-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一、概述髓外漿細(xì)胞瘤（extramedullaryplasmacytoma，EMP）是惡性漿細(xì)胞病的一種特殊類型，指發(fā)生于骨髓外的漿細(xì)胞惡性腫瘤，這類疾病最早在20世紀(jì)40年代報(bào)道。EMP表現(xiàn)復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)。目前對(duì)于EMP的定義和名稱尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大部分EMP預(yù)后差，也缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下的預(yù)后分層系統(tǒng)和理想的治療策略，無(wú)法滿足臨床需求。迄今為止國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)EMP的專家共識(shí)，為了提高對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)漿細(xì)胞疾病學(xué)組和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會(huì)匯集各專家智慧，基于有限的證據(jù)，編寫(xiě)此共識(shí)，旨在規(guī)范EMP的臨床診治，最終改善漿細(xì)胞瘤患者的總體生存。二、EMP的分類、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后EMP可根據(jù)是否達(dá)到多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為孤立性漿細(xì)胞瘤（solitaryplasmacytoma，SP）和多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)（extramedullarymultiplemyeloma，EMM）。前者可根據(jù)受累部位、是否伴隨骨髓侵犯進(jìn)一步分類；后者可根據(jù)受累部位、髓外病灶出現(xiàn)的時(shí)機(jī)等進(jìn)行分類。具體分類見(jiàn)圖1?！鴪D1髓外漿細(xì)胞瘤的分類（一）孤立性漿細(xì)胞瘤孤立性漿細(xì)胞瘤指單個(gè)病灶的漿細(xì)胞瘤。單個(gè)骨骼的漿細(xì)胞瘤稱為孤立性骨漿細(xì)胞瘤（solitaryboneplasmacytoma，SBP），部分患者可能伴有孤立骨病灶周圍軟組織的延伸受累，這種情況也屬于SBP范疇。也有人將之命名為solitaryplasmacytomaofbone（SPB）。為統(tǒng)一命名，本共識(shí)將孤立性骨漿細(xì)胞瘤伴或不伴周圍軟組織延伸統(tǒng)一簡(jiǎn)稱為SBP。單個(gè)軟組織或器官的漿細(xì)胞瘤，稱為孤立性髓外漿細(xì)胞瘤（solitaryextramedullaryplasmacytoma，SEP），亦有人命名為骨外漿細(xì)胞瘤（extraosseousplasmacytoma），為統(tǒng)一命名，本共識(shí)將孤立性髓外漿細(xì)胞瘤統(tǒng)一簡(jiǎn)稱為SEP。根據(jù)骨髓中是否存在克隆性漿細(xì)胞增殖，可進(jìn)一步分為孤立性漿細(xì)胞瘤或孤立性漿細(xì)胞瘤伴微小骨髓浸潤(rùn)（solitaryplasmacytomawithminimalmarrowinvolvement），后者指骨髓中可以檢測(cè)到的極少克隆性漿細(xì)胞，但比例低于10%，未達(dá)到MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。1．流行病學(xué)：孤立性漿細(xì)胞瘤屬于罕見(jiàn)病，占所有漿細(xì)胞疾病約5%，以SBP多見(jiàn)。SBP占所有SP病例的70%，男女比例約為2∶1，歐美國(guó)家發(fā)病率為0.09～0.19/10萬(wàn)人年，中位診斷年齡為55～65歲。SEP占所有孤立性漿細(xì)胞瘤病例的30%，男性較常見(jiàn)，中位診斷年齡為55～60歲，發(fā)病率為0.063～0.10/10萬(wàn)人年。2．臨床表現(xiàn)：（1）SBP可累及任何骨骼，但最常見(jiàn)中軸骨（占83.1%～84.3%），尤其是脊椎；四肢骨發(fā)生率為15.7%～16.9%。主要表現(xiàn)是受累部位的骨痛、腫脹、病理性骨折等，部分患者早期無(wú)癥狀，僅通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。（2）SEP最常位于頭頸區(qū)域（73%～76%），特別是上呼吸道，包括鼻腔、口咽、唾液腺及喉部；也可見(jiàn)于胃腸道（3.6%～7.4%）、下呼吸道（7%）、淋巴結(jié)和脾臟（4.6%～5.3%）、皮膚和皮下區(qū)域（5.5%）、內(nèi)分泌腺（3%）以及其他罕見(jiàn)部位，包括睪丸、膀胱、尿道、卵巢等。大多數(shù)患者的癥狀與腫塊位置相關(guān)，部分患者早期無(wú)癥狀。（3）SBP和SEP均無(wú)漿細(xì)胞疾病引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全或溶骨性改變（SBP本身受累部位除外）。60%～70%的SBP患者和<25%的SEP患者在血清和（或）尿液中可檢測(cè)到少量單克隆免疫球蛋白，部分患者在骨髓中可檢測(cè)到<10%的克隆性漿細(xì)胞。3．預(yù)后：（1）SBP10年進(jìn)展為MM的比例為43%～100%，10年總生存（OS）率為33%～84%，在診斷時(shí)有以下指標(biāo)往往提示預(yù)后不良：①骨髓有克隆性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)；②單克隆免疫球蛋白水平>5g/L；③血清游離輕鏈比例超出正常范圍（<0.26或>1.65）；④治療后血清單克隆免疫球蛋白水平持續(xù)≥5g/L。（2）SEP預(yù)后優(yōu)于SBP，進(jìn)展為MM的比例明顯降低，10年進(jìn)展為MM的比例為5%～36%，10年OS率為56%～94%。頭頸部受累者預(yù)后較好。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)在大多數(shù)MM患者中，漿細(xì)胞增殖僅局限于骨髓腔內(nèi)，但部分患者可生長(zhǎng)在骨髓外，稱為多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)。