是干細胞移植等更加激進的方式?；煶Ｓ玫幕熕幬锇ㄐ》肿影邢蛩幬锱鹛孀裘?、卡非佐米等。它們能夠殺傷漿細胞瘤細胞,控制病情進展。對于老年或身體狀況不佳的患者,醫(yī)生也可能選擇使用"小劑量"化療方案。造血干細胞移植高劑量的化療雖然能有效殺滅癌細胞,但同時也會嚴重損傷骨髓造血功能。為了解決這個問題,就需要移植造血干細胞來重建患者的造血系統(tǒng)。常用的是自體干細胞移植,即先采集患者自身的造血干細胞,化療后再返回給患者。免疫療法近年來,運用人體自身的免疫力來攻擊癌細胞的免疫療法備受關注。其中CAR-T療法就是一種將患者的T細胞在體外重新編程,使之能識別并殺傷腫瘤細胞,然后再回輸給患者。文中提到,有醫(yī)生成功應用CAR-T技術治療了一例難治性眼眶漿細胞瘤。靶向分子藥物漿細胞瘤發(fā)病的根源在于漿細胞內某些"癌基因"的異常激活或抑制。而新興的一些分子靶向藥物,可以精準打擊這些"禍首"分子,有望成為未來主攻方向。不過目前這方面的研究仍處于起步階段。可以看出,現(xiàn)代醫(yī)學的武庫中,已經儲備了各式各樣的"利器"來對付頑固的漿細胞瘤。單兵種或是聯(lián)合使用,都需要醫(yī)生根據(jù)具體情況因病施治。而對于患者來說,堅持治療、規(guī)范用藥、保持樂觀心態(tài)是戰(zhàn)勝疾病的重要前提。參考文獻：AlexanderVS,ErnstMD,VogelAD,CheungWL,ObermillerAN,BaidasS,PattaniKM.MultifocalExtramedullaryPlasmacytomaoftheThyroidWithCervicalandParatrachealLymphNodeInvolvementandProgressiontoMultipleMyeloma.Cureus.2024Apr23;16(4):e58847.doi:10.7759/cureus.58847.PMID:38784303;PMCID:PMC11112528.2024年05月25日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 一、概述髓外漿細胞瘤（extramedullaryplasmacytoma，EMP）是惡性漿細胞病的一種特殊類型，指發(fā)生于骨髓外的漿細胞惡性腫瘤，這類疾病最早在20世紀40年代報道。EMP表現(xiàn)復雜、異質性強。目前對于EMP的定義和名稱尚無統(tǒng)一標準，大部分EMP預后差，也缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持下的預后分層系統(tǒng)和理想的治療策略，無法滿足臨床需求。迄今為止國內外尚無針對EMP的專家共識，為了提高對這類疾病的認識，中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組和中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會匯集各專家智慧，基于有限的證據(jù)，編寫此共識，旨在規(guī)范EMP的臨床診治，最終改善漿細胞瘤患者的總體生存。二、EMP的分類、流行病學、臨床表現(xiàn)和預后EMP可根據(jù)是否達到多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷標準，分為孤立性漿細胞瘤（solitaryplasmacytoma，SP）和多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤（extramedullarymultiplemyeloma，EMM）。前者可根據(jù)受累部位、是否伴隨骨髓侵犯進一步分類；后者可根據(jù)受累部位、髓外病灶出現(xiàn)的時機等進行分類。具體分類見圖1。▲圖1髓外漿細胞瘤的分類（一）孤立性漿細胞瘤孤立性漿細胞瘤指單個病灶的漿細胞瘤。單個骨骼的漿細胞瘤稱為孤立性骨漿細胞瘤（solitaryboneplasmacytoma，SBP），部分患者可能伴有孤立骨病灶周圍軟組織的延伸受累，這種情況也屬于SBP范疇。也有人將之命名為solitaryplasmacytomaofbone（SPB）。為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性骨漿細胞瘤伴或不伴周圍軟組織延伸統(tǒng)一簡稱為SBP。