主要見(jiàn)于兩種方式：①腫瘤破壞骨皮質(zhì)后直接向骨髓外生長(zhǎng)，稱為骨旁浸潤(rùn)（extramedullarybonerelated，EMB），亦有稱為paraskeletalwithtumormassesarisingfromskeletallesions（PS）或paraosseousplasmocytoma（PO）。為統(tǒng)一命名，本共識(shí)將骨旁浸潤(rùn)的EMM統(tǒng)一簡(jiǎn)稱為EMB。②腫瘤脫離骨髓微環(huán)境，經(jīng)過(guò)血行播散后在軟組織或器官中生長(zhǎng)，不與骨骼結(jié)構(gòu)接觸，稱為非骨旁浸潤(rùn)（extramedullaryextraosseous，EME），亦有稱為extramedullarydisease（EMD）或extramedullarysofttissue（EMS）。為統(tǒng)一命名，本共識(shí)將非骨旁浸潤(rùn)的EMM統(tǒng)一簡(jiǎn)稱為EME。部分MM患者可以同時(shí)出現(xiàn)EMB和EME，這種情況，由于EME預(yù)后更差，診斷和治療上按EME處理。EMM還可以根據(jù)發(fā)生的時(shí)機(jī)分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newlydiagnosedmultiplemyeloma，NDMM）伴髓外浸潤(rùn)（或稱原發(fā)髓外浸潤(rùn)）和復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapsedorrefractorymultiplemyeloma，R/RMM）伴髓外浸潤(rùn)（或稱繼發(fā)髓外浸潤(rùn)）。EMM的發(fā)生機(jī)制目前未明確，目前已知的有以下幾種可能機(jī)制。①各種細(xì)胞因子和趨化因子的改變，促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)不再需要依賴于骨髓微環(huán)境，從而向骨髓外擴(kuò)散，如趨化因子受體和黏附分子表達(dá)量降低、CD81/CD82低表達(dá)、肝素酶高表達(dá)、生長(zhǎng)因子和缺氧導(dǎo)致CXCR4上調(diào)等，這些改變使骨髓瘤細(xì)胞獲得了EMM表型，容易發(fā)生髓外浸潤(rùn)。②基因組結(jié)構(gòu)變異：有報(bào)道EMM患者中有80%發(fā)生MAPK通路突變；20%存在高頻突變，其中40%存在TP53缺失；40%獲得繼發(fā)性MYC/FGFR3/CCND2易位。此外，EMM患者還容易發(fā)生3q擴(kuò)增、1q擴(kuò)增、1p缺失、13q缺失等，這些分子改變促使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生髓外浸潤(rùn)。③腫瘤細(xì)胞增殖、糖酵解和氧化磷酸化增加，提高腫瘤細(xì)胞的自主增殖能力。④細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞抑制分子上調(diào)，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸并向骨髓外遷移。⑤骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞相互作用，增加細(xì)胞遷移能力和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)。髓內(nèi)生長(zhǎng)和髓外生長(zhǎng)的漿細(xì)胞存在較大的差異，在不同部位的髓外病灶也有空間異質(zhì)性。EMM髓外病灶的增殖指數(shù)Ki-67抗原表達(dá)顯著高于髓內(nèi)漿細(xì)胞，且髓外漿細(xì)胞CD56和CD38表達(dá)水平降低。髓外漿細(xì)胞17p-、t（4;14）和1q21擴(kuò)增發(fā)生頻率也更高。因此，骨髓內(nèi)的腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變不能反映EMM的真實(shí)情況，建議行病灶及相關(guān)組織物活檢。隨著MM患者生存期的延長(zhǎng)、對(duì)EMM認(rèn)識(shí)的提高、以及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像（PET/CT）各種更精準(zhǔn)的檢測(cè)技術(shù)等的廣泛應(yīng)用，EMM的檢出率在逐漸增加。20世紀(jì)報(bào)道EMM在MM中報(bào)道發(fā)生率僅為4%～6%，而本世紀(jì)以來(lái)，EMM的發(fā)生率則逐漸升高。其中，新診斷EMB在MM中報(bào)道檢出率通常超過(guò)10%，復(fù)發(fā)難治EMB的檢出率更是可以高達(dá)30%以上。新診斷EME在MM中檢出率為1.75%～4.80%，復(fù)發(fā)難治EME的檢出率為3.4%～13.1%。檢出率的不同受到多種因素的影響，包括定義、檢測(cè)手段以及不同的人群等。1．臨床表現(xiàn)：EMM的臨床表現(xiàn)主要包括MM的臨床表現(xiàn)和髓外病灶的表現(xiàn)。前者可參照MM相關(guān)指南，但其病情趨向于快速，有些與受累部位相關(guān)。其中EMB常見(jiàn)累及部位為脊椎（57%～78%）和肋骨（46.1%～48.0%），其他的部位還包括胸骨、顱骨、骨盆等。EME常見(jiàn)累及部位為皮膚或軟組織（23%～40%）、淋巴結(jié)（10.2%～17.3%）、腹膜后臟器（4.0%～27.3%）、肺部及胸膜（3.6%～15.0%）、肝臟（5.8%～9.3%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（3.6%～10.1%）和生殖系統(tǒng)（1.8%～5.0%）。大多數(shù)患者（65%）僅有1個(gè)病灶出現(xiàn)，35%的患者存在多個(gè)病灶。2．預(yù)后：EMM患者若只行骨髓內(nèi)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，往往會(huì)因腫瘤細(xì)胞少而趨于陰性；且骨髓內(nèi)外腫瘤細(xì)胞差異性較大，導(dǎo)致髓內(nèi)細(xì)胞遺傳學(xué)改變不能真實(shí)反映EMM預(yù)后；又由于早期EMM的β2-微球蛋白不高，白蛋白不低，ISS/R-ISS分期不適用于EMM患者。EMM是MM的獨(dú)立不良預(yù)后因素。EMM的預(yù)后與類型、腫物大小、數(shù)量、細(xì)胞遺傳學(xué)特征等相關(guān)。總體而言，EME的預(yù)后比EMB更差，復(fù)發(fā)難治EMM特別是EME是目前MM治療領(lǐng)域的難題。初治EMB的OS期為28.8～63.5個(gè)月，初治EME的OS期為19.2～30個(gè)月，復(fù)發(fā)難治EMB的OS期為16～28.8個(gè)月，復(fù)發(fā)難治EME的OS期為7～19.2個(gè)月。髓外病灶單個(gè)直徑超過(guò)5cm、個(gè)數(shù)大于2個(gè)均是EMM的不良預(yù)后因素。一些特殊部位的EMM預(yù)后極差，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸膜、睪丸等。此外，髓外病灶存在高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征及Ki-67指數(shù)高的患者預(yù)后不良。（三）多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)是一種罕見(jiàn)的髓外浸潤(rùn)，指通過(guò)常規(guī)細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)或直接組織取樣和（或）影像學(xué)（MRI、CT或PET-CT）證實(shí)的軟腦膜、硬腦膜或腦實(shí)質(zhì)受累，可以伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)異常癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)占所有MM的1%～6%，男女發(fā)病率類似，中位發(fā)病年齡53歲，預(yù)后極差，未經(jīng)治療的患者OS期為2個(gè)月，治療的患者OS期為8個(gè)月。漿細(xì)胞白血?。╬lasmacellleukemia，PCL）是一種特殊類型的髓外浸潤(rùn)，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差。我們將另文介紹。三、EMP的診斷（一）檢查項(xiàng)目1．血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、血清肌酐）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、凝血功能、β2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清游離輕鏈、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、血清免疫固定電泳。2．尿液檢查：尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿M蛋白定量或尿輕鏈定量、尿免疫固定電泳。3．骨髓檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)涂片、流式細(xì)胞術(shù)[抗體參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]、骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括針對(duì)如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）、骨髓漿細(xì)胞FISH檢測(cè)，參照《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》。4．影像學(xué)檢查：推薦全身低劑量CT、全身MRI成像或全身PET-CT。其中，診斷EMM時(shí)PET-CT敏感度最佳。在評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)MM方面，MRI比頭顱CT具有更高的靈敏度。5．髓外病變部位的病理活檢：推薦在新診斷或復(fù)發(fā)難治時(shí)對(duì)懷疑髓外病變的部位進(jìn)行穿刺或手術(shù)活檢，并完善免疫組化（檢測(cè)分子項(xiàng)目推薦同骨髓活檢，包括代表組織增殖指數(shù)的Ki-67）及細(xì)胞遺傳學(xué)等檢查。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)1．孤立性漿細(xì)胞瘤：（1）孤立性漿細(xì)胞瘤的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實(shí)的骨或軟組織漿細(xì)胞瘤；②骨髓中沒(méi)有克隆性漿細(xì)胞增殖的證據(jù)；③全身骨骼檢查（推薦全身PET-CT或全身MRI檢查）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無(wú)漿細(xì)胞疾病引起的終末器官損傷，包括SLiMCRAB[SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外詳見(jiàn)《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]。（2）孤立性漿細(xì)胞瘤伴微小骨髓病變的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實(shí)的骨（SBP伴微小骨髓浸潤(rùn)）或軟組織/器官孤立性病變（SEP伴微小骨髓浸潤(rùn)）；②骨髓中有克隆性漿細(xì)胞增殖的證據(jù)，但漿細(xì)胞比例小于10%；③脊柱和骨盆的骨骼影像學(xué)檢查（推薦全身PET-CT）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無(wú)漿細(xì)胞疾病引起的終末器官損傷包括SLiMCRAB（SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外）。2．