單個軟組織或器官的漿細胞瘤，稱為孤立性髓外漿細胞瘤（solitaryextramedullaryplasmacytoma，SEP），亦有人命名為骨外漿細胞瘤（extraosseousplasmacytoma），為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性髓外漿細胞瘤統(tǒng)一簡稱為SEP。根據(jù)骨髓中是否存在克隆性漿細胞增殖，可進一步分為孤立性漿細胞瘤或孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓浸潤（solitaryplasmacytomawithminimalmarrowinvolvement），后者指骨髓中可以檢測到的極少克隆性漿細胞，但比例低于10%，未達到MM診斷標準。1．流行病學：孤立性漿細胞瘤屬于罕見病，占所有漿細胞疾病約5%，以SBP多見。SBP占所有SP病例的70%，男女比例約為2∶1，歐美國家發(fā)病率為0.09～0.19/10萬人年，中位診斷年齡為55～65歲。SEP占所有孤立性漿細胞瘤病例的30%，男性較常見，中位診斷年齡為55～60歲，發(fā)病率為0.063～0.10/10萬人年。2．臨床表現(xiàn)：（1）SBP可累及任何骨骼，但最常見中軸骨（占83.1%～84.3%），尤其是脊椎；四肢骨發(fā)生率為15.7%～16.9%。主要表現(xiàn)是受累部位的骨痛、腫脹、病理性骨折等，部分患者早期無癥狀，僅通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)。（2）SEP最常位于頭頸區(qū)域（73%～76%），特別是上呼吸道，包括鼻腔、口咽、唾液腺及喉部；也可見于胃腸道（3.6%～7.4%）、下呼吸道（7%）、淋巴結和脾臟（4.6%～5.3%）、皮膚和皮下區(qū)域（5.5%）、內分泌腺（3%）以及其他罕見部位，包括睪丸、膀胱、尿道、卵巢等。大多數(shù)患者的癥狀與腫塊位置相關，部分患者早期無癥狀。（3）SBP和SEP均無漿細胞疾病引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全或溶骨性改變（SBP本身受累部位除外）。60%～70%的SBP患者和<25%的SEP患者在血清和（或）尿液中可檢測到少量單克隆免疫球蛋白，部分患者在骨髓中可檢測到<10%的克隆性漿細胞。3．預后：（1）SBP10年進展為MM的比例為43%～100%，10年總生存（OS）率為33%～84%，在診斷時有以下指標往往提示預后不良：①骨髓有克隆性漿細胞浸潤的證據(jù)；②單克隆免疫球蛋白水平>5g/L；③血清游離輕鏈比例超出正常范圍（<0.26或>1.65）；④治療后血清單克隆免疫球蛋白水平持續(xù)≥5g/L。（2）SEP預后優(yōu)于SBP，進展為MM的比例明顯降低，10年進展為MM的比例為5%～36%，10年OS率為56%～94%。頭頸部受累者預后較好。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤在大多數(shù)MM患者中，漿細胞增殖僅局限于骨髓腔內，但部分患者可生長在骨髓外，稱為多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤。主要見于兩種方式：①腫瘤破壞骨皮質后直接向骨髓外生長，稱為骨旁浸潤（extramedullarybonerelated，EMB），亦有稱為paraskeletalwithtumormassesarisingfromskeletallesions（PS）或paraosseousplasmocytoma（PO）。為統(tǒng)一命名，本共識將骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EMB。②腫瘤脫離骨髓微環(huán)境，經過血行播散后在軟組織或器官中生長，不與骨骼結構接觸，稱為非骨旁浸潤（extramedullaryextraosseous，EME），亦有稱為extramedullarydisease（EMD）或extramedullarysofttissue（EMS）。