多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)：多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)診斷必須滿足以下3條：①必須滿足2014國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②MRI或PET-CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在骨旁或其他軟組織/器官的髓外病變；③病變組織部位活檢存在漿細(xì)胞瘤。四、EMP治療建議（一）孤立性漿細(xì)胞瘤（包括SBP和SEP）1．放療：放療是治療孤立性漿細(xì)胞瘤的首選方案。推薦放療劑量為35～50Gy，周期為4～5周。對(duì)于<5cm的腫瘤，可給予較低劑量（如35～40Gy）放療；但對(duì)于>5cm腫瘤，傾向給予較高劑量（如40～50Gy）放療。放療的局部緩解率超過(guò)80%～90%，對(duì)直徑<5cm的腫瘤放療效果更佳。2．手術(shù)：SP通常不需要手術(shù)切除，在大多數(shù)情況下，手術(shù)切除主要是在緊急減壓或病灶活檢時(shí)進(jìn)行。即使因診斷已將漿細(xì)胞瘤部分或完全切除，也應(yīng)對(duì)腫瘤部位實(shí)施局部放療以減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)。3．化療：對(duì)于腫瘤直徑>5cm或?qū)Ψ暖煼磻?yīng)差的患者，以及骨髓中出現(xiàn)克隆漿細(xì)胞等具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的SP患者，也可考慮聯(lián)合全身化療和（或）auto-HSCT。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤(rùn)1．治療目標(biāo)：爭(zhēng)取最大程度血液學(xué)反應(yīng)和EMP緩解，改善器官的終末并發(fā)癥，防止早期復(fù)發(fā)或早期死亡，最終延長(zhǎng)生存。2．治療方法或藥物選擇：當(dāng)前可用于EMM的治療藥物包括：蛋白酶體抑制劑（proteaseinhibitors，PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatorydrugs，IMiD）、細(xì)胞毒藥物、免疫治療[如單克隆抗體、嵌合抗原受體T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）細(xì)胞等]以及其他小分子靶向藥物等，或鼓勵(lì)患者參加新藥臨床試驗(yàn)。（1）PI：①硼替佐米：硼替佐米是NDMM患者的一線用藥，且具有廣泛的組織滲透性。一個(gè)納入8項(xiàng)硼替佐米或IMiD治療NDMM患者（2332例）臨床研究的薈萃分析顯示，EMM（267例，其中EMB患者243例）患者和無(wú)EMM患者的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期相似（25.3個(gè)月對(duì)25.2個(gè)月），該結(jié)論表明以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)NDMM伴EMM的患者有益，尤其是對(duì)EMB患者有益。認(rèn)為含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持聯(lián)合局部放療的整體方案已使EMB患者的生存與無(wú)EMM患者的生存相似。Mayo在2017年指南中也推薦含硼替佐米的方案治療EMM。②卡非佐米：一項(xiàng)使用卡非佐米治療45例患有EMM的R/RMM患者的回顧性研究中，髓外總體有效率（overallresponserate，ORR）為27%，初步顯示其在EMM中的作用。（2）IMiD：①來(lái)那度胺：相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道極少?？纱┩秆X屏障，個(gè)案顯示對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的髓外漿細(xì)胞瘤有效。②泊馬度胺：Short等報(bào)道了13例EMM患者，經(jīng)過(guò)硼替佐米、沙利度胺、來(lái)那度胺治療后復(fù)發(fā)難治的EMM患者應(yīng)用泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療，2例患者達(dá)到完全緩解（CR），2例患者達(dá)到部分緩解（PR）。因此，含泊馬度胺的方案可能在EMM中有一定作用。（3）細(xì)胞毒藥物：①傳統(tǒng)化療方案：Huynh等回顧性分析了2006年至2018年采用PACE方案治療43例R/RMM伴EMM的患者，ORR為58%，中位PFS期為5個(gè)月，中位OS期為9個(gè)月。另有研究表明使用VDT-PACE方案及其類似方案治療的141例R/RMM患者，36%合并EMM，EMM與非EMM患者的ORR分別為57.1%和52.9%，提示VDT-PACE方案可能改善髓外浸潤(rùn)患者不良預(yù)后的影響。Mayo發(fā)表的R/RMM治療指南中推薦，對(duì)于伴繼發(fā)性PCL或EMM的患者，若體能狀況較好，可使用2個(gè)周期的VDT-PACE方案治療以控制疾病，并盡可能通過(guò)自體或異基因造血干細(xì)胞移植鞏固療效。②苯達(dá)莫司?。?022年歐洲血液學(xué)年會(huì)曾報(bào)道一項(xiàng)苯達(dá)莫司汀、泊馬度胺聯(lián)合地塞米松（BPD）治療21例R/RMM合并EMM患者的臨床研究，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后所有首次復(fù)發(fā)患者在治療后ORR為100%，3例患者達(dá)到CR，7例患者達(dá)到非常好的部分緩解（verygoodpartialremission，VGPR）。另一個(gè)回顧性研究顯示BPD治療11例RRMM合并EMM，ORR為54%，2年P(guān)FS率為71.3%，2年OS率為81.8%。以上臨床數(shù)據(jù)顯示其對(duì)EMM有一定療效。但需注意的是苯達(dá)莫司汀對(duì)干細(xì)胞有一定抑制作用，需序貫auto-HSCT的患者慎用。（4）免疫治療：①達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab，Dara）：Meral報(bào)道了Dara-VCd治療新診斷以及首次復(fù)發(fā)的MM伴髓外病變患者的療效和安全性。