為統(tǒng)一命名，本共識將非骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EME。部分MM患者可以同時出現(xiàn)EMB和EME，這種情況，由于EME預后更差，診斷和治療上按EME處理。EMM還可以根據(jù)發(fā)生的時機分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newlydiagnosedmultiplemyeloma，NDMM）伴髓外浸潤（或稱原發(fā)髓外浸潤）和復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapsedorrefractorymultiplemyeloma，R/RMM）伴髓外浸潤（或稱繼發(fā)髓外浸潤）。EMM的發(fā)生機制目前未明確，目前已知的有以下幾種可能機制。①各種細胞因子和趨化因子的改變，促使腫瘤細胞生長不再需要依賴于骨髓微環(huán)境，從而向骨髓外擴散，如趨化因子受體和黏附分子表達量降低、CD81/CD82低表達、肝素酶高表達、生長因子和缺氧導致CXCR4上調等，這些改變使骨髓瘤細胞獲得了EMM表型，容易發(fā)生髓外浸潤。②基因組結構變異：有報道EMM患者中有80%發(fā)生MAPK通路突變；20%存在高頻突變，其中40%存在TP53缺失；40%獲得繼發(fā)性MYC/FGFR3/CCND2易位。此外，EMM患者還容易發(fā)生3q擴增、1q擴增、1p缺失、13q缺失等，這些分子改變促使腫瘤細胞容易發(fā)生髓外浸潤。③腫瘤細胞增殖、糖酵解和氧化磷酸化增加，提高腫瘤細胞的自主增殖能力。④細胞毒性T細胞和NK細胞抑制分子上調，促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸并向骨髓外遷移。⑤骨髓微環(huán)境中的基質細胞與骨髓瘤細胞相互作用，增加細胞遷移能力和細胞因子信號傳導，從而促進骨髓瘤細胞髓外浸潤。髓內生長和髓外生長的漿細胞存在較大的差異，在不同部位的髓外病灶也有空間異質性。EMM髓外病灶的增殖指數(shù)Ki-67抗原表達顯著高于髓內漿細胞，且髓外漿細胞CD56和CD38表達水平降低。髓外漿細胞17p-、t（4;14）和1q21擴增發(fā)生頻率也更高。因此，骨髓內的腫瘤細胞遺傳學和分子生物學改變不能反映EMM的真實情況，建議行病灶及相關組織物活檢。隨著MM患者生存期的延長、對EMM認識的提高、以及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET/CT）各種更精準的檢測技術等的廣泛應用，EMM的檢出率在逐漸增加。20世紀報道EMM在MM中報道發(fā)生率僅為4%～6%，而本世紀以來，EMM的發(fā)生率則逐漸升高。其中，新診斷EMB在MM中報道檢出率通常超過10%，復發(fā)難治EMB的檢出率更是可以高達30%以上。新診斷EME在MM中檢出率為1.75%～4.80%，復發(fā)難治EME的檢出率為3.4%～13.1%。檢出率的不同受到多種因素的影響，包括定義、檢測手段以及不同的人群等。1．臨床表現(xiàn)：EMM的臨床表現(xiàn)主要包括MM的臨床表現(xiàn)和髓外病灶的表現(xiàn)。前者可參照MM相關指南，但其病情趨向于快速，有些與受累部位相關。其中EMB常見累及部位為脊椎（57%～78%）和肋骨（46.1%～48.0%），其他的部位還包括胸骨、顱骨、骨盆等。EME常見累及部位為皮膚或軟組織（23%～40%）、淋巴結（10.2%～17.3%）、腹膜后臟器（4.0%～27.3%）、肺部及胸膜（3.6%～15.0%）、肝臟（5.8%～9.3%）、中樞神經系統(tǒng)（3.6%～10.1%）和生殖系統(tǒng)（1.8%～5.0%）。大多數(shù)患者（65%）僅有1個病灶出現(xiàn)，35%的患者存在多個病灶。2．預后：EMM患者若只行骨髓內腫瘤細胞的細胞遺傳學檢查，往往會因腫瘤細胞少而趨于陰性；且骨髓內外腫瘤細胞差異性較大，導致髓內細胞遺傳學改變不能真實反映EMM預后；又由于早期EMM的β2-微球蛋白不高，白蛋白不低，ISS/R-ISS分期不適用于EMM患者。EMM是MM的獨立不良預后因素。EMM的預后與類型、腫物大小、數(shù)量、細胞遺傳學特征等相關?？傮w而言，EME的預后比EMB更差，復發(fā)難治EMM特別是EME是目前MM治療領域的難題。