共納入40例患者（72.5%為新診斷，27.5%為首次復(fù)發(fā)），65%為EME，45%為EMB（4例患者既有EME也有EMB）。中位隨訪12個(gè)月，初步結(jié)果顯示，CR率≥40%，中位PFS期為15.3個(gè)月。另一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入32例R/RMM伴EMM患者接受Dara聯(lián)合DECP方案化療，結(jié)果顯示，既往接受過(guò)中位3線治療、100%硼替佐米暴露患者的ORR為67.7%，其中CR率為35.5%，且19.4%患者持續(xù)緩解。中位隨訪11個(gè)月，中位PFS期和中位OS期分別為5個(gè)月和10個(gè)月。②CAR-T：CAR-T細(xì)胞療法在既往接受多線治療的R/RMM治療上顯示出非常好的療效。近年來(lái)陸續(xù)有研究報(bào)道CAR-T細(xì)胞療法對(duì)EMM的治療效果顯著。靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T制劑bb2121（也稱為ide-cel）在伴髓外浸潤(rùn)的R/RMM中顯示出良好的抗腫瘤活性，EMM（50例）和非EMM（78例）組的ORR分別為70%和76%，CR率分別為24%和39%，中位PFS期分別為7.9個(gè)月和10.4個(gè)月。但一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，BCMACAR-T細(xì)胞療法對(duì)伴有EMM的患者ORR高達(dá)78%，但在360d內(nèi)，獲得應(yīng)答的EMM患者中有一半復(fù)發(fā)。另有一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果也顯示，雖然早期EMM組與非EMM組的ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.940），但EMM組的PFS期并未延長(zhǎng)。以上結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞療法可以為EMM患者提供短期緩解，但長(zhǎng)期療效可能并不理想。但近期有個(gè)案報(bào)道使用LCAR-B38MCAR-T治療多線復(fù)發(fā)EMM患者獲得5年無(wú)病生存，因此CAR-T細(xì)胞療法的長(zhǎng)期療效還有待觀察。（5）其他小分子靶向藥物：塞利尼索（Selinexor）：STORM試驗(yàn)中，27例基線伴髓外漿細(xì)胞瘤患者，其中5例患者髓外漿細(xì)胞瘤消失，2例患者腫瘤縮小，2例患者腫瘤代謝降低。該結(jié)果支持Sel-dex在EMM患者中具有活性。（6）放療：放療是SP患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。但在MM患者中僅用于全身化療后或化療后殘余單個(gè)病灶的補(bǔ)充治療。目前較少有研究報(bào)道放療對(duì)EMM的治療效果。（7）移植：目前關(guān)于auto-HSCT能否克服EMM的不良預(yù)后尚存在爭(zhēng)議。對(duì)骨旁浸潤(rùn)的EMM患者，含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持治療并在移植后加局部放療已使這些患者PFS和OS與無(wú)EMM患者無(wú)差別。2005年至2014年間在歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)登記了3744例接受單次或雙次auto-HSCT的患者結(jié)局，結(jié)果顯示，接受auto-HSCT治療后，無(wú)EMM組和EMB組的3年P(guān)FS率分別為47.9%和50.0%，3年OS率分別為80.1%和77.7%，而EME患者的3年P(guān)FS率為39.9%，OS率為58.0%。上述結(jié)果表明，新藥年代，auto-HSCT可克服EMB不良預(yù)后，尤其是髓外病變僅累及一個(gè)部位的患者，可通過(guò)auto-HSCT及移植后放療獲益，但EME患者預(yù)后仍較差。一項(xiàng)多中心回顧性研究226例EMM（2010年至2017年），新診斷130例，復(fù)發(fā)96例，結(jié)果顯示EME也能從移植中獲益，在接受auto-HSCT的患者中，PFS期為49個(gè)月（EMB51.7個(gè)月，EME46.5個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。對(duì)于沒(méi)有接受移植的患者，中位PFS期為28.1個(gè)月（P<0.001），結(jié)果提示雖然EME患者接受auto-HSCT的預(yù)后仍較差，但仍然能從auto-HSCT中獲益。對(duì)于雙次auto-HSCT是否能獲益目前仍有爭(zhēng)議。有研究顯示與單次auto-HSCT相比，雙次auto-HSCT并不能改善EMM患者的總體預(yù)后；allo-HSCT對(duì)EMM的作用目前仍缺乏證據(jù)，但allo-HSCT仍可能是EMM的一種潛在治療選擇。3．治療推薦：EMM患者的治療方案需根據(jù)患者的年齡、體能狀況和髓外病變情況制定，治療推薦如下（圖2）：注?SBP：孤立性骨漿細(xì)胞瘤；SEP：孤立性髓外漿細(xì)胞瘤；EMB：骨旁浸潤(rùn)；Dara：達(dá)雷妥尤單抗；PAD：硼替佐米、阿霉素、地塞米松；VRD：硼替佐米、來(lái)那度胺、地塞米松；KAD：卡非佐米、阿霉素、地塞米松；V（K）DT：硼替佐米（卡非佐米）、地塞米松、沙利度胺；PACE：順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷；EME：非骨旁浸潤(rùn)；PI：蛋白酶體抑制劑；IMiD：免疫調(diào)節(jié)劑；CAR-T：嵌合抗原受體T細(xì)胞；R/RMM：復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；NDMM：新診斷多發(fā)性骨髓瘤；DECP：地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑▲圖2?髓外漿細(xì)胞瘤的治療（1）NDMM伴髓外浸潤(rùn)：①適合移植的患者：EMB：推薦含蛋白酶體抑制劑藥物的三藥或四藥聯(lián)合方案誘導(dǎo)（可聯(lián)合IMiD）后進(jìn)行auto-HSCT和維持治療，并且在移植后聯(lián)合放療進(jìn)一步提高治療療效。