初治EMB的OS期為28.8～63.5個月，初治EME的OS期為19.2～30個月，復發(fā)難治EMB的OS期為16～28.8個月，復發(fā)難治EME的OS期為7～19.2個月。髓外病灶單個直徑超過5cm、個數(shù)大于2個均是EMM的不良預后因素。一些特殊部位的EMM預后極差，如中樞神經系統(tǒng)、胸膜、睪丸等。此外，髓外病灶存在高危細胞遺傳學特征及Ki-67指數(shù)高的患者預后不良。（三）多發(fā)性骨髓瘤中樞神經系統(tǒng)浸潤多發(fā)性骨髓瘤中樞神經系統(tǒng)浸潤是一種罕見的髓外浸潤，指通過常規(guī)細胞學和流式細胞術或直接組織取樣和（或）影像學（MRI、CT或PET-CT）證實的軟腦膜、硬腦膜或腦實質受累，可以伴或不伴神經系統(tǒng)相關異常癥狀。中樞神經系統(tǒng)浸潤占所有MM的1%～6%，男女發(fā)病率類似，中位發(fā)病年齡53歲，預后極差，未經治療的患者OS期為2個月，治療的患者OS期為8個月。漿細胞白血病（plasmacellleukemia，PCL）是一種特殊類型的髓外浸潤，侵襲性強，預后較差。我們將另文介紹。三、EMP的診斷（一）檢查項目1．血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、血清肌酐）、電解質（包括鈣離子）、凝血功能、β2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清游離輕鏈、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、血清免疫固定電泳。2．尿液檢查：尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿M蛋白定量或尿輕鏈定量、尿免疫固定電泳。3．骨髓檢查：骨髓細胞學涂片、流式細胞術[抗體參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]、骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應包括針對如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）、骨髓漿細胞FISH檢測，參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》。4．影像學檢查：推薦全身低劑量CT、全身MRI成像或全身PET-CT。其中，診斷EMM時PET-CT敏感度最佳。在評估中樞神經系統(tǒng)MM方面，MRI比頭顱CT具有更高的靈敏度。5．髓外病變部位的病理活檢：推薦在新診斷或復發(fā)難治時對懷疑髓外病變的部位進行穿刺或手術活檢，并完善免疫組化（檢測分子項目推薦同骨髓活檢，包括代表組織增殖指數(shù)的Ki-67）及細胞遺傳學等檢查。（二）診斷標準1．孤立性漿細胞瘤：（1）孤立性漿細胞瘤的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實的骨或軟組織漿細胞瘤；②骨髓中沒有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)；③全身骨骼檢查（推薦全身PET-CT或全身MRI檢查）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷，包括SLiMCRAB[SBP本身受累骨質破壞部位除外詳見《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]。（2）孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓病變的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實的骨（SBP伴微小骨髓浸潤）或軟組織/器官孤立性病變（SEP伴微小骨髓浸潤）；②骨髓中有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)，但漿細胞比例小于10%；③脊柱和骨盆的骨骼影像學檢查（推薦全身PET-CT）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷包括SLiMCRAB（SBP本身受累骨質破壞部位除外）。