誘導(dǎo)治療方案可選擇PAD、VRD、KAD等，考慮到達(dá)雷妥尤單抗可能提高療效，在誘導(dǎo)治療方案中可以聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗。或選擇含細(xì)胞毒藥物的誘導(dǎo)方案，如V（K）DT-PACE等。除此之外，也可考慮臨床試驗(yàn)。維持治療方案推薦使用兩藥聯(lián)合方案，如PI+IMiD，維持前是否對(duì)髓外病灶行局部放療目前尚無(wú)頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。有報(bào)道對(duì)于治療后仍有明顯腫塊或代謝增高的病灶進(jìn)行放療可減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)。EME：推薦使用強(qiáng)化的抗骨髓瘤治療方案[例如達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合VDT-PACE誘導(dǎo)治療以達(dá)到迅速減輕腫瘤負(fù)荷的目的，后序貫allo-HSCT和維持治療。如果有條件，推薦臨床試驗(yàn)（如CAR-T）]。②不適合移植的患者：建議EMB或EME患者接受多周期誘導(dǎo)治療，因不移植患者整體預(yù)后較差，誘導(dǎo)方案建議選擇含PI和（或）CD38單抗的三藥或四藥聯(lián)合方案，或者CAR-T在內(nèi)的免疫治療等。若治療有效，可繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進(jìn)入維持治療。（2）R/RMM伴髓外浸潤(rùn)：①單一髓外復(fù)發(fā)：較為罕見(jiàn)，如骨髓明確無(wú)受累且病灶單一，可行局部放療。②髓內(nèi)伴髓外復(fù)發(fā)，包括EMB和EME復(fù)發(fā)，可選擇的治療方案包括：可參考《中國(guó)首次復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2022年》相關(guān)診斷與治療原則并同時(shí)考慮對(duì)髓外病灶有效的治療方案，如包含卡非佐米或泊馬度胺的治療方案，可選擇CAR-T細(xì)胞療效；或細(xì)胞毒藥物：如PACE（順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）、DECP（地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑）、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）；或新型機(jī)制藥物如塞利尼索等；或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（3）特殊部位髓外浸潤(rùn)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)MM患者首先推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。除此之外，推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)放療，鞘內(nèi)化療（糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和基于IMiDs的全身化療。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)的患者，全身化療的困難在于大多數(shù)MM化療藥物穿過(guò)血腦屏障的滲透性差，但泊馬度胺在腦脊液濃度可達(dá)39%，可以首選。對(duì)于腦實(shí)質(zhì)病變的患者，可進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，必要時(shí)可考慮手術(shù)切除或局部放療。五、療效評(píng)估及隨訪1．SP療效評(píng)估及隨訪：尚無(wú)針對(duì)SP療效評(píng)估的指南，歐洲專家小組提出結(jié)合實(shí)體瘤（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）和IMWG關(guān)于MM的療效標(biāo)準(zhǔn)建立的SP的評(píng)估體系，目前并未廣泛應(yīng)用。對(duì)于接受放療的患者，應(yīng)定期隨訪并監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)；在放療后的前2年，應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行1次評(píng)估，包括尿液和血清蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈檢測(cè)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐和血清鈣測(cè)定等，2年后若病情穩(wěn)定可每6個(gè)月進(jìn)行1次。PET-CT（有或無(wú)MRI）應(yīng)在治療完成后3個(gè)月進(jìn)行，此后每6～12個(gè)月進(jìn)行1次。必要時(shí)行骨髓穿刺術(shù)。2．EMM療效評(píng)估及隨訪：目前EMM的療效評(píng)估多采用MM和髓外病灶聯(lián)合評(píng)估。MM療效評(píng)估參照2016IMWG療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：包括嚴(yán)格意義的完全緩解、CR、VGPR、PR、微小緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展、臨床復(fù)發(fā)和CR后復(fù)發(fā)，并包括微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）評(píng)估。髓外病灶CR的評(píng)判要求軟組織腫塊消失，PR要求軟組織腫塊最大垂直徑乘積之和縮小>50%。針對(duì)MRD陰性，不僅包含了骨髓MRD陰性，同時(shí)要求原有PET-CT所有高代謝病灶消失。由于EMM患者的血清學(xué)反應(yīng)與髓外疾病的緩解程度之間存在差異，因此必須定期使用影像學(xué)方法評(píng)估EMM患者的髓外緩解情況。