2．多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤：多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤診斷必須滿足以下3條：①必須滿足2014國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM的診斷標準；②MRI或PET-CT等影像學檢查發(fā)現(xiàn)存在骨旁或其他軟組織/器官的髓外病變；③病變組織部位活檢存在漿細胞瘤。四、EMP治療建議（一）孤立性漿細胞瘤（包括SBP和SEP）1．放療：放療是治療孤立性漿細胞瘤的首選方案。推薦放療劑量為35～50Gy，周期為4～5周。對于<5cm的腫瘤，可給予較低劑量（如35～40Gy）放療；但對于>5cm腫瘤，傾向給予較高劑量（如40～50Gy）放療。放療的局部緩解率超過80%～90%，對直徑<5cm的腫瘤放療效果更佳。2．手術：SP通常不需要手術切除，在大多數(shù)情況下，手術切除主要是在緊急減壓或病灶活檢時進行。即使因診斷已將漿細胞瘤部分或完全切除，也應對腫瘤部位實施局部放療以減少復發(fā)機會。3．化療：對于腫瘤直徑>5cm或對放療反應差的患者，以及骨髓中出現(xiàn)克隆漿細胞等具有高風險特征的SP患者，也可考慮聯(lián)合全身化療和（或）auto-HSCT。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤1．治療目標：爭取最大程度血液學反應和EMP緩解，改善器官的終末并發(fā)癥，防止早期復發(fā)或早期死亡，最終延長生存。2．治療方法或藥物選擇：當前可用于EMM的治療藥物包括：蛋白酶體抑制劑（proteaseinhibitors，PI）、免疫調節(jié)劑（immunomodulatorydrugs，IMiD）、細胞毒藥物、免疫治療[如單克隆抗體、嵌合抗原受體T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）細胞等]以及其他小分子靶向藥物等，或鼓勵患者參加新藥臨床試驗。（1）PI：①硼替佐米：硼替佐米是NDMM患者的一線用藥，且具有廣泛的組織滲透性。一個納入8項硼替佐米或IMiD治療NDMM患者（2332例）臨床研究的薈萃分析顯示，EMM（267例，其中EMB患者243例）患者和無EMM患者的中位無進展生存（PFS）期相似（25.3個月對25.2個月），該結論表明以硼替佐米為基礎的治療方案對NDMM伴EMM的患者有益，尤其是對EMB患者有益。認為含硼替佐米的誘導方案-auto-HSCT-維持聯(lián)合局部放療的整體方案已使EMB患者的生存與無EMM患者的生存相似。Mayo在2017年指南中也推薦含硼替佐米的方案治療EMM。②卡非佐米：一項使用卡非佐米治療45例患有EMM的R/RMM患者的回顧性研究中，髓外總體有效率（overallresponserate，ORR）為27%，初步顯示其在EMM中的作用。（2）IMiD：①來那度胺：相關文獻報道極少。可穿透血腦屏障，個案顯示對于中樞神經系統(tǒng)受累的髓外漿細胞瘤有效。②泊馬度胺：Short等報道了13例EMM患者，經過硼替佐米、沙利度胺、來那度胺治療后復發(fā)難治的EMM患者應用泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療，2例患者達到完全緩解（CR），2例患者達到部分緩解（PR）。因此，含泊馬度胺的方案可能在EMM中有一定作用。（3）細胞毒藥物：①傳統(tǒng)化療方案：Huynh等回顧性分析了2006年至2018年采用PACE方案治療43例R/RMM伴EMM的患者，ORR為58%，中位PFS期為5個月，中位OS期為9個月。另有研究表明使用VDT-PACE方案及其類似方案治療的141例R/RMM患者，36%合并EMM，EMM與非EMM患者的ORR分別為57.1%和52.9%，提示VDT-PACE方案可能改善髓外浸潤患者不良預后的影響。Mayo發(fā)表的R/RMM治療指南中推薦，對于伴繼發(fā)性PCL或EMM的患者，若體能狀況較好，可使用2個周期的VDT-PACE方案治療以控制疾病，并盡可能通過自體或異基因造血干細胞移植鞏固療效。②苯達莫司汀：2022年歐洲血液學年會曾報道一項苯達莫司汀、泊馬度胺聯(lián)合地塞米松（BPD）治療21例R/RMM合并EMM患者的臨床研究，結果顯示，經治療后所有首次復發(fā)患者在治療后ORR為100%，3例患者達到CR，7例患者達到非常好的部分緩解（verygoodpartialremission，VGPR）。另一個回顧性研究顯示BPD治療11例RRMM合并EMM，ORR為54%，2年PFS率為71.3%，2年OS率為81.8%。以上臨床數(shù)據(jù)顯示其對EMM有一定療效。但需注意的是苯達莫司汀對干細胞有一定抑制作用，需序貫auto-HSCT的患者慎用。（4）免疫治療：①達雷妥尤單抗（Daratumumab，Dara）：Meral報道了Dara-VCd治療新診斷以及首次復發(fā)的MM伴髓外病變患者的療效和安全性。共納入40例患者（72.5%為新診斷，27.5%為首次復發(fā)），65%為EME，45%為EMB（4例患者既有EME也有EMB）。中位隨訪12個月，初步結果顯示，CR率≥40%，中位PFS期為15.3個月。另一項前瞻性的Ⅱ期臨床試驗，納入32例R/RMM伴EMM患者接受Dara聯(lián)合DECP方案化療，結果顯示，既往接受過中位3線治療、100%硼替佐米暴露患者的ORR為67.7%，其中CR率為35.5%，且19.4%患者持續(xù)緩解。中位隨訪11個月，中位PFS期和中位OS期分別為5個月和10個月。②CAR-T：CAR-T細胞療法在既往接受多線治療的R/RMM治療上顯示出非常好的療效。近年來陸續(xù)有研究報道CAR-T細胞療法對EMM的治療效果顯著。靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T制劑bb2121（也稱為ide-cel）在伴髓外浸潤的R/RMM中顯示出良好的抗腫瘤活性，EMM（50例）和非EMM（78例）組的ORR分別為70%和76%，CR率分別為24%和39%，中位PFS期分別為7.9個月和10.4個月。但一項薈萃分析的結果表明，BCMACAR-T細胞療法對伴有EMM的患者ORR高達78%，但在360d內，獲得應答的EMM患者中有一半復發(fā)。另有一項薈萃分析的結果也顯示，雖然早期EMM組與非EMM組的ORR差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.940），但EMM組的PFS期并未延長。以上結果表明，CAR-T細胞療法可以為EMM患者提供短期緩解，但長期療效可能并不理想。但近期有個案報道使用LCAR-B38MCAR-T治療多線復發(fā)EMM患者獲得5年無病生存，因此CAR-T細胞療法的長期療效還有待觀察。（5）其他小分子靶向藥物：塞利尼索（Selinexor）：STORM試驗中，27例基線伴髓外漿細胞瘤患者，其中5例患者髓外漿細胞瘤消失，2例患者腫瘤縮小，2例患者腫瘤代謝降低。該結果支持Sel-dex在EMM患者中具有活性。（6）放療：放療是SP患者的標準治療。但在MM患者中僅用于全身化療后或化療后殘余單個病灶的補充治療。目前較少有研究報道放療對EMM的治療效果。（7）移植：目前關于auto-HSCT能否克服EMM的不良預后尚存在爭議。對骨旁浸潤的EMM患者，含硼替佐米的誘導方案-auto-HSCT-維持治療并在移植后加局部放療已使這些患者PFS和OS與無EMM患者無差別。2005年至2014年間在歐洲血液和骨髓移植學會登記了3744例接受單次或雙次auto-HSCT的患者結局，結果顯示，接受auto-HSCT治療后，無EMM組和EMB組的3年PFS率分別為47.9%和50.0%，3年OS率分別為80.1%和77.7%，而EME患者的3年PFS率為39.9%，OS率為58.0%。上述結果表明，新藥年代，auto-HSCT可克服EMB不良預后，尤其是髓外病變僅累及一個部位的患者，可通過auto-HSCT及移植后放療獲益，但EME患者預后仍較差。一項多中心回顧性研究226例EMM（2010年至2017年），新診斷130例，復發(fā)96例，結果顯示EME也能從移植中獲益，在接受auto-HSCT的患者中，PFS期為49個月（EMB51.7個月，EME46.5個月，差異無統(tǒng)計學意義）。對于沒有接受移植的患者，中位PFS期為28.1個月（P<0.001），結果提示雖然EME患者接受auto-HSCT的預后仍較差，但仍然能從auto-HSCT中獲益。