血液學(xué)療效評(píng)估應(yīng)在每個(gè)治療周期開(kāi)始時(shí)進(jìn)行，而首次通過(guò)PET/CT和（或）MRI確定的EMM評(píng)估應(yīng)在啟動(dòng)治療后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行，此后建議1年復(fù)檢1次。建議基線和隨訪評(píng)估應(yīng)使用相同的影像學(xué)技術(shù)。如果懷疑髓外復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，任何時(shí)候都可以進(jìn)行影像學(xué)檢查。進(jìn)展的定義為出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變或原有1個(gè)以上的可測(cè)量的軟組織病變最大垂直徑乘積之和從最低點(diǎn)增加≥50%，或原有的>1cm的病變長(zhǎng)軸增加>50%。2024年05月22日
1227
0
0
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤(SBP)的放射治療-TOMO放療為主的綜合治療1例（男/61歲）骨（胸椎/Th11））原發(fā)性淋巴瘤根治性放療-TOMO放療髓外漿細(xì)胞瘤-綜述髓外漿細(xì)胞瘤（EMP）概述曾輝博士參編-CACA指南之-神經(jīng)保護(hù)熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤(solitaryboneplasmacytoma,SBP)是一種原發(fā)于骨骼、單個(gè)孤立的漿細(xì)胞瘤,發(fā)生率較低,以局部骨骼疼痛為主要臨床表現(xiàn),多累及中軸骨骼,尤其是脊椎骨。診斷主要靠組織學(xué)證據(jù)。治療上以放療為主。一、流行病學(xué)孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤占全部惡性漿細(xì)胞病的3%~5%。男女發(fā)病比例為1.87:1,發(fā)病的中位年齡為60歲二、臨床表現(xiàn)表現(xiàn)以局部骨骼疼痛為特征,最常侵犯的部位是脊椎骨骼,也可出現(xiàn)脊髓或脊神經(jīng)根壓迫癥狀,若侵犯顱底神經(jīng)可出現(xiàn)顱神經(jīng)受累的相應(yīng)癥狀。其他好發(fā)部位還包括骨盆、股骨、臟骨、肋骨等,罕見(jiàn)累及終末的四肢骨,如膝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)以下部位。嚴(yán)重的疼痛和脊髓壓迫癥狀提示可能發(fā)生了病理性骨折。也可因腫瘤向軟組織浸潤(rùn)而出現(xiàn)骨骼腫塊。孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤的患者一般沒(méi)有多發(fā)性骨髓瘤引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全等。三、實(shí)驗(yàn)室檢查24%~72%的患者在血清或尿中可以發(fā)現(xiàn)少量的M蛋白,gG型的M蛋白通常少于10/L,這些M蛋白隨治療而減少或消失。正常免疫球蛋白多不受抑制。血清游離輕鏈比值可正?？僧惓?異常者容易進(jìn)展為MM。Dengi等人回顧了116例SBP,其中47%存在游離輕鏈比值異常,并且發(fā)現(xiàn)這是進(jìn)展為MM的一個(gè)高危因素(p=0.039)和預(yù)后不良因素(p=0.033)。SBP在骨骼X線、MRI影像上星單個(gè)溶骨性病變。要診斷孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤還必須會(huì)成全身骨骼入線檢查,包括顱骨、頸椎、胸椎、腰椎、骨盆、四肢骨的前后位檢查,以及胸腰雄的MRI檢查。PET/CT由于可以進(jìn)行全身掃描,更敏感地發(fā)現(xiàn)骨骼破壞部位,有助于骨髓的分型,近年來(lái)在漿細(xì)胞惡性腫瘤中的應(yīng)用也逐漸受到重視。診斷SBP需要行骨髓穿刺術(shù)及流式細(xì)胞術(shù)檢查。68%的患者在起病時(shí)可以發(fā)現(xiàn)骨髓中有克隆性漿細(xì)胞,這些患者更容易進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤。確診孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤主要靠組織學(xué)證據(jù),不推薦用細(xì)針穿刺方法取得病理組織。免疫組化可發(fā)現(xiàn)單克隆和/或異常漿細(xì)胸組織,免疫組化CD38(+),CD138大部分(+),CD79a(+),K(+)或入(+),CD20(-)。骨髓檢查漿細(xì)胞正常或輕度增多(＜5%)。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷要求符合以下幾點(diǎn):單一骨病變部位活檢病理證實(shí)有克隆性漿細(xì)胞增殖的證;骨髓檢查沒(méi)有克隆性漿細(xì)胞的證據(jù);椎體和骨盆MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞;沒(méi)有現(xiàn)因淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞增殖性疾病引起的高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨質(zhì)破壞。SBP伴骨髓微小浸潤(rùn)指單一骨病變部位活檢病理證實(shí)有單一部位克隆性漿細(xì)胞增殖的據(jù):骨髓克隆性漿細(xì)胞＜10%;椎體和骨盆MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞;沒(méi)有出現(xiàn)因淋細(xì)胞/漿細(xì)胞增殖性疾病引起的高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨質(zhì)破壞五、治療(一)放療治療以根治性放療為首選。由于本病發(fā)病率低,目前治療的根據(jù)大部分是通過(guò)對(duì)少數(shù)者的回顧性研究得出的。目前較一致的觀點(diǎn)是采用40~50Gy的劑量進(jìn)行放療。