對于雙次auto-HSCT是否能獲益目前仍有爭議。有研究顯示與單次auto-HSCT相比，雙次auto-HSCT并不能改善EMM患者的總體預后；allo-HSCT對EMM的作用目前仍缺乏證據(jù)，但allo-HSCT仍可能是EMM的一種潛在治療選擇。3．治療推薦：EMM患者的治療方案需根據(jù)患者的年齡、體能狀況和髓外病變情況制定，治療推薦如下（圖2）：注?SBP：孤立性骨漿細胞瘤；SEP：孤立性髓外漿細胞瘤；EMB：骨旁浸潤；Dara：達雷妥尤單抗；PAD：硼替佐米、阿霉素、地塞米松；VRD：硼替佐米、來那度胺、地塞米松；KAD：卡非佐米、阿霉素、地塞米松；V（K）DT：硼替佐米（卡非佐米）、地塞米松、沙利度胺；PACE：順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷；EME：非骨旁浸潤；PI：蛋白酶體抑制劑；IMiD：免疫調節(jié)劑；CAR-T：嵌合抗原受體T細胞；R/RMM：復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；NDMM：新診斷多發(fā)性骨髓瘤；DECP：地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑▲圖2?髓外漿細胞瘤的治療（1）NDMM伴髓外浸潤：①適合移植的患者：EMB：推薦含蛋白酶體抑制劑藥物的三藥或四藥聯(lián)合方案誘導（可聯(lián)合IMiD）后進行auto-HSCT和維持治療，并且在移植后聯(lián)合放療進一步提高治療療效。誘導治療方案可選擇PAD、VRD、KAD等，考慮到達雷妥尤單抗可能提高療效，在誘導治療方案中可以聯(lián)合達雷妥尤單抗?；蜻x擇含細胞毒藥物的誘導方案，如V（K）DT-PACE等。除此之外，也可考慮臨床試驗。維持治療方案推薦使用兩藥聯(lián)合方案，如PI+IMiD，維持前是否對髓外病灶行局部放療目前尚無頭對頭臨床試驗。有報道對于治療后仍有明顯腫塊或代謝增高的病灶進行放療可減少復發(fā)機會。EME：推薦使用強化的抗骨髓瘤治療方案[例如達雷妥尤單抗聯(lián)合VDT-PACE誘導治療以達到迅速減輕腫瘤負荷的目的，后序貫allo-HSCT和維持治療。如果有條件，推薦臨床試驗（如CAR-T）]。②不適合移植的患者：建議EMB或EME患者接受多周期誘導治療，因不移植患者整體預后較差，誘導方案建議選擇含PI和（或）CD38單抗的三藥或四藥聯(lián)合方案，或者CAR-T在內的免疫治療等。若治療有效，可繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進入維持治療。（2）R/RMM伴髓外浸潤：①單一髓外復發(fā)：較為罕見，如骨髓明確無受累且病灶單一，可行局部放療。②髓內伴髓外復發(fā)，包括EMB和EME復發(fā)，可選擇的治療方案包括：可參考《中國首次復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2022年》相關診斷與治療原則并同時考慮對髓外病灶有效的治療方案，如包含卡非佐米或泊馬度胺的治療方案，可選擇CAR-T細胞療效；或細胞毒藥物：如PACE（順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）、DECP（地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑）、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）；或新型機制藥物如塞利尼索等；或進入臨床試驗。（3）特殊部位髓外浸潤（中樞神經系統(tǒng)浸潤）：中樞神經系統(tǒng)浸潤MM患者首先推薦進入臨床試驗。除此之外，推薦中樞神經系統(tǒng)浸潤放療，鞘內化療（糖皮質激素、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和基于IMiDs的全身化療。對于中樞神經系統(tǒng)浸潤的患者，全身化療的困難在于大多數(shù)MM化療藥物穿過血腦屏障的滲透性差，但泊馬度胺在腦脊液濃度可達39%，可以首選。