腫瘤大是影響SBP局部控制率的最主要因素:當(dāng)瘤塊≤5cm時(shí),局部控制率為100%;當(dāng)瘤塊5cm時(shí),局部控制率僅為38%。因此他們建議,當(dāng)瘤塊＞5cm時(shí)要采用高劑量放療。Tourni--Rangeard等人回顧了17例SBP患者的治療效果,發(fā)現(xiàn)接受放療劑量≥40Gy的患者5年局部控制率為90%,而＜40Gy的僅為40%(p=0.031);接受放療劑量≥45Gy的患者5年局部控制率為100%,但與≥40Gy組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.39);5年無(wú)病生存率為64.1%接受劑量≥45Gy的患者5年生存率高于＜45Gy組的患者(87.5%s37.5%,p=0.056)。放療范圍應(yīng)包括所見(jiàn)邊緣外至少2cm;對(duì)于小的骨骼如椎骨,應(yīng)包括受累的整個(gè)骨骼及其上下各一個(gè)未被侵犯的骨骼;對(duì)于大一點(diǎn)的骨骼則不必包括整個(gè)骨骼,因?yàn)檫@樣將導(dǎo)致正常組織受到不必要的放射。(二)手術(shù)治療在沒(méi)有結(jié)構(gòu)功能損傷或神經(jīng)根損傷表現(xiàn)時(shí),不推薦手術(shù)治療。若出現(xiàn)椎體不穩(wěn)、椎體壓迫、神經(jīng)根損傷等表現(xiàn),可考慮與脊柱外科或神經(jīng)外科合作,選擇合適的手術(shù)治療,同時(shí)結(jié)合放療。若出現(xiàn)結(jié)構(gòu)完整性的喪失,需要采用一些固定措施進(jìn)行加固,一般常采用椎弓根后加固的螺釘裝置實(shí)現(xiàn)。對(duì)神經(jīng)性損害的患者,可采用減壓術(shù),避免神經(jīng)嚴(yán)重壓迫無(wú)法修復(fù)。但需要注意的是,一些手術(shù)方案的實(shí)施可能影響放療的效果,比如放置金屬固定物等可能屏蔽放療的照射范圍,從而影響療效。因此,在制訂手術(shù)方案時(shí)需要血液科、放療科和外科醫(yī)生共同參與。(三)化療在放療的同時(shí)予以輔助化療,對(duì)孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤向骨髓瘤轉(zhuǎn)化的影響還不能確定。因此，僅在以下情況推薦輔助化療:①瘤體超過(guò)5cm,尤其有骨髓浸潤(rùn)的患者;②放療后無(wú)后應(yīng)的患者;③大的溶骨性損害。(四)二磷酸酸鹽/地諾單抗對(duì)有溶骨性損害的患者推薦使用六、療效評(píng)價(jià)及監(jiān)測(cè)療效評(píng)價(jià)依靠單克隆免疫球蛋白水平的改變、臨床癥狀是否出現(xiàn)加重或減輕,以及影像學(xué)檢查中是否出現(xiàn)新的病灶。治療后若M蛋白消失,表明有治愈的可能,若治療1年后M蛋白仍持續(xù)存在,多數(shù)患者將進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤。而影像學(xué)的異常則較難評(píng)價(jià),因?yàn)檫@些異常往往是持久恒定的,難以完全修復(fù),但如果出現(xiàn)新的影像學(xué)異常則提示疾病進(jìn)展。一些患者在治療后轉(zhuǎn)歸為明顯穩(wěn)定的、意義未明的單克隆丙種球蛋白增多癥。約50%的患者會(huì)進(jìn)展為MM,因此,這些患者在治療過(guò)程中需要接受嚴(yán)密監(jiān)測(cè),建議6個(gè)月內(nèi)每6周復(fù)查一次各項(xiàng)指標(biāo),以評(píng)估是否出現(xiàn)擴(kuò)散。放療后的療效觀察評(píng)價(jià)主要是癥狀的改善或進(jìn)展、M蛋白水平的變化及影像學(xué)檢查的變化。若治療有效,M蛋白水平會(huì)迅速下降,但快到底線時(shí)則下降很慢,且持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)M蛋白的持續(xù)存在和濃度不是繼續(xù)治療的指征,但要密切監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的相關(guān)指標(biāo)。影像學(xué)的病灶常持續(xù)存在,難以消失,其改善與否和預(yù)后無(wú)關(guān);但若發(fā)現(xiàn)新的骨損害表現(xiàn),則提示可能進(jìn)展為MM,需行進(jìn)一步相關(guān)檢查若放療無(wú)反應(yīng)的患者,如M蛋白持續(xù)存在或骨痛癥狀持續(xù)存在,建議再次行組織活檢因?yàn)椴糠只颊卟⒎怯袣埩舨≡?可能是由于骨破壞本身或放射性損傷而出現(xiàn)癥狀,而M蛋白的存在可能反映身體其他部位的疾病。七、預(yù)后本病中大部分患者可進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤,進(jìn)展中位時(shí)間為2~4年,中位存活時(shí)間為7.5~12年。2006年,David等人回顧了206例孤立性骨骼漿細(xì)胞瘤,其5年總生存率和無(wú)病生存率分別為70%和46%,中位進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的時(shí)間為21個(gè)月(2~135個(gè)月),5年和10年進(jìn)展為MM的比例分別為51%和72%。其預(yù)后優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤,約50%的患者可以生存10年,50%的患者可以發(fā)展為明顯的骨髓瘤。疾病進(jìn)展最晚可以發(fā)生在15~20年以后。起病時(shí)骨髓中有微小克隆性漿細(xì)胞、游離輕鏈比值異常、PET/CT≥2個(gè)高代謝灶、放療后M蛋白持續(xù)存在是SBP進(jìn)展為放療后M蛋白持續(xù)存在是SBP進(jìn)展為MM的預(yù)后不良因素。2023年08月23日171
0
1
相關(guān)科普號(hào)
云塵科普?qǐng)@
茹松偉 主治醫(yī)師
航天中心醫(yī)院
老年醫(yī)學(xué)一科
527粉絲6.6萬(wàn)閱讀
王捷醫(yī)生的科普號(hào)
王捷 醫(yī)師
連云港市第二人民醫(yī)院
血液科
0粉絲1394閱讀
莊靜麗醫(yī)生的科普號(hào)
莊靜麗 副主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
血液科
1782粉絲1.1萬(wàn)閱讀