對于腦實質病變的患者，可進行多學科團隊討論，必要時可考慮手術切除或局部放療。五、療效評估及隨訪1．SP療效評估及隨訪：尚無針對SP療效評估的指南，歐洲專家小組提出結合實體瘤（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）和IMWG關于MM的療效標準建立的SP的評估體系，目前并未廣泛應用。對于接受放療的患者，應定期隨訪并監(jiān)測實驗室及影像學指標；在放療后的前2年，應每3個月進行1次評估，包括尿液和血清蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈檢測、全血細胞計數(shù)、血清肌酐和血清鈣測定等，2年后若病情穩(wěn)定可每6個月進行1次。PET-CT（有或無MRI）應在治療完成后3個月進行，此后每6～12個月進行1次。必要時行骨髓穿刺術。2．EMM療效評估及隨訪：目前EMM的療效評估多采用MM和髓外病灶聯(lián)合評估。MM療效評估參照2016IMWG療效評估標準：包括嚴格意義的完全緩解、CR、VGPR、PR、微小緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展、臨床復發(fā)和CR后復發(fā)，并包括微小殘留病（minimalresidualdisease，MRD）評估。髓外病灶CR的評判要求軟組織腫塊消失，PR要求軟組織腫塊最大垂直徑乘積之和縮小>50%。針對MRD陰性，不僅包含了骨髓MRD陰性，同時要求原有PET-CT所有高代謝病灶消失。由于EMM患者的血清學反應與髓外疾病的緩解程度之間存在差異，因此必須定期使用影像學方法評估EMM患者的髓外緩解情況。血液學療效評估應在每個治療周期開始時進行，而首次通過PET/CT和（或）MRI確定的EMM評估應在啟動治療后3個月時進行，此后建議1年復檢1次。建議基線和隨訪評估應使用相同的影像學技術。如果懷疑髓外復發(fā)或疾病進展，任何時候都可以進行影像學檢查。進展的定義為出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變或原有1個以上的可測量的軟組織病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%，或原有的>1cm的病變長軸增加>50%。2024年05月22日1227
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魏道林副主任醫(yī)師 上海閘新中西醫(yī)結合醫(yī)院 血液科 面對骨髓瘤，我們要站著把病看好！多發(fā)性骨髓瘤是中老年人常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著越來越多新藥的問世、并進入醫(yī)保，還有自體造血干細胞移植的推廣普及，骨髓瘤患者的療效及生存都大大得到改善，逐漸轉變成一種“慢性病”，越來越多的患者能夠像普通人一樣的正常生活?！熬貌〕舍t(yī)”，疾病相關醫(yī)學知識的普及讓很多骨髓瘤患者都能清楚地分析自己近期的療效、疾病的控制程度等等。今天我要提醒大家的是，不要只是盯著血常規(guī)、腎功能、M蛋白、游離輕鏈、骨髓瘤細胞比例等，還得留意定期復查全身、尤其是中軸骨，確保自己能夠站斗不息（這里借用姜文導演電影《讓子彈飛》里的經典臺詞、那就是：站著，把病看好?。┏扇说脑煅M織基本保留在胸腰椎和骨盆等部位，恰恰是骨髓瘤經常累及的部位，這部分骨骼負擔著全身的體重。而骨髓瘤就像白蟻一樣，肆虐地侵蝕著身體的中軸骨（支柱）。想必病友們會記得，在確診之初會被安排做全身的骨骼篩查，摸排全身骨骼受破壞的范圍和程度。但是在后續(xù)的診治過程中，骨骼問題常常會被忽視，這樣就會帶來很大的風險。須知骨骼病變的演變和骨髓瘤療效有時并不同步，一旦發(fā)生中軸骨的骨骼、導致脊髓神經組織受壓，極易造成截癱，給患者的后續(xù)治療、生活質量均帶來不利影響。因此，請切記發(fā)病時的骨骼病變部位，至少每半年對這些累及部位及胸腰椎骨盆等部位骨骼做CT或磁共振檢查，及時發(fā)現(xiàn)病變，除內科治療外，必要時還可以采取手術治療，保持脊柱的穩(wěn)定性，做到“站著，把病看好！”2021年05月19日2502
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